JPH0532627A

JPH0532627A - 筋肉痙攣により帰因するか又は筋肉痙攣の結果である疾病及び症候群を治療するための医薬品及びその製法

Info

Publication number: JPH0532627A
Application number: JP18847291A
Authority: JP
Inventors: Michael Lobisch; ロービツシユミヒヤエル; Fenhaus Ralf; フエンハウスラルフ; Bernd Nickel; ニツケルベルント; Tsuerenyui Istvan; ツエレニユイイストヴアン; Juergen Engel; エンゲルユルゲン; Peter Emig; エーミツヒペーター
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1991-07-29
Filing date: 1991-07-29
Publication date: 1993-02-09

Abstract

(57)【要約】【目的】筋肉痙攣疾病を治療するための医薬品及びそ
の製法【構成】この医薬品はフルピルチン又はその治療上使
用可能な塩並びに場合により抗パーキンソン剤を慣用の
薬学的な担持剤、助剤及び／又は希釈剤とともに処方し
て製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、筋肉痙攣に帰因する
か、又は筋肉痙攣の結果である、疾病及び症候群を治療
するための医薬品及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品作用物質フルピルチン（化合物
名：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−（４
−フルオルベンジルアミノ）−ピリジン）は、鎮痛剤で
ある。この化合物及びその生理学上使用可能な塩の製造
は、西独特許第１７９５８５８号並びに同第３１３３５
１９号明細書中に記載されている。

【０００３】ところで、フルピルチンが骨格筋弛緩作用
を有し、筋肉痙攣に帰因するか、又は筋肉痙攣の結果で
ある病気、症候群及び疾病の治療のために好適であるこ
とが判明した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、筋肉
痙攣に帰因するか、もしくはそのような筋肉痙攣の結果
である疾病及び／又は症候群の治療のための薬剤を提供
することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】例えばフルピルチンは例
えばラッテの後脚で屈筋及び伸筋の抵抗を連続的に測定
する際に、公知の鎮痛作用と共に良好な骨格筋弛緩作用
を示す。

【０００６】実験法実験動物として雌のＳＩＶ５０−ラッテ（１６０〜２０
０ｇ）を使用した。この動物を室温２０℃〜２４℃、相
対湿度６０％〜７０％及び明−暗時間１２−１２時間で
保持した。飼料（アトロミン（Ａｔｒｏｍｉｎ：登録商
標；以後省略）、アルトロゲ（Ａｌｔｒｏｇｇｅ））及
び水を適宜使用した。フルピルチンはマレイン酸塩とし
て使用した。

【０００７】筋肉弛緩作用をラッテの後脚で屈筋及び伸
筋の抵抗の連続測定により測定した。そのため、ラッテ
の右後脚の足を電気制御されるサーボモーターによって
３０秒間隔で迅速に上方にその後下方へと動かした。ラ
ッテの足の強制運動によってひきおこされたラッテの屈
筋及び伸筋の反射反応は、運動記録装置（Ｋｒａｆｔａ
ｕｆｎｅｈｍｅｒ）に伝えられ、計算機（ＩＢＭ／Ｐ
Ｃ）によって評価された。オンラインの評価と平行し
て、データをこのために慣用である記録装置上に記載
し、同時に磁気テープに記憶させた。実験開始の前に、
実験単位を５０ｇの重量の目盛りを運動記録装置につけ
ることにより較正した。その後、動物を実験装置に配置
し、３０分間順応させた。ラッテの屈筋及び伸筋の初期
抵抗値（制御値）の測定後にフルピルチンマレエートを
腹膜内に適用し、かつ屈筋及び伸筋へのこの化合物の影
響を９０分間にわたって（その際報告は各々１０分間に
わたって行なわれた）連続的に記録し、記憶させ、かつ
オンラインで評価した。

【０００８】実験動物群の平均値の間の差は、スチュー
デント大−テストによりその有意性に関して検査した。

【０００９】フルピルチンを鎮痛作用する用量範囲で腹
膜内に適用した後に、筋肉弛緩効果を測定し、その場合
検査された用量範囲で、フルピルチンを投与された動物
では、中枢副作用、例えば運動失調もしくは自発的運動
能力の低下はみられなかった。

【００１０】例えば、前記実験法では、１ｍｇ／ラッテ
の体重ｋｇの用量で、成長ラッテの骨格筋群の薬物によ
り誘発された強直は５０％減少する。

【００１１】前記動物実験での最低有効量は、例えば、経口１ｍｇ／ｋｇ腹膜内０．１ｍｇ／ｋｇである。

【００１２】作用を得るための一般的な用量範囲（前記
のような動物実験）としては、例えば次のものが、これ
に該当する：経口１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１０〜４０ｍｇ／ｋｇ腹膜内０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、特に１〜２０ｍｇ／ｋｇ。

【００１３】フルピルチンは、同じ作用傾向の他の作用
物質とは特に次の点で異なる：フルピルチンは依存性を
誘発せずかつ強い鎮痛作用を有する。

【００１４】このフルピルチンの筋肉弛緩作用は、典型
的な抗パーキンソン剤におけると同じようにレセルピン
により誘発された強直の減少ももたらす。

【００１５】フルピルチンとそのような抗パーキンソン
剤との組み合わせは、過度に付加的に強化された骨格筋
弛緩作用をもたらす。従って、フルピルチンは例えば、
パーキンソン病のように筋肉弛緩が高まる病気では、骨
格筋の緊張を下げる。このための作用量は前記されてい
る。

【００１６】レゼルピンで誘発された強直へのフルピル
チン単独の並びに他の公知の抗パーキンソン剤、例えば
（−）−デプレニル、ビペリデン及びＬ−ドーパと組み
合わされたフルピルチンの作用を、次の表に示す。

【００１７】強直除去物質用量屈筋伸筋 mg／kg i.p* 作用（％）作用（％）フルピルチン５５３５６（−）−デプレニル１１８１４フルピルチン５＋＋９６９３（−）−デプレニル１ピペリデン０．１１２１６フルピルチン５＋＋８９９６ピペリデン０．１Ｌ−ドーパ５１７１１フルピルチン５＋＋９３８８Ｌ−ドーパ５＊ｉ.ｐ＝腹膜内この強直除去は、ラッテの後脚の屈筋及び伸筋の抵抗を
前記のように連続的に測定することにより測定した。強
直除去の測定時の唯一の差は、動物に実験開始の１６時
間前にレセルピンを、２．５ｍｇ／ラッテｋｇの用量で
腹膜内に適用することである。このレセルピンが強直を
起こさせる。ついで、フルピルチン、種々な抗パーキン
ソン剤並びにそれとフルピルチンとの組み合わせ物によ
るこの強直の除去もしくは抑制を記載のように測定す
る。

【００１８】本発明による新規作用のフルピルチンが使
用されうる徴候：筋肉痙攣（強直）及びその結果の症候
群と結びついているすべての疾病、例えば神経痛、関節
炎、非炎症性関節症、慢性又は一過性の緊張性頭痛、術
後障害、広汎性の腱筋疾患、腱付着病、パーキンソン病
（特にパーキンソン病と平行して現われる強直の際
に）。禁忌：重症筋無力症（Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇ
ｒａｖｉｓ）。

【００１９】この薬学的調製物は、フルピルチン−塩基
を一般に５０ｍｇ〜５００ｍｇ、有利に１００ｍｇ〜２
００ｍｇ含有する。

【００２０】適用は、例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖
衣錠、坐薬、ザルベ、ゼリー、クリーム、粉末、散粉、
エアロゾルの形か又は液体状で行なうことができる。

【００２１】液状の使用形としては次のものがこれに該
当する：油状又はアルコール性もしくは水性の溶液並び
に懸濁液及び乳液。有利な使用形は、フルピルチン１０
０ｍｇ〜２００ｍｇを含有するカプセル又は錠剤又はフ
ルピルチン０．１〜１０重量％を含有する溶液である。

【００２２】フルピルチン−塩基の単位用量は、例え
ば、ａ）経口の医薬形では、７０ｍｇ〜３００ｍｇ、有利
に１００ｍｇ〜２００ｍｇ、ｂ）腸管外の医薬形では（例えば静脈内、筋肉内）８
ｍｇ〜８０ｍｇ、有利に１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい（用量は各々遊離のフルピルチン塩基に対
する）。

【００２３】例えば作用物質５０ｍｇ〜２００ｍｇを含
有するカプセル又は錠剤１〜２個を毎日３回服用するの
が推奨できる。

【００２４】フルピルチンを抗パーキンソン剤と組み合
わせた方法又は形で使用する場合、フルピルチンと抗パ
ーキンソン剤との重量比は、例えば１：０．０１〜１：
１である。従って、相当する薬剤中で、例えばフルピル
チン及び抗パーキンソン剤は、このような重量比で存在
する。

【００２５】マウスでのフルピルチンの急性毒性（ＬＤ
５０ｍｇ／ｋｇにより表示；ミラーとタインター（Ｍｉ
ｌｌｅｒｕｎｄＴａｉｎｔｅｒ）による方法：Ｐｒ
ｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．ａ．Ｍｅｄ．５
７（１９４４）２６１）は、例えば経口適用では６００
ｍｇ／ｋｇ〜８００ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ／ｋ
ｇ以上である。

【００２６】本発明は、例えば相応するフルピルチン含
有医薬品の次の製法にも関する：ａ）フルピルチン又はその治療上利用可能な塩並びに
場合によっては抗パーキンソン剤を慣用の薬学的担持
剤、助剤及び／又は希釈剤と共に用いて、筋肉痙攣に帰
因するか又は筋肉痙攣の後遺症状である疾病及び症候群
の治療のための医薬品を処方することよりなる、前記疾
病及び症候群の治療のための医薬品を製造する方法。

【００２７】ｂ）少なくともフルピルチン又は薬学的
に使用可能なフルピルチンの塩並びに場合によっては抗
パーキンソン剤を慣用の担持剤及び／又は希釈剤もしく
は助剤とともに０〜１２０℃、有利に２０〜８０℃の温
度で混合するか、もしくは均質化し、かつ場合によって
は、そうして得られた混合物を、フルピルチン又は薬学
的に使用可能なフルピルチンの塩を５０〜５００ｍｇの
用量単位で含有する調合物の製造のために相当する大き
さの中空セル中に充填するか、又は造粒し、ついで場合
によっては他の慣用の助剤の添加のもとに圧縮して錠剤
にするか、又はカプセル中に充填することよりなる、筋
肉痙攣に帰因するか、又は筋肉痙攣の結果である疾病及
び症候群の治療のための薬剤の製法。

【００２８】ｃ）フルピルチン又は薬学的に使用可能
なフルピルチンの塩並びに場合によっては抗パーキンソ
ン剤を次の物質：デンプン、シクロデキストリン、尿
素、セルロース、乳糖、ホルマリン−カゼイン、変性デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウ
ム、ケイ酸、タルク、フェノキシエタノール一種以上と
混合し、得られた混合物を場合によっては成分として少
くともゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビ
ニルピロリドン−酢酸ビニル−コポリマー及び／又はポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する
水溶液を用いて造粒し、その顆粒を、場合によっては前
記助剤一種以上と共に均質化し、この混合物を圧縮して
錠剤にするか又はカプセル中に詰め、その際、錠剤又は
カプセルは、作用物質フルピルチン又はその塩を各々５
０〜５００ｍｇの用量単位で含有することよりなる筋肉
痙攣に帰因するか、又は筋肉痙攣の結果である疾病及び
症候群の治療のための薬剤の製法。

【００２９】ｄ）フルピルチン又は薬学的に使用でき
るフルピルチンの塩並びに場合によっては抗パーキンソ
ン剤を、次の助剤：大豆レシチン、オキシネスク、フェ
ノキシエタノール１種以上と共に３１〜６５℃の温度で
溶融された固脂又は他の脂肪酸グリセリド含有混合物中
に懸濁させ、かつ均質化し、引き続いて、この混合物を
中空セル中に注入するか、又はカプセル中につめ、その
際、用量単位は、作用物質フルピルチン又はその塩５０
〜５００ｍｇを含有することよりなる筋肉痙攣に帰因す
るか、又は筋肉痙攣の結果である疾病及び症候群の治療
のための薬剤の製法。

【００３０】ｅ）フルピルチン又は薬学的に使用可能
なフルピルチンの塩並びに場合により抗パーキンソン剤
を、２０〜１２０℃の温度で、場合によっては乳化剤及
び／又は錯化剤１種以上の存在下に、次の物質：水、グ
リセリン、パラフィン、バセリン、Ｃ−原子１２〜２５
個を有する脂肪族アルコール、Ｃ−原子１５〜２０個を
有する脂肪族モノカルボン酸、ソルビタンモノパルミテ
ート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、
１価又は多価の底分子の脂肪族アルコール、脂肪酸グリ
セリド、ワックス、シリコン、ポリエチレングリコー
ル、二酸化ケイ素、少くとも１種と共に均質化させかつ
／又は乳化させることよりなる筋肉痙攣に帰因するか、
又は筋肉痙攣の結果である疾病及び症候群の治療のため
の薬剤の製法。

【００３１】ｆ）フルピルチン又は薬学的に使用でき
るフルピルチンの塩並びに場合により抗パーキンソン剤
を、場合により錯化剤及び／又は乳化剤の存在下に、
水、生理学上無害のアルコール、ポリグリコール、ポリ
グリコール誘導体、ジメチルスルホキシド、トリグリセ
リド、グリセリンの部分エステル、パラフィン又は油又
はこれらの混合物中に３０〜１００℃の温度で溶かし、
かつ場合によっては得られた溶液に、最終溶液、最終懸
濁液又は最終乳液が作用物質フルピルチン０．１〜１０
重量％含有するまでの量の前記溶剤を加えることよりな
る筋肉痙攣に帰因するか、又は筋肉痙攣の結果である疾
病及び症候群の治療のための薬剤の製法。

【００３２】薬学的組成物、例えば医薬品は、作用物質
としてフルピルチン又はその生理学的認容性の塩を含有
する。作用物質は場合によっては他の薬理作用物質もし
くは薬物学的に作用する物質と混合されて、特に抗パー
キンソン剤と混合されて存在する。医薬品の製造は、公
知の方法で行い、その際、公知で慣用の薬物学的な助剤
並びにその他の慣用の担持剤及び希釈剤を使用すること
ができる。

【００３３】このような担持剤及び助剤としては、例え
ば次の文献に製薬学、化粧品及び隣接分野の助剤として
推奨されているかもしくは記載されているような物質が
これに該当する：ウルマンズ・エンサイクロペデエ・デ
ア・テヒニシェン・ヘミー（ＵｌｌｍａｎｎｓＥｎｃ
ｙｋｌｏｐａｅｄｉｅｄｅｒｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｍｉｅ）、第４巻（１９５３）、１〜３９
頁；ジャーナル・オブ・ファルマツオイテイカル・サイ
エンシーズ（ＪｏｎｕｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、第５２巻（１９６
３）、９１８頁以降；Ｈ．Ｖ．クツェシュ−リンデンバ
ルド、ヒルフスストフェ・フュア・ファルマツィー・ウ
ント・アングレンツェンド・ゲビーテ（Ｈ．Ｖ．Ｃｚｅ
ｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ，Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆ
ｆｅｆｕｅｒＰｈａｒｍａｚｉｅｕｎｄａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ）；Ｐｈａｒｍ．Ｉ
ｎｄ．、ヘフト（Ｈｅｆｔ）２（１９６１）、７２頁以
降；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．フィードラー、レキシコン・デア・
ヒルフスフトフェ・フュア・ファルマツィ、コスメティ
ク・ウント・アングレンツェンデ・ゲビーテ・カントア
ＫＧ．オウレンドルフ・イン・ヴュルテンベルグ（Ｄ
ｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎｄｅｒ
ＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｅｒＰｈａｒｍａｚｉ
ｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄ
ｅＧｅｂｉｅｔｅＣａｎｔｏｒＫＧ．Ａｕｌｅｎ
ｄｏｒｆｉｎＷｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ）１９８
１。

【００３４】この例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗糖
又は乳糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばコー
ンスターチ）シクロデキストリン及びシクロデキストリ
ン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ゼ
ラチン、アラビアゴム、アルギン酸、チロース（Ｔｙｌ
ｏｓｅ）、タルク、リコポジウム、ケイ酸（例えばコロ
イド状のもの）、セルロース、セルロース誘導体（例え
ば、そのセルロース−ヒドロキシ基が部分的に低級の脂
肪族飽和アルコール及び／又は低級の脂肪族飽和オキシ
アルコールによりエーテル化されているセルロースエー
テル、例えばメチルオキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）；脂肪
酸並びにＣ−原子１２〜２２個を有する脂肪酸特に飽和
脂肪酸（例えばステアリン酸）のマグネシウム塩、カル
シウム塩又はアルミニウム塩、乳化剤、油及び脂肪、特
に植物性のもの、例えば落花生油、ヒマシ油、オリーブ
油、ごま油、綿実油、とうもろこし油、小麦胚芽油、ひ
まわり種子油、鱈肝油、各々の水和物も；飽和脂肪酸Ｃ
₁₂Ｈ₂₄Ｏ₂〜Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｏ₂のモノ−、ジ−及びトリグリセ
リド及びその混合物、薬学上認容性の一価又は多価アル
コール及びポリグリコール、例えばポリエチレングリコ
ール並びにその誘導体、飽和又は不飽和の脂肪酸（Ｃ−
原子２〜２２個、特に１０〜１８個）と脂肪族の一価ア
ルコール（Ｃ−原子１〜２０個）又は多価アルコール、
例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコー
ル、ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット等
（これらは場合によってはエーテル化されていてもよ
い）とのエステル、クエン酸と一級アルコールとのエス
テル、酢酸、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセ
リンホルマール、テトラヒドラフルフリルアルコール、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコールとのポリグリコールエーテル、
ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテート、炭
酸エチル、シリコン（特に中粘性ポリジメチルシロキサ
ン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウ
ム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等である。

【００３５】他の助剤としては、分解作用をするもの
（所謂砕解剤）もこれに該当し、例えば：架橋されたポ
リビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル殿
粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは微結晶セ
ルロースである。同様に公知の被覆剤も使用することが
できる。そのようなものとして、例えば次のものが、こ
れに該当する：アクリル酸及び／又はメタクリル酸及び
／又はそのエステルのポリマー並びにコポリマー；小量
のアンモニウム基を含有するアクリル−及びメタクリル
酸エステルからなるコポリマー（例えばオイドラギット
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ：登録商標；以後省略）ＲＳ）、ア
クリル−及びメタクリル酸エステル及びトリメチルアン
モニウムメタクリレートからなるコポリマー（例えば、
オイドラギットＲＬ）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、油、ワ
ックス、脂肪アルコール；ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート又は−アセテートスクシネート；セ
ルロース−、殿粉−並びにポリビニルアセテートフタレ
ート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース
−フタレート、−スクシネート、−フタレートスクシネ
ート並びに−フタレート−酸半エステル；ツェイン；エ
チルセルロース並びに−スクシネート；シェラック、グ
ルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタクリ
レート−無水マレイン酸−コポリマー；無水マレイン酸
−ビニルメチルエーテル−コポリマー；スチレン−マレ
イン酸−コポリマー；２−エチル−ヘキシル−アクリレ
ートマレイン酸無水物；クロトン酸−酢酸ビニル−コポ
リマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステル−コポリ
マー；カルボキシメチルエチル−セルロースグリセリン
モノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネー
ト；ポリアルギニン。

【００３６】被覆物質のための可塑化剤としては次のも
のがこれに該当する：クエン酸−及び酒石酸エステル
（アセチルトリエチル−、アセチルトリブチル−、トリ
ブチル−、トリエチル−シトレート）；グリセリン及び
グリセリンエステル（グリセリンジアセテート、−トリ
アセテート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）；
フタル酸エステル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル
−、ジメチル−、ジプロピル−フタレート）、Ｄ−（２
−メトキシ−又はエトキシ−エチル）−フタレート、エ
チルフタリル−、ブチルフタリルエチル−及びブチルグ
リコレート；アルコール（プロピレングリコール、種々
な鎖長のポリエチレングリコール）、アジペート（ジエ
チルアジペート、ジ（２−メトキシ−又はエトキシエチ
ル）−アジペート）；ベンゾフェノン；ジエチル−及び
ジブチルセバケート、−スクシネート、−タートレー
ト；ジエチレングリコールジプロピオネート；エチレン
グリコールジアセテート、−ジブチレート、−ジプロピ
オネート；トリブチルホスフェート、トリブチリン；ポ
リエチレングリコールソルビタンモノオレエート（ポリ
ソルベート、例えばポリソルベート８０）；ソルビタン
モノオレエート。

【００３７】溶液又は懸濁液の製造のために例えば水又
は生理学的認容性の有機溶剤、例えばエタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリ
コール、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルスル
ホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリ
ンの部分エステル、パラフィン等がこれに該当する。注
入可能な溶液又は懸濁液を得るために、例えば非毒性の
腸管外に認容性の希釈剤又は溶剤、例えば水、１，３−
ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリ
コール、水と混ぜられたポリグリコール、リンゲル液、
等張食塩水又は合成モノ−又はジグリセリド又は脂肪酸
例えばオレイン酸を含む固化された油類も使用される。

【００３８】調合物の製造の際に、公知かつ慣用の溶解
助剤もしくは乳化剤を使用することができる。溶解助剤
及び乳化剤としては、例えば次のものが該当する：ポリ
ビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば
ソルビタントリオレエート、燐脂質、例えばレシチン、
アラビアゴム、トラガカント、ポリオキシエチル化ソル
ビタンモノオレエート及びソルビタンの他のエトキシル
化脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキ
シエチル化オレオトリグリセリド、リノール化（ｌｉｎ
ｏｌｉｓｉｅｒｔｅ）オレオトリグリセリド、脂肪アル
コールのポリエチレンオキシド−縮合物、アルキルフェ
ノール又は脂肪酸又は１−メチル−３−（２−ヒドロキ
シエチル）−イミダゾリドン−（２）。ここでポリオキ
シエチル化は、当該物質が、その重合度が一般に２〜４
０、特に１０〜２０であるポリオキシエチレン鎖を有す
ることを意味する。そのようなポリオキシエチル化物質
は、例えばヒドロキシル基含有化合物（例えばモノ−又
はジグリセリド又は不飽和化合物、例えば油酸基を有す
るもの）とエチレンオキシドとの反応によって得ること
ができる（例えばグリセリド１モル当り４０モルのエチ
レンオキシド）。オレオトリグリセリドの例は、オリー
ブ油、落花生油、ひまし油、胡麻油、綿実油、とうもろ
こし油である。Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．フィードラー（Ｄｒ．
Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ）著「レキシコン・デァ・ヒル
フスストフェ・フュア・ファーマツィー、コスメティク
・ウント・アングレンツェンデ・ゲビーテ（Ｌｅｘｉｋ
ｏｎｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｅｒＰ
ｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ）」１９７１、１９
１〜１９５頁も参照。

【００３９】更に、保存剤、安定剤、緩衝物質、例えば
燐酸水素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、
矯味剤、甘味剤、色素、酸化防止剤及び錯化剤（例えば
エチレンジアミノテトラ酢酸）等の添加も可能である。
場合によっては、作用物質分子の安定化のために、生理
学的認容性の酸又は緩衝剤を用いて約３〜７のｐＨ域に
調製することができる。一般にできるだけ中性−弱酸性
（ｐＨ５まで）のｐＨ値が有利である。

【００４０】目下使用すべき調合物の製造のために、前
記物質及び塗布可能な又は液状の炭化水素、例えばワセ
リン又はパラフィン又はパラフィン炭化水素及びポリエ
チレンからなるゲル、部分的に水素添加されていてもよ
い植物性又は動物性起源の脂肪及び油類又は合成脂肪、
例えばＣ₈〜Ｃ₁₈の脂肪酸のグリセリド、ついで密ろ
う、セチルパルミテート、羊毛ろう、羊毛ろうアルコー
ル；脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステア
リルアルコール、分子量２００〜２００００のポリエチ
レングリコール；液体ワックス、例えばイソプロピルミ
リステート、イソプロピルステアレート、エチルオレエ
ート；乳化剤例えばステアリン酸又はパルミチン酸のナ
トリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩並びにトリエ
タノールアミンステアレート、油酸、リシノール酸のア
ルカリ金属塩、スルホン化された脂肪アルコールの塩、
例えばナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムセ
チルスルフェート、ナトリウムステアリルスルフェー
ト、肝汁酸の塩、ステロール、例えばコレステロール、
多価アルコールの部分脂肪酸エステル、例えばエチレン
グリコールモノステアレート、グリセロールモノステア
レート、ペンタエリスリットモノステアレート、ソルビ
タンの部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タンの部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのソル
ビトールエーテル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテル、シ
ョ糖の脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エス
テル、レシチンが使用される。

【００４１】酸化防止剤としては、例えばピロ亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキ
ルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒド
ログアヤレット酸、トコフェロール並びにトコフェロー
ル＋協同作用剤（錯化合物形成によって重金属と結合し
ている物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸）
が使用される。協同作用剤の添加は、トコフェロールの
酸化防止作用を著しく高める。保存剤としては、例えば
ソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（例えば
低級アルキルエステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、トリクロルイソブチルアルコール、フェノール、ク
レゾール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘導体が
これに該当する。

【００４２】本発明による化合物の薬剤学的及びガレヌ
ス式の取り扱いは、慣用の標準法により行なう。例えば
作用物質及び助剤もしくは担持剤を、撹拌又は均質化
（例えば慣用の混合装置を用いて）によって良好に混合
し、その際一般に２０〜８０℃、有利に２０〜５０℃の
温度で、特に室温で実施する。その他の点では、次の標
準的文献を参照すべし：ズッカー、フックス、スパイザ
ー、ファマツォイティシェ・テクノロギー、ティーメ出
版（Ｓｕｃｋｅｒ，Ｆｕｃｈｓ，Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐｈ
ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ）ストットガルト、１
９７８。

【００４３】適用は、皮膚又は粘膜又は体内に、例え
ば、経口で、経腸、肺、直腸、鼻、膣、舌、静脈内、動
脈内、筋肉内、腹膜内、皮内、皮下に行なうことができ
る。腸管外への調製物形は特に無菌もしくは殺菌された
製品である。

【００４４】

【実施例】

錠剤：２−アミノ−３−カルブエトキシアミノ−６−
（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−メアレ
ート１０ｋｇを燐酸水素カルシウム２．５ｋｇ及びコー
ンスターチ２．５ｋｇを混合し、この混合物を脱イオン
水４ｋｇ中のポリビニルピロリドン１ｋｇの溶液を用い
て、公知法により造粒する。コーンスターチ１．３ｋ
ｇ、微結晶セルロース２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム０．６ｋｇ及び高分散性二酸化ケイ素０．１ｋｇの混
入の後に圧縮して、重さ２００ｍｇ、直径９ｍｍ及び破
断切痕を有するアーチ直径１０ｍｍの錠剤にする。錠剤
の耐破壊性は、８０Ｎ〜１００Ｎ（即時耐破壊性）であ
る。ＤＡＢ８による崩壊時間は、５分である。

【００４５】各々の錠剤は作用物質１００ｍｇを含有す
る。

【００４６】カプセル：錠剤用の前記製法と同様にし
て、適当な大きさの硬ゼラチン−カプセルに充填される
カプセル充填物を製造する。カプセル当りの充填量：２
００ｍｇ。カプセル１個は作用物質１００ｍｇを含有す
る。

【００４７】フルピルチンマレエート１５％を含有する
油状懸濁液：中鎖のトリグリセリド（商標名：ミグリヨ
ール８１２／ヒュルズトロイスドルフ（Ｍｉｇｌｙ
ｏｌ８１２／ＨｕｅｌｓＴｒｏｉｓｄｏｒｆ））４
００ｇ中に、高分散性無定形の疎水性二酸化ケイ素（商
標名：エアロジルＲ９７２／デグサ（Ａｅｒｏｓｉｌ
Ｒ９７２／Ｄｅｇｕｓｓａ））３２．５ｇ、ミクロ化
されたサッカリン−ナトリウム０．５ｇ、サイクラミン
酸ナトリウム微粉末１．５ｇ、酸化鉄（赤）０．１ｇ、
いちごの香料０．５ｇ、フルピルチンマレエート７５ｇ
及びオキシネクスＬＭ（ＯｘｙｎｅｘＬＭ：Ｅ．Ｍｅ
ｒｃｋ／Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）０．３７５ｇを均一に懸
濁させる。この懸濁液を中鎖のトリグリセリドで５００
ｇまで補充し、混合する。

【００４８】懸濁液１ｇはフルピルチン１５０ｍｇを含
有する。

【００４９】注射液：その製造工程は２０ｌ（＝アンプ
ル６５００）用のバッチに適用される。

【００５０】製造工程：１．水１０．０ｌを７０℃まで加熱し、グルコン酸−δ
−ラクトン１５６２．０ｇの添加後にこの溶液を７０℃
で１時間放置する。その場合溶液を窒素でガス処理す
る。

【００５１】２．溶液１中に分子量３８０〜４２０のポ
リエチレングリコール８０００．０ｇを装入し、溶液を
窒素吹込み下に７０℃まで加熱する。

【００５２】３．二亜硫酸ナトリウム３０．０ｇを窒素
でガス処理された水５００．０ｍｌ中にとかす。

【００５３】４．溶液３を溶液２に添加する。

【００５４】５．フルピルチン−塩基６６６．６ｇをメ
ッシュの大きさ０．３ｍｍの篩により篩別し、溶液４中
に強度の窒素吹込み下にとかす。

【００５５】６．溶液５を冷却し、窒素でガス処理され
た水で合計２０ｌになるよう補充する。

【００５６】７．溶液６をガラス繊維前フィルターを有
する孔径０．２μｍの濾膜によって無菌濾過する。

【００５７】８．工程内制御：酸素電極を用いる溶液７
の酸素含有率の測定。溶液７のｐＨ−値の測定。

【００５８】９．溶液７を無菌条件並びに窒素吹込み下
に容量３ｍｌの無色アンプル中に充填する。アンプル１
個は溶液３ｍｌ中にフルピルチン−グルコネート１６
４．５ｍｇを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラルフフエンハウスドイツ連邦共和国ヘツペンハイムヴイースバーデナーシユトラーセ１ (72)発明者ベルントニツケルドイツ連邦共和国ミユールタールアレーシユトラーセ 35 (72)発明者イストヴアンツエレニユイドイツ連邦共和国シユヴアイクヘンデルシユトラーセ 32 (72)発明者ユルゲンエンゲルドイツ連邦共和国アルツエナウエルレンシユトラーセ３ (72)発明者ペーターエーミツヒドイツ連邦共和国ニーダードルフエルデンタウヌスシユトラーセ６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の結
果である疾病及び症候群を治療するための医薬品におい
て、これが作用物質としてのフルピルチン又はその治療
上利用可能な塩を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項２】慣用の薬学上の担持剤、助剤及び／又は
希釈剤を含有する、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】フルピルチン又はその治療上利用可能な
塩及び抗パーキンソン剤をパーキンソン剤の治療時に同
時に、又は分けて、又は時間差をつけて使用するための
組み合せ製剤として含有するパーキンソン病治療剤。
【請求項４】抗パーキンソン剤として（−）−デプレ
ニル、ビペリデン又はＬ−ドーパを含有する、請求項３
記載の製剤。
【請求項５】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の後
遺症状である疾病及び症候群を治療するための医薬品の
製法において、フルピルチン又はその治療上利用可能な
塩並びに場合によっては抗パーキンソン剤を、慣用の薬
学上の担持剤、助剤及び／又は希釈剤と共に処方して前
記病気の治療のための医薬品にすることを特徴とする、
医薬品の製法。
【請求項６】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の結
果である疾病及び症候群を治療するための医薬品の製法
において、少なくともフルピルチン又は薬学上使用可能
なフルピルチンの塩並びに場合によっては抗パーキンソ
ン剤を、慣用の担持剤、及び／又は希釈剤もしくは助剤
と共に０〜１２０℃の温度で混合するか、もしくは均質
化し、かつ場合によってはそうして得られた混合物を、
フルピルチン又はフルピルチンの薬学上使用可能な塩を
５０〜５００ｍｇの用量単位で含有する調合物の製造の
ために相当する大きさの中空セル中に充填するか、又は
造粒し、ついで、場合によっては、他の慣用の助剤の添
加のもとに圧縮して錠剤にするか、、又はカプセルに充
填することを特徴とする、医薬品の製法。
【請求項７】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の結
果である疾病及び症候群を治療するための医薬品の製法
において、フルピルチン又はその薬学上使用可能な塩並
びに場合によっては抗パーキンソン剤を、次の物質：デ
ンプン、シクロデキストリン、尿素、セルロース、乳
糖、ホルマリン−カゼイン、変性デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、燐酸水素カルシウム、ケイ酸、タル
ク、フェノキシエタノール一種以上と混合し、得られた
混合物を場合によっては成分として少くともゼラチン、
デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−
酢酸ビニル−コポリマー及び／又はポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートを含有する水溶液を用いて造
粒し、その顆粒を、場合によっては前記助剤一種以上と
均質化し、この混合物を圧縮して錠剤にするか又はカプ
セル中に充填し、その際、錠剤又はカプセルは、作用物
質フルピルチン又はその塩を各々５０〜５００ｍｇの用
量単位で含有することを特徴とする医薬品の製法。
【請求項８】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の結
果である疾病及び症候群を治療するための医薬品の製法
において、フルピルチン又は薬学上使用可能なフルピル
チンの塩並びに場合によっては抗パーキンソン剤を、次
の助剤：大豆レシチン、オキシネスク、フェノキシエタ
ノール１種以上と共に３１〜６５℃の温度で溶融された
固脂又は他の脂肪酸グリセリド含有混合物中に懸濁さ
せ、かつ均質化し、引き続いて、この混合物を中空セル
中に注入するか、又はカプセル中に充填し、その際、用
量単位は、作用物質フルピルチン又はその塩５０〜５０
０ｍｇを含有することを特徴とする、医薬品の製法。
【請求項９】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の結
果である疾病及び症候群を治療するための医薬品の製法
において、フルピルチン又は薬学上使用可能なフルピル
チンの塩並びに場合によっては抗パーキンソン剤を、２
０〜１２０℃の温度で、場合によっては乳化剤及び／又
は錯化剤１種以上の存在下に、次の物質：水、グリセリ
ン、パラフィン、バセリン、Ｃ−原子１２〜２５個を有
する脂肪族アルコール、Ｃ−原子１５〜２０個を有する
脂肪族モノカルボン酸、ソルビタンモノパルミテート、
ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、１価又
は多価の低分子の脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリ
ド、ワックス、シリコン、ポリエチレングリコール、二
酸化ケイ素、少くとも１種と共に均質化かつ／又は乳化
させることを特徴とする、医薬品の製法。
【請求項１０】筋肉痙攣に帰因するか又は筋肉痙攣の
結果である疾病及び症候群を治療するための医薬品の製
法において、フルピルチン又は薬学上使用可能なフルピ
ルチンの塩並びに場合により抗パーキンソン剤を３０〜
１００℃の温度で、場合によっては錯化剤及び／又は乳
化剤の存在下に、水、生理学上無害なアルコール、ポリ
グリコール、ポリグリコール誘導体、ジメチルスルホキ
シド、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パ
ラフィン又は油又はこれらの混合物中に溶かし、かつ場
合によっては得られた溶液に、最終溶液、最終懸濁液又
は最終乳液が作用物質フルピルチン０．１〜１０重量％
含有するまでの量の前記溶剤を加えることを特徴とする
医薬品の製法。