JPH0533212B2 - - Google Patents

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JPH0533212B2
JPH0533212B2 JP59075674A JP7567484A JPH0533212B2 JP H0533212 B2 JPH0533212 B2 JP H0533212B2 JP 59075674 A JP59075674 A JP 59075674A JP 7567484 A JP7567484 A JP 7567484A JP H0533212 B2 JPH0533212 B2 JP H0533212B2
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formula
alkyl
compound
compounds
group
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Toomasu Hadoson Aran
Uinchesutaa Randooru Ansonii
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Wellcome Foundation Ltd
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    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はナフトキノン化合物およびそれらの化
学療法における使用に関する。さらに特に、本発
明は或る群の２−置換−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノン、その製造、その製剤およびその
ヒトおよび動物の原生動物感染の化学療法におけ
る使用に関する。 ２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキ
ノンは従来、抗原生動物活性、特に抗マラリヤ活
性および効力はより小さいが抗コクシジウム活性
を有するものとして開示されている。すなわち、
Fieser氏等は数百種のこのような化合物を抗マラ
リヤ活性を有するものとして開示している（J.
Amer.Chem.Soc.，1948，70，3156）。シクロア
ルキル基がキノン核に結合しているこれらの化合
物の多くは特に活性であると考えられ、米国特許
第2553648号に記載されている。このような化合
物の多くがヒトに投与されたが、これらは効果を
得るために多量投与が要求されるという欠点を露
呈した。続いて、ｗ−シクロヘキシルアルキル側
鎖を有する化合物、特にメノクトン〔２−（８−
シクロヘキシルオクチル）−３−ヒドロキシ−１，
４−ナフトキノン〕たとえば、Fieser氏等のJ.
Med.Chem.，1967，10，513）に注目が移つたが
これらの化合物もまたヒトにおける貧弱な活性の
故に興味は薄れた。 米国特許第3347742号は２−（4′−シクロヘキシ
ルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンを抗
コクシジウム剤として教示しているが、この化合
物も実用されていない。 米国特許第1553424号明細書はタイレリア症の
予防および処置に有効であるとして、２−ヒドロ
キシ−３−シクロヘキシルアルキルおよび２−ヒ
ドロキシ−３−シクロヘキシル−１，４−ナフト
キノン誘導体を開示している。ヨーロツパ特許第
000228号明細書は、中でも２位置の置換基が場合
によりC1〜4アルキル基、特にメチル基で置換され
ているC3〜12シクロアルキル環である３−ヒドロ
キシ−１，４−ナフトキノン化合物に関するもの
である。しかしながら、このように置換されてい
る化合物は記載されていないし、シクロアルキル
環が置換されているべき位置を指示する記載はど
こにもない。 ここに、後記するとおりの或る群の置換ナフト
キノン化合物が１種または２種以上の原生動物に
対して非常に高い活性を示すことが見い出され
た。すなわち、これら１群の化合物は従来技術で
候補抗マラリヤ剤として考えられてきた関連化合
物に比較して、ヒトの病原虫であるプラスモジウ
ムフアルシパルム（Plasmodium falciparum）
に対してさらに高い活性を示す。さらにまた、こ
れらの化合物はコクシジウム症の原因微生物であ
る商業上で重要なエイメリア（Eimeria）種に対
して良好で広いスペクトル活性を示す。 これらの化合物のその他はタイレリア症病原虫
に対し非常に良好な活性を示し、T.パルブム
（T.parvum）およびT.アンヌレート（Ｔ，
annulate）の両方に対するそれらの活性は格別で
あつて、抗タイレリア剤として従来注目されてい
るナフトキノン化合物よりさらに高い活性を示
す。 従つて、１つの態様として、本発明は式およ
びその生理学的に許容されうる塩を提供する： （式中R1は水素であつて、R2はC1〜6アルコキ
シ、アラルコキシ、C1〜6アルキル−C1〜6アルコキ
シ、１または２個のハロゲンおよびC1〜6アルキル
から選ばれる置換基を有するフエニル、ハロゲン
およびパーハロ−C1〜6アルキルから選ばれるか；
またはR1およびR2は両方ともに、C1〜6アルキル
またはフエニルであり；そしてｎは０または１で
ある）。 式（）の化合物中のヒドロキシル基は適当な
塩基と塩を形成できるので、生理学的に許容され
うる塩として、ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属塩により形成された塩およびエタ
ノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メ
チルグルタミンのような有機塩基により形成され
た塩を包含する。 式（）の化合物は、そのヒドロキシル基がそ
のプロトンをオキソ基の１つに供与している互変
異性体形で存在でき、このような互変異性体も本
発明の範囲内に包含される。しかしながら、式
（）で示されている形が安定形であると信じら
れる。 置換されていない１，４−ナフトキノン環にお
ける２−および３−位置は同一であり、従つて化
合物の命名において、２位置にシクロヘキシル置
換基があるか、またはヒドロキシル基があるかを
示すと便利である。従つて、簡便のために、本発
細書全体を通して、詳細に指定されていない化合
物では、この置換基が２位置にあるものとする。 R1が水素である式の化合物はシスまたはト
ランス異性体として存在できる、つまりシクロヘ
キシル環はナフトキノン核および基R2によりシ
スまたはトランス置換されていることができるこ
とに留意されるべきである。本発明はシスおよび
トランス異性体の両方並びにそのいずれかの比率
の混合物を包含する。一般に、化合物が異性体の
混合物の形である場合には、トランス異性体が約
50％の量で存在するか、または主量異性体である
が、シス異性体が独占的である混合物も本発明の
範囲内にまた包含される。これら異性体の特定の
比率は必要に応じて変えることができ、代表的混
合物は約１：１，40：60および５：95のシス／ト
ランス異性体比率を有する混合物を包含する。 次式（Ａ）の化合物は本発明の範囲内の化合
物である： （式中R1およびR2は前記定義のとおりであ
る）。 式（Ａ）の化合物は抗マラリヤ剤および抗コ
クシジウム剤として特に重要である。 次式（Ｂ）の化合物はまた本発明の範囲内の
化合物である： （式中R1およびR2は前記定義のとおりであ
る）。 式（Ｂ）の化合物は抗タイレリア症剤として
特に重要である。式（Ｂ）の化合物はまた、前
記式（Ａ）の化合物の製造用の中間体として有
用である。 式（）の化合物の範囲内の好ましい化合物と
しては次の化合物が包含される： (a) R1が水素であつて、そしてR2が次の基であ
る化合物： (i) C1〜6アルコキシ、たとえばメトキシ、ｎ−
ブトキシおよびｔ−ブトキシ； (ii) アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有す
るアラルコキシ、たとえばベンジルオキシ；
アリール部分、たとえばフエニルは場合によ
り、１個または２個以上の置換基、たとえば
ハロゲン（たとえば塩素）を有することがで
きる； (iii) アルキル部分が直鎖状または分枝鎖状、た
とえばメチレン、イソプロピレンであり、そ
してアルコキシ部分が直鎖状、たとえばメト
キシであるC1〜6アルキル−C1〜6アルコキシ； (iv) ハロゲン（たとえば塩素）およびC1〜6アル
キル（たとえばメチル）から選ばれる１個ま
たは２個の置換基を、好ましくは３−および
（または）４−位置に有するフエニル； (v) ハロゲン、たとえばフツ素； (vi) パーハロ−C1〜6アルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル。 式（）の範囲内に含まれる特定の化合物とし
ては、次の化合物を包含する： ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシシクロヘ
キシル）−１，４−ナフトキノン； ２−ヒドロキシ−３，４−（１−メトキシ−１
−メチルエチル）シクロヘキシル−１，４−ナフ
トキノン； ２−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２，４−（４−クロルフエニル）シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２，４−（３，４−ジクロルフエニル）シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノ
ン； ２−〔４−（３，４−ジメチルフエニル）シクロ
ヘキシル〕−１，４−ナフトキノン； ２−（４−フルオロシクロヘキシル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチ
ルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン； ２−（４−ｎ−ブトキシシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−（４−ｔ−ブトキシシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−（４，４−ジエチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−（４，４−ジフエニルシクロヘキシル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； ２−（４，４−ジ−ｎ−プロピルシクロヘキシ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン； および ２−〔４−（４−クロルフエノキシメチル）シク
ロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノン。 もう１つの特徴に従い、本発明は治療剤として
使用するための、たとえばヒトのような動物にお
ける原生動物性病気の処置または予防に使用する
ための、前記定義のとおりの式（）の化合物お
よびその生理学的に許容されうる塩を提供する。 さらにもう１つの特徴に従い、本発明は動物に
式（）の化合物またはその生理学的に許容され
うる塩の抗原生動物量を投与することを包む、動
物における原生動物性病気の処置または予防方法
を提供する。 式（Ａ）の化合物はヒトマラリア病原虫であ
るプラスモジウム フアルシパルム
（Plasmodium falciparum）に対し極めて活性で
あることが見い出されており、従つてヒトにおけ
るマラリアの処置および（または）予防に使用さ
れる。式（Ａ）の化合物はまたコクシジウム属
の商業的に重要な種、特にエイメリア テネラ
（Eimeria tenella）およびエイメリア アセルブ
リナ（E.acervulina）に対して極めて活性である
ことが見い出されており、従つて動物、特に鳥類
におけるコクシジウム症の処置または予防に使用
される。 処置または予防に使用するに必要な式（Ａ）
の化合物の量は活性化合物によるばかりでなく、
また投与経路および感染または症状の性質により
変わることは明白である。一般に、哺乳動物（ヒ
トを含む）に対する処置、たとえばマラリアの処
置に適する投与量は0.1mg〜200mg／体重Kg／日、
好ましくは１mg〜100mg／Kg、特に10mg〜40mg／
Kgの範囲にある。コキシジウム症の予防または処
置の場合には、これらの化合物は通常、飲料水ま
たは餌中に適時投与する。適当な薬物濃度は１〜
500ppm、好ましくは10〜400ppmの範囲であり、
１日当り約200ppmである。 式（Ｂ）の化合物はタイレリア属の原生動物
に対して極めて活性であることが見い出されてお
り、従つて牛および羊におけるタイレリア症の処
置および（または）予防に使用される。これらの
化合物は特に、T.アンヌレータ（T.annulata）
またはT.パルバ（T.parva）による感染に対し活
性であることが見い出された。 タイレリア感染の処置または予防に使用するに
必要な式（Ｂ）の化合物の量が活性化合物によ
るばかりでなく、また投与経路および感染の状態
によつて変わることは明白である。 本明細書で使用するかぎり、「有効量、投与量
もしくは単位投与量」なる用語は、たとえば牛ま
たは羊にインビボ投与した場合の、原虫生物に対
して十分に有効である化合物の既定量を意味する
ものとする。予防または治癒に寄与するか、また
はこれを達成するために、若干の製剤は１匹の動
物にとつて必要な投与量の倍数量を含有すること
もある。 体重400Kgの牛に対する代表的な初期投与量は
0.2〜10g、好ましくは0.5〜2.5gであり、雌牛また
は羊に対しては活性化合物の50mg〜1.0g、好まし
くは約0.1〜0.5gであるが、さらに別の投与量も
投与できる。 本発明の代表的化合物、トランス−２−（４−
（４−クロロフエニル）シクロヘキシル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノンは、ラツトおよ
びマウスに経口投与した場合に、1850mg／Kgより
大きいLD50を示し、そしてまたラツトおよびマ
ウスに静脈投与した場合に、それぞれほぼ36mg／
Kgおよびほぼ26mg／KgのLD50を示す。慢性毒性
に関して、ラツトおよびウサギにおいて、催奇性
作用は見られず、かつまた微生物または哺乳動物
において、突然変異誘発性は見られない。 式
（）の化合物は治療用（医薬もしくは動物用医
薬）製剤として提供すると好ましい。 治療用製剤は式（）の化合物またはその生理
学的に許容されうる塩の少なくとも１種を１種ま
たは２種以上の製剤用の医薬として許容されうる
担体および場合によりその他の治療および（また
は）予防成分とともに含有する。担体は製剤中の
その他の成分と適合でき、その受容者にとつて有
害でないという観点から「許容されうる」もので
あるべきである。 活性化合物（１種または２種以上）は単位投与
形で（医薬製剤として）提供すると便利である。
好ましい単位投与製剤は活性成分化合物（１種ま
たは２種以上）を10mg〜1gの量で含有する。 治療用製剤は経口、直腸または非経口（筋肉内
および血管内を含む）投与に適する製剤を包含す
るが、経口投与が好適である。製剤は場合によ
り、分離した投与単位の形で提供すると都合が良
く、これは調剤技術で良く知られている方法のい
づれかにより製造できる。全ての方法は活性化合
物を液状担体または微細な固体担体もしくはその
両方と配合し、必要に応じて、生成物を所望の製
剤に成形することができる。 担体が固体である経口投与に適する治療用製剤
はそれぞれ既定量の活性成分を含有するボール
剤、カプセル剤、カシエ剤または錠剤のような単
位投与量製剤として提供すると最も好ましい。錠
剤は場合により１種または２種以上の補助成分と
ともに成形または圧縮することにより製造でき
る。圧縮錠剤は適当な機械で、場合により結合
剤、滑剤、不活性稀釈剤、滑性表面活性剤または
分散剤と混合した、粉末または顆粒のような自由
流動形の活性化合物を圧縮することにより製造で
きる。成形錠剤は不活性液状稀釈剤とともに成形
することにより製造できる。錠剤は場合により被
覆でき、被覆しない場合には場合により刻目をつ
けることができる。カプセル剤は活性化合物を単
独でまたは１種または２種以上の補助成分と混合
して、カプセルケースに充填し、次いでこれらを
慣用の方法で封をすることにより製造できる。カ
シエ剤はカプセル剤と同様に、活性成分をいづれ
かの補助成分とともにオブラート紙封筒状物に封
じることにより製造する。担体が液体である経口
投与に適する治療用製剤は水性液体または非水性
液体中の溶液または懸濁液として、もしくは水中
油型または油中水型エマルジヨンとして提供でき
る。 担体が固体である直腸投与に適する治療用製剤
は単位投与量座薬として提供すると最も好まし
い。適当な担体はカカオ脂および当技術で慣用の
その他の材料を包含する。座薬は活性化合物を軟
化したまたは溶融した担体（１種または２種以
上）と混和し、次いで冷却し、成形することによ
り形成すると好ましい。 非経口投与に適する治療用製剤は活性成分の水
性または油性媒質中の殺菌溶液または懸濁液を包
含する。このような製剤は単位投与または多回投
与容器に入れ、使用に要するまで封じておく形で
提供すると都合が良い。 前記担体成分に加えて、前記医薬製剤は、所望
により１種または２種以上の追加の担体成分、た
とえば稀釈剤、緩衝剤、風味付与剤、結合剤、表
面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤
を含む）等、並びに製剤を意図する受容者の血液
と等張にする目的に含まれる物質を含有できる。 動物用、特にコクシジウム症用の治療用製剤は
粉末または液状濃縮形であると便利である。標準
的動物用製剤の実施指針に従い、乳糖またはシヨ
糖のような慣用の水溶性賦形剤を粉末に配合し
て、それらの物理的性質を改善できる。すなわ
ち、本発明の特に適当な粉末は活性成分（１種ま
たは２種以上）50〜100％（重量／重量）、好まし
くは60〜80％（重量／重量）および慣用の動物用
賦形剤０〜50％（重量／重量）、好ましくは20〜
40％（重量／重量）を含有する。これらの粉末は
動物の飼料に、たとえば中間プレミツクスの形で
加えるか、または動物用飲料水で稀釈することが
できる。 本発明の液状濃縮物は水溶性の式（）の化合
物またはその塩を含有すると好ましく、場合によ
り、動物に対し許容されうる水混和性溶剤、たと
えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、グリセロール、グリセロールホルマル、ま
たはこのような溶剤とエタノール30％（容量／容
量）までとの混合物を含有できる。液体濃縮物は
動物、特に家禽の飲料水に投与できる。 本発明の化合物はまた、その他の治療剤、たと
えば抗原生動物剤と組合せて使用することもでき
る。特に、本発明の化合物は既知の抗マラリア
剤、抗コクシジウム剤および（または）抗タイレ
リア剤とともに使用できる。 従つて、本発明はもう１つの態様において、前
記定義のとおりの式（）の化合物またはその医
薬として許容されうる塩をもう１種の治療活性
剤、特に抗マラリア剤または抗コクシジウム剤と
ともに含有する組合せ剤を提供する。 前記した組合せ剤は医薬製剤の形で使用するべ
く提供すると好ましく、このような前記定義のと
おりの組合せ剤を医薬として許容されうる製剤用
担体とともに含有する医薬製剤は本発明のもう１
つの態様を構成する。 前記定義のとおりの組合せ剤は、特に第２の抗
マラリアまたは抗コクシジウム剤を使用した場合
に、特に式（）の化合物に対する耐性の発現を
遅らせるのに有用である。 前記定義のとおりの混合物中で使用するのに適
する治療剤としては、たとえばピリメタミン、ク
ロロキン、メフロキン、キニーネ、プリマキン、
モネンシン、ハロフギノン、アルプリノシドおよ
びゾアレンを包含する。 式（）の化合物を同じ病原虫に対して有効な
第２の治療剤と組合せて使用する場合に、各化合
物の投与量は化合物を単独で使用する場合とは異
なる。適当な投与量は当業者により容易に決定で
きる。 式（）の化合物は慣用の方法、たとえば文献
に記載されている方法を使用して製造できる。 本発明のもう１つの特徴に従い、本発明はまた
式（）の化合物およびその生理学的に許容され
うる塩の製造方法を提供する。この方法は ａ 相当する３−Ｘ−置換化合物（ここでＸはヒ
ドロキシ基に加水分解できる基を表わす）また
は相当する２，３−エポキシドを加水分解する
か； または ｂ 式 （式中ｎ，R1およびR2は前記定義のとおりで
ある）の化合物を酸化するか、または ｃ 式 （式中Ｙはヒドロキシ基またはヒドロキシ基に
加水分解できる基を表わす）の化合物を、R1お
よびR2−置換シクロヘキシルまたはシクロヘキ
シルメチル基（ここでR1およびR2は前記定義の
とおりである）を付与するドナー化合物と反応さ
せ、Ｙが加水分解できる基である場合に、この基
をヒドロキシ基に加水分解するか；または ｄ ｎが１である式（）の化合物を相当するｎ
が０である式（）の化合物に、ホツカー
（Hooker）酸化により変換し、場合により生
成する式（）の化合物を次いでその生理学的
に許容されうる塩に変換するか；または ｅ 式（） （式中R1およびR2は前記定義のとおりである）
の化合物を式（Ｂ）の化合物に、そのオキソメ
チル基の還元により、特にたとえばクロム酸銅触
媒のような触媒の存在で、加圧下に水素添加する
ことにより変換する；ことを含む方法である。 方法(a)の場合に、式（）の化合物は、たとえ
ば式（） （式中R1，R2およびｎは式について定義し
たとおりであり、そしてＸはハロゲンである）の
相当する３−ハロゲノ化合物（たとえば３−クロ
ルまたは３−ブロモ同族体）をアルカリ性加水分
解により（たとえば水性メタノール媒質中の水酸
化カリウムのような適当な溶媒中のアルカリ金属
水酸化物を用いると好ましいことが見い出され
た）、相当する３−ヒドロキシ化合物に変換する
ことにより製造できる。 前記式（）の化合物は新規化合物であり、従
つて本発明のもう１つの態様を構成する。式
（）の化合物は同様の構造を有する化合物の製
造について当技術で既知の方法により、たとえば
Fieser，L.氏によりJ.Am.Chem.Soc.，1948，
3165以降に記載されている方法により、製造でき
る。 原料物質の３−位置に存在できるその他の加水
分解できる基としては、アシルオキシ基（たとえ
ばアセトキシのようなC1〜4アルカノイルオキシ基
またはベンゾイルオキシのようなアロイル基）お
よびメトキシのようなC1〜6アルコキシ基を包含す
る。 方法(a)の場合にはまた、式（） の２，３−エポキシドを、たとえば稀水性酸また
は稀水性塩基により、式（）の化合物に加水分
解することもできる。 前記式（）および（）の化合物は、たとえ
ば式 （式中ｎ，R1およびR2は前記定義のとおりで
ある）の化合物を慣用の方法でそれぞれハロゲン
化またはエポキシド化することにより製造でき
る。 式（）の化合物はまた酸化剤（たとえば過ク
ロル酸）の存在下に適当なアセチル化剤（たとえ
ば無水酢酸）と反応させることによるチエレ
（Thiele）アセチル化して、式（ａ）の化合物
を生成させることができる。式（ａ）の化合物
は加水分解により式（ｂ）の化合物に変換で
き、次いで方法(b)に従い、またはOrganic
Reaction、19巻、222頁に記載されている方法と
同様の方法により、酸化して式（）の化合物に
変換できる。適当な酸化剤としては、たとえば塩
化第２鉄および鉱酸またはクロム酸を包含する。 方法(e)において、式（）の化合物中の加水分
解できる基Ｙは前記方法(a)においてＸについて定
義したとおりの基、たとえばクロルまたはブロモ
のようなハロゲン、またはヒドロキシ、アセトキ
シもしくはC1〜6アルコキシ基であることができ
る。 方法(c)におけるドナー化合物は一般に置換シク
ロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を、自
発的にもしくは酸化条件下に、ｔ−アルキル置換
基に相対して正しい位置に電子を有する遊離基と
して付与できる化合物である。 適当なドナー化合物は酸化的脱カルボキシル化
を受けることができる相当するシクロアルカンカ
ルボン酸である。この目的には、たとえば銀イオ
ンのような触媒とともに過硫酸塩を使用すると都
合が良い〔たとえば、Jacobron N.氏等の
Annalen，1972，763，135およびActa Chem.
Scand，1973，27，3211を参照できる〕。過硫酸
塩をこのような条件下に使用する場合に、反応は
Ｙがヒドロキシ以外である１，４−ナフトキノン
を用いて行なうと好ましい。過硫酸アンモニウム
は酸化剤として有利に使用でき、適当な触媒は硝
酸銀である。主要カツプリング反応に続いて、必
要に応じて加水分解すると、ヒドロキシ基が得ら
れる。加水分解にはアルカリ性条件が通常、好ま
しい。 パーオキシド基を有するドナー化合物それ自体
の例は米国特許第2553647号に示唆されているよ
うな適当に置換されているシクロアルカノイルパ
ーオキシドを使用する方法がある。 ドナー化合物から自発的放出によりシクロアル
キル遊離基を提供するには、たとえばトリシクロ
アルキルボランを使用して達成できる。このよう
な反応剤はシクロアルケンをホウ素ジメチルスル
フイドと反応させることにより容易に製造でき
る。反応はテトラヒドロフランのような溶剤中で
行なうと都合が良い。 その他の使用可能なシクロヘキシルまたはシク
ロヘキシルメチルドナー化合物としては、適当に
置換されているシクロヘキセニルまたはシクロヘ
キセニルメチルカルボン酸を包含する。このよう
な場合に、生成する縮合物は式（）の化合物を
生成するために次いで還元する必要がある。 本明細書に記載されている方法が式（）の化
合物の異性体混合物（シスおよびトランス）を導
くことができること、または異性体的に純粋な原
料物質を使用した場合に、式（）の純粋なシス
またはトランス化合物を導くことができることは
当業者にとつて自明である。 非立体特異性製造方法は一般にシスおよびトラ
ンス異性体の約１：１比を導くことが見い出され
た。採取生成物中のトランス異性体の量は反応条
件を調節することにより、特にトランス異性体が
小さい溶解度を示す溶剤系を選択することにより
増加できる。このような溶剤系は実験により容易
に決定できるが、水とアセトニトリルとの混合物
が溶剤系として特に効果的である。このような溶
剤系を使用することにより、約2.3〜約１：４の
シス対トランス比率を得ることができる。 単独異性体、シスまたはトランス体が望まれる
場合には、たとえば前記のホツカー酸化による立
体特異性合成により、または物理的手段による異
性体の分離により得ることができる。このような
方法は当業者によく知られており、たとえば分別
結晶またはクロマトグラフイによる分離を包含す
る。 方法ｄ）の場合に、式（Ａ）の化合物は式
（Ｂ）の相当する化合物から、たとえばJ.Am.
Chem.Soc.，1948，3174または3215に記載されて
いるようなホツカー酸化により製造できる。 本発明は前記式（）の化合物のための生体先
駆体、たとえば式 （式中R1，R2およびｎは前記式（）につい
て定義したとおりであり、そしてＹはハロゲノ、
アセトキシ、ベンゾイルオキシまたはC1〜6アルコ
キシ基である）の化合物をまた包含する。これら
の化合物は新規化合物であつて、前記の合成にお
ける中間体として有用である。インビボでヒドロ
キシ基に容易に加水分解されるY1基を担持する
化合物は製剤中に先駆薬物として使用でき、また
はその場で加水分解された目的化合物を生成させ
るための処理に使用できる。アセチルまたはベン
ゾイル基はこのような加水分解を受けることがで
き、従つてこれらの生体先駆化合物は活性化合物
の長時間作用性先駆体として有用である。 次例は本発明を説明するものである。 例 １ ２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシシクロ
ヘキシル）−１，４−ナフトキノン ２−クロル−１，４−ナフトキノン（1.16g）、
４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸
（1.3g）および硝酸銀（0.3g）の混合物をアセト
ニトリル（2.5ml）、スルホラン（7.5ml）および
水（17.5ml）中で65℃で攪拌し、この間に、水
（５ml）中の過硫酸アンモニウム（2.3g）の溶液
を15分間にわたつて滴下して加える。反応混合物
を65℃でさらに15分間攪拌し、氷中で冷却し、次
いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液を重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸
発させる。粗製生成物をアセトニトリルから再結
晶させて、２−クロル−３−（４−メトキシシク
ロヘキシル）−１，４−ナフトキノン（融点：110
〜113℃）を生成する；このようにして得られた
生成物（0.9g）を沸とうメタノール（25ml）に溶
解し、水（９ml）中の水酸化カリウム（0.9g）の
溶液を10分間にわたつて滴下して加える。反応混
合物を次いでさらに30分間還流させ、濃塩酸（５
ml）を滴下して加え、混合物を氷中で冷却する。
等量の水を加えると、ゆつくり半固体に変わる油
状物が沈殿する。アセトニトリルから再結晶させ
ると、２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシシク
ロヘキシル）−１，４−ナフトキノンが得られ
る；融点：152〜155°。生成物はn.m.rにより純粋
なトランス異性体であることを示した。 例 ２〜15 例１の方法と同様の方法により、次の式（）
の化合物を製造する。別記しないかぎり、例２〜
11の化合物はシスおよびトランス異性体の混合物
であつた。
【表】
【表】 例 16 置換シクロヘキサンカルボン酸中間体の製造 例１〜15で使用する置換シクロヘキサンカルボ
ン酸の多くは新規である；それらの製造を以下に
示す： Ａ ４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１
−カルボン酸の製造 エチル４−トリフルオロメチルベンゾエート
（4.9g）をエタノール（60ml）に溶解し、次いで
触媒（アルミナ上５％ロジウム；0.5g）を加え
る。水素ガスによる還元を大気温度および50大気
圧で理論量の水素が吸収されるまで行なう。触媒
を「ハイフロ」フイルターに通して濾去し、溶媒
を蒸発により除去して粗製エチル４−トリフルオ
ロメチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート
を得る。 上記からの粗製エチルエステル（3.35g）を水
（７ml）、メタノール（2.6ml）および水酸化カリ
ウム（2.02g）と混合する。混合物を水蒸気浴上
で90分間加熱し、次いで水（20ml）上に注ぎ入れ
る。混合物をペンタンで１度洗浄し、水性層を濃
塩酸でPH２に調整する。固形生成物を濾取し、氷
水で洗浄し、乾燥させ、４−トリフルオロメチル
シクロヘキサン−１−カルボン酸を得る；110℃
で完全に溶融。 同様にして次の化合物が得られる： ４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン
酸；沸点：102〜108℃（0.2mmHg）、および ４−ｎ−ブトキシシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸；沸点：134〜144℃（0.2mmHg） Ｂ ４−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−カ
ルボン酸の製造 ４−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オン
（4.1g）および「TOSMIC」（4.24g）を乾燥ジメ
トキシエタン（70ml）および乾燥エタノール（３
ml）に溶解する。混合物を０℃で攪拌しながら、
カリウム−ｔ−ブトキシド（5.4g）を15分間にわ
たり少しづつ加える。反応混合物を０℃で15分
間、次いで大気温度で２時間攪拌し、飽和塩化ナ
トリウム溶液（250ml）で稀釈し、次いでクロロ
ホルム（３×100ml）で抽出する。有機抽出液を
集め、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4使用）、次
いで蒸発させて、オレンジ色油状物を得る。 粗製４−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−
ニトリル（4.0g）を氷酢酸（16ml）および濃塩酸
（24ml）の混合物とともに20時間、攪拌しながら
還流させる。反応混合物を冷却し、固形物を濾去
し、次いで水で洗浄する。生成物を2M−水酸化
ナトリウム溶液（70ml）と粉砕し、次いで水で稀
釈する。未変化のニトリルを濾去し、濾液を濃塩
酸で酸性にする。白色結晶を分離し、濾過により
採取し、水で洗浄し、乾燥させ、４−ベンジルオ
キシシクロヘキサン−１−カルボン酸を得る；融
点170〜180℃。 同様にして次の化合物を得る： ４−（１−メチル−１−メトキシエチル）−シク
ロヘキサン−１−カルボン酸；融点：55〜64℃、
および ４−（４−クロルフエノキシメチル）−シクロヘ
キサン−１−カルボン酸；融点112〜115℃（シス
異性体）；193〜196℃（トランス異性体）。 Ｃ ４−（４−クロルフエニル）シクロヘキサン
−１−カルボン酸の製造 アセチルクロリド（30g）および微細粉末状塩
化アルミニウム（60g）を２硫化炭素（120ml）
中で一緒に攪拌し、次いでCO2／オキシトール浴
中で−50℃に冷却する。予め−50℃に冷却したシ
クロヘキセン（30g）を10分間にわたつて滴下し
て加え、この間反応混合物の温度を−20℃以下に
保持する。混合物を−50℃でさらに60分間攪拌
し、溶媒を次いで傾斜により除去してガム状オレ
ンジ色複合体を得る。室温に加温した物質として
少量のクロルベンゼンを加え、次いでクロルベン
ゼンの残り（総量300ml）を加え、かくして得ら
れた溶液を40℃で３時間、攪拌しながら加熱し、
氷と濃塩酸との混合物上に注ぎ入れ、有機層を分
離し、2M塩酸、2M水酸化ナトリウムおよび水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で蒸発乾燥させる。生成物を減圧で蒸留し、140
〜154℃（0.1mmHg）で沸とうする留分を採取し、
等量の石油エーテル（40〜60）で稀釈し、−６℃
に冷却し、次いで窒素ガスの連続流を泡立てて通
し、分離した無色固体を採取する。 ブロミン（2.8ml）を水（42ml）中の水酸化ナ
トリウム（6.2g）の溶液に０℃で加える。上記で
得られた置換ヘキサヒドロアセトフエノン
（3.1g）をジオキサン（15ml）に溶解し、次いで
冷い次亜臭化水素酸塩溶液を、反応混合物を20℃
以下に維持しながら加える。反応混合物を室温で
６時間攪拌し、次いで一夜にわたり放置する。メ
タ重亜硫酸ナトリウムを加えて、過剰の次亜臭化
水素酸塩を分解し、混合物を冷却し、次いで酸性
化して、無色固形物を得る。固形物を濾取し、水
で洗浄し、乾燥させ、エタノールから再結晶さ
せ、４−（４−クロルフエニル）シクロヘキサン
−１−カルボン酸を得る；融点：254〜256℃。 同様にして次の化合物を製造する： ４−（３，４−ジクロルフエニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸；融点：181〜183℃、およ
び ４−（３，４−ジメチルフエニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸；融点：169〜170℃。 Ｄ ４−フルオロシクロヘキシル−１−カルボン
酸の製造 ピリジン／HF助剤（70％；200ml）中のエチ
ル４−ヒドロキシシクロヘキシル−１−カルボン
酸（21g）およびフツ化ナトリウム（7.8g）の混
合物を室温で８時間攪拌し、氷水上に注ぎ入れ、
ジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を
水および重炭酸ナトリウム溶液で全ての過剰の
HFが中和されるまで洗浄し、乾燥させ（Na2
SO4使用）、次いで溶媒を蒸発により除去する。
粗生成物を蒸留により精製し、エチル４−フルオ
ロシクロヘキサン−１−カルボキシレートを得
る；沸点：94〜96℃／14mmHg。 水（５ml）中の水酸化カリウム（0.9g）の溶液
およびメタノール（３ml）中の上記エチルエステ
ル（1.4g）を水蒸気浴上で５時間加熱し、反応混
合物を氷／水上に注ぎ入れ、石油エーテル（60−
80）で洗浄する。水性相を塩酸で酸性にし、クロ
ロホルムで抽出し、有機抽出液を乾燥させ、次い
で蒸発乾燥させて、４−フルオロシクロヘキサン
−１−カルボン酸を得る。生成物はさらに精製す
ることなく使用する。 Ｅ ４−ｔ−ブトキシシクロヘキサン−１−カル
ボン酸の製造 エチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カ
ルボキシレート（17g）を二塩化メチレン（250
ml）に溶解し、濃硫酸（１ml）を加える。イソブ
テン流を８時間通す。混合物を重炭酸ナトリウム
溶液で十分に洗浄し、乾燥させ、次いで油状物と
固体との混合物に蒸発させる。 エーテルを加えて、上記生成物のほとんど全部
を溶解し、固形物を濾去する。エーテル性濾液を
蒸発させ、残留物を蒸留（沸点：76〜80℃／0.4
mmHg）して、部分的に結晶化した生成物を得る。
固形物（融点：95〜112℃）を油状物から濾過に
より分離し、イソブテンの重合体であることが証
明された。濾液はエチル４−ｔ−ブトキシシクロ
ヘキサン−カルボキシレートであつた。 このようにして得られたエチル４−ｔ−ブトキ
シシクロヘキサン−１−カルボキシレート（1g）
を水蒸気浴上でエタノール（２ml）を加えた2M
水酸化ナトリウム溶液（10ml）とともに加熱す
る。約４時間後に、均質溶液が形成される。反応
混合物を石油エーテル（60〜80）で洗浄し、水性
相を濃塩酸で酸性にする。冷却し、引つかくと結
晶化する油状物が分離する。生成固形物を集め、
石油エーテル（60〜80）から再結晶させ、４−ｔ
−ブトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸を得
る；融点100〜105℃。 Ｆ ４，４−ジフエニルシクロヘキサン−１−カ
ルボン酸の製造 ４，４−ジフエニルシクロヘキサン−１−オン
（1.25g）を酢酸（２ml）中に懸濁し、水（２ml）
中のシアン化ナトリウム（0.7g）の溶液を滴下し
て加えながら、０℃で攪拌する。反応混合物を室
温で一夜にわたり攪拌し、次いでクロロホルムと
水とに分配する。有機相を分離し、水で洗浄し、
乾燥させ（MgSO4使用）、蒸発乾燥させ、このよ
うにして得られた油状物を冷トルエンとすりまぜ
る。得られた白色固体を採取し、冷トルエンおよ
び石油エーテル（40〜60）で洗浄し、次いで乾燥
させる。 上記生成物（10.73g）を乾燥ピリジン（9.75
ml）および乾燥ベンゼン（9.75ml）に溶解し、０
℃で攪拌し、次いでピリジン（11.7ml）中のホス
ホリルクロリド（12.7ml）の溶液を45分間にわた
り滴下して加える。混合物をゆつくり加温して45
分間還流させ、次いでさらに30分間還流させる。
熱い溶液を粉砕した氷（200ml）上に攪拌しなが
ら注意して注ぎ入れ、攪拌を30分間続ける。混合
物をクロロホルム（２×100ml）で抽出し、有機
抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4を使用
する）、次いで蒸発乾燥させて、黄色固体を得る。 このニトリル（9.0g）、水酸化カリウム
（6.4g）、エタノール（8.0ml）および水（10ml）
を48時間還流させる。反応混合物を濃塩酸で酸性
にし、次いで水（200ml）で稀釈する。生成した
白色固体を酢酸エチル（２×200ml）で抽出し、
有機抽出液を水で洗浄し、次いで1M水酸化ナト
リウム（200ml）で抽出する。 水性抽出液を濃塩酸で酸性にし、白色沈殿を採
取し、水で洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール
から再結晶させて、４，４−ジフエニルシクロヘ
キセ−１−エン−１−カルボン酸（融点：227〜
229℃）を得る。 上記酸（4.5g）をエタノール（200ml）に溶解
し、触媒（10％Pd／Ｃ；0.45g）を窒素雰囲気下
に加える。混合物を50℃／４気圧で５時間水素添
加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、
４，４−ジフエニルシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸を得る；融点：191〜192℃。 同様にして次の化合物を製造する： ４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸；融点：39〜42℃、 ４，４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸；融点：44〜46℃、および ４，４−ジ−ｎ−プロピルシクロヘキサン−１
−カルボン酸；融点：98〜102℃。 例 17A ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
ナフトキノンのプラスモジウムフアルシパルム
に対するインビトロ活性 前記定義のとおりの式（Ａ）の化合物をそれ
らのプラスモジウムフアルシパルムに対するイン
ビトロでの抑止効果について試験した。 試験方法としてはDesjardins氏等により、
Antimicrob Agents and Chemotherapy，
1979，16，710〜718に記載の方法の変法を使用す
る。被験化合物は1000mg／ｌの濃度でエタノール
に溶解し、次いで１mg／ｌに稀釈する。この薬品
溶液を微滴定板で、RPM1 1640メジウム＋10％
ヒトプラズマを使用して無菌で稀釈する。病原虫
感染した新鮮な赤血球をRPM1 1640メジウム＋
10％ヒトプラズマ中のG3−Ｈ−ヒポキサンチン
とともに加え、この培養物を36時間インキユベー
トする。培養物を次いで採取し、粒状内容物をガ
ラス繊維濾紙上に集め、水で十分に洗浄する。濾
紙を乾燥し、シンチレーシヨン計数器を用いて放
射能を測定する。対照として、感染させた非処理
培養物および非感染非処理培養物を使用する。 結果を第１表に示す：
【表】 メノクトン〔２−（８−シクロヘキシルオクチ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン〕
はP.フアルシパルムに対し2.55×107のED50を有
することが見い出された。 例 17B ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
ナフトキノンのP.ヨエリイ（P.yoelii）に対す
るインビボにおける活性 被験ナフトキノン化合物は水中0.25％（重量／
容量）セラコール中に、26℃で16〜24時間粉砕す
ることにより懸濁する。この懸濁液を次いで水中
0.25％（重量／容量）セラコールで無菌で稀釈す
る。 ０時点で、107P.ヨエリイ−病原虫感染赤血
球／リン酸塩塩類溶液１mlの懸濁液0.1mlを15〜
20gのマウスの毛の静脈に静脈内注射する。１処
置当り５匹のマウスの群に、６，22，30，46，
54，70および78時間の時点で、薬物懸濁液0.2ml
を経口投与する。尾−血液試料を96時間目に採取
し、ジエムサ（Giemsa）で染色し、感染してい
る赤血球の％を測定し、非処理の感染させた対照
と比較する。抑止％と投与量との関係からED50
値を得る。結果を次の第1A表に示す。
【表】 例 18 ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノンのエイメリア種に対す
る活性 例17で試験した化合物の１群をそれらのE.テネ
ラ（E.tenella）に対する活性について評価する。
この使用した方法で、細胞培養物を、被験化合物
の添加後すぐに、E.テネラの胞子小体懸濁液で感
染させる。被験化合物の溶液の順次稀釈を例17と
同様にして、19μg／ｌから20mg／ｌの濃度範囲
で行ない、最小抑止濃度（MIC）を測定する。
96時間インキユベートした後に、培養物を固定
し、細胞を0.1％トルイジンブルーで染色する。
染色した培養物を顕微鏡により病原虫の存在につ
いて検査する。得られた結果を第２表に示す。
【表】 例 19 Ａ T.パルバ（T.parva）に対するインビトロ活
性 式（Ａ）の化合物のT.パルバに対する効果
を証明するインビトロの結果を次に示す。巨大分
裂小体段階のT.パルバで感染した仔牛リンパ芽
球細胞の培養物を種々の濃度の式（）の化合物
の存在で48時間インキユベートする。薬物を使用
しないので別の培養物をインキユベートし、対照
として用いる。被験化合物の４倍稀釈を用いて、
ED50値を測定する；各化合物について少なくと
も２回の試験を行なう。ED50は48時間のインキ
ユベーシヨン時間において、培養物の分裂小体感
染細胞の割合を非処理対照の感染細胞の50％に減
少させるに要する薬物の濃度である。結果を第３
表に示す。
【表】 例 20 製 剤 「注水用」（pour−on）製剤 牛用の注水用製剤は次の成分から製造できる： 式（）の化合物 ４重量部 ジメチルスルホキシド 10重量部 ヒマシ油 全体を100重量部にする量 水性懸濁液 水性懸濁液は次の成分から製造できる： 式（）の化合物 1.0重量部 ネオシル（Neosyl） 16.0重量部 ベントナイト 3.20重量部 グリセリン 15.00重量部 安息香酸ナトリウム 1.00重量部 ベバロイド（Bevaloid）35/2 1.00重量部 チモール 0.04重量部 水 62.76重量部 100.00 塩 塊 塩塊は微細に粉砕した式の化合物（0.5重量
部）を塩化ナトリウム（99.5重量部）と混合し、
混合物を塊に圧縮することにより製造できる。 ペースト 次のペーストを製造できる： 式の化合物 3.0重量部 トラガカントゴム 4.0重量部 ベバロイド35/3 1.0重量部 ニパジン（Nipagin）“Ｍ” 0.1重量部 グリセリン 19.0重量部 水 72.9重量部 100.0 注射用溶液 皮下注射用溶液は次の成分の混合により製造で
きる： 式の化合物 4.5重量部 メトセル（Methocel） 2.0重量部 ニパジン“Ｍ” 0.1重量部 水 93.4重量部 100.0 注射用溶液 筋肉内注射用溶液は次の成分の混合により製造
できる： 式の化合物 9.5重量部 ジメチルスルホキシド 19.0重量部 モノオレイン酸ソルビタン 4.5重量部 トウモロコシ油 67.0重量部 100.0 注射用溶液 次の注射用製剤を製造する： 式の化合物 ５重量部 Ｎ−メチル−ピロリドン 48.3重量部 ツウイーン（Tween）80 ２重量部 スパン（Span）80 4.7重量部 ミグリオール（Miglzol）812 40重量部 100.0 錠 剤 式の化合物 100mg 乳糖 100mg トウモロコシデンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 232mg 経口懸濁液 式の化合物 50mg アビセル（Avicel）RC591 75mg シヨ糖シロツプ 3.5mg メチルヒドロキシベンゾエート ５mg 着色剤 0.01％（重量／容量） チエリイ風味付与剤 0.1％（容量／容量） ツウイーン80 0.2（容量／容量） 水 全量を５mlにする量 注射用懸濁液 式の化合物 100mg ポリビニルピロリドン（RVP） 170mg ツウイーン80 0.2％（容量／容量） メチルヒドロキシベンゾエート
0.1％（重量／容量） 注射用水 全量を３mlにする量 カプセル剤 式の化合物 100mg デンプン1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 軟質ゼラチンカプセル中に充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R1は水素であつて、R2はC1〜6アルコキ
    シ、アラルコキシ、C1〜6アルキル−C1〜6アルコキ
    シ、１または２個のハロゲンおよびC1〜6アルキル
    から選ばれる置換基を有するフエニル、ハロゲン
    およびパーハロ−C1〜6アルキルから選ばれるか、
    あるいはR1およびR2は両方ともにC1〜6アルキル
    またはフエニルであり、そしてｎは０または１で
    ある）で示される化合物およびその生理学的に許
    容されうる塩。 ２ ｎが０である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ３ ｎが１である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ４ R1が水素であり、そしてR2が第３ブトキシ
    または１個または２個の塩素およびメチルから選
    ばれる置換基を３−および（または）４−位置に
    有するフエニル基である特許請求の範囲第１項〜
    第３項のいずれか１つに記載の化合物。 ５ R1が水素であり、そしてR2が場合により１
    または２個のハロゲン原子で置換されていてもよ
    いフエニル−C1〜6アルキル基である特許請求の範
    囲第１項〜第３項のいずれか１つに記載の化合
    物。 ６ 式 （式中R1は水素であつて、R2はC1〜6アルコキ
    シ、アラルコキシ、C1〜6アルキル−C1〜6アルコキ
    シ、１または２個のハロゲンおよびC1〜6アルキル
    から選ばれる置換基を有するフエニル、ハロゲン
    およびパーハロ−C1〜6アルキルから選ばれるか、
    またはR1およびR2は両方ともにC1〜6アルキルま
    たはフエニルであり、そしてｎは０または１であ
    る）で示される化合物およびその生理学的に許容
    されうる塩の製造方法であつて、 式 （式中Ｙはヒドロキシ基またはヒドロキシ基に
    加水分解できる基である）の化合物をR1−およ
    びR2−置換−シクロヘキシルまたはシクロヘキ
    シルメチル基（ここでR1およびR2は前記定義の
    とおりである）を付与するドナー化合物と反応さ
    せ、Ｙが加水分解できる基である場合には、この
    基を次いでヒドロキシ基に加水分解し；所望によ
    り、生成する式の化合物をその生理学的に許容
    される塩に変換することからなる上記式の化合
    物の製造方法。 ７ 式 （式中R1は水素であつて、R2はC1〜6アルコキ
    シ、アラルコキシ、C1〜6アルキル−C1〜6アルコキ
    シ、１または２個のハロゲンおよびC1〜6アルキル
    から選ばれる置換基を有するフエニル、ハロゲン
    およびパーハロ−C1〜6アルキルから選ばれるか、
    またはR1およびR2は両方ともにC1〜6−アルキル
    またはフエニルであり、そしてｎは０または１で
    ある）で示される化合物またはその生理学的に許
    容されうる塩の少なくとも１種を、１種または２
    種以上の製剤用の生理学的に許容されうる担体と
    ともに含有する抗原生動物剤。 ８ ヒトのマラリヤの処置または予防に使用する
    ための特許請求の範囲第７項に記載の抗原生動物
    剤。
JP59075674A 1983-04-14 1984-04-14 ナフトキノン誘導体 Granted JPS59205341A (ja)

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CY (1) CY1549A (ja)
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AU574353B2 (en) 1988-07-07
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DE3464132D1 (de) 1987-07-16
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