JPH0533230B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

Ａ 発明の目的 ａ 産業上の利用分野 本発明は抗ガン剤として有用な含フツ素メトト
レキサート誘導体に関する。 ｂ 従来の技術 ジヒドロ葉酸還元酵素阻害作用を有するメトト
レキサートは白血病、絨毛性腫瘍などの各種の悪
性腫瘍に対する治療剤として使用されている（米
国特許第4057578号）。 ｃ 発明が解決しようとする問題点 上記メトトレキサートはかなりの毒性を有して
いるため各種腫瘍に対する大量投与には適さな
い。そこで大量投与に適する低毒性の抗ガン剤の
開発が望まれる。 Ｂ 発明の構成 本発明は一般式 （式中、R¹は水素またはフツ素、R²は水素ま
たはジフルオロメチルをそれぞれ表わすが、R¹
とR²が同時に水素である場合を除く。）で示され
る化合物またはその塩に関し、低毒性抗ガン剤を
提供することを目的とする。 上記化合物（）は一般式 ［式中、A¹およびA²はエステル残基（例えば、
C₁−C₅アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、
tert−ペンチルなど）、フエニルC₁−C₅アルキル
（但しC₁〜C₅アルキルは前記と同意義を有する。）
またはニトロ、メトキシなどの置換基を有するフ
エニルなど）を表わし、R¹およびR²は前記と同
意義を有する。］で示される化合物に６−ハロメ
チル−２，４−ジアミノプテリジン（）を反応
させたのち、得られる一般式 ［式中、A¹，A²，R¹およびR²は前記と同意義
を有する。］ で示される化合物を加水分解に付して得られる。 上記の製造法を下記に図示する： ［式中、Halはハロゲン（例えば、塩素、臭
素、ヨウ素など）を表わし、A¹，A²，R¹および
R²は前記と同意義を有する。］ 上記製造法について以下に詳しく説明する。 原料物質（）と６−ハロメチル−２，４−ジ
アミノブテリジン（）との反応は、適当な溶媒
中15〜120℃の温度で実施すればよい。溶媒とし
てはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合
溶媒などが例示される。反応を促進させるため、
適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリンなど）を添加してもよい。 次に、中間体エステル（）の加水分解は常法
により実施されるが、一般には適当な溶媒中水お
よび無機塩基（例えば、水酸化アルカリ、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ）と15〜100℃、好ま
しくは室温（15〜25℃）で処理すればよい。溶媒
としてはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール類、アセトン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシドなどの水と混合し得る
溶媒、または、それらの混合物が挙げられる。 原料物質（）はグルタルミン酸類（）^*1)か
ら容易に導かれる。 ＊１ グルタミン酸類（）の合成 γ−クルオログルタミン酸はCan.J.
Chem.40.1571（1962）に記載と同様の方法で得ら
れる。 ［式中、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素な
ど）、Ｚはアミノ保護基（例えば、カルボベンゾ
キシ、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチルなど）
を表わし、A¹，A²，R¹およびR²は前記と同意義
を有する。］ 目的物質（）は置換基R¹，R²に応じた光学
異性体として生成するが、これらは容易に常法に
より分割することができ、いずれも本発明の対象
となる。 目的物質（）はメトトレキサートよりも低い
毒性を示し、なお制ガン作用も優れているので、
抗ガン剤として有用である。 本発明目的物質（）はヒトまたは動物に経口
または非経口的に投与し得る。例えば、化合物
（）は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
などとして経口的に、また注射剤などとして非経
口的に投与される。これらの製剤は賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤などの
添加剤を用いて周知の方法に従つて製造される。 目的物質（）を成人の腫瘍治療に使用する場
合、１〜500mgを１日１回または数回に分けて経
口的または非経口的に投与すればよいが、患者の
性別・年齢・病状などに適合した量を投与するの
が好ましい。 以下に本発明の実施の態様を示す。 実施例 １ ａ １ 1.15gをジメチルアセトアミド11mlに溶
かした溶液に６−ブロモメチル−２，４−ジア
ミノプテリジン臭化水素酸塩・イソプロパノー
ル付加物^*2)1.19gを加え、50〜55℃で９時間攪
拌する。反応後を室温で一夜放置し、水110ml
を加え、氷冷下に２時間攪拌する。析出する沈
殿を濾取し、クロロホルム400mlに溶解する。
クロロホルム層を0.3Nアンモニア水400ml、次
いで水で洗浄し、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留
去する。残渣をローバーカラム（Lobar
column）によるシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム：メタノール（100：
5v／ｖ）で溶出する。溶出液を濃縮し、ジイ
ソプロピルＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−
プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾ
イル］−γ−フルオログルタメート２ 1.36gを
得る。収率79.1％、融点168−169℃（アセトニ
トリルから再結晶）。 質量スペトクルｍ／ｚ 556（M⁺），536（M⁺−
HF），449（M⁺−CO₂ｉ−Pr−HF），134
（CH₃NH−C₆H₄CO） ¹⁹FNMR（DMSO−d₆）δ（C₆F₆）−30.42
〜−26.92（ｍ，1F） ｂ 上記２ 1.36gを熱エタノール40mlに溶解し
た溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液８mlを室
温で加え、室温下に24時間攪拌する。反応液に
水32mlを加えて析出した沈殿を溶解したのち、
エタノールを留去する。残渣に水を加えて全量
を48mlとしたのち、1N塩酸でPH７とする。氷
冷後、混合液を濾過し、濾液を1N塩酸でPH3.1
〜3.2とする。冷蔵庫中で一夜放置後、沈殿を
濾取し、水30mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH８−９とし、さらに1N塩酸でPH
5.5とし、濾過する。濾液を1N塩酸でPH3.1と
し、冷蔵庫中で一夜放置する。析出する沈殿を
濾取し、Ｎ［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイ
ル］−γ−フルオログルタミン酸３1.02gを得
る。収率83.6％、融点：220〜250℃で徐々に分
解。 元素分析 C₂₀H₂₁O₅N₈Ｆ・2.5H₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，46.41；Ｈ，5.06；Ｎ，21.66；
Ｆ，3.67 実験値（％）：Ｃ，46.21；Ｈ，5.04；Ｎ，21.47；
Ｆ，3.47 ¹⁹FNMR（DMSO−d₆）δ（C₆F₆）−26.00
〜−22.00（ｍ，1F） ＊１ ６−ブロモメチル−２，４−ジアミノプテ
リジンの合成はJ.Org.Chem.422081977に記載
の方法で行なつた。 実施例 ２ ａ ４ 318mgをジメチルアセトアミド3.2mlに溶
解した溶液に６−ブロモメチル−２，４−ジア
ミノプテリジン臭化水素酸塩・イソプロパＫー
ル付加物351mgを加え、50〜55℃で８時間攪拌
する。反応液を実施例１(a)と同様に処理し、ジ
メチルＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイ
ル］−α−ジフルオロメチルグルタメート５
422mgを得る。収率87.9％、融点176〜177.5℃
（アセトニトリルから再結晶）。 質量スペトクルｍ／ｚ 532（M⁺），500（M⁺−
N₂H₄），134（CH₃NHC₆H₄CO） ¹⁹FNMR（DMSO−d₆）δ（C₆F₆）33.67〜
35.67（４ linbes，2F） ｂ ５ 331mgをエタノール11mlに懸濁した液に
1N水酸化ナトリウム2.21mlを加え、室温下に
24時間攪拌し、冷蔵庫中で一夜放置する。析出
する沈殿を濾取し、水5.1mlに溶解し、濾過す
る。濾液を1N塩酸でPH４とし、氷冷して析出
する沈殿を濾取し、Ｎ−［４−［［（２，４−ジア
ミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミ
ノ］ベンゾイル］−α−ジフルオロメチルグル
タミン酸６ 260mgを得る。収率80.0％、融点
205〜207℃（分解）。 元素分析 C₂₁H₂₂O₅N₈F₂・1.5H₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，47.46；Ｈ，4.74；Ｎ，21.09；
Ｆ，7.15 実験値（％）：Ｃ，47.43；Ｈ，4.77；Ｎ，21.02；
Ｆ，7.13 ¹⁹FNMR（DMSO−d₅）δ（C₆F₆）35.33
（ｄ，2F，Ｊ＝56.5Hz） 参考例 １ （Cbz：カルボベンゾキシ；ｉ−pr：イソプロ
ピル） ａ γ−フルオログルタミン酸７ 4gとイソプ
ロパノール100mlの混合物に塩化チオニル24.6
mlを加え、15時間加熱還流する。冷後、反応液
から溶媒を留去し、さらにイソプロパノールを
加えたのち、濃縮すると、ジイソプロピルγ−
フルオログルタメート塩酸塩８ 6.91gを得る。
これをエーテル−石油エーテルから結晶化し、
さらにアセトン−エーテルから再結晶すると、
融点140〜143℃の結晶となる。 ¹⁹FNMR（アセトン−d₆）δ（C₆F₆）−28.00
〜−25.67（ｍ，1F） ｂ 上記８ 6.91gとジメトキシエタン88mlとか
らなる懸濁液にＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メ
チル−４−アミノベンゾイルクロリド8.82gを
加え、氷冷下トリエチルアミン8.44mlを滴下
し、そのまま２時間攪拌する。反応後に酢酸エ
チルを加え、希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾
燥し、濃縮する。残渣をローバーカラムによる
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（５：1v／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、ジイソプロピルＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｎ−メチル−４−アミノベンゾイル
−γ−フルオログルタメート９ 11.19gを得
る。収率89.5％、融点88〜89℃（エーテル−石
油エーテルから再結晶）。 ¹⁹FNMR（CDCl₃）δ（C₆F₆）−30.00〜−
27.58（ｍ，1F） ｃ 上記９ 5.15gに30％臭化水素−酢酸26mlを
加え、室温下に４時間攪拌する。反応液にエー
テル260mlを加え、冷時傾斜してエーテル溶液
を除く。残りの油状物をエーテルで洗浄し、塩
化メチレンに溶解する。塩化メチレン溶液を
1N炭酸水素カリウム水溶液および水で順次洗
浄し、無水芒硝で乾燥し、濃縮すると、油状物
としてジイソプロピルＮ−メチル−４−アミノ
ベンゾイル−γ−フルオログルタメート１
3.40gを得る。収率89.2％。これをローバーカ
ラムによるシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン：酢酸エチル（３：1v／ｖ）で
溶出する。溶出液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
−石油エーテルから再結晶すると、融点101〜
104℃の結晶となる。 ¹⁹FNMR（アセトン−d₆）δ（C₆F₆）−29.00
〜−26.17（ｍ，1F） 参考例 ２ ａ α−ジフルオロメチルグルタミン酸・0.5水
和物10 1.23gをメタノール35mlに溶解し、−10
℃に冷却し、これにトリフルオロメタンスルホ
ン酸0.58mlおよび塩化チオニル6.07mlを加え、
50〜60℃で一夜加熱攪拌する。冷後、反応液か
ら溶媒を留去し、さらに残渣にメタノールを加
え、再び濃縮すると、ジメチルα−ジフルオロ
メチルグルタメート・トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、11 2.24gを油状物として得る。 ¹⁹FNMR（D₂Ｏ）δ（C₆F₆）34.47（dd，1F，
J_FF＝283.9Hz，J_HF＝52.9Hz），39.60（dd，1F，
J_FF＝283.9Hz，J_HF＝51.3Hz） ｂ 11 2.24gとジメトキシエタン7.4mlの混合物
にＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メチル−４−ア
ミノベンゾイルクロリド9.06gを加え、さらに
氷冷下トリエチルアミン5.83mlを滴下する。混
合物を氷冷下30分間攪拌後、さらに室温下に
1.5時間攪拌する。反応液を参考例１(b)と同様
に処理し、油状物としてジメチルＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｎ−メチル−４−アミノベンゾイル
−α−ジフルオロメチルグルタメート12
1.86gを得る。 質量スペクトルｍ／ｚ 492（M⁺），448（M⁺−
C₃H₈），268（

【式】），91（C₆ H₅−CH₂） ¹⁹FNMR（CDCl₃）δ（C₆F₆）33.00−34.33
（４ lines，2F） ｃ 上記12 276mgと30％臭化水素−酢酸溶液1.5
mlの混合物を室温下に２時間攪拌する。反応液
を参考例１(c)と同様に処理し、油状物としてジ
メチルＮ−メチル−４−アミノベンゾイル−α
−ジフルオロメチルグルタメ−ト４142mgを得
る。収率70.6％。 質量スペクトルｍ／ｚ 358（M⁺），327（M⁺−
CH₃Ｏ），272（M⁺−C₄H₆O₂），134（CH₃NH
−C₆H₄CO） ¹⁹FNMR（アセトン−d₆）δ（C₆F₆）33.88
（dd，1F，J_FF＝277.3Hz，J_HF＝56.4Hz），
35.96（dd，1F，J_FF＝277.3Hz，J_HF＝56.4Hz）。 なお、上記のα−ジフルオロメチルグルタミン
酸は次のように製造した。 （Phはフエニルを表わす） ａ ジメチルグルタメート塩酸塩13 11.6g、ベ
ンズアルデヒド5.6ml、およびトリエチルアミ
ン7.7mlの混液を室温下５時間攪拌する。反応
液に塩化メチレンを加え、水洗後、無水芒硝で
乾燥し、溶媒を留去してシツフ塩基1414.4gを
油状物として得る。 IR（CHCl₃）：2950，2840，1735，1640，1580，
1440，1340〜1140cm^-1 ｂ 上記14 5.01gをテトラヒドロフラン10mlに
溶解した溶液を水素化ナトリウム3.8gのテトラ
ヒドロフラン７ml懸濁液に加え、水素の発生が
止まるまで攪拌する。これを室温まで冷却し、
予め、大過剰のジフルオロクロロメタン
（CHClF₂）をテトラヒドロフラン30mlに吹き
込んだ溶液に加え、水中に注いだ後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出後を水洗後、無水芒硝で乾
燥し、溶媒を留去して、ジメチル・Ｎ−ベンジ
リデン−α−ジフルオロメチルグルタメート15
4.35gを油状物として得る。 ¹⁹FNMR（CDCl₃）δ（C₆F₆）32.67〜34.33
（４ lines，2F） ｃ 上記15 4.35gに1N塩酸43mlを加え、室温で
２時間攪拌する。減圧下、1H塩酸を留去し、
水を加え、さらに水を減圧留去する。残られる
残渣に濃塩酸50mlを加え12時間加熱還流後、減
圧下、濃塩酸を留去し、水を加え、不溶物を濾
去した後、濃縮する。残渣をイオン交換樹脂
（AG 50W−X8，バイオラド ラボラトリーズ
（Biorad Laboratories））278mlにかけ、水で
流出する。最初に流出する400mlを集め、水を
留去すると５−ジフルオロメチル−２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸16 0.80gを得る。16 の物理衡数 融点180−181℃（水から再結晶） ¹⁹FNMR（D₂Ｏ）δ（外部C₆F₆）32.24（dd，
J_FF＝279.4Hz，J_HF＝53.3Hz），39.14（dd，J_FF
＝279.4Hz，J_HF＝52.5Hz） さらに水で流出し、酸性部分700mlを集め、水
を留去するとα−ジフルオロメチルグルタミン酸
10′ 0.54gを得る。10′ の物理衡数 融点129−131℃（水から再結晶） ¹⁹FNMR（D₂Ｏ）δ（外部C₆F₆）34.24（dd，
1F，J_FF＝279.4Hz，J_HF＝54.9Hz），39.52（dd，
1F，J_FF＝279.4Hz，J_HF＝52.3Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素またはフツ素、R²は水素ま
   たはジフルオロメチルをそれぞれ表わすが、R¹
   とR²が同時に水素である場合を除く。）で示され
   る化合物またはその塩。