JPH0533238B2

JPH0533238B2 -

Info

Publication number: JPH0533238B2
Application number: JP12713884A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Nitsuta; Akira Maruyama; Kenichiro Nakao; Kyoshi Myake; Hiroaki Ueno
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1984-06-20
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1993-05-19
Also published as: JPS617293A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は新規な、コルチコイド21−チアゾリジ
ンカルボン酸エステル誘導体およびその製法に関
する。本発明に係るコルチコイド21−チアゾリジ
ンカルボン酸エステル誘導体は、全身性抗炎症作
用に比し局所抗炎症作用が強く、急性・慢性湿
疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、乾癬などの治療に有用である。コルチコイド類の21位をエステル化すると抗炎
症活性が高まることは一般に知られているが、本
発明に係るコルチコイド21−チアゾリジンカルボ
ン酸エステル誘導体は新規化合物であり、局所の
抗炎症活性が極めて強く、また全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱いという特徴を
有する。（発明の要旨）本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：（式中で、Ｂは

【式】を表わし；Ｙはハロゲン原子を表わし；Ｘは水素原子、炭素数２
〜10のアルコキシカルボニル基または炭素数２〜
４のアシル基を表わし；R¹はα−位もしくはβ
−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；R²
は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）で示され
るコルチコイド21−チアゾリジンカルボン酸エス
テル誘導体およびその製法に存する。（発明の構成）本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド21−チアゾリジンカルボン酸誘導体は、下記
一般式（Ｉ）で示される。上記式中で、Ｂは

【式】を表わす。Ｙは、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれ
るハロゲン原子を表わすが、特に、フツ素および
塩素が好ましい。 R¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル等の
炭素数１〜５のアルキル基を示し、α−位および
β−位のいずれでもよく、特にα−メチル基およ
びβ−メチル基が好ましい。 R²は、アセチル、プロピオニル、ブチロイル
等の炭素数２〜５のアシル基を表わす。Ｘは、水素原子；メトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等
の炭素２〜10のアルコキシカルボニル基；また
は、アセチル、プロピオニル、ブチロイル等の炭
素数２〜４のアシル基を表わすが、特に水素原子
が好ましい。本発明に係るコルチコイド21−チアゾリジンカ
ルボン酸エステル誘導体の具体例としては、たと
えば、9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−
メチル−17α−プロピオニルオキシ−21−（Ｌ−
４−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン、17α−ブチリ
ルオキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16β−メチル−21−（Ｌ−４−チアゾリジンカル
ボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン、9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16β−メチル−21−（Ｌ−４−チアゾリジンカル
ボニルオキシ）−17α−バレリルオキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン、9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−プ
ロピオニルオキシ−21−（Ｌ−４−チアゾリジン
カルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン、17α−ブチリルオキシ−9α−ク
ロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−21−（Ｌ
−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン、21−（３−
アセチル−Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキ
シ）−17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン、21−（３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−４−チアゾリジンカルボニル
オキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β
−メチル−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン、21−（３−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−チアゾリジン
カルボニルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチル−17α−プロピオニルオキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16β−メチル−21−（Ｄ−４−チアゾ
リジンカルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン、等が挙げられ、9α−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α−
プロピオニルオキシ−21−（Ｌ−４−チアゾリジ
ンカルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン、17α−ブチリルオキシ−9α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−21
−（Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−
21−（Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）−
17α−バレリルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジエン、9α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α−メチル−17α−プロピオニルオキシ
−21−（Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン等の
21位Ｌ−チアゾリジンカルボン酸エステル誘導体
は局所抗炎症活性が高いので特に好ましい。つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式（Ｉ）におけるＸを２つの場合に分けて説
明する。 (A) Ｘが水素原子以外の場合、すなわち、下記一
般式（Ia）：（式中、Ｂ，Ｙ，R¹およびR²は上記一般式
（Ｉ）で定義したとおりであり、X¹は炭素数２〜
10のアルコキシカルボニル基または炭素数２〜４
のアシル基を表わす。）で示されるコルチコイド
21−チアゾリジンカルボン酸エステル誘導体は、
下記一般式（）：（式中、Ｂ，Ｙ，R¹およびR²は上記一般式
（Ｉ）で定義したとおりである。）で示されるコル
チコイド21−ヒドロキシ誘導体に下記一般式
（）：（式中、X¹は上記一般式（Ia）で定義したと
おりであり、Ｚは水素原子またはハロゲン原子を
表わす。）で示される４−チアゾリジンカルボン
酸誘導体を反応させることにより製造される。上記反応において、一般式（）におけるＺが
水素原子の場合は、カツプリング剤としてＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シ
クロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド
などが使用される。使用量は、コルチコイド21−
ヒドロキシ誘導体（）に対して、１〜1.5モル
である。溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
が使用され、その際塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類で希釈してもよ
い。反応温度は−10〜40℃であり、反応時間は30分
〜20時間程度である。また、一般式（）におけるＺがハロゲン原子の
場合は、塩基としてピリジンなどの芳香族アミン
類、トリエチルアミンなどの三級アルキルアミン
類が使用され、溶媒としてはクロロホルム、塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素が使用され
る。反応温度は−10℃〜室温であり、反応時間は
10分〜３時間程度である。 (B) Ｘが水素原子の場合、すなわち、下記一般式
（Ib）：（式中、Ｂ，Ｙ，R¹およびR²は上記一般式
（Ｉ）で定義したとおりである。）で示されるコル
チコイド21−チアゾリジンカルボン酸エステル誘
導体は、コルチコイド21−ヒドロキシ誘導体
（）と下記一般式（）：（式中、X²はＮ−保護基を表わす。）で示され
るＮ−保護チアゾリジンカルボン酸とをカツプリ
ング試薬の存在下で反応させた後、酸性条件下で
保護基を脱離することにより製造される。保護基としては、たとえば、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、ｐ−
ビフエニルイソプロポキシカルボニル基、ｏ−ニ
トロフエニルスルフエニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基などが挙げられる。カツプリング剤としては、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールなどが挙げられる。使用量は、コル
チコイド21−ヒドロキシ誘導体１モルに対して１
〜1.5モルである。溶媒としてはピリジンなどの芳香族アミン類が
使用され、その際クロロホルム、塩化メチレン、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類で希
釈してもよい。カツプリング反応は−10〜40℃で行い、反応時
間は30分〜20時間程度である。保護基の除去は、５〜20％の塩化水素を含んだ
酢酸エチル、1N−塩酸と酢酸の混合溶液、4N−
塩酸とジオキサンの混合溶液、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、臭化水素を含んだ酢酸、フツ化水素など
の酸性溶媒下で行なわれ、反応温度は−20〜30
℃、反応時間は10分〜５時間程度である。 (A)または(B)の方法で得られるコルチコイド21−
チアゾリジンカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）
は、再結晶等により精製することができる。（発明の効果）本発明のコルチコイド21−チアゾリジンカルボ
ン酸エステル誘導体（Ｉ）は、後に述べるよう
に、局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副作用が
弱い抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として極めて有
用である。（実施例）以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこ
れらの実施例に限定されるものではない。実施例１ 21−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−
チアゾリジンカルボニルオキシ）−9α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α−プ
ロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン0.80ｇにピリジ
ン６ml、３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−
チアゾリジンカルボン酸0.45ｇおよびＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.37ｇを加え、室
温で1.5時間攪拌した。減圧下、ピリジンを留去した後残渣に塩化メチ
レンを加え、不溶のジシクロヘキシル尿素
（DCU）を去し、10％−クエン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝３：１）
で精製し、21−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）−9α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α
−プロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン0.87ｇを無定形固体として得
た。実施例２ 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−17α−プロピオニルオキシ−21−（Ｌ−４
−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン実施例１で得た21−（３−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−17α−プロピオニルオキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン0.87ｇを酢酸エチル８
mlに溶解し、氷冷下20w％−塩化水素／酢酸エチ
ル８mlを加え、10分後室温に戻し、４時間攪拌し
た。結晶の析出した反応液から減圧下、溶媒を留去
して白色結晶を得、これを炭酸水素ナトリウムを
含む氷水に加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥する。溶媒を留去して得られる0.66ｇの粗結晶を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α−プ
ロピオニルオキシ−21−（Ｌ−４−チアゾリジン
カルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン0.63ｇを得た。（融点：140−145
℃）実施例３ 17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−16β−メチル−21−（Ｌ−４−チ
アゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン 17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−11β，
21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン0.8ｇにピリジン６
ml、３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−チア
ゾリジンカルボン酸0.43ｇおよびＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド0.36ｇを加え、室温で
６時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、不溶物を
去し有機層を10％−クエン酸水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。塩化メチレンを留去して得た残渣をシリカゲル
を用いたクロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製し、21−（３−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオ
キシ）−17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン0.61ｇが無定形固体
として得られた。 21−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−
チアゾリジンカルボニルオキシ）−17α−ブチリ
ルオキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン0.61ｇを、酢酸エチル７mlに溶解し、氷
冷下20w％−塩化水素／酢酸エチル７mlを加え10
分後室温に戻し、1.5時間攪拌した。結晶の析出した反応液にエチルエーテルを加え
攪拌後、結晶を取し、エチルエーテルで洗浄す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に結晶を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後乾
燥する。酢酸エチルを留去して得た残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで結晶化して17α−ブチリルオキシ
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−21−（Ｌ−４−チアゾリジンカルボニルオキ
シ）プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
0.44ｇを得た。（融点：171〜173℃）実施例４ 21−（３−アセチル−Ｌ−４−チアゾリジンカ
ルボニルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチル−17α−プロピオニルオ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン 9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン0.80ｇにピリジ
ン６ml、３−アセチル−Ｌ−４−チアゾリジンカ
ルボン酸0.31ｇおよびＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.37ｇを加え室温で2.5時間攪拌
した。反応液を2N−塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。不溶のジシクロヘキシル尿素を去した
後、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマト・グラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶を行ない、21−（３−アセチル−Ｌ−
４−チアゾリジンカルボニルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α−プ
ロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン0.75ｇを得た。（融点：142−144℃）実施例５ 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−17α−プロピオニルオキシ−21−（Ｄ−４
−チアゾリジンカルボニルオキシ）プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン 9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン0.70ｇにピリジ
ン６ml、３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−
チアゾリジンカルボン酸0.39ｇおよびＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.32ｇを加え、室
温で４時間攪拌した。減圧下、ピリジンを留去し、残渣に塩化メチレ
ンを加え、不溶のジシクロヘキシル尿素（DCU）
を去する。有機層を10％−クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製し、21−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｄ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）−9α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α
−プロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン0.70ｇを無定形固体として得
た。 21−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−４−
チアゾリジンカルボニルオキシ）−9α−フルオロ
−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−17α−プロピ
オニルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン0.70ｇを酢酸エチル10mlに溶解し、氷冷
下20w％塩化水素／酢酸エチル７mlを加え10分後
室温に戻し、３時間攪拌した。反応後にエチルエーテル50mlを加え攪拌すると
白色結晶が析出し、これを取してエチルエーテ
ルで洗浄する。この結晶を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥する。溶媒を留去して得た結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶し、9α−フルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16β−メチル−17α−プロピオニルオキシ
−21−（Ｄ−４−チアゾリジンカルボニルオキシ）
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン0.37
ｇを得た。試験例〈方法〉本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所抗炎症試験および全身性副作用の指標で
ある胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行つ
た。１局所抗炎症試験体重15〜20ｇの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。蒸留水に塩化ナトリウム0.9％、Tween800.4
％、カルボキシメチルセルロース0.5％、ベンジ
ルアルコール0.9％を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチル
エーテル＝１：４：５の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10％クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。市販の厚さ５mmのフエルトを７mm×７mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処理とする。５時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率（％）を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。２胸腺萎縮作用試験体重120〜150ｇの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に８匹ずつの群にわける。被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノー
ル＝１：89：10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。８日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。〈結果〉抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てベタメサゾン17，21−ジプロピオネートを使用
し、平行線検定法を用いてベタメサゾン17，21−
ジプロピオネートに対する抗炎症活性比および胸
腺萎縮活性比を算出した。その結果を下記表１に示す。なお表中の化合物
は本願実施例No.で示してある。

【表】上記表１より明らかなように、本発明化合物は
ベタメサゾン17，21−ジプロピオネートに比べ抗
炎症活性比は大きく、全身性副作用の指標である
胸腺萎縮活性比は小さい。また、抗炎症活性と副
作用の分離度（Ｒ）は、ベタメサゾン17，21−ジ
プロピオネートよりも高い。このように、本発明化合物は局所の抗炎症活性
が強く、かつ、全身性副作用が弱いので、局所の
抗炎症剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（Ｉ）：（上記式中で、Ｂは【式】を表わし；Ｙはハロゲン原子を表わし；Ｘは水素原子、炭素
数２〜10のアルコキシカルボニル基または炭素数
２〜４のアシル基を表わし；R¹はα−位もしく
はβ−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；
R²は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）で示さ
れるコルチコイド21−チアゾリジンカルボン酸エ
ステル誘導体。２下記一般式（）：（上記式中で、Ｂは【式】を表わし；Ｙはハロゲン原子を表わし；R¹はα−位もしく
はβ−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；
R²は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）で示さ
れるコルチコイド21−ヒドロキシ誘導体を下記一
般式（）：（上記式中で、X¹は炭素数２〜10のアルコキ
シカルボニル基または炭素数２〜４のアシル基を
表わし；Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表わ
す。）で示される４−チアゾリジンカルボン酸誘
導体と反応させることを特徴とする下記一般式
（Ia）：（式中、Ｂ，X¹，Ｙ，R¹およびR²は上記一般
式（）および（）で定義した通りである。）
で示されるコルチコイド21−チアゾリジンカルボ
ン酸エステル誘導体の製法。３下記一般式（）：（上記式中で、Ｂは【式】を表わし；Ｙはハロゲン原子を表わし；R¹はα−位もしく
はβ−位の炭素数１〜５のアルキル基を表わし；
R²は炭素数２〜５のアシル基を表わす。）で示さ
れるコルチコイド21−ヒドロキシ誘導体を下記一
般式（）：（上記式中で、X²はＮ−保護基を表わす。）で
示されるＮ−保護チアゾリジンカルボン酸誘導体
と反応させた後、酸性条件下で保護基を脱離する
ことを特徴とする下記一般式：（1b）：（上記式中で、Ｂ，Ｙ，R¹およびR²は上記一
般式（）で定義したとおりである。）で示され
るコルチコイド21−チアゾリジンカルボン酸エス
テル誘導体の製法。