JPH0533236B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は新規なコルチコイド誘導体およびその
製法に関する。 本発明に係るコルチコイド17α−ハロゲン化ア
ルキルカルボン酸エステル誘導体は、全身性抗炎
症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、急性・慢性
湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、乾癬などの疾患の治療に有用である。ま
た、該化合物は、局所の抗炎症活性が極めて強い
上に全身性副作用の指標である胸腺萎縮作用が極
めて弱いという特徴を有し、安全性の高い皮膚炎
症の治療薬として有用である。 （発明の要旨） 本発明の要旨は、下記一般式（）： 〔式中、Ａは

【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
基を表わし；Ｚは水酸基、ハロゲン原子、下記式
（）： −OSO₂R² （） （式中、R²は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または下記式（） −OCOR³ （） （式中、R³は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし；R¹はα−位もし
くはβ−位の炭素数１〜10のアルキル基を表わ
し；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原
子を表わす。〕 で示されるコルチコイド17α−ハロゲン化アルキ
ルカルボン酸エステル誘導体およびその製法に存
する。 （発明の構成） 本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド17α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステ
ル誘導体は、下記一般式（）で示される。 上記式中、Ａは

【式】を表わす。Ｙは フツ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれるハ
ロゲン原子を表わすが、特に、フツ素および塩素
原子が好ましい。 Ｂは、水素原子またはオキソ基を表わす。 Ｚは水酸基；フツ素、塩素、臭素およびヨウ素
から選ばれるハロゲン原子；次式（）： −OSO₂R² （） （式中、R²は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または次式（）： −OCOR³ （） （式中、R³は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わすが、特にハロゲン
原子が好ましい。R²およびR³の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、ペンチル等の炭素数
１〜10のアルキル基が挙げられる。 R¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル等の
炭素数１〜10のアルキル基を示し、α−位および
β−位のいずれでもよく、特にα−メチル基およ
びβ−メチル基が好ましい。 ｎは０〜３の整数を表わし、Ｘは、フツ素、塩
素、臭素およびヨウ素から選ばれるハロゲン原子
を表わすが、特に塩素原子が好ましい。 本発明に係るコルチコイド17α−ハロゲン化ア
ルキルカルボン酸エステル誘導体の具体例として
は、たとえば21−クロロ−17α−（４−クロロブ
チリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン、21−クロロ−17α−（４−クロ
ロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，６，20−トリオン、21−クロロ−17α−
（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン、21−クロロ−17α
−クロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン、21−クロロ−17α−（３−ク
ロロプロピオニルオキシ）−9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン、21−クロロ−17α−
（５−クロロバレリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン、21−クロロ−17α
−クロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，６，20−トリオン、21−クロロ−17α−
（４−ブロモブチリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン、17α−（４−クロ
ロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−16β−メチル−21−メタンスルホニルオ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン、17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フ
ルオロ−11β，21−ジオール−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、17α−
（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチル−21−プロピオ
ニルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン、17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−
21−メタンスルホニルオキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，６，20−トリオン、17α−（４−ク
ロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−11β，21
−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，６，20−トリオン、17α−（４−
クロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−16β−メチル−21−プロピオニルオ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，６，20−ト
リオン、17α−クロロアセトキシ−9α−フルオロ
−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−21−メタン
スルホニルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン、17α−クロロアセトキシ−9α−
フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フルオ
ロ−11β，21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、9α，
21−ジクロロ−17α−（４−クロロブチリルオキ
シ）−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン、17α−（４−
クロロブチリルオキシ）−9α，21−ジフルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン、21−クロロ−17α
−（３−クロロプロピオニルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，６，20−トリオン等が挙
げられ21−クロロ−17α−クロロアセトキシ−9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、21−
クロロ−17α−（３−クロロプロピオニルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
21−クロロ−17α−（５−クロロバレリルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、
17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α，21−ジ
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、21−ク
ロロ−17α−クロロアセトキシ−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，６，20−トリオン、21−クロロ
−17α−（３−クロロプロピオニルオキシ）−9α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，６，20−トリオン、
21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，６，20−トリ
オン、21−クロロ−17α−（５−クロロバレリル
オキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，６，20
−トリオン等の21位ハロゲン化誘導体は局所抗炎
症活性が極めて高いので特に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式（）におけるＺを４つの場合に分けて説
明する。 (A) Ｚが水酸基の場合、すなわち、下記一般式
（ａ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎおよびＸは一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
コルチコイド17α−ハロゲン化アルキルカルボン
酸エステル誘導体は、下記反応式に示すとおり、
17α，21−ジオール誘導体（）を酸性条件下で
オルトエステル（）と反応させて17α，21−オ
ルトエステル（）を得、これを酸性条件下で加
水分解することにより製造される。 （式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，R¹，ｎおよびＸは一般
式（）で定義したとおりであり、R⁴は低級ア
ルキル基を表わす。） 該オルトエステル（）としては、たとえば、
オルトクロロ酢酸トリメチル、オルト３−クロロ
プロピオン酸トリメチル、オルト４−クロロ酪酸
トリメチル、オルト５−クロロ吉草酸トリメチ
ル、オルト４−クロロ酪酸トリエチルなどが挙げ
られ、使用量は17α，21−ジオール誘導体（）
１モルに対して１〜３モルである。 上記17α，21−オルトエステル（）を得る反
応は無溶媒もしくは、ベンゼン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等
の溶媒中で行われる。酸触媒としては、ｐ−トル
エンスルホン酸、ピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。通常、反応温度は０〜60℃、反
応時間は、10分〜５時間程度である。 加水分解反応では、通常、酢酸、プロピオン酸
および吉草酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機ス
ルホン酸、塩酸および硫酸等の無機酸等が使用さ
れる。しかし、この場合には、所望の17α−ハロ
ゲン化アルキルカルボン酸エステル以外に副生物
として21−エステルが生成する。そこで21−エス
テルの副生を抑制するために、酢酸、プロピオン
酸などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウ
ム、プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカ
リ金属塩を加えて反応液のPHを５〜６にするか、
あるいは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイ
ス酸が使用されるが、ルイス酸が好ましい。 ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アル
コールあるいは含水テトラヒドロフラン、含水ジ
オキサンなどの含水環状エーテルが使用され、好
適には、含水アルコールが使用される。また、更
に溶解度を高めるため酢酸エチルなどを加えても
よい。使用するアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
が挙げられる。アルコール類に含まれる水の量
は、通常0.5〜40重量％であり、反応温度は０〜
50℃、反応時間は0.5〜５時間程度である。 (B) Ｚが−SO₂R²の場合、すなわち、下記一般式
（ｂ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎ，ＸおよびR²は、
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−スルホン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−ハロゲン化アルキルカル
ボン酸エステル誘導体（ａ）に、下記一般式
（ａ）または（ｂ）： （R²SO₂）₂Ｏ （ａ） R²SO₂X¹ （ｂ） （式中、R²は一般式（）で定義したとおり
であり、X¹はハロゲン原子を表わす。）で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該スルホン酸誘導体としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙
げられ、使用量は、17α−ハロゲン化アルキルカ
ルボン酸エステル誘導体（ａ）に対して１〜３
モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
またはトリエチルアミンなどの三級アルキルアミ
ン類が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで
稀釈してもよい。 反応温度は−40〜40℃であり、反応時間は５分
から３時間程度である。 (C) Ｚが−OCOR³の場合、すなわち、下記一般
式（ｃ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎ，ＸおよびR³は
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−カルボン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−ハロゲン化アルキルカル
ボン酸エステル誘導体（ａ）に下記一般式（
ａ）または（ｂ）： （R³CO）₂Ｏ （ａ） R³COX¹ （ｂ） （式中、R³は一般式（）で定義したとおり
であり、X¹はハロゲン原子を表わす。）で示され
るカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドなどが挙げら
れ、使用量は、17α−ハロゲン化アルキルカルボ
ン酸エステル誘導体（ａ）１モルに対して１〜
３モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
またはトリエチルアミンなどの三級アルキルアミ
ン類が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで
稀釈してもよい。 反応温度は−40〜50℃であり、反応時間は、10
分〜３時間程度である。 (D) Ｚがハロゲン原子の場合、すなわち、下記一
般式（ｄ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，Ｄ，ｎ，ＸおよびR¹は
一般式（）で定義したとおりであり、X²はハ
ロゲン原子を表わす。）で示される21−ハロゲン
化コルチコイドは、上記(B)に記載した方法に従つ
て製造される21−スルホン酸エステル誘導体（
ｂ）にハロゲンイオンを放出する試剤を反応させ
ることによつて製造される。 該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化
カリウムなどが挙げられる。使用量は21−スルホ
ン酸エステル誘導体（ｂ）１モルに対し、１〜
８モルである。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン生溶媒中、０〜100℃で行い、反応時間は0.5〜
20時間程度である。 (A)〜(D)の方法で得られるコルチコイド17α−ハ
ロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体
（）は、再結晶等により精製することができる。 （発明の効果） 本発明のコルチコイド17α−ハロゲン化アルキ
ルカルボン酸エステル誘導体（）は後述すると
おり局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副作用が
弱い抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として極めて有
用である。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り、こ
れらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 9α−フルオロ−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン1.0gにテトラヒドロフラン２ml、
ｐ−トルエンスルホン酸0.02gおよびオルト４−
クロロ酪酸トリメチル1.17gを加え、室温で1.5時
間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去
して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）により精
製し、9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン17α，21−メチルオルト４−クロロブ
チレート1.27gを得た。融点130−135℃（分解） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン17α，21−メチルオルト４−クロロブチ
レート1.2gにメタノール50ml、酢酸エチル10mlお
よび0.28％塩化アルミニウム水溶液2.1mlを加え、
室温で３時間反応させて一晩放置した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、乾燥した。溶媒を留去して得られた1.35gの
無定形固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで晶析
し、17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フ
ルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
1.16gを得た。融点165−168℃ 実施例 ２ 21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキ
シ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン 実施例１で得た17α−（４−クロロブチリルオ
キシ）−9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン16.50gに塩化メチレン300mlおよびト
リエチルアミン34.7mlを加え、氷冷下、更にメタ
ンスルホニルクロライド3.86mlを滴下して、45分
間攪拌した。 反応液を塩酸を含んだ氷水中に注ぎ、塩化メチ
レン層をよく洗浄し、分液する。有機層を更に炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥する。 溶媒を留去して、16.48gの17α−（４−クロロブ
チリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−21−メタンスルホニルオキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを無
定形固体として得た。 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−21−メタンスルホニル
オキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン16.48gにジメチルホルムアミド
210mlおよび塩化リチウム7.04gを加え、90℃で５
時間攪拌した。 反応液を冷却後、酢酸エチル500mlを加え、水
でよく洗浄し、乾燥する。溶媒を留去して得られ
た13.89gの粗結晶をメタノールから再結晶して、
21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキシ）
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
6.87gを得た。 融点 195−197℃ 実施例 ３ 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−21−
プロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 実施例１で得た17α−（４−クロロブチリルオ
キシ）−9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン0.78gに塩化メチレン10mlおよびトリ
エチルアミン0.59mlを加え、氷冷下更にプロピオ
ン酸クロリド0.2mlを加え、10分後室温に戻し、
更に４時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン40mlを加え、2N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し乾
燥する。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）で精製し、0.49gの17α−（４−クロロブチリ
ルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16β−メチル−21−プロピオニルオキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンを無定形固体
として得た。 実施例 ４ 21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキ
シ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，６，20
−トリオン 9α−フルオロ−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，６，20−トリオン0.68gにテトラヒドロフラ
ン15ml、ｐ−トルエンスルホン酸0.04gおよびオ
ルト４−クロロ酪酸トリメチル0.92gを加え、室
温で1.5時間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含んだ氷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥す
る。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）で精製し、9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，６，20−トリオン17α，21−メチル
オルト４−クロロブチレート0.48gを得た。融点
156〜166°（分解） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，６，
20−トリオール17α，21−メチルオルト４−クロ
ロブチレート0.48gにメタノール30ml、酢酸エチ
ル４ml、および0.28％−塩化アルミニウム水溶液
0.8mlを加え、室温で５時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥する。 溶媒を留去すると17α−（４−クロロブチリル
オキシ）−9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，６，20−トリオン0.48gを得た。融点196−
200℃ 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，６，20−トリオン
0.48gに塩化メチレン20mlおよびトリエチルアミ
ン0.36mlを加え、氷冷下更にメタンスルホン酸ク
ロライド0.095mlを加えた。反応液は室温で30分
攪拌した後、1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。 溶媒を留去すると0.52gの17α−（４−クロロブ
チリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−21−メタンスルホニルオキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，６，20−トリオ
ンを無定形固体として得た。 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−21−メタンスルホニル
オキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，６，20−トリオン0.52gにジメチルホルム
アミド８mlおよび塩化リチウム0.28gを加え80℃
で７時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、塩化メチレンを加え、水
でよく洗浄後、乾燥する。 塩化メチレンを留去すると0.46gの残渣が得ら
れ、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）により精製し
て21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキ
シ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，６，20−ト
リオン0.32gを得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶する。 融点 220−224°（分解） 実施例 ５ 21−クロロ−17α−（４−クロロブチリルオキ
シ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン 9α−フルオロ−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン1.4gにテトラヒドロフラン15ml、
ｐ−トルエンスルホン酸0.03gおよびオルト４−
クロロ酪酸トリメチル1.3gを加え、室温で５時間
反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）により精製し、9α−フルオロ−16α−メチル
−１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−ト
リオール−３，20−ジオン17α，21−メチルオル
ト４−クロロブチレート1.43gを結晶として得た。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン17α，21−メチルオルト４−クロロブチ
レート1.43gにメタノール60ml、酢酸エチル15ml
および0.28％−塩化アルミニウム水溶液3.4mlを
加え室温で2.5時間、更に40℃で１時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥後、溶媒を留去すると、1.47gの17α−
（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β，21−ジヒドロキシ−16α−メチル−プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが無定形固
体として得られた。 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β，21−ジヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン1.47g
に塩化メチレン20mlおよびトリエチルアミン1.12
mlを加え、氷冷下更にメタンスルホニルクロリド
0.30mlを加えた。室温で２時間攪拌後、一晩放置
し、反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。 溶媒を留去すると1.63gの17α−（４−クロロブ
チリルオキシ）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−21−メタンスルホニルオキシ−16α−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが無
定形固体として得られた。 17α−（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フル
オロ−11β−ヒドロキシ−21−メタンスルホニル
オキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン1.63gにジメチルホルムアミド
30ml、塩化リチウム0.88gを加え80℃で25時間攪
拌した。 反応後、減圧下溶媒を留去し、塩化メチレンを
加え、水でよく洗浄後乾燥する。塩化メチレンを
留去すると1.39gの残渣が得られ、これをシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、21−クロロ−17α−
（４−クロロブチリルオキシ）−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン0.90gを得た。酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶する。融点240−
244℃（分解） 実施例 ６ 21−クロロ−17α−クロロアセトキシ−9α−フ
ルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 9α−フルオロ−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン10ml、
ｐ−トルエンスルホン酸0.1gおよびオルトクロロ
酢酸トリメチル3.4mlを加え、室温で18時間攪拌
した。 反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥す
る。 溶媒を留去して得た残渣はシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）により反応原料を除き、9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α，
21−トリオール−３，20−ジオン17α，21−メチ
ルオルトクロロアセテート3.28gを得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン17α，21−メチルオルトクロロアセテー
ト3.28gに酢酸エチル20ml、エタノール40mlおよ
び0.28％塩化アルミニウム水溶液６mlを加え室温
で18時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン200mlを加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で塩化メチレン層
を洗浄し、乾燥する。 溶媒を留去すると17α−クロロアセトキシ−9α
−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
が得られ、これに塩化メチレン30mlおよびトリエ
チルアミン5.3mlを加え、更に氷冷下メタンスル
ホニルクロライド0.59mlを加え、１時間攪拌し
た。 反応液を塩酸を含んだ氷水に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥する。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、1.53gの17α−クロロアセトキシ−
9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−21−メタンス
ルホニル−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオンを無定形固体として得た。 17α−クロロアセトキシ−9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−21−メタンスルホニル−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
1.53gにジメチルホルムアミド15mlおよび塩化リ
チウム0.59gを加え、90℃で３時間攪拌した。 反応液を冷却した後酢酸エチルを加え、水でよ
く有機層を洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄後乾燥
する。 溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝
7.5：１）で精製し、21−クロロ−17α−クロロア
セトキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン0.60gを得た。 融点 207〜210°（分解） 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 １ 局所抗炎症試験 体重15〜20gの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9％、Tween800.4
％、カルボキシメチルセルロース0.5％、ベンジ
ルアルコール0.9％を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチル
エーテル＝１：４：５の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10％クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。 市販の厚さ５mmのフエルトを７mm×７mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。５時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率（％）を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。 ２ 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150gの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に８匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノー
ル＝１：89：10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。８日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てクロベタゾール17−プロピオネートを使用し、
平行線検定法を用いてクロベタゾール17−プロピ
オネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活
性比を算出した。 その結果を下記表１に示す。なお表中の化合物
は、本願実施例No.で示してある。

【表】 上記表１より明らかなように、本発明化合物の
抗炎症活性は、ベタメタゾン17，21−ジプロピオ
ネートと同程度もしくはそれ以上であり、更に抗
炎症活性と副作用の分離度（Ｒ＝抗炎症活性比／
胸腺萎縮活性比）は、クロベタゾール17−プロピ
オネートよりも高い。 このように、本発明の化合物は、局所抗炎症活
性が強く、かつ、副作用との分離度が高く、皮膚
炎症の治療薬として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： 〔式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；Ｚは水酸基、ハロゲン原子、下記式
   （）： −OSO₂R² （） （式中、R²は炭素数１〜10のアルキル基を表
   す。）で示される基または下記式（）： −OCOR³ （） （式中、R³は炭素数１〜10のアルキル基を表
   わす。）で示される基を表わし；R¹はα−位もし
   くはβ−位の炭素数１〜10のアルキル基を表わ
   し；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原
   子を表わす。〕で示されるコルチコイド17α−ハ
   ロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体。 ２ 下記一般式（）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；R¹はα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜10のアルキル基を表わす。）で示されるコ
   ルチコイド17α，21−ジオール誘導体を下記一般
   式（）： （R⁴Ｏ）₃Ｃ（CH₂）_oCH₂Ｘ （） （式中、R⁴は低級アルキル基を表わし；ｎは
   ０〜３の整数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わ
   す。）で示されるオルトエステルと反応させて下
   記一般式（）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，R⁴，ｎおよびＸは
   一般式（）および（）で定義したとおりであ
   る。）で示されるコルチコイド17α，21−オルト
   エステル誘導体を得、これを加水分解することを
   特徴とする下記一般式（ａ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎおよびＸは一般
   式（）で定義したとおりである。）で示される
   コルチコイド17α−ハロゲン化アルキルカルボン
   酸エステル誘導体の製法。 ３ 下記一般式（）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；R¹はα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜10のアルキル基を表わし；R⁴は低級アル
   キル基を表わし；ｎは０〜３の整数を表わし；Ｘ
   はハロゲン原子を表わす。）で示されるコルチコ
   イド17α，21−オルトエステル誘導体を加水分解
   することを特徴とする下記一般式（ａ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎおよびＸは一般
   式（）で定義したとおりである。）で示される
   コルチコイド17α−ハロゲン化アルキルカルボン
   酸エステル誘導体の製法。 ４ 下記一般式（ａ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；R¹はα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜10のアルキル基を表わし；ｎは０〜３の整
   数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示
   される化合物を、下記一般式（ａ）または（
   ｂ）： （R²SO₂）₂Ｏ （ａ） R²SO₂X¹ （ｂ） （式中、R²は炭素数１〜10のアルキル基を表
   わし、X¹はハロゲン原子を表わす。）で示される
   スルホン酸誘導体と反応させることを特徴とする
   下記一般式（ｂ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎ，ＸおよびR²は
   一般式（ａ）、（ａ）および（ｂ）で定義し
   たとおりである。）で示されるコルチコイド17α
   −ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体
   の製法。 ５ 下記一般式（ａ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；R¹はα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜10のアルキル基を表わし；ｎは０〜３の整
   数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示
   される化合物を、下記一般式（ａ）または（
   ｂ）： （R³CO）₂Ｏ （ａ） R³COX¹ （ｂ） （式中、R³は炭素数１〜10のアルキル基を表
   わし、X¹はハロゲン原子を表わす。）で示される
   カルボン酸誘導体と反応させることを特徴とする
   下記一般式（ｃ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎ，ＸおよびＲ一
   般式（ａ）、（ａ）およ（ｂ）で定義したと
   おりである。）で示されコルチコイド17α−ハロ
   ゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体の製
   法。 ６ 下記一般式（ｂ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｙはハ ロゲン原子を表わし；Ｂは水素原子またはオキソ
   基を表わし；R¹はα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜10のアルキル基を表わし；ｎは０〜３の整
   数を表わし；Ｘはハロゲン原子を表わし；R²は
   炭素数１〜10のアルキル基を表わす。）で示され
   る化合物をハロゲンイオンを放出する試薬と反応
   させることを特徴とする下記一般式（ｄ）： （式中、Ａ，Ｙ，Ｂ，R¹，ｎおよびＸは一般
   式（ｂ）で定義したとおりであり、X²はハロ
   ゲン原子を表わす。）で示されるコルチコイド
   17α−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘
   導体の製法。