JPH0533711B2 - - Google Patents

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JPH0533711B2
JPH0533711B2 JP60103616A JP10361685A JPH0533711B2 JP H0533711 B2 JPH0533711 B2 JP H0533711B2 JP 60103616 A JP60103616 A JP 60103616A JP 10361685 A JP10361685 A JP 10361685A JP H0533711 B2 JPH0533711 B2 JP H0533711B2
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JP
Japan
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chloride
lincomycin
adduct
chloromethylene
carbon atoms
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JP60103616A
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Aran Ribingusuton Dagurasu
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Upjohn Co
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Publication date
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Publication of JPH0533711B2 publication Critical patent/JPH0533711B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、リンコマイシンおよびその類似体か
らの、クリンダマイシンを含む７−ハロ−７−デ
オキシリンコマイシン、ならびにその医薬上許容
される形態の改良された製法に関する。クリンダ
マイシンは、医薬上有用な性質を有する公知の抗
生物質である。 発明の背景 ７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンの製造
方法は公知である。米国特許第3435025号、第
3496163号および第350912号はリンコマイシンお
よびその類似化合物をライドン試薬と反応させ、
得られた生成物を加熱することにより、前記化合
物の７−ヒドロキシル基をハロゲン基に置換する
方法を開示している。リンコマイシンおよびその
類似化合物を７−クロロ−７−デオキシ化合物に
変えるために塩化チオニルを使用することが米国
特許第3496163号、第3509127号および第3574186
号に記載されている。亜硫酸エステル保護リンコ
マイシンおよびライドン試薬を用いることによる
７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンの製造方
法が米国特許第3714141号に記載されている。 ハロゲン原子をヒドロキシル基を置換するのに
ビルスマイヤー試薬を使用することが記載されて
いる。アイリングスフエルドら、アンゲヴアンド
テ・ヒエミー（Eilingsfeld al.Angew.Chem.）
72、836頁（1960）およびアイリングスフエルド
ら、ヒエミツシエ・ベリヒテ（Eilingsfeld et
al，Chem.Ber.）96、2671頁（1963）参照。エバ
ンスら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー（Evans et al.JOC）33、1074頁
（1968）は、1075頁に、塩化メタンスルホニルお
よびジメチルホルムアミドから調製したビルスマ
イヤー試薬を第一級ヒドロキシル基の置換に用い
ることに成功したが、第二級ヒドロキシル基の置
換には使用されないことを開示している。 二酸化イオウが除去されていない、ジメチルホ
ルムアミドおよび塩化チオニル間に形成される付
加物の構造は、フエレら、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ferre et al.Tet.Lett.）2161（1969）によ
り研究され、またジメチルホルムアミド塩化チオ
ニル付加物を対応する塩化アミドに転換するため
の条件が記載されている〔キカガワら、ケミカ
ル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイ
ン（Kikagawa et al，Chem.Pharm，Bull.）
19、2629（1971）参照〕。ボスハードら、ヘルベジ
ア・ヒミカ・アクタ（Bosshard et al.Helv.
Chim.Acta.）42、16153（1959）はカルボン酸の
酸塩化物への転換においてジメチルホルムアミド
を触媒として使用することを開示している。 ヘツプバーンら、ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ・パーキンＩ（Hepburn et al，
J.Chem.Soc.Perkin Ｉ）754（1976）およびヘツ
プバーンら、ケミストリー・アンド・インダスト
リー（Hepburn et al，Chem.＆Ind.）664（1974）
は、ヒドロキシル基を塩素または臭素と置換する
ために、ビルスマイヤー試薬から得た塩化アミド
を使用することを記載している。しかし、このヒ
ドロキシル基を含有する化合物は比較的単純なア
ルコールであつて、リンコマイシン分子の複雑さ
とはかけはなれたものである。 塩化メシルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド混合物を用いてヘキサピラノシドの第１級基を
塩素で置換することがエドワーズら、テトラヘド
ロン・レターズ（Edwards et al.Tetrahedron
Letters）2369（1973）により記載されている。 塩化アミドによるヌクレオシドのハロゲン化が
ドブズら、テトラヘドロン・レターズ（Dobs et
al，Tetratedron Letters）165（1969）により記
載されている。 先行文献には、本発明の方法の反応と似た反応
において、ビルスマイヤー試薬およびこれより得
られる塩化アミドの両方の使用が記載されている
が、それは、よくても、非常に混乱した記載であ
る。このことは、特に、ビルスマイヤー試薬を使
用するのか、あるいはこれより二酸化イオウを除
去し、得られた塩化アミドを使用するのが好まし
いのかどうかという点に関してあてはまる。 本発明者は、ビルスマイヤー試薬よりも塩化ア
ミドを用いてリンコマイシン型化合物を７−ハロ
−７−デオキシリンコマイシン型化合物に転換す
ることにより、収率が増大し、質の向上した生成
物が得られることを見出した。 発明の概要 ７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンおよび
その類似物質は、(a)リンコマイシンまたはリンコ
マイシンの類似物質をハロゲン化アミドと反応さ
せてリンコマイシン付加物を形成し、(b)工程(a)で
形成された付加物を加熱して、リンコマイシンの
７−ハロ−７−デオキシ付加物を形成し、(c)(d)で
形成された７−ハロ−７−デオキシ付加物を加水
分解し、(d)７−ハロ−７−デオキシ化合物を単離
することにより製造される。ビルスマイヤー試薬
よりもハロゲン化アミドを用いる利点としては、
７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンの収率の
向上および副生成物量の減少が挙げられる。本発
明の方法の他の利点は、生成物の収率または質に
不利な影響を与えることなく水和リンコマイシン
を用い得ることである。 製造された７−ハロ−７−デオキシ化合物およ
びリンコマイシン型出発物質の例を後記の構造式
表に示す。これらはクリンダマイシン（）およ
びリンコマイシン（）である。製法の概略を後
記チヤートに示す。 発明の詳説 本発明は、 (a) 式： で示される化合物を、式： ［式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素原
子； R1およびR2は同一または異なつて、アリール、
炭素原子数１〜８のアルキルまたは、それらが結
合している窒素原子と一緒になつて、(i)４〜８個
の環原子を有する炭素および窒素原子を含む複素
環、および(ii)モルホリノからなる群より選ばれた
複素環を形成する基からなる群より選ばれる基； Ｒは炭素原子数20以下のアルキル、炭素原子数
３〜８のシクロアルキル、または炭素原子数12以
下のアラルキル；および Acは式： 【式】または【式】 （式中、R3およびR4は炭素原子数20以下の、
有利には炭素原子数８以下の（メチレンを含め
た）アルキリデン、炭素原子数３ないし８のシ
クロアルキリデン、または炭素原子数12以下
の、有利には炭素原子数８以下のアラルキリデ
ン、R5は水素またはHR4を意味する） で示される４−置換−Ｌ−２−ピロリジンカル
ボン酸のアシル基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応させ、 (b) 工程(a)で形成された付加物を加熱して７−ハ
ロ−７−デオキシ付加物を形成させ、 (c) 工程(b)で形成した７−ハロ−７−デオキシ付
加物を水性塩基で加水分解し、 (d) ７−ハロ−７−デオキシリコンマイシン化合
物を単離する 工程からなることを特徴とする式： ［式中、Haloは塩素、臭素、またはヨウ素、
AcおよびＲは前記定義に同じ］ で示される化合物またはその２−，３−または４
−ヒドロキシ部位におけるエステルまたはエーテ
ルの製法を提供するものである。 工程(a)において遊離形態あるいは無水または水
和物塩としてのリンコマイシンまたはその類似物
質をハロゲン化アミドと反応させる。塩化アミ
ド、特にＮ−ホルミルピペラジンおよびジメチル
ホルムアミドから調製したものが好ましい。この
反応は溶媒の存在下で約−10℃〜40℃にて数分〜
数時間の反応時間で行なう。好ましい反応温度お
よび時間は、各々０〜５℃および10〜30分であ
る。使用し得る溶媒には、塩化メチレン、１，２
−ジクロロエタン等の塩化炭化水素；種々の塩化
芳香族化合物（即ち、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等）：アセトニトリル、トルエン、キシ
レン、ベンゼン、その混合物が包含され、過剰の
塩化アミドまたはその親アミドでさえも溶媒とし
て用い得る。好ましい溶媒としては、塩化メチレ
ンおよびトルエンの１：１溶液；ジクロロエタン
または塩化メチレンが挙げられる。リンコマイシ
ン１当量につき約３〜６当量のハロゲン化アミド
を用いる。好ましい割合は約４または５対１であ
り、リンコマイシン付加物を回収するのに、蒸
発、結晶化およびその組合せ等の常法を用い得
る。 生成物を脱色し、かつ収率を増大させるために
阻害剤である３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフエニルスルフイドを反応混合物に添
加する場合もあるが、この利点については疑わし
い。 工程(b)において、リンコマイシン付加物を約50
〜75℃に、約２〜４時間加熱すると、リンコマイ
シンの７−ハロ−７−デオキシ付加物が得られ
る。この工程の温度は、用いるハロゲン化アミド
に依存する。用いるハロゲン化アミドがＮ−ホル
ミルピペラジンまたはジメチルホルムアミドおよ
び塩化チオニルの反応により調製される場合、採
用される温度は約55℃〜65℃である。 工程(c)において、７−ハロ−７−デオキシ付加
物を塩基の冷溶媒中でクエンチングすることによ
り加水分解して７−ハロ−７−デオキシリンコマ
イシンを得る。いかなる水性塩基も使用し得る。
塩基の使用量は、反応混合物が強酸性にならない
ようにするのに十分な量である。水酸化ナトリウ
ムおよび水酸化カリウムが特に有効である。生成
物は再結晶、蒸発、抽出、クロマトグラフイーま
たはその組合せにより回収し得る。 本発明の製法の出発物質はリンコマイシンまた
はその類似物質およびホルムアミドをハロゲン化
チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル、ペンタハ
ロゲン化リン等の前記のアイリングスフエルド
ら、アンゲヴアンドト・ヒエミー（Eilingsfeld
et al，Angew.Chem.）により記載されているよ
うな試薬と反応させることにより調製されたハロ
ゲン化アミドである。 リンコマイシンは公知の抗生物質であり、これ
およびその類似体の製造方法は公知であつて、米
国特許第3086912号および第3155580号に示されて
いる。前記特許の記載に加えて、リンコマイシン
の類似物質は、米国特許第3380992号中で、保護
リンコマイシンおよびメチルチオリンコサミニ
ド、リンコマイシン−３，４−アセトニド、３，
４−（パラ−ｔ−ブチルベンジリデン）−リンコマ
イシン、３，４−クミリデン−リンコマイシンお
よび３，４−ベンジリデン−リンコマイシン等の
類似体が例として挙げられるる。本発明において
用いるリンコマイシンおよびその類似体は遊離塩
基およびその塩を意味する。塩は無水物または水
和物である。 ハロゲン化アミドは公知であり、公知の方法に
より調製される〔「イミニウム・ソルツ・イン・
オーガニツク・ケミストリー」第９巻、アドバン
シズ・イン・オーガニツク・ケミストリー第２
部、エイチ・ボーメおよびエイチ・ジ・ビーニ編
（“Iminium Salts in Organic Chemistry）
Val9，Part2of Advances in Organic
Chemistry，H.Bohme＆H.G.Viehe，ed.Wiley
（1979）参照〕。本発明の方法において用いられる
ハロゲン化アミドは構造式表に示す式（）で示
される。式中、halは臭素または塩素原子；R1お
よびR2は同一または異なつて、アリール、炭素
原子数１〜８のアルキルまたは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になつて(i)４〜８個の環原
子を有する炭素および窒素原子を含む複素環およ
び(ii)モルホリノから選ばれる複素環を形成する基
からなる群より選ばれる基である。アリールなる
語はフエニル、置換フエニル、ナフチル、置換ナ
フチルおよびハロゲン化アミドとリンコマイシン
またはその類似体間の反応を阻害しないかまたは
阻害する置換基を有さない他のアリール基を意味
する。複素環としては、ピペラジノ、Ｎ−置換ピ
ペラジノ、およびピロリジノ、ヘキサヒドロアゼ
ピノ、およびオクタヒドロアゾシノが挙げられ
る。これらは、ハロゲン化源をホルムアミドと反
応させることにより調製し得る。ハロゲン化源と
しては、臭化チオニル、塩化チオニル、ホスゲ
ン、塩化オキサリル、五塩化リン、五臭化リンお
よび二臭化カルボニルが挙げられる。塩化チオニ
ルの場合は、反応は典型的には溶媒の存在下で約
30〜60℃の温度にて約10分〜３時間、真空下にて
行なう。好ましい反応温度および時間は、適用す
る真空に応じて、約40〜50℃および10分〜１時間
である。本発明の方法においては、採用する条件
は混合物から実質的に二酸化イオウを除去するの
に十分なものである必要がある。二酸化イオウが
残存していることは生成物の収率および純度に対
して非常に不利であると考えられる。これは該反
応条件下で不安定と考えられる種であつて、その
構造も反応の立体選択性に不利な影響を及ぼし得
る３，４−亜硫酸エステルが形成されるために起
こると考えられる。 ハロゲン化アミドは、常法により反応混合物か
ら回収し得る。塩化チオニルおよびＮ−ホルミル
ピペリジンまたはジメチルホルムアミドが、クリ
ンダマイシンの調製において用いられる好ましい
試薬である。 実施例 つぎに調製例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらに限定されるもの
ではない。 調製例 １ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）−ピペリジニウム 乾燥窒素雰囲気下の無水ジエチルエーテル
（1.5）中Ｎ−ホルミルピペリジン（170ｇ、
1.50モル）溶液を５℃に激しく撹拌しながらガス
状ホスゲン（142ｇ、1.44モル）で1.5時間かけて
処理する。氷浴で冷却し、12℃以下の温度を維持
する。得られた白色固体を乾燥窒素雰囲気下、真
空下で過し収率94.4％（228ｇ、1.36モル）で
塩化Ｎ−（クロロメチレン）−ピペリジニウムを得
る。 調製例 ２ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタナ
ミニウム 最初にジメチルホルムアミド（170ｇ、2.33モ
ル）およびホスゲン（228ｇ、2.31モル）を用い
る以外は調製例１と同様の方法を用いて、252ｇ
（1.97モル）の塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−
メチルメタナミニウムを得る。 調製例 ３ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニウム 最初にＮ−ホルミルピロリジン（258ｇ、2.60
モル）およびホスゲン（235ｇ、2.47モル）を用
いる以外調製例１と同様の方法を用いて、収率
96.0％（364ｇ、2.37モル）で塩化Ｎ−（クロロメ
チレン）ピロリジニウムを得る。 調製例 ４ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリニウム 最初にＮ−ホルミルモルホリン（346ｇ、3.01
モル）およびホスゲン（3.01ｇ、3.05モル）を用
いる以外調製例１と同様の方法を用いて、収率65
％（333ｇ、3.01モル）で塩化Ｎ−（クロロメチレ
ン）モルホリニウムを得る。 調製例 ５ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリニウム 乾燥窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル
（300ml）中Ｎ−ホルミルモルホリン（50.6ｇ、
440ミリモル）溶液を氷浴中で激しく撹拌しなが
らヘキサン（30ml）中塩化オキサリル（50.8ｇ、
400ミリモル）溶液を滴下して処理する。30分間
室温まで加温した後、固体生成物を乾燥窒素雰囲
気下で過し、真空乾燥して収率91.5％（62.2
ｇ、366ミリモル）で塩化Ｎ−（クロロメチレン）
モルホリニウムを得る。 調製例 ６ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジニウム 乾燥窒素雰囲気下、Ｎ−ホルミルピペラジン
（（124ｇ、1.10モル）を−４℃にて激しく撹拌し
ながら、30分かけて塩化チオニル（144ｇ、1.21
モル）を滴下して処理する。その際、氷／メタノ
ールにより、温度を０℃以下に保つ。得られた溶
液を真空（約30mmHg）を適用して80分かけて
徐々に56℃に加温する。塩化メチレン10mlおよび
トルエン（40ml）の混合物を加え、得られたスラ
リーを濃縮乾固する（37℃、約30mmHgの真空
下）。このストリツピング工程を繰り返して、よ
り高真空（約５mmHg）を適用して（30〜42℃、
30分）終濃度を達成して固体の塩化Ｎ−（クロロ
メチレン）ピペリジニウムを得る。 調製例 ７ 塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタナ
ミニウム 調製例６と同様にしてジメチルホルムアミド
（32.5ｇ、445ミリモル）および塩化チオニル
（58.2ｇ、490ミリモル）を用いて塩化Ｎ−（クロ
ロメチレン）−Ｎ−メチルメタナミニウムを製造
する。 実施例 １ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) 塩酸リンコマイシンの付加物 乾燥窒素雰囲気下でジクロロエタン（100ml）
中、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピペリジニウム
（36.2ｇ、215ミリモル）のスラリーを、激しく撹
拌し氷浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシン
水和物（18.1ｇ、39.2ミリモル）を数回に分けて
加えて処理し、次いで阻害剤；３，４−ブチル−
４−ヒドロキシ−５−メチルフエニルスルフイド
（0.17ｇ）で処理して、塩酸リンコマイシンの付
加物の溶液を得る。 (b) クリンダマイシン付加物 １(a)で得られた混合物を４時間室温に加温し、
次いで温度を10時間かけて60℃に上昇させる。60
℃にて４時間後、65℃にて４時間するとクリンダ
マイシン付加物を含有する混合物が得られる。 (c) 塩酸クリンダマイシン水和物 １(b)で得られた付加物の混合物を０℃に冷却
し、次いで氷水（200ｇ）中水酸化ナトリウム
（17.2ｇ、430ミリモル）溶液に激しく撹拌しなが
らすばやく注ぐ。PHを（塩酸を用いて）10.5に減
少させ、混合物を室温にて２時間、次いでPH＝７
で一夜撹拌する。氷浴で冷却しながら塩酸を加え
てPHを1.5に調節する。これを次いで塩化メチレ
ン（50ml）で５回抽出し、各有機層をPH＝1.5の
希塩酸（75ml）で３回洗浄する。水性層を合し、
（水酸化ナトリウム水性溶液で）PH＝10.5に調整
し、塩化メチレン（50ml）で５回抽出する。各有
機抽出物をPH6.2の0.5モル濃度のリン酸緩衝液
（75ml）にて２回連続的に通して洗浄する。合し
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、濃
縮して油状物を得る。油状物を酢酸エチル（200
ml）に溶かす。溶媒を真空下で除去し、このスト
リツピング工程を繰り返す。得られた油状物をさ
らに酢酸エチルに溶かし、５％活性炭を用いて脱
色し（0.9ｇダルコＧ−60、30分）、過し（セラ
イト454）、再濃縮して油状物を得る。これを酢酸
エチル（81ml）およびエタノール（無水、23ml）
に溶かし、濃塩酸を加えて（激しく撹拌しなが
ら）、最終PHを0.5にする。得られたスラリーを室
温にて１時間、次いで０℃にて30分間撹拌する。
固体を取し、酢酸エチル（10ml）で洗浄し、真
空下で80℃にて一夜乾燥して93.5％（18.6ｇ、
36.6ミリモル）の塩酸クリンダマイシンのエタノ
ール溶媒和物を得る。この一部（17.7ｇ、34.9ミ
リモル）を水（30ml）に溶かし、溶媒を除去して
粘稠性シロツプを得る。撹拌しながら沸騰アセト
ン（415ml）を加え、溶液に種晶を加え、結晶化
の際、室温にゆつくり放冷しながら（４時間）撹
拌する。氷浴中で30分間撹拌後、白色結晶生成物
を取し、空気流中で乾燥して96.9％（16.2ｇ、
33.8ミリモル）（全収率90.6％）の塩酸クリンダ
マイシン水和物を得る。 実施例 ２ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) 塩酸リンコマイシン水和物付加物 乾燥窒素雰囲気下で、激しく撹拌し、氷浴中で
冷却した。ジクロロエタン（56ml）中製法２で調
製した塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメ
タナミニウム（56ml）のスラリーを、塩酸リンコ
マイシン水和物（15.0ｇ、325ミリモル）で数回
に分けて処理し（15分）、次いで３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニルスルフイ
ド（0.15ｇ）で処理して、リンコマイシン付加物
を得る。 (b) クリンダマイシン付加物 ２(a)で得られた付加物を室温にて２時間加温
し、次い10時間かけて60℃に昇温する。60℃にて
６時間、次いで68℃にて５時間後、クリンダマイ
シン付加物を含有する溶液を得る。 (c) 塩酸クリンダマイシン水和物 (b)で調製した溶液を０℃に冷却し、次いで氷水
（100ｇ）中水酸化ナトリウム（10.7ｇ、268ミリ
モル）に注ぎクエンチングする。氷／アセトン浴
を用いて温度を21℃以下に保ち、水酸化ナトリウ
ム水性溶液を追加することによりクエンチングの
際のPHを６以上に維持する。混合物をPH＝10.5、
室湿にて２時間、次いでPH＝７にて一夜撹拌す
る。 前記実施例１と全く同様にして仕上処理および
結晶化を行なうと、90.4％（14.9ｇ、29.4ミリモ
ル）の塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和
物を得る。一部（14.3ｇ、28.1ムミリモル）から
（前記の如く）収率94.8％12.8ｇ、26.7ミリモル）、
全収率85.7％の塩酸クリンダマイシン水和物を得
る。 実施例 ３ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) リンコマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（80ml）
中、塩化Ｎ−（クロロメチレン）ピロリジニウム
（330ｇ、215ミリモル）のスラリーを、激しく撹
拌し、氷浴中で冷却しながら、塩酸リンコマイシ
ン水和物（18.0ｇ、39.0ミリモル）で数回に分け
て処理し、次いで阻害剤３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニルスルフイド（0.18
ｇ）で処理して、リンコマイシン付加物の溶液を
得る。 (b) クリンダマイシン付加物 ３(a)で得られたリンコマイシン付加物の溶液を
室温に１時間加温し、次いで16時間かけて温度を
60℃に上昇させる。60〜65℃にて45時間後、クリ
ンダマイシン付加物の溶液を得る。 (c) 塩酸クリンダマイシン水和物 ３(b)で得られた付加物の溶液を０℃に冷却し、
次いで氷水（200ｇ）中水酸化ナトリウム（15.5
ｇ、388ミリモル）中に激しく撹拌しながらすば
やく注ぐ。水性水酸化ナトリウム溶液を追加して
PHを８以上に維持する。PHを10.0に調整し、室温
にて３時間撹拌し、次いでPHを7.0に下げる。 前記の如く仕上処理および結晶化により89.8％
（17.8ｇ、35.0ミリモル）の塩酸クリンダマイシ
ンのエタノール溶媒和物を得る。溶媒和物の一部
（16.8ｇ、32.4ミリモル）を実施例２と同様にし
て、塩酸クリンダマイシン水和物を得る。収率
94.3％（14.6ｇ、30.5ミリモル）、全収率84.7％ 実施例 ４ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) 塩酸リンコマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、ジクロロエタン（90ml）中
塩化Ｎ−（クロロメチレン）モルホリニウム
（37.1ｇ、218ミリモル、製法４で得たもの）を塩
酸リンコマイシン水和物（18.3ｇ、39.6ミリモ
ル）を数回に分けて加えて処理し、次いで３−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル
スルフイド（0.19ｇ）で処理する。残存する固体
をジクロロエタン（10ml）、次いで塩化メチレン
（10ml）で洗浄して、塩酸リンコマイシンの付加
物の混合物を得る。 (b) クリンダマイシン付加物 該混合物を室温に３時間加温し、次いで温度を
２時間かけて45℃に上昇させる。45℃にて16時
間、60℃にて６時間後、溶液を０℃に冷却する。 (c) 塩酸クリンダマイシン水和物 ４(b)で得られた溶液を次いで激しく撹拌しなが
ら氷水（200ｇ）中水酸化ナトリウム（17.5ｇ、
438ミリモル）溶液にすばやく注ぐ。PHを（塩酸
を用いて）10.5に調整し、溶液を室温にて30分間
撹拌し、次いでPHをさらに1.5まで下げる。 前述の製法２と同様にして仕上処理および結晶
化して78.7％（15.8ｇ、31.2ミリモル）の塩酸ク
リンダマイシンのエタノール溶媒和物を得る。一
部（14.4ｇ、28.4ミリモル）を（実施例１と同
様）処理して、塩酸クリンダマイシン水和物を得
る。収率93.0％（12.7ｇ、26.4ミリモル）、全収率
73.1％ 実施例 ５ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) 塩酸リンコマイシン付加物 乾燥窒雰囲気下、激しく撹拌したアセトニトリ
ル（15ml）中無水塩酸リンコマイシン（10.7ｇ、
24.2ミリモル）のスラリーを、アセトニトリル
（40ml）中製法５で得た塩化Ｎ−（クロロメチレ
ン）モルホリニウム（18.3ｇ、109ミリモル）の
スラリーで１時間かけて処理して、塩酸リンコマ
イシン付加物を得る。 (b) クリンダマイシン付加物 ５(a)で得た付加物を約52℃にて１時間加熱し、
30分間還流してクリンダマイシン付加物を得る。 (c) 塩酸クリンダマイシン付加物 ５(b)で得た付加物溶液を０℃に冷却し、無水メ
タノール（30ml）でクエンチする。室温で一夜撹
拌した後、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶かし、冷水性（10％）水酸化ナトリウム溶液で
洗浄する。水性層を酢酸エチルで再抽出し、合し
た有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、過し、
活性炭（ダルコＧ−60、0.5ｇ、１時間）を用い
て脱色し、過し（セライト454）、真空下で（40
ｇに）濃縮する。酢酸エチルを添加し（総重量が
63ｇになるように）、次いで無水エタノール（13
ml）を添加し、激しく撹拌しながら濃塩酸を滴下
した最終PHを１とする。室温にて１時間撹拌した
後、得られた固体を取し、恒量となる様に真空
下で乾燥して78.6％（9.66ｇ、19.0ミリモル）の
塩酸クリンダマイシンのエタノール溶媒和物を得
る。一部（8.57ｇ、16.9ミリモル）を（前記実施
例１と同様）を処理して、塩酸クリンダマイシン
水和物を得る。収率89.3％（7.24ｇ、15.1ミリモ
ル）、全収率70.2％ 実施例 ６ 塩酸クリンダマイシン水和物 (a) 塩酸リンコマイシン付加物 乾燥窒素雰囲気下、製法６で調製した塩化Ｎ−
（クロロメチレン）ピペリジニウム（300ml）を−
４℃にて激しく撹拌しながら25分かけて塩酸リン
コマイシン水和物（80.0ｇ、174ミリモル）を数
回に分けて加えて処理し、次いで３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニルスルフイ
ド（0.80ｇ）で処理する。固体残渣を50mlの塩化
メチレンで洗いこみ、リンコマイシン付加物の混
合物を得る。 (b) クリンダマイシン付加物 ６(a)で得た塩酸リンコマイシン付加物の混合物
を徐々に（30分）還流に加熱する。溶媒を留去
し、トルエン（175ml）を一定速度で1.5時間かけ
て添加し、最終温度を52℃とする。16時間還流
し、温度を57℃としてクリンダマイシン付加物の
混合物を得る。 (c) 塩酸クリンダマイシン水和物 ６(b)で得た付加物の混合物を０℃に冷却し、冷
水（500ml）中水酸化ナトリウム（47.0ｇ、1.18
ミリモル）に注ぎクエンチする。実施例１で採用
したのと同様の仕上処理および結晶化により、
97.2％（85.6ｇ、169ミリモル）の塩酸クリンダ
マイシンのエタノール溶媒和物を得る。一部
（85.1ｇ、168ミリモル）を塩酸クリンダマイシン
水和物に転換する（実施例２と同様）。収率93.0
％（74.8ｇ、156ミリモル）、全収率90.4％。 実施例 ７ 塩酸クリンダマイシン水和物 実施例６と同様にして、Ｎ−（クロロメチレン）
−メチルメタナミニウムを用いて塩酸リンコマイ
シン水和物（32.8ｇ、71.2ミリモル）を塩酸クリ
ンダマイシンエタノール溶媒和物に変える。収率
88.9％（32.1ｇ、63.3ミリモル）この一部（30.5
ｇ、60.6ミリモル）を（前記と同様にして）塩酸
クリンダマイシン水和物に変える。収率90.1％
（25.9ｇ、54.1ミリモル）、全収率80.1％ 実施例 ８ 塩酸クリンダマイシン水和物 実質的に無水の塩酸リンコマイシン（カールフ
イツシヤー滴定による水分含量1.3％）を塩酸リ
ンコマイシン水和物とかえる以外は、実施例６と
同様にして、塩酸クリンダマイシン水和物を得
る。全収率86.0％ 実施例 ９ 以下に挙げるものをリンコマイシンとかえる以
外は実施例１〜８と同様の方法を用いる。 メチルチオリンコサミニド、 リンコマイシン−３，４−アセトニド、 ３，４−クミリデン リンコマイシン、 ３，４−（パラ−ｔ−ブチルベンジリデン）リ
ンコマイシン、 ３，４−ベンジリデン リンコマイシン その結果、各々、以下のものが得られる。 ７−クロロメチルチオリンコサミニド、 クリンダマイシン−３，４−アセトニド、 ３，４−（パラ−ｔ−ブチルベンジリデン）ク
リンダマイシン、 ３，４−クミリデン クリンダマイシン、 ３，４−ベンジリデン クリンダマイシン 【表】 ↓
7−ハロ−7−デオキシリンコマイシン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式： で示される化合物を、式： ［式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素原子； R1およびR2は同一または異なつて、アリー
    ル、炭素原子数１〜８のアルキルまたは、それ
    らが結合している窒素原子と一緒になつて、(i)
    ４〜８個の環原子を有する炭素および窒素原子
    を含む複素環、および(ii)モルホリノからなる群
    より選ばれた複素環を形成する基からなる群よ
    り選ばれる基； Ｒは炭素原子数20以下のアルキル、炭素原子
    数３〜８のシクロアルキル、または炭素原子数
    12以下のアラルキル；および Acは式： 【式】または【式】 （式中、R3およびR4は炭素原子数20以下のア
    ルキリデン、炭素原子数３ないし８のシクロア
    ルキリデン、または炭素原子数12以下のアラル
    キリデン、R5は水素またはHR4を意味する） で示される４−置換−Ｌ−２−ピロリジンカル
    ボン酸のアシル基を意味する］ で示されるハロゲン化アミドと反応させ、 (b) 工程(a)で形成された付加物を加熱して７−ハ
    ロ−７−デオキシ付加物を形成させ、 (c) 工程(b)で形成した７−ハロ−７−デオキシ付
    加物を水性塩基で加水分解し、 (d) ７−ハロ−７−デオキシリンコマイシン化合
    物を単離する 工程からなることを特徴とする式： ［式中、Haloは塩素、臭素、またはヨウ素、
    AcおよびＲは前記定義に同じ］ で示される化合物またはその２−，３−または４
    −ヒドロキシ部位におけるエステルまたはエーテ
    ルの製法。 ２ ハロゲン化アミドが塩化アミドである前記第
    １項の製法。 ３ 塩化アミドが、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−
    Ｎ−メチルメタナミニウム、塩化Ｎ−（クロロメ
    チレン）ピペリジニウム、塩化Ｎ−（クロロメチ
    レン）モルホリニウム、および塩化Ｎ−（クロロ
    メチレン）ピロリジニウムからなる群より選ばれ
    る前記第２項の製法。 ４ 工程(a)で反応させる化合物がリンコマイシン
    であつて、製造される化合物がクリンダマイシン
    である前記第２項または第３項の製法。 ５ 塩化アミドが塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ
    −メチルメタナミニウムであり、工程(a)で反応さ
    せる化合物が水和塩酸リンコマイシンである前記
    第３項の製法。 ６ 塩化アミドが、塩化Ｎ−（クロロメチレン）
    ピペリジニウムであつて、工程(a)で反応させる化
    合物が水和塩酸リンコマイシンである前記第３項
    の製法。 ７ 工程(a)で反応させる化合物が、塩酸リンコマ
    イシン水和物であつて、製造される化合物が塩酸
    クリンダマイシン水和物である前記第５項または
    第６項の製法。
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