JPH0534335B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水中に分散した被覆剤で薬剤を被覆
するための方法に関する。

西ドイツ国特許明細書2135073号から、ビニル
モノマーから形成される合成樹脂−カルボキシ基
又はアミノエステル基を有するモノマー10〜55重
量％を含有する−の水性分散液を使用して、薬剤
を被覆することが公知である。被覆剤を水性分散
液の形で使用すると、有機溶液使用の場合に起る
有機溶剤による火災の危険及び環境汚染が避けら
れる利点があるが、他方被覆剤の水性分散液の製
造が困難で、薬剤製造業者が行い得ない欠点があ
る。従つて結合剤を水に分散した形で購入し、貯
蔵しなければならない。それに対して被覆剤の有
機溶液は、粉末被覆剤から困難なく薬剤製造業者
自体で製造出来る。

西ドイツ国特許明細書第2512238号によれば、
薬剤被覆用結合剤の水性分散液を噴霧乾燥により
粉末化することが出来る。しかしそれを使用する
ためには、有機溶剤に溶かさなければならない。

西ドイツ国特許公開公報第3049179号の方法に
よれば、噴霧乾燥したエマルシヨンポリマー粉末
を、非揮発性可塑剤の水溶液中に懸濁させ、同懸
濁液を薬剤上に被覆し、次いで加熱することによ
り水の一部を蒸発させ、懸濁している、被覆剤粉
末を可塑剤中に溶解する方法で、薬剤被覆を行
う。同溶液が融合して被覆層を形成し、冷却によ
り固化する。同方法は“熱ゲル化”と称されてい
る。その皮膜形成過程は、真の水性ラテツクスの
それと本質的に異なる。ラテツクスの場合には、
水の漸次蒸発の際のラテツクス粒子間の凝集圧が
決定的な要因である。換言すれば、ラテツクス粒
子は直接に、溶液の中間段階を経るか又は経ない
で、連繋した皮膜に移行する。

熱ゲル化法は、薬剤被覆法及びそれに使用され
る被覆剤に所望されるすべての要求を常にみたす
とは限らない。被覆剤粉末はラテツクスとして再
分散せず、より大きな粒子の形で懸濁するから、
生じた懸濁液は十分長い期間貯蔵出来ないことが
多い。平滑で完全無孔の皮膜を得るためには、著
しい量の可塑剤及び高いゲル化温度を適用しなけ
ればならない。そうでないと、多かれ少なかれ有
孔の、粗い皮膜が生じるか、又は非常に厚い層に
塗布しなければならない。

本発明の課題は、被覆剤分散液による薬剤被覆
の利点と乾燥被覆剤粉末を使用する利点とを組合
せることである。従つて大量の可塑剤も、高い皮
膜形成温度も要せずに、平滑な無孔皮膜を形成す
る方法を開発すべきであつた。更により長い期間
貯蔵可能な水性被覆剤を使用するべきである。そ
れらの利点は本発明により以下の方法で達成され
た。該方法は結合剤として、 (A) アクリル酸及び／又はメタクリル酸の少なく
とも一種のアルキルエステルの単位
20〜85重量％ (B) 少なくとも一種の造塩性、ラジカル重合性モ
ノマーの単位 80〜15重量％ (C) 場合により、一種以上の別のラジカル重合性
モノマーの単位 30重量％まで からなるエマルシヨンポリマーのラテツクスを含
有する水性被覆剤を薬剤上に塗布し、次いでラテ
ツクス粒子が皮膜を形成する条件下で水を蒸発さ
せることにより、薬剤を水性被覆剤で被覆するに
当り、含有するモノマー単位Ｂの10重量％まで
（エマルシヨンポリマーに対して）が塩の形で存
在し得るエマルシヨンポリマーを、その粒状体が
弛やかに凝集した微粒子からなる乾燥粉末の形で
水中に入れ、モノマー単位Ｂに対する造塩剤の存
在下で再分散させて、少なくとも80重量％のラテ
ツクス粒子を生成させ、かつその場合モノマー単
位Ｂに対する造塩剤は、エマルシヨンポリマーの
重量に対して、全体で0.1〜10重量％、有利には
0.5〜５重量％のモノマー単位Ｂを塩に変換させ
る量で使用することを特徴とする。

結合剤は、被覆剤の皮膜形成性成分である。そ
の場合それが不溶解助剤と一緒に使用されるかど
うかには関わりがない。従つて、添加物を使用せ
ずに被覆を行つて、明澄なポリマー被膜を形成す
ることも出来るし、又不溶解添加物の存在下で陰
蔽皮膜を形成することも出来る。皮膜の形成はラ
テツクス状態から直接に起る。使用した粉末形エ
マルシヨンポリマー中で、ラテツクス粒子はその
元の形状で存在するが、弛やかな凝集体にかたま
つている。従つて、殆ど完全に個々に分散したラ
テツクス粒子に分離することが出来る。

水性被覆剤を製造するための結合剤は、被覆剤
の製造時まで乾燥粉末として、場所の需要も重量
も少なく又品質低下の危険なしに貯蔵することが
出来る。再分散の際に、結合剤粉末と一緒に残り
のすべての添加物を添加して被覆剤を調製するこ
とが出来る。より長い期間にわたつて貯蔵可能な
水性被覆剤を得る。

所望の皮膜硬度及び−弾性に調整するために、
被覆剤は常用の可塑剤を含有することも出来る
が、製造時に皮膜を柔かく又粘着性にする程の量
は必要でない。それは有機溶液からの被覆に比較
して、本発明方法が有する本質的な利点である。
有機溶液はその形で使用されるか、又は熱ゲル化
法により中間で形成され、乾燥工程の間常に、粘
着度の著しい段階を経る。

本発明方法の場合、粘着度が少ないか又は通例
完全に無粘着ですらあるのは、低い皮膜形成温度
の結果でもある。ラテツクス分散液からの皮膜形
成は明らかに、被覆剤が粘着性になる温度範囲以
下で起るから、同温度範囲を容易に避けることが
出来る。

エマルシヨンポリマー中の造塩基が酸性である
か又は塩基性であるかにより、耐胃液性、腸液溶
解性皮膜か、又は胃液溶解性皮膜が形成される。
部分中和された、カルボキシル基を含有する皮膜
が、酸性媒質及び中性媒質中ですら不溶解である
のは意想外なことである。カルボキシル基含量が
低い場合には、皮膜は弱アルカリ性領域中で徐々
に溶け、カルボキシル基含量が増すにつれて、よ
り速やかに溶ける。従つて、製薬上の要求に応じ
て、溶解の場所及び時を調整することが出来る。

被覆剤は、単層被覆を形成するためか、又は複
数の被覆の一つとして薬剤上に設けることが出来
る。同じか又は類似の化学組成を有する結合剤の
有機溶液からなる公知の被覆剤と同様に、本発明
による被覆剤も、基層−又は表面被覆又は多層被
覆の中間層を形成出来る。本発明により被覆出来
る薬剤形としては、錠剤、糖衣錠剤、カプセル、
ペレツト及び顆粒体が挙げられる。その場合被覆
した顆粒体を錠剤に圧搾成形することも出来る。

エマルシヨンポリマーは、西ドイツ国特許明細
書第2135073号に記載の方法で製造出来る。含カ
ルボキシル基モノマーを約70重量％まで含有する
エマルシヨンポリマーは、例えば西ドイツ国特許
公開公報第3134222号の方法により得られる。

エマルシヨンポリマーの構成成分であるアクリ
ル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルＡとし
ては特に、アルキル基中に１〜８個の炭素原子を
有するものが使用される。メチルアクリレート及
びメチルメタクリレート並びにエチルアクリレー
ト及びエチルメタクリレートが有利である。

造塩性モノマー成分Ｂは、カルボキシル基を含
有することが出来、その場合には塩基により造塩
可能であり、又は第一、第二又は第三アミノ基を
含有することが出来、その場合には酸により造塩
可能である。適当な酸モノマーは有利には、アク
リル酸又はメタクリル酸又はその混合物である。
その他の酸モノマーは例えば、マレイン酸、フマ
ル酸及びイタコン酸並びにそれらの酸の半エステ
ル又は半アミドである。アミノ基を有する適当な
モノマーは、ビニルイミダゾール、ビニルイミダ
ゾリン、ビニルイミダゾリジン、ビニルピリジ
ン、不飽和重合性カルボン酸のモノアルキル−な
いしはジアルキルアミノアルキルエステル又はモ
ノアルキル−又はジアルキルアミノアルキルアミ
ド、例えばシクロヘキシルアミノエチルアクリレ
ート及び−メタクリレート、ジメチルアミノエチ
ルアクリレート及び−メタクリレート、ジエチル
アミノエチルアクリレート及び−メタクリレー
ト、モルホリノエチルアクリレート及び−メタク
リレート、ピパリジノエチルアクリレート及び−
メタクリレート、４−ジメチルアミノ−ブチルア
クリレート及び−メタクリレート、ジメチルアミ
ノネオペンチルアクリレート及び−メタクリレー
ト及びＮ−ジメチルアミノエチルアクリルアミド
及び−メタクリルアミドである。

その他、場合によりコモノマーＣ、例えばアク
リル−又はメタクリルアミド、アクリル−又はメ
タクリル酸のヒドロキシアルキルエステル、ビニ
ルエステル、ビニルピロリドン又は低級オレフイ
ン例えばエチレン又はプロピレン、又はスチレン
もポリマーの構成成分とすることが出来る。

モノマー成分Ａ、Ｂ及び場合によりＣの量比
は、一方では被覆法の必要条件により、又他方で
は皮膜に対する製薬上の要求により定める。エマ
ルシヨンポリマーは粉末形で、室温において非ガ
ラス化状態で貯蔵出来なければならない。これは
ガラス転移温度が25℃以上、有利には40℃以上で
あることを前提とする。ガラス転移温度は、メチ
ル−及びエチルメタクリレート以外の、成分Ａに
より低下し、上記のエステル及び成分Ｂの複数の
モノマーにより上昇する。ガラス転移温度が低下
するにつれて、皮膜の弾性と延性が上昇し、他方
同温度の上昇につれて、皮膜の硬度と脆性が増
す。

従つて、生成物を軟化するモノマー、例えばア
クリル酸アルキルエステル及び高位メタクリル酸
アルキルエステルの量は、皮膜形成を中温で可能
としかつ十分な弾性を有する皮膜を形成するのに
十分なものでなければならない。生成物のガラス
転移温度を所望の高さにもたらし得る硬化性モノ
マーは、成分Ａ及び／又はＢに属する。Ｂに属す
るモノマーの中では特に、アクリル酸及びメタク
リル酸及びそれらの塩が硬化作用を有し、アミノ
アルキルアミドの硬化作用はより少なく、アミノ
アルキルエステルの作用は更に少ない。従つてモ
ノマーＢ単独では必要な硬度が得られない場合に
は、メチル−又はエチルメタクリレートを成分Ａ
の一部として添加する。

成分Ｂのモノマーがカルボキシル基ないしはカ
ルボキシレート基を含有する場合には、耐胃液性
被覆が得られる。それらの基の含量が高い場合に
は、被覆はアルカリ性腸液中で速やかに溶け、よ
り低い含量の場合には、より遅い速度で溶けるか
又は膨潤によつて拡散透過性になる。含アミノ基
モノマーは、アミノ基含有量が高い場合には胃液
溶解性被覆をつくり、アミノ基含量が低い場合に
は、被覆は胃液中で膨潤し、拡散透過性になる。

エマルシヨンポリマーは通例、陰イオン性、陽
イオン性又は非イオン性乳化剤又はそれらの相和
性混合物の存在下で、固形分が例えば30〜70重量
％の水性ラテツクスの形で製造される。ラテツク
スから乾燥ポリマー粉末を取得する場合には、ラ
テツクス粒子がそのまゝに保持され、分離出来な
い凝集体に粘着しない様に留意すべきである。ポ
リマーの単離の際に、最低皮膜形成温度以上の温
度を避けることにより、それが達成出来る。噴霧
乾燥法及び凍結乾燥法が特に適する。適当なガラ
ス転移温度範囲の下限の温度でガラス化するポリ
マーの場合にも、上記の凍結乾燥法を適用出来
る。乾燥したエマルシヨンポリマーは白色微粉末
であるが、その粒状体は通例個々のラテツクス粒
子から構成されず、多数のラテツクスの弛やかな
凝集体からなる。同凝集体は外力を要せずに個々
の粒子に分離出来る。粉末が凝集した粒状体上に
針で圧力を加えた場合、裂け易い砕片が散つた
ら、それはラテツクス粒子がガラス化し、非解離
的に結合している証拠である。粉末状エマルシヨ
ンポリマーの製造は本発明の対象ではない。

本発明によるエマルシヨンポリマーは、造塩性
成分Ｂとして、酸性基又は塩基性基を有するモノ
マー単位を含有する。酸性基の造塩は、塩基との
反応により生じる。塩基としてはアルカリ、例え
ば苛性ソーダ液、苛性カリ液、ソーダ、苛性カ
リ、重炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、くえん
酸ナトリウム又はアンモニア又は生理的に無害な
アミン例えばトリエタノールアミン又はトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタンが該当する。
アンモニアは特別有効であり、0.1重量％、特に
0.5重量％の濃度ですでに再分散の効力を持つ。
他方別の塩基が十分な効力を発揮するのは１重量
％の濃度からであることが多い。アミノ基を含有
するモノマー単位は、酸により塩に変換する。生
理的に無害な酸としては、例えば塩酸、燐酸、く
えん酸、酢酸又は酒石酸を使用出来る。造塩単位
Ｂの或る限られた量を塩にすることは、エマルシ
ヨンポリマーの再分散性にとつて非常に重要であ
る。決定的な要因は、造塩剤の絶対量ではなく
て、塩に変換する単位Ｂの重量である。この量
が、中和前のエマルシヨンポリマーの全重量に対
して、0.1重量％以下である場合には、十分な再
分散性は達成されない。他方10重量％以上の量が
塩に変換する場合には、ラテツクス粒子は著しく
膨潤した状態に移行するか、又は完全に溶解す
る。両場合共、満足な皮膜は形成出来ない。造塩
剤の量は有利に、十分安定な再分散液を生成させ
るのに丁度足りる量よりも多くしない。最も有利
な結果は一般に、塩の形のモノマー単位Ｂが0.5
〜５重量％の量で存在する場合に得られる。1.0
〜３重量％の範囲が特別有利である。

造塩基を塩に変換することは、様々な段階にお
いて行うことが出来る。造塩剤又はその一部を、
例えばポリマー粉末を生成させる前のはじめの水
性分散液に添加することが出来る。通例、乾燥ポ
リマー粉末はまだ塩を含有しない。その場合には
造塩剤を、場合によつてはその一部分を、粉末の
形でポリマー粉末と混合することが出来る。適当
な粉末形造塩剤は例えば、ソーダ又はくえん酸で
ある。有利には再分散の際にはじめて造塩剤を添
加する。例えばポリマー粉末を、造塩剤の水溶液
中に混入撹拌する。有利にはポリマー粉末を水中
に入れて撹拌した後ではじめて造塩剤を、有利に
は水溶液の形で、添加する。その際ポリマー粉末
はラテツクス状態に移行する。これは適度な撹拌
により最もよく行われる。撹拌が強すぎると、凝
結物が生じ得る。はじめのラテツクス粒子よりも
明らかに大きい凝結物又は凝集物の量は、ポリマ
ー粉末の20重量％を越えるべきでない。ポリマー
の少なくとも80重量％が、直径0.1〜5μｍのラテ
ツクス粒子の形で存在すべきである。通例粒径
は、はじめのラテツクスのそれと大体において等
しいか、又はやゝ膨潤するために僅かばかり大き
い。再分散の際に適当な界面活性剤を少量添加す
ることは、常に必要とされるものではないが、多
くの場合に有用である。

本発明による被覆例は、最も簡単な場合はエマ
ルシヨンポリマーを例えば10〜40重量％、有利に
は20〜35重量％含有する再分散液からなる。通例
被覆剤は更に別の助剤、例えば顔料、タルク、滑
剤、湿潤剤、光沢剤、可塑剤等を含有する。それ
らは通常別々に水に分散させ、後で混入する。し
かし再分散液中に直接それらの助剤を混入するこ
とも出来る。結合剤の量は、全固形分に対して、
10〜100重量％、有利には30〜90重量％である。
被覆剤の固形分及び粘度は塗布法により定める。
一般に粘度は約５〜40ｍPa.s.である。常用のあ
らゆる塗布法、例えば常用の釜被覆法又は渦動層
装置中での薬剤の被覆法を適用することが出来
る。

通例薬剤表面平方cm当り、固形分0.5〜10mgの
量で被覆剤を塗布し、１〜100μｍの層厚を得る。
被覆剤は−他の被覆法の場合と同様に−少量ずつ
複数と層に塗布し、各層の間でその都度乾燥する
ことが出来る。又被覆剤を連続的に塗布し、同時
にやゝ加温した空気で乾燥することが出来る。一
般に、被覆される薬剤の表面で40℃以下、大抵の
場合には35℃以下、有利には25〜35℃の温度にな
れば十分である。その場合蒸発速度及び装置構造
に依存して、40〜70℃の送風温度が必要である。

例 １ 等重量部ずつのメタクリル酸とアクリル酸エチ
ルエステルをエマルシヨン重合することにより、
固形分30％の分散液を製造した。ラテツクス粒子
の平均直径は100nｍであつた。同分散液を凍結
乾燥し、乾燥残留物を粗粒粉末に突き砕いた。水
１中にNaOH3.6ｇを溶かし、上記の粉末300ｇ
を撹拌しながら入れた。更に撹拌を行つた後で、
５分間以内に乳状分散液が生成した。グラインド
メーター測定により、その中に10μ以上の粒子が
含有されていないことが判明した。ナノジツツア
ー（Nanosizer）による粒径測定では、ラテツク
ス粒子の平均直径は120nｍであつた。その様に
得られた分散液1000ｇを錠剤３Kg上に噴霧した。
平滑で均一な皮膜が得られ、これはDAB（ドイツ
薬局方）による人工胃液中で安定であつた。引続
いてPH7.5の人工腸液中で錠剤は15分間以内に崩
壊した。

例 ２ メタクリル酸30％とメタクリル酸エチルエステ
ル70％からなる40％の水性分散液を60℃において
噴霧乾燥して微粉末を得た。その中の300ｇを水
１中に入れ、同時に１規定のNaOH54mlを添
加して撹拌した。５分後に、ラテツクス状分散液
が生成した。グラインドメーターテストでは10μ
以上の粒子は認められなかつた。同分散液を例１
と同様にして錠剤に被覆し、平滑な皮膜を得た。
これは人工胃液中で安定であり、PH7.5の人工腸
液中では15分間以内に錠剤は崩壊した。

例 ３ 等重量部ずつのメタクリル酸とアクリル酸エチ
ルエステルとからなる、凍結乾燥したエマルシヨ
ンポリマー100ｇを水220ｇ中に入れ、撹拌しなが
ら１規定のアンモニア水溶液３ｇを一滴ずつ混合
した。15分後の撹拌後に、ラテツクス状分散液が
生成した。生成物の99.5％以上が再分散し、メツ
シユ内巾0.1mmの篩を通過した。グラインドメー
ターテストでは5μ以上の粒子は認められなかつ
た。ブルツクフイールド粘度は12.5ｍPa.s.であつ
た。同分散液を例１と同様にして錠剤上に被覆
し、例１と同様の性質を有する被覆を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬剤用水性被覆剤を製造するための粉末状混
   合物において、 (A) アクリル酸及び／又はメタクリル酸の少なく
   とも一種のアルキルエステルの単位
   20〜85重量％ (B) 少なくとも一種の造塩性、ラジカル重合性モ
   ノマーの単位 80〜15重量％ (C) 場合により一種以上の別のラジカル重合性モ
   ノマーの単位 30重量％まで からなり、その粒状体が弛やかに凝集した微粒子
   から構成されるエマルシヨンポリマー(1)及び、モ
   ノマー単位Ｂとの反応後に、エマルシヨンポリマ
   ーの重量に対して全体で0.1〜10重量％の同単位
   を塩に変換させる量の、モノマー単位Ｂに対する
   粉末状造塩剤(2)とを含有することを特徴とする、
   薬剤用水性被覆剤を製造するための粉末状混合
   物。 ２ 結合剤として、 (A) アクリル酸及び／又はメタクリル酸の少なく
   とも一種のアルキルエステルの単位
   20〜85重量％ (B) 少なくとも一種の造塩性、ラジカル重合性モ
   ノマーの単位 80〜15重量％ (C) 場合により一種以上の別のラジカル重合性モ
   ノマーの単位 30重量％まで からなるエマルシヨンポリマーのラテツクスを含
   有する水性被覆剤を薬剤上に塗布し、次いでラテ
   ツクス粒子が皮膜を形成する条件下で水を蒸発さ
   せることにより、薬剤を水性被覆剤で被覆するに
   当り、含有するモノマー単位Ｂの10重量％まで
   （エマルシヨンポリマーに対して）が塩の形で存
   在し得るエマルシヨンポリマーを、その粒状体が
   弛やかに凝集した微粒子から構成される乾燥粉末
   の形で水中に入れ、モノマー単位Ｂに対する造塩
   剤の存在下で再分散させて、少なくとも80重量％
   のラテツクス粒子を生成させ、かつその場合上記
   のモノマー単位Ｂに対する造塩剤は、エマルシヨ
   ンポリマーの重量に対して、全体で0.1〜10重量
   ％のモノマー単位Ｂを塩に変換させる量で使用す
   ることを特徴とする、薬剤の被覆法。