JPH053475B2

JPH053475B2 -

Info

Publication number: JPH053475B2
Application number: JP59068509A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Watanabe; Shigeo Morimoto; Masami Goi; Morikimi Mikuchi; Takashi Adachi; Joji Nakagami; Toshibumi Asaga; Tadashi Eguchi; Kaoru Soda
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1993-01-14
Also published as: FI77250B; AU4037885A; DK152385A; FI851376A0; PT80237B; HK99694A; FI851376L; ATE44384T1; ES541898A0; EP0158467A2; EP0158467B1; KR850007434A; EP0158467A3; FI77250C; DK172481B1; AR240833A1; GEP19960318B; DE3571323D1; CA1225637A; US4672109A

Description

【発明の詳細な説明】本考案は６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類の
製法に関し、更に詳しくはエリスロマイシン類の
６位の水酸基だけを選択的にメチル化することに
よる６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類の製法に
関する。

エリスロマイシン類の６位の水酸基をメチル化
することにより得られる６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシン類は、抗菌剤または抗菌剤合成の中間体
として重要である。

たとえば、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類
の範疇に属する６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａは、酸性條件下でエリスロマイシンＡに比べ極
めて安定である上に、その抗菌力も強く、特に経
口投与時に優れた感染治療効果を有する有用な抗
菌剤である。

しかしながら、エリスロマイシン類には多数の
水酸基が存在するため、６位にある特定の水酸基
のみを選択的にメチル化することは困難であつ
た。

エリスロマイシン類の６位の水酸基をメチル化
する方法としては、非プロトン性極性溶媒中、塩
基の存在下、デソサミン部分の2′位の水酸基の水
素原子と3′位のジメチルアミノ基の１個のメチル
基をベンジルオキシカルボニル基などで置換した
エリスロマイシンＡ誘導体とメチル化剤を反応
させることにより、エリスロノリド部分の６位の
水酸基をメチル化して６−Ｏ−メチルエリスロマ
イシンＡ誘導体を得る方法（特開昭57−82400
号公報）が知られている。しかしながら、この方
法では生成物中に６−Ｏ−メチル体の他に６位以
外の水酸基がメチル化された多種の化合物も同時
に含まれることから、目的とする６−Ｏ−メチル
体の精製には煩雑な工程を必要とし、また、６−
Ｏ−メチル体の収率も低かつた。

本発明者らは、この方法の欠点を解消すべく鋭
意研究した結果、エリスロマイシン類をオキシム
誘導体にしてメチル化剤を作用させることによ
り、その６位の水酸基のみを選択的にメチル化す
ることに成功し、本発明を完成した。

本発明の方法は、部分構造式を有するエリスロマイシン類を９位オキシム誘導
体にして溶媒中、好ましくは非プロトン性極性溶
媒中で６位の水酸基をメチル化することを特徴と
する６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類（以下、
目的物と称する。）の製法である。

ここにおいて、９位オキシム誘導体とは、９位
のケトン（０＝Ｃ＜９）を一般式 RON＝Ｃ＜９〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基
（たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基など）、低級アルケニル基
（たとえば、アリル基など）、アリール置換メチル
基（たとえば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジ
ル基、ｏ−クロロベンジル基、２，４−ジクロロ
ベンジル基、ｐ−ブロムベンジル基、ｍ−ニトロ
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンツヒド
リル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基な
ど）、置換オキシアルキル基〔たとえば、メトキ
シメチル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
（２−エトキシエトキシ）メチル基、（２−メチル
プロポキシ）メチル基、２−クロロエトキシメチ
ル基、β，β，β−トリクロロエトキシメチル
基、２−エトキシエチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、ｐ−クロロフエノキシエチル基など〕、置
換アルキル基〔たとえば（１，３−ジオキソラン
−２−イル）メチル基、３，３−ジメチル−２−
オキソブチル基など〕または置換チオメチル基
（たとえば、メチルチオメチル基、エチルチオメ
チル基、フエニルチオメチル基など）を示す。〕で表わされる基に変換したものをいう。

溶媒は、非プロトン性極性溶媒、たとえばジメ
チルスルフオキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどの、単独
または二種以上、あるいはこれとテトラヒドロフ
ラン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒
が好ましい。最も好ましいのはジメチルスルフオ
キシド−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶
媒、ジメチルスルフオキジド−１，２−ジメトキ
シエタン（１：１）混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。

オキシム誘導体を得るには以下の方法による。

１エリスロマイシン骨格のエリスロノリド部分
が前記部分構造式で表わされるエリスロマイ
シン類（デソーサミン部分に存在する基が有機
合成で常用される手段によつて適宜に修飾され
ているもの。以下、化合物と称する。）を、
まず、ヒドロキシルアミン塩酸塩と塩基（たと
えば、イミダゾール、酢酸ナトリウムなど）と
ともに乾燥メタノール中、室温で３〜５日間撹
拌して反応させることにより、相当する９位オ
キシム体を得る。

更に、このオキシム体を反応に関与しない有
機溶媒中、塩基の存在下、一般式 R′X （式中、R′は前記Ｒのうち水素原子を除い
たものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるハロゲン化物と−20〜100℃、好
ましくは０℃〜室温で15分〜３日間、通常は１
〜６時間反応させることによりＯ−置換オキシ
ム体とすることができる。

これらのオキシム誘導体は、エリスロマイシ
ン骨格のエリスロノリド部分が、部分構造式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わさ
れるエリスロマイシン類（デソーサミン部分は
前記化合物と同一である。以下化合物と称
する。）である。

ここでいうデソーサミン部分に存在する基が
修飾された化合物の代表的な誘導体として
は、2′位の水酸基と3′位のジメチルアミノ基を
保護した2′O，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン
Ａ〔E.H.Flynnらの方法（J.A.C.S 77，3104
（1955））によりエリスロマイシンＡから導く
ことができる。〕、あるいは3′位のジメチルアミ
ノ基を保護した3′−Ｎ−ベンジルオキシムカル
ボニル−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
（特開昭47−9129号公報に記載の方法により得
られるＮ−デメチルエリスロマイシンＡにベン
ジルオキシカルボニルクロリドを作用させて導
くことができる。）などがある。

２エリスロマイシン骨格のエリスロノリド部分
が前記部分構造式で表わされ、デソーサミン
部分が未修飾の化合物であるエリスロマイシン
Ａから英国特許第1100504号公報記載の方法
によりエリスロマイシンＡ９−オキシムを
得る。これを前項１に準じて一般式R′X（式中
R′，Ｘは前記と同義である。）で表わされるハ
ロゲン化物と反応させ、エリスロマイシンＡ
９−Ｏ−置換オキシム体とすることができ
る。更にそのデソーサミン部分に存在する基を
適宜に修飾することによつて化合物を得る。

一方、エリスロマイシンＡ９−Ｏ−置換オ
キシム体は、また特開昭56−100799号記載の方法
に準拠して相当するＯ−置換ヒドロキシルアミン
とエリスロマイシンＡからも合成できる。

ここでデソーサミン部分に存在する基の修飾に
は、2′位水酸基、3′位ジメチルアミノ基の両基で
は、クロル炭酸エステル類（たとえば、メトキシ
カルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリ
ド、ターシヤリ−ブチルオキシカルボニルクロリ
ド、ベンジルオキシカルボニルクロリドなど）、
更に2′位水酸基では上記クロル炭酸エステル類の
ほか通常の有機合成に用いられるハロゲン化アシ
ル（たとえば、アセチルクロリド、プロピオニル
クロリド、ブチリルクロリド、イソブチリルクロ
リドなどの低級アルキルモノカルボン酸ハライ
ド；アクリロイルクロリド、メタクリロイルクロ
リドなどの低級アルケニルモノカルボン酸ハライ
ド；クロロホルミル酢酸メチル、クロロホルミル
酢酸エチル、クロロホルミルプロピオン酸エチル
などの低級アルキルジカルボン酸ハライドヘミ
エステル；ベンゾイルクロリド、ｐ−メトキシベ
ンゾイルクロリド、３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルクロリド、ｐ−クロロベンゾイルクロリ
ド、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド、３，
５−ジクロロベンゾイルクロリド、ジフエニルア
セチルクロリド、１−ナフタレンアセチルクロリ
ド、２−ナフタレンアセチルクロリドなどのアリ
ールカルボン酸ハライドなど）などを使用するこ
とができる。

前記オキシム体をＯ−置換オキシム体に変換す
る際に使用する有機溶媒とは、たとえば、アセト
ン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルフオキシドなどであり、また同じく塩基と
は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど
である。

又、一般式R′X（式中、R′は前記と同義であ
る。）で表わされるハロゲン化物とは、低級アル
キルハロゲン化物（たとえば、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化イソプロ
ピルなど）、低級アルケニルハロゲン化物（たと
えば、アリルブロミドなど）、アリール置換メチ
ルハロゲン化物（たとえば、ベンジルクロリド、
ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−クロロベン
ジルクロリド、ｍ−クロロベンジルクロリド、Ｏ
−クロロベンジルクロリド、２，４−ジクロロベ
ンジルクロリド、ｐ−ブロムベンジルブロミド、
ｍ−ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジ
ルクロリド、ベンツヒドリルクロリド、トリチル
クロリド、１−ナフチルメチルクロリドなど）、
置換オキシアルキルハロゲン化物〔たとえば、メ
トキシメチルクロリド、（２−メトキシエトキシ）
メチルクロリド、（２−エトキシエトキシ）メチ
ルクロリド、（２−メチルプロポキシ）メチルク
ロリド、２−クロロエトキシメチルクロリド、
β，β，β−トリクロロエトキシメチルクロリ
ド、２−エトキシエチルクロリド、ベンジルオキ
シメチルクロリド、ｐ−クロロフエノキシエチル
クロリドなど）、置換アルキルハロゲン化物〔た
とえば、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メ
チルクロリド、３，３−ジメチル−２−オキソブ
チルクロリドなど〕、ニトリル化合物（たとえば、
ブロモアセトニトリル、β−クロロプロピオニト
リルなど）、置換チオメチルハロゲン化物（たと
えば、メチルチオメチルクロリド、エチルチオメ
チルクロリド、フエニルチオメチルクロリドな
ど）である。

このハロゲン化物は前記のオキシム体１モルに
対して1.1〜1.3モル当量を使用する。

オキシム誘導体（化合物）から本発明の目的
物を得るには以下の方法による。

化合物を溶媒中、好ましくは非プロトン性極
性溶媒に溶解し、これにメチル化剤と塩基を加
え、−15〜40℃、好ましくは０℃〜室温で0.5〜６
時間反応させる。反応経過を薄層クロマトグラフ
イー、高速液体クロマトグラフイーなどによつて
チエツクし、化合物の存在がほとんど認められ
なくなるまで反応を続ける。

生成した目的物を採取するには、反応終了後、
反応液を水に加えて析出する目的物の結晶を取
するか、あるいは反応液を非親水性の有機溶媒で
抽出する。更に精製する必要がある場合には、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーかまたは再結
晶を行う。

化合物がＲ＝水素原子のオキシム体の場合
は、メチル化によりエリスロマイシン骨格のエリ
スロノリド部分の６位の水酸基とともに９位のオ
キシムもメチル化され、６−Ｏ−メチルで９−Ｏ
−メチルオキシムとなつた目的物が生成する。

ここにおいて、非プロトン性極性溶媒とは、ジ
メチルスルフオキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどの、単
独または二種以上、あるいはこれとテトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶
媒との混合溶媒をいう。最も好ましいのは、ジメ
チルスルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：
１）の混合溶媒、ジメチルスルフオキシド−１，
２−ジメトキシエタン（１：１）の混合溶媒ある
いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

メチル化剤とはヨウ化メチル、臭化メチル、塩
化メチルなどのハロゲン化メチル；ジメチル硫
酸、ｐ−トルエンスルフオン酸メチル、メタンス
ルフオン酸メチルなどである。

その使用量は化合物１モルに対して1.0〜10
モル当量を用いることができるが、通常は1.0〜
2.6モル当量で十分である。

塩素とは、粉末状もしくはペレツト状の水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなど、または水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどである。その使
用量は化合物１モルに対して1.0〜1.7モル当
量、好ましくは1.0〜1.2モル当量であり、これを
１度に、または数回に分けて添加する。

本発明の目的物および化合物は、その分子内
のオキシム構造がシン型のものであつてもよい
し、アンチ型のものであつてもよく、またシン型
のものとアンチ型のものとの混合物であつてもよ
い。

また、本発明の目的物において６位のＯ−メチ
ル基の存在はNMRスペクトル測定における特徴
的なピークにより確認される。

以上のように、本発明の方法は、従来困難であ
つたエリスロマイシン類の６位の水酸基だけを選
択的にメチル化することを可能にし、抗菌剤とし
て有用な６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類の合
成を容易にする中間体を提供することができる。

以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明する。

参考例１ 2′−０，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−オキシムの製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
49.4ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩17.4ｇおよび
イミダゾール18.73ｇを乾燥メタノール300ml中に
加え、室温で３日間撹拌した。大部分の溶媒を留
去した後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
700mlにあけ、酢酸エチル500mlで２回抽出した。
この酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水300mlで
３回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗生成物をクロロホルム
−石油エーテルより再結晶して表題の化合物
34.67ｇを得た。

m.p. 149〜151℃ 元素分析値 C₅₂H₇₈N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 62.26、Ｈ 7.84、Ｎ
2.79 測定値（％）：Ｃ 61.97、Ｈ 7.58、Ｎ
2.72 参考例２ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−（ｍ−ニトロベンジル）オキシム〕
の製造 2′−０，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム５ｇをアセトン30mlに溶解し、ｍ−
ニトロベンジルクロリド0.94ｇと85％水酸化カリ
ウム粉末0.362ｇを加え、２時間撹拌を行つた。

溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液100mlを加え、これを酢酸エチル150
mlで３回抽出した。有機溶媒層を合わせ、飽和食
塩水で洗滌を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ
−200（和光純薬(株)製）、溶出液：ベンゼン−酢酸
エチル（３：１）〕で精製して表題の化合物4.79
ｇを得、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶した。

m.p. 108〜110℃ 同様の操作法により以下の化合物を得た。

2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−メチルオキシム〕 m.p. 118〜121℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−エチルオキシム〕 m.p. 112〜114℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−イソプロピルオキシム〕 m.p. 103〜105℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）オキシム〕 m.p. 100〜102℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｍ−クロロベンジル）オキシム〕 m.p. 99〜100℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（１−ナフチルメチル）オキシム〕 m.p. 187〜189℃ 参考例３ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−（ｐ−プロムベンジル）オキシム〕
の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム20.0ｇをアセトン80mlに溶解し、ｐ−
ブロムベンジルブロミド6.0ｇと85％水酸化カリ
ウム1.23ｇを加え、室温で２時間撹拌を行つた。

参考例２と同様の後処理をして得た粗生成物を
エーテル−石油エーテルより再結晶して、表題の
化合物21.3ｇを得た。

m.p. 100〜102℃ 同様の操作法により以下の化合物を得た。

2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｎ−プロピル）オキシム〕 m.p. 109〜111℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−クロロベンジル）オキシム〕 m.p. 127〜130℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）オキシム〕 m.p. 94.5〜96℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−ニトロベンジル）オキシム〕 m.p. 119〜121℃ 参考例４ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−（メトキシメチル）オキシム〕の製
造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム１ｇ、メチルクロロメチルエーテル
0.1mlをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、50％
水素化ナトリウム58mgを加えて室温で15分間撹拌
した。

反応後、酢酸エチル100mlで希釈し、水100mlを
加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム
水、食塩水で順次洗滌を行い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコー
ゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン−アセトン
（10：１〜５：１）〕で精製し、アセトン−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して表題の化合物の結晶590mg
を得た。

m.p. 101〜104℃ 同様の操作法により以下の化合物を得た。

2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（メチルチオメチル）オキシム〕 m.p. 101〜104℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（β，β，β−トリクロロエトキシメチ
ル）オキシム〕 m.p. 108〜111℃ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ベンジルオキシメチル）オキシム〕 m.p. 122〜124℃ 参考例５ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム20.06ｇ、ベンジルクロリド3.37ｇを
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに溶解
した後、60％水素化ナトリウム1.25ｇを加え、１
時間撹拌を行つた。反応液を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液600mlに注加した。酢酸エチル300ml、
200mlで各１回抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水300mlで３回洗滌後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔メルク社
製Art.7734、溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：２〜１：１）〕で精製を行い、表題の化合物
17.92ｇを得、更に酢酸エチル−石油エーテルよ
り再結晶した。

m.p. 105〜107℃ 同様の操作法により以下の化合物を得た。

2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−ベンツヒドリルオキシム〕 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ
ム〕 m.p. 99〜104℃ 参考例６ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オキシム〕
の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム13ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
60mlに溶解し、氷冷下にｏ−クロロベンジルクロ
リド2.30ｇと85％水酸化カリウム粉末0.941ｇを
加え、２時間撹拌を行つた。

反応終了後、水400ml中に注加し、析出した結
晶を取し、水洗を行つた。更にこれを10％エタ
ノール水溶液100mlで洗滌、乾燥し、表題の化合
物の結晶14.02ｇを得、更に酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶した。

m.p. 111〜113℃ 参考例７ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−トリチルオキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム1.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２mlに溶解し、トリチルクロリド1.0ｇとトリ
エチルアミン１mlを加え、80〜100℃で５時間加
熱を行つた。反応後、水300ml中に注加し、塩化
メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗滌後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（１：２）〕で精製し、表題の化合物の
0.80ｇを得た。

m.p. 126〜128℃ 参考例８ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−オキシム（参考例１で得た化合物に対応
した別のオキシム異性体）の製造参考例１の再結晶残渣を減圧下に濃縮、乾燥
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔ワコーゲルＣ−200、溶出：酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（２：１）〕に付した。薄層ク
ロマトグラフイー分析〔メルク社製薄層板シリ
カゲル60F₂₅₄、展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（20：１）〕でRf値が0.21を示すフラクシヨ
ンより参考例１の表題の化合物と同一の化合物
3.0ｇを得た。

ついで、Rf値が0.12を示すフラクシヨンを集
め、減圧下に濃縮乾涸し、白色泡状の表題の化合
物540mgを得た。

m.p. 115〜130℃ 本化合物は、クロロホルム中が加熱することに
よりその一部が参考例１の表題の化合物に異性化
することが薄層クロマトグラフイー分析により観
察された。また、再結晶などによる精製が困難で
あり、融点も明確な値を示さなかつた。

参考例９ 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕（参考例５の表
題の化合物に対応した別のオキシム異性体）の
製造参考例８で得た2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマ
イシンＡ９−オキシム（参考例１の表題の化
合物に対応した別のオキシム異性体）250mg、ベ
ンジルクロリド65mgを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド1.5mlに溶解し、85％水酸化カリウム粉
末25mgを加え、氷冷下にて２時間撹拌した。これ
を10mlの水に注加し、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ−200、
溶出液：ベンゼン−アセトン（６：１）〕に付し
た。

薄層クロマトグラフイー分析〔メルク社製薄
層板シリカゲル60F₂₅₄、展開溶媒：ベンゼン−ア
セトン（３：１）〕でRf値が0.57を示すフラクシ
ヨンを集め、濃縮乾涸することにより参考例５の
表題の化合物と同一の化合物50mgを得た。

ついで、Rf値が0.48を示すフラクシヨンを集
め、減圧下に濃縮乾涸し、表題の化合物150mgを
得、エーテルより再結晶した。

m.p. 144〜147℃ 本化合物は、クロロホルム中でも、あるいは加
熱によつても、薄層クロマトグラフイー分析の結
果、変化は観察されなかつた。

参考例 10 エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−メチルオ
キシム〕2′−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾエート）の製造エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−メチルオキ
シム〕2.6ｇをアセトン200mlに溶解し、３，４，
５−トリメトキシ安息香酸クロリド1.72ｇと重炭
酸ナトリウム2.86ｇを加え、11時間加熱還流を行
つた。反応後減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔メルク社
製、Art.7734、溶出液：クロロホルム−アセトン
（４：１）〕で精製を行い、表題の化合物1.85ｇを
得た。

m.p. 127〜130℃ 参考例 11 (1) 3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デ
メチルエリスロマイシンＡの製造Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ 29ｇを塩
化メチレン250mlに溶解し、氷冷下これにトリエ
チルアミン27.8mlとベンジルオキシカルボニルク
ロライド7.5ｇを加えた。

これを０〜５℃で５時間撹拌後、減圧下に母液
が50ml程度になるまで濃縮した。これに水800ml
を加え、析出した結晶を取して表題の化合物20
ｇを得、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
た。

m.p. 157〜158℃ (2) 3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デ
メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムの
製造前項(1)で得た3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ 12.55
ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩5.11ｇおよびイミ
ダゾール5.5ｇに無水メタノール75mlを加え、室
温にて52時間撹拌を行つた。大部分の溶媒を留去
した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mlにこ
れをあけ、酢酸エチル350mlで３回抽出を行つた。

酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水300mlで２
回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ−
200、溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
２〜３：１）〕で精製し、表題の化合物8.6ｇを
得、酢酸エチル−石油エーテルより再結晶した。

m.p. 169.5〜170.5℃ 参考例 12 3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デ
メチルエリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベン
ジルオキシム〕の製造 3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デメ
チルエリスロマイシンＡ９−オキシム4.79
ｇ、ベンジルクロリド1.4ｇおよび沃化カリウム
0.92ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml
に溶解し、これに氷冷下にて85％水酸化カリウム
粉末0.55ｇを加えて２時間撹拌を行つた。

参考例６と同様の処理を行つて粗生成物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔ワ
コーゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン−アセトン
（40：１）で精製して表題の化合物4.55ｇを得、
イソプロピルアルコールより再結晶した。

m.p. 110〜113℃ 参考例 13 2′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエリスロ
マイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕
の製造エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオ
キシム〕1.14ｇ、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド277mgおよび重炭酸ナトリウム137mgをアセト
ン10mlに加え、室温で３時間撹拌し、反応させ
た。反応終了後アセトンを留去し、残渣を酢酸エ
チルで抽出した。この抽出液を重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗滌後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ
−200、溶出液：酢酸エチル〕で精製した後、エ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して表題の化合
物1.093ｇを得た。

m.p. 155〜157℃ 参考例 14 エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−（Ｏ−クロ
ロベンジル）オキシム〕の製造エリスロマイシンＡ９−オキシム1.498ｇ、
ｏ−クロロベンジルクロリド354mgおよび85％水
酸化カリウム粉末168mgをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド100ml中、室温で1.5時間撹拌して反応さ
せた。

ついでこれを氷水500ml中に注加し、酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗滌
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー〔ワコーゲルＣ−200、溶出液、酢酸エチ
ル〕で精製し、ｎ−ヘキサンより再結晶して表題
の化合物1.562ｇを得た。

m.p. 114〜117℃ 参考例 15 2′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエリスロ
マイシンＡ９−〔Ｏ−（Ｏ−クロロベンジ
ル）オキシム〕の製造エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロ
ベンジル）オキシム〕1.5ｇ、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリド438mgおよび重炭酸ナトリウム
216mgをアセトン15mlに加え、以下参考例13に準
じ処理して得た結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して表題の化合物1.248ｇを得た。

m.p. 156〜160℃ 実施例１６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−メチルオキシム〕
の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−メチルオキシム〕1.02ｇをジメチルスル
フオキシド−テトラヒドロフラン（１：１）の混
合溶媒12mlに溶解した。ついでヨウ化メチル341
mgと85％水酸化カリウム粉末100mgを加え、室温
で２時間撹拌し、反応させた。反応後、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液100mlを加え、酢酸エチル100
ml、50mlで各１回抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水100mlで３回洗滌後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔ワ
コーゲルＣ−200、溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（１：１）〕で精製を行い、表題の化合物
の白色あわ状物0.82ｇを得た。

元素分析 C₅₄H₈₂N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 62.89、Ｈ 8.02、Ｎ
2.72 測定値（％）：Ｃ 62.48、Ｈ 7.93、Ｎ
2.65 実施例２６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−エチルオキシム〕
の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−エチルオキシム〕1.028ｇ、ヨウ化メチル
341mg、85％水酸化カリウム粉末100mgを用い、ジ
メチルスルフオキシド−テトラヒドロフラン
（１：１）混合溶媒12ml中で実施例１に準拠した
操作により、表題の化合物の粗生成物1.05ｇを
得、これをエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て結晶0.85ｇを得た。

m.p. 105〜108℃ 元素分析 C₅₅H₈₄N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.20、Ｈ 8.10、Ｎ
2.68 測定値（％）：Ｃ 63.23、Ｈ 7.84、Ｎ
2.72 実施例３６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｎ−プロピル）
オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｎ−プロピル）オキシム〕1.042ｇ、ヨ
ウ化メチル370mg、85％水酸化カリウム粉末100mg
を用い、実施例１に準拠した操作により、ジメチ
ルスルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：
１）混合溶媒12ml中にて反応させ、表題の化合物
の粗生成物1.13ｇを得、実施例１と同様のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、白色
あわ状物0.52ｇを得た。

元素分析 C₅₆H₈₆N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.49、Ｈ 8.18、Ｎ
2.65 測定値（％）：Ｃ 63.53、Ｈ 8.10、Ｎ
2.75 実施例４６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−イソプロピルオ
キシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−イソプロピルオキシム〕0.44ｇ、ヨウ化
メチル144mg、85％水酸化カリウム粉末41.8mgを
用い、ジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフ
ラン（１：１）の混合溶媒６ml中で実施例１に準
拠した操作により反応させ、常法に従つて、後処
理し、実施例１と同様のシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを用いて精製を行い、表題の化合物
の白色あわ状物0.36ｇを得た。

元素分析 C₅₆H₈₆N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.49、Ｈ 8.18、Ｎ
2.65 測定値（％）：Ｃ 63.39、Ｈ 7.86、Ｎ
2.72 実施例５６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（メトキシメチ
ル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（メトキシメチル）オキシム〕1.0ｇ、ヨ
ウ化メチル320mg、85％水酸化カリウム粉末95mg
を、ジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフラ
ン（１：１）の混合溶媒10mlに加え、室温で45分
間撹拌し、反応させた、実施例１に準拠した後処
理で得られた表題の化合物の粗生成物を得、これ
をアセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、結晶
705mgを得た。

m.p. 197〜199℃ 元素分析 C₅₅H₈₄N₂O₁₈として理論値（％）：Ｃ 62.25、Ｈ 7.98、Ｎ
2.64 測定値（％）：Ｃ 62.25、Ｈ 7.99、Ｎ
2.75 実施例６６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（メチルチオメチ
ル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（メチルチオメチル）オキシム〕230mg、
ヨウ化メチル98mg、85％水酸化カリウム粉末20mg
をジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフラン
（１：１）の混合溶媒４ml中で実施例１に準拠し
て反応させ、常法に従つて後処理し、得られた粗
生成物230mgをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200，溶出液：塩化メチ
レン）で精製を行い、表題の化合物の白色あわ状
物98mgを得た。

NMR（CDCl₃）δ：2.23（3H、−SCH₃）、 3.07（3H、６−OCH₃）、 5.08（2H、−OCH₂Ｓ−）実施例７６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシ
ム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏベンジルオキシム〕1.09ｇ、ヨウ化メチル
341mg、85％水酸化カリウム粉末99mgを実施例１
に準拠してジメチルスルフオキシド−テトラヒド
ロフラン（１：１）の混合溶媒12ml中で反応さ
せ、後処理の後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製して、表題の化合物の白色あわ状物
830mgを得、エーテル−石油エーテルより再結晶
した。

m.p. 154.5〜156℃ 元素分析 C₆₀H₈₆N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 65.08、Ｈ 7.83、Ｎ
2.53 分析値（％）：Ｃ 64.76、Ｈ 7.83、Ｎ
2.53 実施例８６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｐ−メトキシベ
ンジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）オキシム〕5.6
ｇ、ヨウ化メチル1.7mg、85％水酸化カリウム粉
末995mgをジメチルスルフオキシド−テトラヒド
ロフラン（１：１）の混合溶媒60ml中で、3.5時
間撹拌して反応させた。実施例１に準拠した後処
理を行い、粗生成物約６ｇを得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ−（ワコーゲルＣ−200、溶
出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２））で
精製し、表題の化合物の白色あわ状物4.3ｇを得
た。

元素分析 C₆₁H₈₈N₂O₁₈として理論値（％）：Ｃ 64.41、Ｈ 7.80、Ｎ
2.46 測定値（％）：Ｃ 63.67、Ｈ 7.67、Ｎ
2.46 実施例９６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｐ−クロロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−クロロベンジル）オキシム〕8.3ｇ、
ヨウ化メチル2.5ｇおよび85％水酸化カリウム粉
末730mgをジメチルスルフオキシド−テトラヒド
ロフラン（１：１）の混合溶媒100ml中に加え、
室温で２時間撹拌して反応させた。実施例１に準
拠した後処理を行い、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ−
200、溶出液：ベンゼン−アセトン（50：１〜
25：１）〕で精製し、表題の化合物の白色あわ状
物7.5ｇを得た。

元素分析 C₆₀H₈₅ClN₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.12、Ｈ 7.50、Ｎ
2.45 分析値（％）：Ｃ 62.96、Ｈ 7.40、Ｎ
2.49 実施例 10 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｍ−クロロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｍ−クロロベンジル）オキシム〕1.12
ｇ、ヨウ化メチル320mgおよび85％水酸化カリウ
ム粉末73mgをジメチルスルフオキシド−テトラヒ
ドロフラン（１：１）の混合溶媒12ml中、室温で
２時間撹拌して反応させた。実施例１に準拠した
後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、
溶出液：塩化メチレン）にて精製し、表題の化合
物の結晶1.13ｇを得た。

m.p. 86〜94℃ 元素分析 C₆₀H₈₅ClN₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.12、Ｈ 7.50、Ｎ
2.45 測定値（％）：Ｃ 62.96、Ｈ 7.47、Ｎ
2.43 実施例 11 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オキシム〕13ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、氷
冷下にヨウ化メチル2.10ｇおよび85％水酸化カリ
ウム粉末0.827ｇを加え、５時間撹拌して反応さ
せた。反応後、水400mlに注加し、析出した結晶
を取し、10％エタノール水溶液100mlで洗滌後
乾燥した。得られた粗生成物をイソプロピルアル
コールより再結晶し、表題の化合物の結晶10.27
ｇを得た。

m.p. 191〜193℃ 元素分析 C₆₀H₈₅ClN₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 63.12、Ｈ 7.50、Ｎ
2.45 測定値（％）：Ｃ 63.10、Ｈ 7.39、Ｎ
2.52 実施例 12 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｐ−ブロモベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−ブロモベンジル）オキシム〕11.72
ｇ、ヨウ化メチル3.41ｇおよび85％水酸化カリウ
ム粉末990mgをジメチルスルフオキシド−テトラ
ヒドロフラン（１：１）の混合溶媒120ml中、室
温で１時間撹拌して反応させた。実施例１に準拠
した後処理によつて得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ−
200、溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
２）〕にて精製し、表題の化合物の白色あわ状物
10.45ｇを得た。

m.p. 98〜103℃ 元素分析 C₆₀H₈₅BrN₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 60.75、Ｈ 7.22、Ｎ
2.39 測定値（％）：Ｃ 60.92、Ｈ 7.02、Ｎ
2.37 実施例 13 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（２，４−ジクロ
ロベンジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）オキシム〕
4.044ｇ、ヨウ化メチル1.33ｇおよび85％水酸化
カリウム粉末380mgをジメチルスルフオキシド−
テトラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒48ml中
に加え、撹拌して反応させた。45時間反応させた
あと実施例１に準拠した後処理を行い、得られた
粗生成物を、エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、表題の化合物の結晶3.5ｇを得た。

m.p. 180〜181℃ 元素分析 C₆₀H₈₄ClN₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 61.27、Ｈ 7.20、Ｎ
2.38 測定値（％）：Ｃ 61.34、Ｈ 7.04、Ｎ
2.45 実施例 14 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンツヒドリル
オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−ベンツヒドリルオキシム〕940mgをジメチ
ルスルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：
１）の混合溶媒12ml中ヨウ化メチル350mgおよび
85％水酸化カリウム粉末92mgと反応させた。１時
間撹拌を行い実施例１に準拠した後処理によつて
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）〕にて精製し、
表題の化合物620mgを得た。

実施例 15 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−トリチルオキシ
ム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−トリチルオキシム〕450mg、ヨウ化メチル
123mgおよび85％水酸化カリウム粉末30mgをジメ
チルスルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：
１）の混合溶媒４mlに加え、室温で３時間撹拌し
て反応させた。反応後、実施例１に準拠した後処
理をして粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、溶
出液：塩化メチレン）で精製して表題の化合物
270mgを得た。

実施例 16 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシ
ム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕547mg、ヨウ化メチル
1.37ｇをジメチルスルフオキシド−テトラヒドロ
フラン（１：１）の混合溶媒12mlに溶解後60％水
素化ナトリウム34mgを加え、１時間撹拌して反応
させた。実施例１に準拠した後処理を行い、粗生
成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔メルク社製、Art.7734、溶出液：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）〕にて精製する
ことにより、表題の化合物383mgを得た。

本化合物は、実施例７で得られた化合物と融
点、IR、NMRで一致をみた。

実施例 17 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オキシム〕1.1ｇ
をジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフラン
（１：１）の混合溶媒12mlに溶解し、ジメチル硫
酸0.23mlおよび85％水酸化カリウム粉末98mgを加
え、室温で90分撹拌して反応させた。実施例１に
準拠した後処理を行い、粗生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社
製、Art.7734、溶出液：塩化メチレン）で精製し
て、実施例11と同一の化合物760mgを得た。

実施例 18 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｍ−ニトロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｍ−ニトロベンジル）オキシム〕2.97ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
氷冷下にヨウ化メチル0.444ｇと95％水酸化ナト
リウム粉末0.132ｇを加え、1.5時間冷却下に撹拌
して反応させた。反応後、酢酸エチル70mlを注加
し、飽和食塩水100mlで５回洗滌した。これを無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコ
ーゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン−酢酸エチル
（３：１）〕で精製して表題の化合物の白色あわ状
物2.023ｇを得た。

実施例 19 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｐ−ニトロベン
ジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ｐ−ニトロベンジル）オキシム〕20.2ｇ
をジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフラン
（１：１）の混合溶媒250mlに溶解し、冷却下にヨ
ウ化メチル3.02ｇと85％水酸化カリウム粉末1.41
ｇを添加し、1.5時間撹拌して反応させ、更にヨ
ウ化メチル2.52ｇと85％水酸化カリウム粉末
0.586ｇを追加して撹拌を２時間継続した。反応
後実施例18に準拠した後処理と精製を行い、表題
の化合物5.78ｇを得た。

実施例 20 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（１−ナフチルメ
チル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（１−ナフチルメチル）オキシム〕４ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、氷
冷下にヨウ化メチル0.745ｇと85％水酸化カリウ
ム粉末0.254ｇを加えて２時間撹拌して反応させ
た。実施例１に準拠した操作により粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：酢酸エチル−ベン
ゼン（３：10）で精製を行い、表題の化合物2.21
ｇを得、イソプロピルエーテルより再結晶した。

m.p. 193〜195℃ 元素分析 C₆₄H₈₈N₂O₁₇として理論値（％）：Ｃ 66.42、Ｈ 7.66、Ｎ
2.42 測定値（％）：Ｃ 66.56、Ｈ 7.67、Ｎ
2.48 実施例 21 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（２−メトキシエ
トキシメチル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）オキシ
ム〕8.58ｇおよびヨウ化メチル5.38ｇをジメチル
スルフオキシド−１，２−ジメトキシエタン
（１：１）の混合溶媒94mlに溶解し、85％水酸化
カリウム1.04ｇを加えて１時間撹拌後、更に水酸
化カリウム0.26ｇを加え１時間撹拌を継続して反
応させた。反応後、実施例１に準拠した後処理を
行い、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー〔メルク社製、Art.7734、溶
出液：クロロホルム−アセトン（20：１）〕で精
製し、表題の化合物の白色あわ状物6.15ｇを得
た。

m.p. 87〜93℃ 元素分析 C₅₇H₈₈N₂O₁₉として理論値（％）：Ｃ 61.94、Ｈ 8.02、Ｎ
2.53 測定値（％）：Ｃ 62.21、Ｈ 7.81、Ｎ
2.56 実施例 22 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（β，β，β−ト
リクロロエトキシメチル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（β，β，β−トリクロロエトキシメチ
ル）オキシム〕1.16ｇ、ヨウ化メチル342mg、お
よび85％水酸化カリウム粉末100mgをジメチルス
ルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：１）の
混合溶媒10ml中、室温で1.5時間撹拌して反応さ
せた。実施例１に準拠した後処理を行い、粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン
−アセトン（50：１〜10：１）〕で精製後、アセ
トン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、表題の化合物
の柱状晶86.0mgを得た。

m.p. 110〜113℃ 元素分析 C₅₆H₈₃Cl₃N₂O₁₈として理論値（％）：Ｃ 57.07、Ｈ 7.10、Ｎ
2.38 測定値（％）：Ｃ 57.32、Ｈ 6.82、Ｎ
2.41 実施例 23 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ベンジルオキシ
メチル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−〔Ｏ−（ベンジルオキシメチル）オキシム〕12.9
ｇをジメチルスルフオキシド−テトラヒドロフラ
ン（１：１）の混合溶媒100mlに溶解し、ヨウ化
メチル3.92ｇと85％水酸化カリウム粉末1.14ｇを
加え、室温で40分撹拌して反応させた。反応後、
実施例１に準拠した後処理を行い、粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン−アセト
ン（100：１〜12.5：１）〕で精製後、イソプロピ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、表題の
化合物の結晶9.35ｇを得た。

m.p. 135〜136℃ 元素分析 C₆₁H₈₈N₂O₁₈として理論値（％）：Ｃ 64.42、Ｈ 7.80、Ｎ
2.46 測定値（％）：Ｃ 64.41、Ｈ 7.61、Ｎ
2.49 実施例 24 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシ
ム〕（実施例７の表題の化合物に対応した別の
オキシム異性体）の製造参考例９で得た2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマ
イシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕（参考
例５の表題の化合物に対応した別のオキシム異性
体）130mg、ヨウ化メチル26mgおよび85％水酸化
カリウム粉末10mgを実施例１に準拠してジメチル
スルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：１）
の混合溶媒1.2ml中で反応させ、後処理の後シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ
−200、溶出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：２）〕で精製して表題の化合物の白色あわ状
物102mgを得た。

m.p. 94〜99℃ 実施例 25 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−
〔Ｏ−メチルオキシム〕2′−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾエート）の製造エリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−メチルオキ
シム〕2′−（３，４，５−トリメトキシベンゾエ
ート）580mgをジメチルスルフオキシド−１，２
−ジメトキシエタン（１：１）の混合溶媒６mlに
溶解し、ヨウ化メチル136.8mgおよび85％水酸化
カリウム粉末66mgを加え、室温で２時間撹拌して
反応させた。反応後、トリエチルアミン２mlを加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗滌して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。

減圧下に溶媒を留去し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔メルク社
製、Art.7734、溶出液：クロロホルム−アセトン
（４：１）で精製することにより、表題の化合物
260mgを得た。

m.p. 131〜133℃ 実施例 26 ６−Ｏ−メチル−3′−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ
９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕の製造 3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デメ
チルエリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベンジル
オキシム〕335mgをジメチルスルフオキシド−テ
トラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒３ml中で
溶解し、ヨウ化メチル75mgおよび85％水酸化カリ
ウム粉末29mgを加え、氷冷下で一時間撹拌して反
応させた。実施例１に準拠した後処理によつて得
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔ワコーゲルＣ−200、溶出液：ベンゼン−ア
セトン（40：１）〕で精製して、表題の化合物180
mgを得た。

m.p. 109〜114℃ クロマトグラフイーを更に展開することにより
原料の3′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
デメチルエリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベン
ジルオキシム〕100mgを回収した。

実施例 27 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ−ベンジルオキシカ
ルボニルエリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−ベ
ンジルオキシム〕の製造 2′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエリスロマ
イシンＡ９−〔Ｏ−ベンジルオキシム〕487
mg、ヨウ化メチル78.1mgおよび85％水酸化カリウ
ム粉末30.8mgを用い、実施例１に準拠してジメチ
ルスルフオキシド−テトラヒドロフラン（１：
１）の混合溶媒５ml中で反応させ、後処理の後シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲル
Ｃ−200、溶出液：酢酸エチル〕で精製して表題
の化合物の白色泡状物405mgを得た。

NMR（CDCl₃）δ：2.99（3H、６−OCH₃）実施例 28 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ−ベンジルオキシカ
ルボニルエリスロマイシンＡ９−〔Ｏ−（ｏ
−クロロベンジル）オキシム〕の製造 2′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエリスロマ
イシンＡ９−〔Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）オ
キシム〕1.008ｇ、ヨウ化メチル185mgおよび85％
水酸化カリウム粉末84mgを用い、ジメチルスルフ
オキシド−テトラヒドロフラン（１：１）の混合
溶媒10ml中で実施例27に準拠して反応させ、精製
して表題の化合物の白色泡状物855mgを得た。

NMR（CDCl₃）δ：2.98（3H、６−OCH₃）実施例 29 ６−Ｏ−メチル−2′−Ｏ，３−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ９−〔Ｏ−メチルオキシム〕
の製造 2′−Ｏ，3′−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ９
−オキシム1.0ｇをジメチルスルフオキシド−テ
トラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒12mlに溶
解し、ついでヨウ化メチル355mgと85％水酸化カ
リウム粉末145mgを加え、室温で２時間撹拌して
反応させた。常法に従つて後処理した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲルＣ−
200、溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１）〕で精製を行い、表題の化合物0.8ｇを得た。
このものは、実施例１で得た化合物とIR，NMR
の一致をみた。

Claims

【特許請求の範囲】１部分構造式を有するエリスロマイシン類を９位オキシム誘導
体にし、溶媒中で６位の水酸基をメチル化するこ
とを特徴とする６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
類の製法。２溶媒として非プロトン性極性溶媒を使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
製法。