JPH0535137B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、光学活性４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンおよび関連化合物の製法に関する。
更に詳細には本発明は、４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンを光学活性ロジウム錯体と接触さ
せることにより一方の光学異性体を選択的に異性
化せしめ、１，３−シクロペンタンジオンとし、
同時にＲまたはＳ配位の光学活性が誘起された４
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの新規な製
法に関する。 かかる製造法によれば、種々の薬理作用を有す
るプロスタグランジンあるいは制ガン作用を有す
るメイタンシン等の種々の医薬品の製造中間体と
なる光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類を高収率で効率よく得ることができ、更
にかかる製造法は立体化学上極めて意義ある製造
法である。 ＜従来技術＞ 従来、(R)−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン、(S)−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン等の光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類の製造法としては、例えば次のような
製造法が知られている。 すなわち、 (1) シクロペンタジエンから得られるジアセトキ
シシクロペント−１−エンを酵素により加水分
解して、３(R)−アセトキシ−５(R)−ヒドロキシ
シクロペント−１−エンを得、次いでこれを二
酸化マンガンで酸化して、４(R)−アセトキシシ
クロペント−２−エン−１−オンを得、これを
必要に応じて加水分解酵素で脱保護して製造す
る方法（テトラヘドロン、32、1713−1718
（1977）、テトラヘドロン、32、1893（1977）、テ
トラヘドロン、レターズ、27、1255（1986）、
26、407（1985）、5875（1984）、ザ・ジヤーナ
ル・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー、
106、3695（1984）参照） (2) 出発化合物としてＤ又はＬ−酒石酸を用い、
これを４工程の操作によりＤ又はＬ−１，４−
ジヨード−２，３−イソプロピリデンジオキシ
ブタンとし、これとリチオ化合物とを反応させ
て次いで加水分解し、(R)又は(S)−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンを製造する方法（テ
トラヘドロン・レターズ、10、759〜762（1976）
参照）、 (3) 出発物質として、微生物の代謝産物であるテ
ラインという化合物より、５工程を経て４(R)−
アセトキシ−２−シクロペンテノンを製造する
方法（テトラヘドロンレターズ、（29）、2553〜
2556（1978）参照）、 (4) ２，４，６−トリクロロフエノールを、塩素
で反応せしめて、３，５，５−トリクロロ−
１，４−ジヒドロキシシクロペント−２−エン
−１−カルボン酸を得、これをブルシンにて光
学分割し、次いで４工程の操作を経て、(R)−４
−ｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペント−
２−エノンを製造する方法（テトラヘドロン・
レターズ、1539〜42（1979）(17)参照）、 (5) １−シクロペンテン−３，５−ジオンをキラ
ルなビナフトール化合物とアルコールと水素化
リチウムアルミニウムとから得られる化合物で
不斉還元して(R)または(S)の４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンを得る方法（野依ら、特開
昭56−123932参照）、 (6) dl−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
と光学分割剤を結合させ、生成物を２つのジア
ステレオマーとして分離した後分割剤を反応で
脱保護して光学活性体を得、この水酸基を必要
に応じて保護して製造する方法（羽里ら、特開
昭57−159777および野依ら、テトラヘドロン・
レターズ、23、4057（1982）参照）、 (7) dl−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
をオルト−フタル酸のハーフエステル体とし、
これを光学活性アミンとの塩として、再結晶に
より一方の異性体を分離し、脱保護して光学活
性体を得、水酸基を必要に応じて保護して製造
する方法（渡辺ら、特開昭57−14560参照）、 (8) Ｄ−グルコーズを出発原料として化学変換に
よつて得る方法（鳥居ら、ザ・ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー、51、254
（1986）参照） (9) シクロペント−３−エン−１−オールの３，
４−エポキシドの不斉塩基触媒によるアリルア
ルコールへの異性化及び酸化による方法（浅見
ら、テトラヘドロン・レターズ、26、5803
（1985）参照） 等が知られている。 これらの方法においては、(1)、(2)の方法は得ら
れる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の
光学収率が充分に満足し得るものではなく、また
そのトータル収率も低いものであり、(3)、(4)の方
法にあつては光学収率は高いが、(3)の方法によれ
ば入手が困難なテラインという化合物を出発物質
として用いており、また(4)の方法にあつては製造
工程において光学分割を行うものであり、また
(3)、(4)のいずれの方法のトータル収率も充分に満
足し得るものではない。(5)の方法は原料である１
−シクロペンテン−３，５−ジオンが出発原料と
して高価で入手が比較的困難であるものを用いる
という難点がある。さらに(6)、(7)の光学分割によ
る方法では一方の光学活性体として利用出来るも
のは理論的にも高々50％であり、トータル収率も
充分ではない。(8)のＤ−グルコーズからの誘導は
光学収率は良いが、目的物に至るまでの工程数が
長いという欠点がある。(9)の方法では出発原料の
入手が容易でなく、光学収率も90％e.e.と満足で
はない。 また、シクロペンタン−１，３−ジオンの従来
からの製取の方法としては、β−ケトアジピン酸
エチルエステルのデイツクマン（Dieckmann）
縮合反応による方法（アール・リヒター、ヘルベ
チカ・キミカ・アクタ、32、1123（1949）及びジ
エー・エツチ・ブローズら、ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、75、1731
（1953）参照）あるいはレブリン酸エチルエステ
ルの環化反応により方法（ジエー・スラガら、シ
ンセシス、282（1977）参照）が知られている。し
かしながら、これらの方法は収率、操作の複雑さ
から見て必ずしも工業生産上満足すべき方法では
ない。また、シクロペンタジエンを用いて４−シ
クロペンテンジオールを経由して得る方法が知ら
れている（エル・エヌ・オーンら、ジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイー、4035
（1952）：ジー・エム・コラシユら、オルガニツ
ク・シンセシス、42、50（1962）：ジー・エツチ・
ラスムツセンら、オルガニツク・シンセシス、
VolV、234（1973）：ジヤーナル・オブ・ザ・オ
ルガニツク・ケミストリー、37、2905（1972）及
びこれらの引用文献参照）。しかし、これらの方
法も収率、工程の複雑さの点において欠点を有し
ている。 また、最近ノルボルネンを用いる１，３−シク
ロペンタンジオンの有利な製法が提案された（シ
ー・リツクら、ケミシエ・ベリヒテ、111、2461
（1978）参照）。この方法はこれまでの製法に比し
てその生産性は著しく向上した方法である。しか
し、工程は数段階であり、操作の面で必ずしも満
足すべきものでない。 また、２，３−エポキシシクロペンタノンを異
性化して得る方法も提案されている（特開昭55−
069537、ザ・ジヤーナル・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイー、102、2095（1980）参照〕。 この方法は短段階であるが、収率は満足すべき
ものではない。 ＜発明の目的＞ このように従来の、光学活性な４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンおよび１，３−シクロペ
ンタンジオンの製造法は、必ずしも工業的に優れ
たものとは言えないものである。 そこで本発明者らは、容易に入手し得る化合物
を用いて、光学収率が高く、またトータル収率も
高い、工業的に有利な光学活性４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンおよび１，３−シクロペン
タンジオンの製造法を見出すべく鋭意研究した。
すなわち、従来から知られているアリルコールが
不斉触媒により１，３−水素移動反応により不斉
のカルボニル化合物を与えるという知見（ガゼ
タ・キミア・イタリアーナ、106、1131（1976）、
ピユアー・アンド・アプライド・ケミストリー、
57、1845（1985）参照）に着目し、４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンを原料に不斉ロジウム
触媒を接触させることにより、速度論的分割によ
り光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンおよび１，３−シクロペンタンジオンが効率
良く得られることを見出し、本発明に到達したも
のである。 ＜発明の構成＞ すなわち本発明は下記式〔〕 〔式中、〜〜〜線はαおよびβ−結合の任意の比
を表わす。〕 で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンを光学活性ロジウム錯体と接触させることを
特徴とする下記式〔〕 〔式中、＊印は光学活性が誘起された不斉炭素原
子を表わす。〕 で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン及び１，３−シクロペンタンジオン
の製法である。 本発明の製造法では、出発原料として前記式
〔〕で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンを用いる。〜〜〜線は水酸基の結合が
αがまたはβ結合の任意の比を表わし、その比が
１／１、すなわちdl体は従来知られた方法により
容易に得ることが出来る（野依ら、特開昭54−
154735、田中ら、特開昭56−086128参照）。また
出発原料がいづれかの光学異性体が過剰になつて
いるもの、すなわちα／β比が１以上または１以
下のものもこの製法の原料として供することも出
来る。 かかる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
を光学活性なロジウム錯体と処理することによつ
て、速度論的分割を行ない、生成物として光学活
性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンと１，
３−シクロペンタンジオンが同時に得られる。こ
こで用いられる光学活性ロジウム錯体は下記式
〔〕 ＜Rh（binap）Ln＞ Ｘ ……〔〕 〔式中、binapは光学活性２，2′−ビス（ジフエ
ニルホスフイノ）−１，1′−ビナフチルであり、
Ｌは配位子を表わし、Ｘはパークロレートまたは
テトラフルオロボレートを表わし、ｎは１または
２の整数を表わす。〕 で表わされるようなものであり、Ｌの配位子はシ
クロオクタジエン、ノルボルナジエン、メタノー
ル、アセトン等があり、特にシクロオクタジエ
ン、メタノールが良い。 かかる錯体は公知の文献（例えば日本公開公報
53−13605、ザ・ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイー、102、7932
（1980）参照）に記載された方法により容易に調
製される。 かくして調製された光学活性ロジウム錯体は原
料と接触させることにより、一方の光学異性体が
優先して異性化反応を起こし、１，３−シクロペ
ンタンジオンとして生成しながら、光学活性の誘
起された４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
が生ずる結果となる。反応では媒体を使用するこ
とが出来、例えばテトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジオサン等のエーテル類、特に好ましくはテ
トラヒドロフランがあげられ、例えばトルエン、
キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、特に
好ましくはトルエンがあげられる。用いられる媒
体は原料に対して１部〜100部、好ましくは10部
〜50部が用いられる。 反応は通常は−20℃〜70℃、好ましくは−５℃
〜30℃で進行する。反応の進行はプロトン−
nmr、薄層クロマトグラフイー等の手段により追
跡出来き、反応時間は目的の生成物の性状に応じ
て設定出来る。 生成物はいづれも非常に水に溶けやすいので、
反応混合物を直接フラツシユカラムクロマトグラ
フイーなどの手段により分離精製するのが良い。
またリン酸緩衝液（PH7.4）を加えて有機溶媒で
抽出される。水層部は再度減圧濃縮した後、有機
溶媒で抽出して生成物をさらに得る。抽出溶媒と
しては酢酸エチルまたはメチルイソブチルケトン
が好ましく用いられる。 また生成物のひとつのシクロペンタン−１，３
−ジオンは媒体中で結晶する場合があり、ロ過に
より容易に分離することも出来る。 かくして前記式〔〕で示される光学活性４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンおよび１，３
−シクロペンタンジオンが得られる。 光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンは必要に応じて更にその水酸基を保護せしめて
もよい。 かかる化合物の水酸基を保護するには、公知の
反応を採用することができる。 すなわち、保護基が例えばアセチル基、プロパ
ノイル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ
−ブロモベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル
基、モツシヤ試薬等のアシル基の場合には、酸ハ
ロゲン化物もしくは酸無水物とピリジンとを反応
せしめることにより容易に保護基を導入すること
ができる。また保護基がトリメチルシリル基、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリアルキルシ
リル基の場合には、トリアルキルシリルハロゲン
化物とイミダゾールとヘキサメチルホスホリツク
トリアミドを反応せしめることによつて保護基を
導入することができる。また保護基が２−テトラ
ヒドロピラニル基；２−テトラヒドロフラニル
基、α−エトキシエチル基、α−エトキシ−α−
メチルエチル基等の場合は対応するビニルエーテ
ル化合物であるジヒドロピラン、ジヒドロフラ
ン、エチルビニルエーテル、エチルイソプロペニ
ルエーテルをパラトルエンスルホン酸などの酸性
触媒存在下に接触せしめることにより保護基を導
入することができる。 この保護された水酸基を有する生成物はその光
学純度をさらに上げるために再結晶等の手段で処
理しても良い。特に保護基がブチルジメチルシリ
ル基の場合は低温で例えばペンタン、ヘキサン等
の酸化水素類を用いて再結晶され、光学純度を上
げることも出来る。 以上の如くして、種々のプロスタグランジン類
の合成中間体となり得る光学活性な４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンを、容易に入手し得る
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンより高い
光学収率で効率よく製造することが出来、しかも
同時に１，３−シクロペンタンジオンも得ること
が出来る。この製法は原料として用いた４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノンの骨格構造をほぼ
定量的に利用出来る点にあり、比較的高い光学活
性を簡単にしかも温和な条件で誘起出来る点であ
り、従来の方法に比べて非常に工程数が短かく、
目的の光学活性体を得ることが出来る、新規で有
利な方法と言える。 ＜実施例＞ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ あらかじめ乾燥、アルゴン置換した５mm管
NMR管に約２mgのRh〔(R)−binap〕
（CH₃OH）₂〕⁺ClO₄ ^-を計り取り、ナトリウム−カ
リウムより蒸留しナトリウムミテー中に保存した
重水素化テトラヒドロフラン（THF−d₃）を0.5
ml蒸留によつて導入する。脱気、乾燥済みの
（±）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
（25μ）をマイクロシリンジで、アルゴン気流
下、−78℃で先に用意したTHF−d₃の触媒溶液
（一部不溶）に導入する。２回の脱気操作後０℃
に昇温し、13日間放置した。この間に完全に溶液
となり、黄橙々色から濃い緑色の溶液へと変化す
る。 反応混合液を直接、フラツシユカラムクロマト
に供し（シリカゲル６ｇ、エーテル−ヘキサン
８：1.5→エーテル→ジクロロメタン−メタノー
ル９：１）触媒、目的物の8.5mgの４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン(A)および17.9mgの１，
３−シクロペンタンジオン(B)を分離した。分離し
た４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンはただ
ちにメチレンクロリト（0.5mlに溶かし、モツシ
ヤー試薬（（＋）−MTPACl）（20μ）とピリジ
ン（50μ）を加え、室温１〜５時間放置する。 反応混合液を酸性条件下、エーテル（全量約15
ml）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物
質を得る。この混合物をフラツシユクロマト（シ
リカゲル６ｇ、エーテル−ヘキサン１：５→１：
３）で分離し24mgの（＋）MTPACエステル体を
得た。HPLC分析により87％eeと決定した。 実施例 ２〜９ 実施例１と同様な動力学的分割を実施し、下表
に示したように、触媒、溶媒、温度、時間等の
種々の条件下での結果を得た。 【表】 【表】 参考例 １ ４(R)−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シク
ロペンテン−１−オンの合成 ４(R)−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−
オン1.84mg（1.88ｍmol）をヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド（NMPA）５mlにとかし、０
℃にてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド369
mg（2.45ｍmol）を加え、そのまま終夜撹拌す
る。反応後エーテルを加えた後水洗を行うと油状
物320mgが得られる。これをカラムクロマトグラ
フイーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）により精製することにより４(R)−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテン−１−オ
ン294mg（74％）が得られる。 〔α²³ _D：＋55.7° Ｃ：0.42 MeOH 参考例 ２ 再結晶−１ 得られた光学純度87％eeの４(R)−ｔ−ブチル−
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテノン2.360
ｇ（室温で結晶）（Ｒ体＝2.207ｇ、Ｓ体＝0.153
ｇ）を200mlナスフラスコに採りペンタン110mlに
溶解する。これをN₂下でイソプロピルアルコー
ルの冷却バスにつけ冷却バスにドライアイス片を
少しづつ入れ徐々に冷却する。約−45℃で白色針
状の結晶が生成する。温度を約−50℃に保ち１時
間静置後、−50℃に冷却した3G−グラスフイルタ
ーに移し瞬時に低温減圧過した。 分離した結晶部を減圧乾燥して0.755ｇ（32％）
の結晶−を得た。又母液を減圧濃縮・減圧乾燥
して1.605ｇ（68％）の母液−（室温で結晶）
を得た。 これらのm.p.光学純度、収量は下表の通りであ
る。 【表】 再結晶−２ 再結晶−１での母液−1.605ｇをペンタン70
mlに溶解し、再結晶−１と同様に−50℃での低温
再結晶操作を行い1.042ｇ（収量44％）の結晶−
と0.563ｇ（24％）の母液−２を得た。 これらの光学純度、収量は下表の通りである。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、〜〜〜線はαおよびβ−結合の任意の比
   を表わす。〕 で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
   ノンを光学活性ロジウム錯体と接触させることを
   特徴とする下記式〔〕 〔式中、＊印は光学活性が誘起された不斉炭素原
   子を表わす。〕 で表わされる光学活性４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノン及び１，３−シクロペンタンジオン
   の製法。 ２ 光学活性ロジウム錯体が下記式〔〕 ＜Rh（binap）Ln＞ Ｘ ……〔〕 〔式中、binapは光学活性２，2′−ビス（ジフエ
   ニルホスフイノ）−１，1′−ビナフチルであり、
   Ｌは配位子を表わし、Ｘはパークロレートまたは
   テトラフルオロボレートを表わし、ｎは１または
   ２の整数を表わす。〕 で表わされる錯体である特許請求の範囲第１項記
   載の光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
   ノン及び１，３−シクロペンタンジオンの製法。 ３ 配位子がメタノールまたシクロオクタジエン
   である特許請求の範囲第２項記載の光学活性４−
   ヒドロキシ−２−シクロペンテノン及び１，３−
   シクロペンタンジオンの製法。