JPH0539286A - ベンゾピラン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ａは−ＯＲ^１、−ＮＨ−ＣＯＲ^２（Ｒ^１は水
素、低級アルキル、ホルミルなど、Ｒ^２は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシなど）、Ｒ^３は水素、低級アル
キル、低級アルコキシなど、Ｒ^４、Ｒ^５は水素、低級ア
ルキルなど、Ｒ^６は水酸基、ホルミルオキシなど、Ｒ^７
は水素など、Ｘ、Ｙは水素、ハロゲン、ニトロなどを示
す〕により表されているベンゾピラン化合物またはその
製薬上許容しうる塩。 【効果】 この化合物は、顕著な持続性の血圧低下作用
を示し、末梢血管弛緩作用を示すことから高血圧症の治
療薬として、また、選択的な冠血流増加作用を示し、そ
の作用も極めて持続的であることから狭心症、心不全な
どの心臓血管障害の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は顕著でしかも持続性のあ
る血圧低下作用、冠血流増加作用を有し、さらに血管平
滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を有する新規な
ベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しうる塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５８−６７６８３号明細書には、
血圧降下活性を有する６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
（ＢＲＬ−３４９１５）が開示され、さらに、特開昭６
３−１７０３７６号明細書、特開昭６３−３０３９７７
号明細書および特開昭６４−２６５７８号明細書には、
抗高血圧作用、平滑筋弛緩作用などを有する４位置換の
改良された一群のベンゾピラン化合物が開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、持続性のあ
る血圧低下活性または冠血流増加作用を示すベンゾピラ
ン化合物を開発することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４位にＮ
−アシル−Ｎ−オキシ置換アミノ基またはヒドラジノ基
を有する新規なベンゾピラン化合物が顕著でしかも持続
性のある血圧低下作用、冠血流増加作用を有し、さらに
血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を有する
ことを見出し、本発明を完成するに至ったものである。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ａは−ＯＲ¹ ，−ＮＨ−ＣＯＲ² （ここで、Ｒ
¹ は水素、低級アルキル、ホルミル、アルカノイル、ア
ロイル、アラルキルを示し、Ｒ² は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
アシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、アリール、ヘテロアリールを示す。）を
示し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アミノ低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリー
ル、ヘテロアリールを示すか、あるいはR²，Ｒ³ が互い
に結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基を
示し、Ｒ⁴ ，Ｒ ⁵は同一または異なって水素、低級アル
キルを示すか、あるいはＲ⁴，Ｒ ⁵が互いに結合して炭
素数２〜５個のアルキレンを形成する基を示し、Ｒ⁶ は
水酸基、ホルミルオキシ、アルカノイルオキシ、ハロア
ルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、
アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、カルバモイル
オキシ、モノまたはジ低級アルキルカルバモイルオキシ
を示し、Ｒ⁷ は水素を示すか、あるいはＲ⁶，Ｒ ⁷が一
緒になって結合を示し、Ｘ，Ｙは同一または異なって水
素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロ低級アルキル、カルボキシ、ホルミル、
アルカノイル、アロイル、ハロアルカノイル、カルバモ
イル、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ス
ルホンアミド、モノまたはジ低級アルキルスルホンアミ
ドを示す。ただし、Ｒ¹ が水素またはアラルキルを示す
場合、Ｒ³ は低級アルキルではない。〕により表される
ベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しうる塩に関
する。

【０００６】上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素を、低級アルキルとは炭素数１〜
６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであってメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソぺンチル、ヘキシル
などを、アミノ低級アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖状のアミノ化されたアルキルであってアミ
ノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、１
−アミノメチルエチル、４−アミノブチル、５−アミノ
ペンチル、６−アミノヘキシルなどを、ヒドロキシ低級
アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のヒ
ドロキシ化されたアルキルであってヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−
ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどを、
ハロ低級アルキルとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のハロゲン化されたアルキルであってクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ジ
ヨードメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブ
ロモエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、ジフルオ
ロエチル、トリフルオロエチル、クロロプロピル、ブロ
モプロピル、フルオロプロピル、ヨードプロピル、ジフ
ルオロプロピル、トリフルオロプロピル、クロロブチ
ル、ブロモブチル、フルフオロブチル、ヨードブチル、
ジフルオロブチル、トリフルオロブチルなどを、低級ア
ルコキシとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のア
ルコキシであってメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、低級アル
コキシ低級アルキルとはアルコキシ部およびアルキル部
が炭素数１〜４個のアルコキシおよびアルキルを有する
ものであってメトキシメチル、２−メトキシエチル、３
−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、ブトキシメチルなどを、低級
アルコキシカルボニル低級アルキルとはアルコキシ部お
よびアルキル部が炭素数１〜４個のアルコキシおよびア
ルキルを有するものであってメトキシカルボニルメチ
ル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカル
ボニルプロピル、４−メトキシカルボニルブチル、エト
キシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、
ブトキシカルボニルメチルなどを、アラルキルとはアル
キル部が炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキル
であってベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−
ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチル
ブチルまたは芳香族環上にハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンジル、２−フェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、
２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフ
チルブチルなどを、アリールとはフェニル、ナフチルま
たは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素）、低級アルキル、低級アルコキシ（炭素数１〜４個
の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなど）、水酸
基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノ
から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているフェニ
ル、ナフチルなどを、ヘテロアリールとはフリル（２−
フリル、３−フリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル）、チエニル（２−チエニル、
３−チエニル）または環上にハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくと
も１個有しているフリル、ピリジル、チエニルなどを、
アルカノイルとは炭素数２〜５個のアルカノイルであっ
て、フェニルによって置換されていてもよく、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリルなどを、アロイルとはベンゾイル、ナフトイルな
どを、モノまたはジ低級アルキルアミノとはアルキル部
が炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第３級
ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイ
ソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミ
ノ、ジ第３級ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキ
シルアミノなどを、炭素数１〜２個のアルキレンとはメ
チレン、エチレンなどを、炭素数２〜５個のアルキレン
とはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレンなどを、アルカノイルオキシとは
アルカノイル部が炭素数２〜５個のアルカノイルを有す
るものであって、フェニルによって置換されていてもよ
く、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルア
セチルオキシ、フェニルプロピオニルオキシ、フェニル
ブチリルオキシなどを、ハロアルカノイルオキシとはア
ルカノイル部が炭素数２〜５個のハロゲン化されたアル
カノイルを有するものであってクロロアセチルオキシ、
ブロモアセチルオキシ、フルオロアセチルオキシ、ヨー
ドアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、ジブロモ
アセチルオキシ、ジフルオロアセチルオキシ、ジヨード
アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、クロロ
プロピオニルオキシ、ブロモプロピオニルオキシ、フル
オロプロピオニルオキシ、ヨードプロピオニルオキシ、
ジフルオロプロピオニルオキシ、トリフルオロプロピオ
ニルオキシ、クロロブチリルオキシ、ブロモブチリルオ
キシ、フルオロブチリルオキシ、ヨードブチリルオキ
シ、ジフルオロブチリルオキシ、トリフルオロブチリル
オキシ、フルオロバレリルオキシ、フルオロピバロイル
オキシなどを、低級アルコキシカルボニルオキシとはア
ルコキシ部が炭素数１〜６個のアルコキシを有するもの
であってメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニ
ルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソ
ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニル
オキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオ
キシカルボニルオキシなどを、アロイルオキシとはベン
ゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどを、ヘテロアロイ
ルオキシとは２−フロイルオキシ、３−フロイルオキ
シ、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ、４
−ピリジルカルボニルオキシ、２−テノイルオキシ、３
−テノイルオキシなどを、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイルオキシとはアルキル部が炭素数１〜６個のア
ルキルを有するものであって、メチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシ、プロピルカルバモイル
オキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ブチルカル
バモイルオキシ、イソブチルカルバモイルオキシ、第３
級ブチルカルバモイルオキシ、ペンチルカルバモイルオ
キシ、ヘキシルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモ
イルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、ジプロピル
カルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキ
シ、ジブチルカルバモイルオキシ、ジイソブチルカルバ
モイルオキシ、ジ第３級ブチルカルバモイルオキシ、ジ
ペンチルカルバモイルオキシ、ジヘキシルカルバモイル
オキシなどを、低級アルキルスルフィニルとはアルキル
部が炭素数１〜６個のアルキルを有するものであってメ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィ
ニル、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルスルフィ
ニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルな
どを、アリールスルフィニルとはフェニルスルフィニ
ル、ナフチルスルフィニルまたは芳香族環上にハロゲン
（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級
アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、アミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有し
ているフェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルな
どを、低級アルキルスルホニルとはアルキル部が炭素数
１〜６個のアルキルを有するものであって、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルス
ルホニル、第３級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニルなどを、アリールスルホニルと
はフェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは芳香
族環上にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる置換基を少
なくとも１個有しているフェニルスルホニル、ナフチル
スルホニルなどを、モノまたはジ低級アルキルスルホン
アミドとはアルキル部が炭素数１〜６個のアルキルを有
するものであってメチルスルホンアミド、エチルスルホ
ンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスル
ホンアミド、ブチルスルホンアミド、イソブチルスルホ
ンアミド、第３級ブチルスルホンアミド、ペンチルスル
ホンアミド、ヘキシルスルホンアミド、ジメチルスルホ
ンアミド、ジエチルスルホンアミド、ジプロピルスルホ
ンアミド、ジイソプロピルスルホンアミド、ジブチルス
ルホンアミド、ジイソブチルスルホンアミド、ジ第３級
ブチルスルホンアミド、ジペンチルスルホンアミド、ジ
ヘキシルスルホンアミドなどをそれぞれ示す。

【０００７】本発明の化合物は、たとえば、それ自体公
知の方法によって合成することができる。まず、一般式
（Ｉ）のＡが−ＯＲ¹ である化合物は次の方法によって
合成することができる。方法１

【０００８】

【化３】

【０００９】〔上記反応式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基
（低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルな
ど）を示し、他の記号は前記と同義である。〕

【００１０】工程１の反応は通常、１０〜１００℃で、
１〜４個のアルコール、特にメタノール、エタノール、
プロパノールなどの溶媒中で行われ、還流下、これらの
溶媒中で行うと特に円滑に反応は進行する。工程２の反
応中、一般式(III) の化合物が遊離のカルボン酸である
場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化
チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リン
など）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ−フェニレン
クロロホスファイト、エチルジクロロホスファイトなど
の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下また
は加温下に行われる。なお、化合物(II)にあらかじめハ
ロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、化合物(I
II) と縮合させることもできる。たとえば、ハロゲン化
リンが三塩化リンである場合には、化合物(II)にあらか
じめ約１／２モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど
の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた
後、不活性溶媒中で化合物(III) と室温または加温下、
好ましくは加熱還流下に反応させる。一般式(III) のカ
ルボン酸の反応性誘導体として、酸クロリド、酸ブロミ
ドなどの酸ハロゲン化物を用いる場合、反応は不活性の
溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却下または室温
下で行われるか、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下または室
温下に行われる。化合物(III) の反応性誘導体として酸
無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン
酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸
混合酸無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は
不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室
温または加温下に行われる。化合物(III) の反応性誘導
体として酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメ
チルピラゾリドなどの活性アミドを用いる場合、反応は
不活性溶媒中で室温または加温下に行われる。さらに化
合物(III) の反応性誘導体としてメチルエステル、エチ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロ
フェニルエステルなどの活性エステルを用いる場合、反
応は不活性溶媒中、室温または加温下に、好ましくは加
熱還流下に行われる。

【００１１】前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒であり、化
合物(III) が反応性誘導体である場合、その種類により
適当に選択される。また、水酸基の脱保護は、適当な溶
媒（エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、
ジオキサンなど）中、パラジウム炭素を用い、常圧水素
化分解することにより行うことができ、さらに臭化水素
酸−酢酸、塩化アルミニウム、メチオニン−メタンスル
ホン酸、低級アルキルジスルフィド−塩化アルミニウム
などを作用させることによっても行うことができる。反
応は適当な溶媒（酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタン、メタンスルホン酸など）中、室温から
溶媒還流下に行い１〜２４時間で進行する。さらに、得
られた一般式(IV)の化合物を必要に応じて適当な条件下
で脱保護すると、一般式（Ｉ）のＲ¹ が水素である化合
物が得られる。

【００１２】また、一般式（Ｉ）のＲ¹ が水素である化
合物と一般式 Ｒ^1'−Ｙ （Ｖ） （式中、Ｒ^1'はＲ¹ の水素以外の基を示し、Ｙはハロゲ
ン、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリー
ルスルホニルオキシなどの反応性官能基を示す。）によ
り表される化合物を反応させることによって、一般式
（Ｉ）のＲ¹ が水素以外の化合物を製造することができ
る。反応は通常、反応不活性な溶媒（水またはメタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミドなど、あるいは
それらの混合溶媒で、好ましくは水性エタノールであ
る。）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、金属ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
など）の存在下に約０℃から用いた溶媒の沸点までの温
度、好ましくは２０〜８０℃で、約１０分から２４時
間、好ましくは３０分から３時間で進行する。次に、一
般式（Ｉ）のＡが−ＮＨ−ＣＯＲ² である化合物は、次
の方法によって合成することができる。

【００１３】方法２

【００１４】

【化４】

【００１５】（上記反応式中、Ｒ^2'，Ｒ^3'はＲ² ，Ｒ³
が互いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成す
る基以外の基を示し、他の記号は前記と同義である。）

【００１６】本方法は、一般式（Ｉ）のＲ² ，Ｒ³ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
以外の化合物を得るために使用しうる。工程１の反応は
メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、必要
に応じて、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、
室温または加温下、好ましくは加熱還流下に行われる。
また、工程２の反応のうち、一般式(IX)の化合物が遊離
のカルボン酸である場合、反応はジシクロヘキシルカル
ボジイミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リ
ン、オキシ塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイ
ト、ｏ−フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロ
ロホスファイトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、
冷却下、室温下または加温下に行われる。なお、化合物
(VIII)にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、化合物(IX)と縮合させることもできる。た
とえば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、
化合物(VIII)にあらかじめ約１／２モルの三塩化リンを
不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却下また
は室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物(IX)と
室温または加温下、好ましくは加熱還流下に反応させ
る。一般式(IX)のカルボン酸の反応性誘導体として、酸
クロリド、酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物を用いる場
合、反応は不活性の溶媒中でトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下
に冷却下または室温下で行われるか、または水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水中
で冷却下あるいは室温下に行われる。化合物(IX)の反応
性誘導体として酸無水物またはアルキル炭酸混合酸無水
物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物などの混合酸無水物を用
いる場合、反応は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存
在下、冷却下、室温または加温下に行われる。化合物(I
X)の反応性誘導体として酸イミダゾリド、酸ピロリジ
ド、２，４−ジメチルピラゾリドなどの活性アミドを用
いる場合、反応は不活性溶媒中で室温または加温下に行
われる。さらに、化合物(IX)の反応性誘導体としてメチ
ルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、ｐ−クロロフェニルエステルなどの活性エステル
を用いる場合、反応は不活性溶媒中、室温または加温下
に、好ましくは加熱還流に行われる。

【００１７】前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒であり、化
合物(IX)が反応性誘導体である場合、その種類により適
当に選択される。一般には、化合物(IX)が酸クロリドの
場合が好ましく、クロロホルム、メチレンクロリド、ベ
ンゼンなどの溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミンな
どの有機塩基の存在下に０〜５０℃で行われる。また、
この際、用いる化合物(IX)またはその反応性誘導体の量
比、反応条件を調節することにより、一般式（Ｉ）のＲ
⁶ が水酸基以外の化合物を得ることができる。

【００１８】方法３

【００１９】

【化５】

【００２０】〔上記反応式中、Ｒ⁸ はアミノ保護基（ベ
ンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、
ホルミル、トリチル、トシルなど）を示し、他の記号は
前記と同義である。〕

【００２１】本方法は、一般式（Ｉ）のＲ² ，Ｒ³ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
以外の化合物を得るために使用し得る。工程１の反応は
上記方法２の工程１と、工程２および工程４の反応は上
記方法２の工程と同様の条件下で行うことができる。さ
らに、工程３の脱保護基反応はＲ⁸ がベンジルオキシカ
ルボニルの場合、エタノール、メタノール中でパラジウ
ム炭素を用い、常圧水素化分解することにより、また、
Ｒ⁸ が第３級ブトキシカルボニルの場合、トリフルオロ
酢酸、塩酸−酢酸エチルなどを作用することによって行
うことができる。

【００２２】方法４

【００２３】

【化６】

【００２４】（上記反応式中、各記号は前記と同義であ
る。）

【００２５】本方法は、一般式(I) のＲ² とＲ³ が同一
である化合物（ただし、Ｒ² ，Ｒ³ が互いに結合して炭
素数１〜２個のアルキレン基を形成する基を除く）を得
るために使用し得る。工程１のＮ−アミノ化反応は、Ｎ
−アミノ化試薬としてクロラミンを用いた場合、水中０
〜１００℃、好ましくは少量のゼラチンの存在下で行わ
れ、また、Ｎ−アミノ化試薬としてヒドロキシルアミン
−ｏ−スルホン酸を用いた場合、水酸化カリウムまたは
水酸化ナトリウム水溶液中、室温から１００℃で行われ
る。また、シクロヘキサンスピロ−３^' −オキサジリジ
ンによる方法は、シンセシス（Synthesis)第５２９〜５
３３頁（１９８８年）にしたがって、トルエン中、８０
〜９０℃で２〜６時間反応させることによって行うこと
ができる。また、工程２の反応は、上記方法２の工程２
と同様の条件で行うことができる。

【００２６】方法５

【００２７】

【化７】

【００２８】（上記反応式中、Ｒ⁹ は低級アルキルを、
ｎは１または２を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）

【００２９】本方法は、一般式（Ｉ）のＲ² ，Ｒ³ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
である化合物を得るために使用し得る。工程１の反応は
上記方法２の工程と、また工程２の反応は上記方法３工
程と同様の条件で行うことができる。また、工程３の環
化反応は中性より高いｐＨで、必要であればピリジン、
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、エタノー
ル、トルエン、ベンゼン、キシレン中で、１〜３０時間
加熱還流して脱アルコール（Ｒ⁹ ＯＨ）することによっ
て行うことができる。本発明の一般式（Ｉ）においてＲ
⁶ ，Ｒ⁷ が一緒になって結合を示す化合物はＲ⁶ が水酸
基であり、Ｒ⁷ が水素である化合物を脱水剤（たとえば
硫酸、硫酸カリウム、塩化亜鉛、五酸化リン、リン酸、
メタリン酸、無水ホウ酸、シュウ酸）で処理することに
より製造することができる。

【００３０】反応はたとえば、塩基（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウム
アミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属あるいはア
ルカリ土類金属の水酸化物、水素化物またはアミド、ト
リエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基）の存在
下で、適当な不活性溶媒（メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノールまたは第三級ブタノー
ルなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
どのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたは
モノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグ
リコール）あるいはエチレングリコールジメチルエーテ
ル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトン
またはブタノンなどのケトン類；アセトニトリル、ニト
ロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢
酸エチルなどのエステル類；ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはリン酸ヘキサメチ
ルトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メチレンジクロラ
イド、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジ
クロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素
類、またはこれらの混合溶媒）中、行うことができる。
たとえば、水素化ナトリウムをジメチルスルホキシド中
で、０〜１５０℃の温度において作用させることによっ
て行われる。また、本発明の一般式（Ｉ）においてＲ⁶
が水酸基以外の基を示す化合物は、Ｒ⁶ が水酸基の化合
物をそれ自身公知のアシル化方法などによって変換する
ことができる。

【００３１】また、本発明の化合物は少なくとも１個以
上の不斉炭素が存在するので、それに基づく光学異性体
および立体異性体が存在するが、これら異性体およびそ
れらの混合物は本発明にすべて包含されるものである。
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は再結
晶、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法によ
り、反応混合物から分離、精製することができる。一般
式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸（塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸な
ど）と処理することにより製薬上許容し得る塩とするこ
とができ、さらに、水和物または各種の溶媒和物とする
こともできる。本発明化合物中、前記のようにキラルな
炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られ
る。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することが
できる。そのような光学異性体は光学活性な出発化合物
を使用することによっても製造することができる。個々
のジアステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフ
ィーによって精製できる。

【００３２】

【作用および発明の効果】本発明の化合物の血圧低下作
用を以下の薬理実験例により詳述する。

【００３３】実験例１：血圧低下作用 １群４匹の雄性自然発症性高血圧ラット（２０〜２４週
令、体重３５０〜４２０ｇ）を用い、０．５％メチルセ
ルロース溶液に懸濁した被検化合物を経口投与し、１，
３，５，７，９および２４時間後の血圧を非観血式血圧
測定装置（ＮＡＲＣＯ社、ＰＥ−３００）を用いたtail
cuff 法により測定した。各時間における血圧低下値
（ΔｍｍＨｇ）を第１表に示した。

【００３４】

【表１】

【００３５】実験例２ （１）椎骨血流量に対する効果 雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／
ｋｇ）を静脈内投与することにより麻酔し、気管内チュ
ーブを挿入して人工呼吸（２０ｍｌ／ｋｇ、１８ストロ
ーク／分）を施した。椎骨血流量は、左頸動脈から右椎
骨動脈へ導いた灌流経路内で電磁流量計により測定し
た。試験化合物は生理食塩水または溶媒（９％ジメチル
スルホキシド、２％クレモファー（商品名：シグマ
社）、塩酸、乳酸）により溶解し、心房内動脈注射によ
り投与した。結果はパパベリン１００μｇを投与した時
の血流増加量に要する投与量をμｇとして示した。 （２）冠血流量に対する効果 雑種成犬を麻酔し、人工呼吸を施して、冠血流量をカテ
ーテルを用いた右大腿動脈から右頸動脈を経て左冠動脈
へ導いた灌流経路内で電磁流量計により測定した。試験
化合物は心房内動脈注射により投与した。結果はニフェ
ジン１．５μｇを投与した時の血流増加量に要する投与
量をμｇとして示した。結果を第２表に示す。

【００３６】

【表２】 第 ２ 表 ───────────────────────────────── 椎骨動脈 冠血流量 比 血流量 ───────────────────────────────── 実施例１９ １８ １．４ １３ 実施例４４ ３８ １．７ ２２ 実施例５９ ４．７ ０．５ ９．４ 実施例６０ １９ ３．０ ６．３ BRL −34915 １６ ３．３ ４．８ ─────────────────────────────────

【００３７】以上の実験例および各種薬理実験から明ら
かなように、本発明の化合物およびその製薬上許容し得
る塩は顕著な持続性の血圧低下作用を示し、末梢血管弛
緩作用を示すことから高血圧症の治療薬として有用であ
る。また、選択的な冠血流増加作用を示し、その作用も
極めて持続的であることから狭心症、心不全などの心臓
血管障害の治療薬として有用である。さらに、上記作用
により血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を
示すことから、消化器潰瘍、過敏性腸症候群および憩室
疾患、可逆性気管閉塞および喘息、早産、尿失禁および
脳血管疾患、毛髪喪失または禿頭の治療薬としても有用
である。

【００３８】本発明の化合物およびその製薬上許容し得
る塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、
希釈剤、溶解補助剤などの製薬上許容し得る添加剤と混
合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠を含む）、カプ
セル剤、散剤、顆粒、注射剤、点滴剤、坐剤、ハップ剤
などの形態で経口的または非経口的に安全に投与し得
る。投与量は患者の性別、年齢、体重または症状などに
より変わりうるが、通常成人１日当たり経口投与で約１
〜５００ｍｇの範囲で、かつ１日１回または数回に分け
て投与される。

【００３９】

【実施例】以下、参考例および実施例により、本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。

【００４０】参考例１ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾンピラン６．９ｇ
およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩６．３
ｇをエタノール３０ｍｌに溶かし、これにトリエチルア
ミン６．７ｍｌを加えて１８時間還流加熱する。反応
後、減圧下に濃縮し、残査に水および酢酸エチルを加え
て振盪し、有機層を２回食塩水で洗い、濾過して減圧濃
縮すると、油状物として粗製のトランス−４−（Ｎ−ベ
ンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール１１．９ｇを得る。このものは、そのまま使用する
こともできるが、必要に応じて以下に示す方法により精
製することができる。この粗製物５．０ｇをシリカゲル
（メルク６０）１６５ｇを用い、溶出溶媒（クロロホル
ム：酢酸エチル＝２０：１）によりカラムクロマトグラ
フィーを行い、目的の画分を濃縮し、油状の精製物３．
６ｇを得る。この一部をエタノールに溶かし、少量の濃
塩酸を加えて減圧濃縮し、残査を酢酸エチルより再結晶
すると塩酸塩が白色結晶として得られる。融点１７７〜
１７８℃（分解）

【００４１】参考例２ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン５．０ｇお
よびアセトヒドラジド４．０ｇをエタノール２０ｍｌに
溶かして計９時間加熱還流する。反応後、エタノールを
減圧留去し、残査に氷水を加えてよく摩り砕いて、結晶
を濾取し、乾燥後、酢酸エチル−エタノール（７：１）
から再結晶すると、トランス−４−（２−アセチルヒド
ラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール５．３ｇ
が白色結晶として得られる。融点２０９〜２１０℃

【００４２】参考例３ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．３ｇお
よびベンゾイルヒドラジン１．０ｇを用いて、参考例２
と同様に反応することによってトランス−４−（２−ベ
ンゾイルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール１．１８ｇが白色結晶として得られる。融点１９７
〜１９９℃（ヘキサン−エタノールから再結晶）

【００４３】参考例４ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、セミカル
バジド・塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて、参考
例２と同様に反応することによってトランス−４−（２
−カルバモイルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールが得られる。融点２１７〜２１８℃（分解）
（酢酸エチル−エタノールから再結晶）

【００４４】参考例５ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン８．０ｇお
よび第３級ブチルカルバゼート６．３ｇをエタノール４
０ｍｌに溶かし、２８時間加熱還流し、エタノールを留
去し、残査をヘキサン８０ｍｌとエタノール８ｍｌから
再結晶すると、トランス−４−（２−第３級ブトキシカ
ルボニルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール８．７ｇが白色結晶として得られる。融点１３６〜
１３８℃

【００４５】参考例６ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランおよびメチ
ルカルバゼートを用いて参考例５と同様に反応すること
によって、トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（２−メトキシカルボニルヒド
ラジノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得ら
れる。融点１７４〜１７５℃（ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶）

【００４６】製造例１ 参考例１により得られた粗製物〔トランス−４−（Ｎ−
ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール〕１１．６ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶かし、
ピリジン１３ｍｌを加えて氷冷下に攪拌しつつ、アセチ
ルクロライド４．０ｍｌを少しづつ加え、添加後、混合
物を氷冷下４０分間攪拌する。減圧下に濃縮し、残査に
水および酢酸エチルを加えて振盪し、分液して有機層を
食塩水で洗い濃縮する。結晶質の残査をエタノールから
再結晶するとトランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベン
ジルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル７．５ｇが白色結晶として得られる。融点１７７．５
〜１７９℃

【００４７】製造例２ 製造例１の化合物６．８ｇをエタノール１５０ｍｌに溶
かし、１０％パラジウム炭素１．８ｇを水１０ｍｌに懸
濁させて加え、浴温３５℃の水浴上で、攪拌しながら常
圧水素化分解する。原料の消失を薄層クロマトグラフィ
ー上で確認してパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃
縮して、ガラス状の無定形固体としてトランス−４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オールを得る。さらに、酢酸エチルか
ら再結晶すると、白色結晶の１／６酢酸エチル溶媒和物
５．１ｇが得られる。融点１０８〜１１３℃（分解）

【００４８】実施例１ 製造例２の化合物（ガラス状の無定形固体）５３０ｍｇ
をメタノール１０ｍｌと水５ｍｌの混液に溶かし、これ
に無水炭酸カリウム１．５ｇ、ヨウ化メチル１．５ｍｌ
を加えて３０〜３５℃の水浴上で１３５分間攪拌する。
混合物を減圧下に濃縮し、残査に水と酢酸エチルを加え
て振盪し、有機層を水洗して濾過濃縮する。残査は無定
形ガラス状物のため、ヘキサンで洗うと、粉末としてト
ランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシ）アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４３０ｍｇが得られ
る。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.15(3H,s), 1.44(3H,s), 2.21(3H,
s), 3.62(3H,s), 3.94(1H,q), 5.16(1H,d), 5.83(1H,
d), 6.90(1H,d), 7.43(1H,s), 7.57(1H,d)

【００４９】実施例２ 製造例２の化合物（ガラス状の無定形固体）１．７４ｇ
をクロロホルム１８ｍｌに懸濁させ、無水酢酸７．０ｍ
ｌを加えて、４０〜５０℃の水浴上で約２０時間攪拌を
続ける。終了後、すべての溶媒を減圧下に完全に留去
し、残査をさらに、水酸化カリウムを入れたデシケータ
中で真空乾燥し、無定形ガラス状の粗製トランス−４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−アセチルオキシ）アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール２．０ｇを得る。これをヘ
キサン−酢酸エチル−エタノールの混合溶媒から再結晶
すると白色結晶の化合物１．３ｇが得られる。融点１４
４．５〜１４６℃

【００５０】製造例３ 参考例１により得られた精製物６７０ｍｇとプロピオニ
ルクロライド０．７３ｍｌを実施例１と同様に反応、処
理し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝５：１）に付した後、濃縮する
と、トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−プロピ
オニル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６
２０ｍｇが得られる。融点１４２．５〜１４４．５℃

【００５１】製造例４ 製造例３の化合物７２０ｍｇを用いて製造例２と同様に
反応、処理することによって無定形粉末のトランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−プロピオニル）アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール５１０ｍｇが得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.08(3H,t), 1.18(3H,s), 1.44(3H,
s), 2.55(2H,q), 3.84(1H,q), 約5.45(2H,m), 6.89(1H,
d), 7.28(1H,s), 7.56(1H,d), 9.40(1H,broads)

【００５２】実施例３ ２−フランカルボン酸４００ｍｇをクロロホルム６ｍｌ
に懸濁させ、チオニルクロライド０．９ｍｌを加えて１
００分間還流加熱後、溶媒を減圧留去する。これをクロ
ロホルム４ｍｌに溶かし、溶液を参考例１の粗製物８０
０ｍｇ、ピリジン１ｍｌおよびクロロホルム４ｍｌの混
合溶液に室温で攪拌しながら加え、さらに３５℃で９０
分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査に水と酢酸エ
チルを加えて振盪し、有機層を希炭酸カリウム水溶液、
ついで食塩水で洗った後、減圧濃縮する。残査をメタノ
ール１０ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを
加えて室温で３時間攪拌し、濃縮後、残査を酢酸エチル
にて抽出する。溶媒を留去し、残査をヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶すると、トランス−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔Ｎ−（２−フロ
イル）−Ｎ−ベンジルオキシ〕アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール４１０ｍｇが得られる。この化合
物６３０ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、１０％パ
ラジウム炭素２５０ｍｇを加え、反応温度３０〜３５℃
で製造例２と同様に反応、処理する。濃縮残査をヘキサ
ン−エタノールから再結晶するとトランス−６−シアノ
−４−〔Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール４５０ｍｇで得られる。融点
１１７〜１２１℃（分解）

【００５３】実施例４ 参考例１の精製物７６０ｍｇとベンゾイルクロライド
０．４１ｍｌを用いて実施例３と同様に反応、処理し、
濃縮残査をヘキサン−エタノールから再結晶すると、白
色結晶のトランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジ
ルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル７１０ｍｇが得られる。融点２０６．５〜２０７℃

【００５４】実施例５ 実施例４の化合物９００ｍｇと１０％パラジウム炭素３
００ｍｇを用いて、製造例２と同様に常圧水素化分解お
よび同様の処理を行うと、無定形白色末のトランス−４
−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール６８０ｍｇが得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.05(3H,s), 1.72(3H,s), 4.21(1H,
d), 4.52(1H,broad s), 4.97(1H,broad s), 6.83(1H,
d), 7.3 〜7.7(7H,m)

【００５５】実施例６ 参考例１の粗製物１９４０ｍｇをクロロホルム８ｍｌと
ピリジン１．３ｍｌの混液に溶かし、室温で攪拌しなが
らエチルクロロホルムメート０．８０ｍｌを加え、添加
後、室温で２０分間攪拌する。溶媒を留去し、水を加え
て酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水にて洗い、濾過
濃縮後、残査をヘキサン−エタノールから再結晶する
と、白色結晶のトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−
Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール１４４０ｍｇが得られる。融点１４３〜
１４４．５℃

【００５６】実施例７ 実施例６の化合物１３６０ｍｇと１０％パラジウム炭素
４００ｍｇを用い、製造例２と同様に常圧水素化分解
し、処理後、濃縮残査をヘキサン−酢酸エチルから再結
晶すると、白色結晶のトランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル）アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール９００ｍｇが得られる。融点１８１〜
１８４℃（分解）

【００５７】実施例８ 参考例１の粗製物１．７６ｇを酢酸４ｍｌと水５ｍｌの
混液に溶かし、室温で激しく攪拌しつつ、これにシアン
酸ナトリウム２．０ｇを数回に分けて加える。室温で約
１５０分間攪拌した後、一夜放置し、氷水を加えて析出
するガム状物をデカントで分け取り、減圧下、充分デシ
ケータで乾燥後、エタノール−ヘキサンから再結晶する
と、トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−カルバ
モイル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール約７０
０ｍｇが得られる。融点１７９〜１８１℃

【００５８】実施例９ 実施例８の化合物１０３０ｍｇと１０％パラジウム炭素
３００ｍｇを用いて、製造例２と同様に常圧水素化分解
し、処理後、得られた無定形ガラス状物を２７ｇのシリ
カゲル（メルク６０）を用い、クロロホルム：メタノー
ル＝８：１の溶出溶媒で、カラムクロマトグラフィーを
行う。主要画分をまとめて濃縮し、無定形粉末として得
られる化合物をさらに、クロロホルム−ヘキサン混合物
で洗い、濾取後、乾燥するとトランス−４−（Ｎ−カル
バモイル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール４４０ｍｇが得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.16(3H,s), 1.42(3H,s), 3.80(1H,
q), 5.15(1H,d), 5.35((1H,d), 6.49(2H,s), 6.88(1H,
d), 7.39(1H,s), 7.55(1H,d), 9.11(1H,s)

【００５９】実施例１０ 参考例１の粗製物１７４０ｍｇをクロロホルム７ｍｌに
溶かし、これにメチルイソシアネート１．１ｍｌを室温
で加え、混合物を４０〜４５℃の水浴上で４時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残査をヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶すると、白色結晶のトランス−４−〔Ｎ−
ベンジルオキシ−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイル）〕ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１２２０ｍｇ
が得られる。融点１５４〜１５５．５℃（１４４℃より
焼結（sinter) )

【００６０】実施例１１ 実施例１０の化合物１０９０ｍｇと１０％パラジウム炭
素２９０ｍｇを用いて実施例２と同様に常圧水素化分解
後、処理して無定形白色粉末のトランス−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−４−〔Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（Ｎ−
メチルカルバモイル）〕アミノ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール７５０ｍｇが得られ
る。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.16(3H,s), 1.43(3H,s), 2.70(3H,
d), 3.82(1H,q), 5.13((1H,d), 5.34(1H,d), 6.88(1H,
d), 6.98(1H,d), 7.40(1H,s), 7.55(1H,d), 9.00(1H,s)

【００６１】実施例１２ 参考例１により得られた粗製物１１００ｍｇをギ酸（９
９％）７．０ｍｌに溶かし、これに無水酢酸０．５２ｍ
ｌを加え、室温で１００分間攪拌する。減圧下に溶媒を
完全に留去し、残査を真空デシケータ中で乾燥後、ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）から再結晶すると、トラン
ス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミル）アミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール７７０ｍｇが白色
結晶として得られる。融点１４０〜１４２℃

【００６２】実施例１３ 実施例１２の化合物８３０ｍｇをエタノール２５ｍｌに
溶かし、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを用いて、製
造例２と同様に水素化分解し、濃縮すると、トランス−
６−シアノ−４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ）ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール５４０ｍｇが無定形粉末と
して得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.16(3H,s), 1.44(3H,s), 3.75(1H,
m), 4.72(1H,d), 5.90((1H,d), 6.92(1H,d), 7.51(1H,
s), 7.60(1H,d), 8.17(1H,s), 9.20(1H,broad s)

【００６３】実施例１４ 参考例１により得られた粗製物３．０９ｇをクロロホル
ム６ｍｌに溶かし、これにピリジン５ｍｌを加えて氷冷
攪拌しつつ、これに３−ニコチン酸クロライド塩酸塩
３．６ｇのクロロホルム６ｍｌ懸濁液を２回に分けて加
え、４０℃で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残査をメタノール１０ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム
２．１ｇを水８ｍｌに溶かして加え、室温で３５分間攪
拌後、濃縮する。残査に温水を加えて酢酸エチルで抽出
し、有機層を希炭酸カリウム水溶液、食塩水にて順次洗
い、分液し活性炭処理して減圧下に濃縮する。これをエ
タノール−ヘキサン（３：２）から再結晶するとトラン
ス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１．７５ｇが
得られる。融点１９１〜１９２．５℃

【００６４】実施例１５ 実施例１４の化合物１．５９ｇをエタノール３４ｍｌに
懸濁させ、１０％パラジウム炭素０．４５ｇを用いて製
造例２と同様に水素化分解を行い、生成物をエタノール
−ヘキサン（２：１）から再結晶すると、トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−ニコチノイル）アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール１．０５ｇが得られる。
融点２０５．５〜２０６．５℃（分解）

【００６５】実施例１６ 参考例１により得られた粗製物３３００ｍｇをクロロホ
ルム１１ｍｌに溶かし、ピリジン３．３ｍｌを加えて氷
冷下に、Ｎ−フタロイルグリシンクロライド３０４０ｍ
ｇのクロロホルム（１５ｍｌ）溶液を加え、室温３０分
後、さらに４０℃で７５分間攪拌する。減圧濃縮後、水
と酢酸エチルを加えて振盪し、有機層を炭酸水素ナトリ
ウム、食塩水で洗い、濃縮する。これをヘキサン−酢酸
エチル（４：３）から再結晶すると、２６９０ｍｇのＮ
−ベンジルオキシ−Ｎ−フタロイルアミノアセチル化合
物を得る。融点１８３．５〜１８５℃ （２）（１）で得られた化合物２３６０ｍｇをメタノー
ル１０ｍｌに溶かし、１００％ヒドラジン水和物０．３
５ｍｌを加えて一夜攪拌後、さらに４５℃で２時間攪拌
する。減圧下にメタノールを留去し、残査に酢酸エチル
を加えて攪拌し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮して、残
査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝８：１にて溶出）で精製すると、トランス−
４−（Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１５２０ｍｇが
無定形ガラス状物として得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.20(3H,s), 1.45(3H,s), 1.73(2H,br
oad s), 3.75(2H,s),4.07(1H,s), 4.95(2H,d), 5.93(1
H,s), 6.95(1H,d), 7.25〜7.35(5H,m), 7.55(1H,s), 7.
60(1H,d)

【００６６】実施例１７ 実施例１６の化合物１２５０ｍｇをエタノール２５ｍｌ
に溶かし、１０％パラジウム炭素３１０ｍｇで製造例２
と同様に脱ベンジル化を行い、濃縮後残査に酢酸エチル
−ヘキサン（２：１）を加えて攪拌し、濾取、乾燥する
とトランス−４−（Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール８５０
ｍｇが淡黄色の無定形粉末として得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.21(3H,s), 1.47(3H,s), 3.80〜4.25
(3H,m), 5.36(1H,d),5.82(1H,d), 6.95(1H,d), 7.23(1
H,s), 7.62(1H,d), 8.18(2H,s), 10.30(1H,s)

【００６７】実施例１８ 参考例１により得られた粗製物とメトキシアセチルクロ
ライドより、実施例３と同様の方法で反応させ、得られ
た粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製
することによって、トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキ
シ−Ｎ−メトキシアセチル）アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オールが白色結晶として得られる。融点１４
０〜１４３℃（分解）（ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）から再結晶）

【００６８】実施例１９ 実施例１８の化合物を製造例２と同様にして脱ベンジル
化することによって、トランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オールが白色結晶として得られる。融点１９２
〜１９３℃（分解）（ヘキサン−酢酸エチル（２：１）
から再結晶）

【００６９】実施例２０ 実施例３の化合物５７０ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶
かし、これに室温でベンゾイルクロライド２５０ｍｇと
トリエチルアミン０．３ｍｌを加えて１５分間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査に氷水を加えて酢酸エ
チルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、濃縮する。こ
れをヘキサン−酢酸エチル（２：１）から再結晶する
と、トランス−４−〔Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（２
−フロイル）〕アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール５７０ｍｇが白色結晶として得られる。融点１８２
〜１８３℃

【００７０】製造例５ （１）（−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン２．０ｇ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩
１．６ｇをエタノール８．０ｍｌに溶かし、これにトリ
エチルアミン１．５ｍｌを加えて、２８時間加熱還流す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄濾過し、濃縮する
と、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（Ｎ−ベ
ンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール３．５ｇが淡褐色粘稠油状物として得られる。 この化合物は精製することなく次の反応に使用した。 （２）（１）で得られた（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール３．３ｇをクロロホルム３０ｍ
ｌに溶かし、ピリジン２．３ｇを加え、氷冷攪拌しなが
らアセチルクロライド１．１ｇを滴下する。その後、室
温で９０分間攪拌し、混合物を希塩酸、食塩水、水で順
次洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、残査をエタノール
で２回再結晶すると、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール２．０ｇが白色結
晶として得られる。融点１４５〜１４７℃、〔α〕_D ²⁴
＝＋４８．０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００７１】製造例６ 参考例５で得られた（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３．７ｇをエタノー
ル３０ｍｌに加温しながら溶かし、さらに、５％パラジ
ウム炭素０．６１ｇを加えて３０〜４０℃に加温しなが
ら水素ガスを通じて７０分間水素化分解する。反応は薄
層クロマトグラフィーで追跡し、原料が消失したことを
確認して終了した。反応混合物からパラジウム炭素を濾
別し、濾液を濃縮して残査をヘキサン−酢酸エチルから
２回再結晶すると、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス
−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール２．８５ｇが白色微粉末
状晶として得られる。融点１５４〜１５７℃、〔α〕_D
²³＝−７５．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００７２】製造例７ （１）（＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩を製造例
５（１）と同様に反応することによって、（−）−（３
Ｒ，４Ｓ）−トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。 （２）次いで、この化合物とアセチルクロライドを製造
例５（２）と同様に反応し、エタノールより再結晶する
ことによって、（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−４
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。融点１４７
〜１４９℃、〔α〕_D ²³＝−４７．５°（ｃ＝１，ＣＨ
Ｃｌ₃ ）

【００７３】製造例８ 製造例７（２）で得られた（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−ト
ランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを製造例６と
同様な操作にて水素化分解し、ヘキサン−酢酸より再結
晶することによって、（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。融点１５
８〜１６１℃、〔α〕_D ²³＝＋７９．３°（ｃ＝１，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）

【００７４】実施例２１ 製造例５（１）で得られた（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オールと３−ニコチン酸クロライド
塩酸塩を製造例５（２）と同様に反応し、エタノール−
ヘキサン（２：１）より再結晶することによって、
（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールが得られる。融点２０４〜２０６
℃、〔α〕_D ²³＝＋２９．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００７５】実施例２２ 実施例２１で得られた（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トラン
ス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを製造例６と
同様に水素化分解を行い、生成物をヘキサンヘ−エタノ
ール（２：１）から再結晶すると、（−）−（３Ｓ，４
Ｒ）−トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得
られる。融点１８０〜１８３℃（分解）、〔α〕_D ²⁴＝
−２３．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００７６】実施例２３ 製造例７（１）で得られた（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−ト
ランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オールと３−ニコチン酸クロライド
塩酸塩を製造例５（２）と同様に反応し、エタノール−
ヘキサン（２：１）より再結晶することによって、
（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールが得られる。融点２０６〜２０８
℃、〔α〕_D ²³＝−２７．９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００７７】実施例２４ 実施例２３で得られた（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トラン
ス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを製造例６と
同様に水素化分解を行い、生成物をヘキサン−エタノー
ル（２：１）から再結晶すると、（＋）−（３Ｒ，４
Ｓ）−トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得
られる。融点１７８〜１８１℃（分解）、〔α〕_D ²⁴＝
＋２５．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ） 以下、上記実施例と同様の方法によって次の化合物を得
る。

【００７８】実施例２５ トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点１７
８〜１８１℃（クロロホルム−ヘキサンから再結晶） 実施例２６ トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点１９５．
５〜１９６℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン（２：
１）から再結晶） 実施例２７ トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点１２
９〜１３２℃（イソプロピルエーテル−石油エーテルか
ら再結晶） 実施例２８ トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、無定形粉末 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.12(3H,s), 1.40(3H,s), 2.13(3H,
s), 3.83(1H,d), 5.36((1H,d), 6.75(1H,m), 6.89(1H,
s), 7.14(1H,q), 9.55(1H,broad s) 実施例２９ トランス−４−〔Ｎ−アセチルオキシ−Ｎ−（２−フロ
イル）〕アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
融点１９８〜２００℃（１５０℃付近より焼結）、（ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）から再結晶）

【００７９】実施例３０ トランス−４−（Ｎ−アセチルオキシ−Ｎ−ベンゾイ
ル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点
１６０〜１６２℃（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）か
ら再結晶） 実施例３１ トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンゾイルオキ
シ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点
１８５〜１８６℃（ヘキサン−酢酸エチル（２：１）か
ら再結晶） 実施例３２ トランス−４−（Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ニコチノ
イル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融
点１９０．５〜１９２℃（ヘキサン−酢酸エチル（１
０：１）から再結晶） 実施例３３ トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ペンタフル
オロプロピオニル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３−ペンタフルオロプロピオ
ニルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、融点１２６〜１
２９℃（ヘキサン−酢酸エチル（５：１）から再結晶） 実施例３４ トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ペンタフル
オロプロピオニル）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール

【００８０】実施例３５ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−ペンタフルオロプロピオニル）アミノ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール、融点１５７〜１５９℃ 実施例３６ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−（Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−ペンタフルオロプロピオニル）アミノ
−３−ペンタフルオロプロピオニルオキシ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００８１】実施例３７ トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール３２０ｍｇをクロロホルム６
ｍｌに溶かし、ピリジン０．５ｍｌを加え、水で冷却
（２０℃）下に攪拌しながらアセチルクロライド０．２
３ｍｌを加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、残査に氷水を加えて摩り砕き、濾取、乾燥して酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶すると、トラン
ス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール２６０ｍｇが白色結晶として
得られる。融点２３０〜２３３℃ 以下、同様にして実施例３８〜４２の化合物が得られ
る。

【００８２】実施例３８ トランス−４−（２−アセチル−１−プロピオニルヒド
ラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点１
４４〜１４６℃（分解）（ヘキサン−エタノールから再
結晶）。同化合物の１水和物、融点１２６〜１２８℃
（分解）（アルカリ水溶液を中和し、水から析出）。 実施例３９ トランス−４−（２−アセチル−１−ベンゾイルヒドラ
ジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点２２
０〜２２２℃（分解）（ヘキサン−エタノールから再結
晶） 実施例４０ トランス−４−（２−アセチル−１−ニコチノイルヒド
ラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点２
５４〜２５５℃（分解）（酢酸エチル−エタノールから
再結晶） 実施例４１ トランス−４−（２−アセチル−１−エトキシカルボニ
ルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、
無定形粉末（シリカゲルクロマトグラフィーで精製、ク
ロロホルム−酢酸エチル＝２：１で溶出） NMR(d₆-DMSO)δ: 1.20(6H,m), 1.46(3H,s), 1.90(3H,
s), 約3.55(1H,m), 4.15(2H,q), 5.04(1H,m), 5.44(1H,
d), 6.90(1H,d), 約7.60(1H,d), 7.63(1H,s), 10.08(1
H,s) 実施例４２ トランス−４−（２−アセチル−１−エチルマロニルヒ
ドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点
１７１〜１７３℃（ヘキサン−エタノールから再結晶）

【００８３】実施例４３ トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール３３０ｍｇをクロロホルム４
ｍｌに溶かし、これにメチルイソシアネート０．３ｍｌ
を加えて４０℃の水浴上で１３０分間加温し、減圧下に
溶媒を留去し、残査を酢酸エチル−エタノールから再結
晶すると、トランス−４−（２−アセチル−１−メチル
カルバモイルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール・１水和物３５０ｍｇが白色結晶として得られ
る。融点２２５〜２２６℃（分解）

【００８４】実施例４４ （１）トランス−４−（２−第３級ブトキシカルボニル
ヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１３
２０ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶かし、ピリジン１．
３ｍｌを加え、氷冷攪拌下、アセチルクロライド０．７
５ｍｌを加える。室温で６０分間攪拌を続けた後、減圧
下に溶媒を留去し、残査をメタノール７ｍｌに溶かし、
１０％水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加えて室温で３
５分間攪拌する。溶液を濃縮し、残査に氷水を加えると
ほぼ純粋なトランス−４−（１−アセチル−２−第３級
ブトキシカルボニルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール１４５０ｍｇが白色結晶として得られ
る。この一部をヘキサン−酢酸エチルから再結晶する
と、融点１９７〜１９８℃（分解）である。 （２）上記化合物１６６０ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍ
ｌに溶かし、室温で１０分間振盪後、減圧下、室温で過
剰のトリフルオロ酢酸を留去し、残査にエーテル−ヘキ
サン（１：２）を加えるとガム状のトランス−４−（１
−アセチルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オールが分離する。これを乾燥後、クロロホルム５ｍｌ
に溶かし、ピリジン２．５ｍｌを加え、水冷（２０℃）
攪拌下にプロピオニルクロライド１．２ｍｌを加え、室
温で５０分間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残査をメタ
ノール１０ｍｌに溶かし、水冷下に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液１０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌する。
再度、溶媒を完全留去後、氷水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を食塩水で洗浄後、濾過濃縮し、残査を
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）から再結晶すると、ト
ランス−４−（１−アセチル−２−プロピオニルヒドラ
ジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール７３０ｍｇ
が得られる。融点２０１〜２０３℃

【００８５】実施例４５ トランス−４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール３２０ｍｇをクロロホルム
１ｍｌに溶かし、ピリジン０．５ｍｌを加え、氷冷攪拌
しながら、アセチルクロライド０．２８ｍｌを加える。
室温で８０分間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残査をメタ
ノール５ｍｌに溶かして１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを
加えて、室温で３０分間処理する。メタノールを留去
し、残査を酢酸エチル−水と共に振盪し、有機層を食塩
水にて洗浄後、濃縮する。これをヘキサン−エタノール
（１：１）から再結晶すると、トランス−４−（１−ア
セチル−２−ベンゾイルヒドラジノ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール・１水和物１７０ｍｇが白色結晶
として得られる。融点２１２〜２１３℃

【００８６】実施例４６ トランス−４−（２−カルバモイルヒドラジノ）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オールおよびアセチルクロライ
ドを用いて、実施例４５と同様に反応することによっ
て、トランス−４−（１−アセチル−２−カルバモイル
ヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが白
色無定形粉末として得られる。（シリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、クロロホルム：メタノール＝８：１
にて溶出） NMR(d₆-DMSO)δ: 1.23(3H,s), 1.47(3H,s), 2.12(3H,
s), 約5.50(1H,m), 5.76(1H,s), 6.44(2H,s), 6.92(1H,
d), 7.55〜7.65(2H,d+s), 8.65(1H,s)

【００８７】実施例４７ 実施例４４（１）のトランス−４−（１−アセチル−２
−第３級ブトキシカルボニルヒドラジノ）−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール５６０ｍｇをトリフルオロ酢酸
２ｍｌで実施例４４（２）と同様に処理することにより
得られる脱保護化合物をクロロホルム２ｍｌに溶かし、
トリエチルアミン０．２２ｍｌを加えて、メチルイソシ
アネート０．５２ｍｌを加え密栓して室温で３日間放置
する。反応終了後、減圧濃縮し、残査をヘキサン−エタ
ノール（１：１）を加えて摩り砕き、不溶物を濾取し、
さらに、水洗して乾燥すると、トランス−４−（１−ア
セチル−２−メチルカルバモイルヒドラジノ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−Ｎ−
メチルカルバモイルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１
２０ｍｇが白色結晶として得られる。融点１８４〜１８
５℃（分解）

【００８８】実施例４８ （１）トランス−４−（２−第３級ブトキシカルボニル
ヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール２１
５０ｍｇをクロロホルム６ｍｌに溶かし、ピリジン２．
４ｍｌを加えて氷冷下攪拌しつつ、エチルマロニルクロ
ライド１．５ｍｌを加え、０．５分後、室温で６０分間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を加え、酢
酸エチルで抽出後、有機層を希炭酸カリウム水溶液、食
塩水で洗浄し、濃縮して得られる油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーで分取（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２で溶出）すると、トランス−４−（２−第３級ブトキ
シカルボニル−１−エチルマロニルヒドラジノ）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール９２０ｍｇが白色結晶と
して得られる。融点１６８〜１６９℃（分解） （２）上記化合物５３０ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌ
で実施例４４（２）と同様に処理して、脱保護して得ら
れた化合物をキシレン９ｍｌに溶かし、トリエチルアミ
ン０．１７ｍｌを加えて７０分間加熱還流する。冷却し
て不溶物を濾取し、エタノール１０ｍｌで洗浄後、ジメ
チルホルムアミド−水から再結晶すると、トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール１４０ｍｇが白色結晶と
して得られる。融点２８０〜２８０．５℃

【００８９】実施例４９ トランス−４−（２−第３級ブトキシカルボニルヒドラ
ジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールおよびエチ
ルコハク酸クロライドを用いて、実施例４８（１）と同
様に反応、処理することにより、トランス−４−（２−
第３級ブトキシカルボニル−１−エチルスクシニルヒド
ラジノ）−６−シアノ−３，４−シヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得られ
る。融点１８４〜１８５℃（分解）（ヘキサン−エタノ
ールから再結晶） 次いで、上記化合物を実施例４８（２）と同様に脱保護
し、２らに環化することによって、トランス−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３，
６−ジオキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。融点２
５２〜２５４℃（分解）（酢酸エチルで熱時洗浄）

【００９０】実施例５０ （１）トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（２−メトキシカルボニルヒドラジ
ノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール５５０ｍｇ
をクロロホルム１．５ｍｌに溶かし、ピリジン０．４ｍ
ｌおよびアセチルクロライド０．２２ｍｌを用いて実施
例４８（１）と同様に反応、処理し、油状の生成物をヘ
キサン−エタノール（１：１）から２回再結晶すると、
トランス−４−（１−アセチル−２−メトキシカルボニ
ルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３−アセトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン７０ｍｇが得られる。融点２１３〜２１４℃ （２）この再結晶濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１５：
１）で溶出することにより、トランス−４−（１−アセ
チル−２−メトキシカルボニルヒドラジノ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール６５ｍｇが白色結晶として得
られる。融点１９２〜１９４℃（分解） 以下、上記のいずれかの方法と同様にして実施例５１〜
５８の化合物を得ることができる。

【００９１】実施例５１ 参考例２の化合物５３０ｍｇをクロロホルム２ｍｌとピ
リジン１．１ｍｌの混液に溶かし、これに水冷攪拌しつ
つ、アセチルクロライド０．８２ｍｌを数回に分けて加
える。次いで、４０℃で４０分間攪拌後、溶媒を減圧留
去する。残査に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水洗
して活性炭処理後、濃縮する。これをシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（１：
３）より溶出後、濃縮物をヘキサン−酢酸エチルで摩り
砕くことによって、黄色無定形粉末のトランス−３−ア
セトキシ−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６
−シアノ−３，４−シヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン３００ｍｇが得られる。 NMR(d₆-DMSO)δ: 1.20(3H,s), 1.32(3H,s), 1.87(3H,
s), 1.91(3H,s), 2.07(3H,s), 4.85〜5.60(2H,broad
m), 6.92(1H,d), 7.59(1H,d), 7.88(1H,m), 10.12(1H,
s)

【００９２】実施例５２ トランス−４−（１−アセチル−２−ホルミルヒドラジ
ノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール・１水和物、
融点１４７〜１５０℃（分解）、（ヘキサン：エタノー
ル＝１：１より再結晶） 実施例５３ トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点２１２〜２１
４℃、（ヘキサン：エタノール＝１：１より再結晶） 実施例５４ トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール、融点２５０．５〜２
５１℃（分解）、（ヘキサン：エタノール＝６：１より
再結晶） 実施例５５ トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メチルスル
ホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例５６ トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、融点
１５０〜１５５℃、（ヘキサン：エタノール＝２：１よ
り再結晶）

【００９３】実施例５７ トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−スピロ−１^' −シクロヘキサ
ン、融点２４６．５〜２４８℃（分解）、（ヘキサン：
エタノール＝３：１より再結晶） 実施例５８ トランス−４−（１−ヒドロキシアセチル−２−アセチ
ルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール

【００９４】実施例５９ （１）（−）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとアセトヒドラジドを参考例２と同様に反応すること
によって、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−
（２−アセチルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールが得られる。融点１６４〜１６５．５℃、
〔α〕_D ²³＝＋３３８．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ） （２）（１）で得られた（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールとアセチルクロライドを実施例３
７と同様に反応し、ヘキサン−エタノール（３：１）よ
り再結晶すると、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−
４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールが得られる。融点２０５〜２０７
℃、〔α〕_D ²³＝−７３．９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００９５】実施例６０ （１）（＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとアセトヒドラジドを参考例２と同様に反応すること
によって、（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−４−
（２−アセチルヒドラジノ）−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールが得られる。融点１６４〜１６７℃、〔α〕
_D ²³＝−３３５．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ） （２）（１）で得られた（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トラ
ンス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールとアセチルクロライドを実施例３
７と同様に反応し、ヘキサン−エタノール（３：１）よ
り再結晶すると、（＋）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−
４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールが得られる。融点２０５．５〜２
０７℃、〔α〕_D ²³＝＋７５．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ
₃ ）

【００９６】実施例６１ （１）（−）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとアセトヒドラジノを参考例２と同様に反応すること
によって、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−
（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールが得られる。融点１７５．５〜１７６℃、
〔α〕_D ²⁴＝＋３９３．０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ） （２）次いで、この化合物とアセチルクロライドを実施
例３７と同様に反応することによって、（−）−（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（１，２−ジアセチルヒド
ラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール・１／３
酢酸エチル溶媒和物が得られる。融点１１４〜１２０℃
（分解）（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）、
〔α〕_D ²⁴＝−１１．１（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００９７】実施例６２ （１）（＋）−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとアセトヒドラジノを参考例２と同様に反応すること
によって、（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−トランス−４−
（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランが
得られる。融点１７５〜１７６℃、〔α〕_D ²⁴＝−３９
１．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ） （２）次いで、この化合物とアセチルクロライドを実施
例３７と同様に反応することによって、（＋）−（３
Ｒ，４Ｓ）−トランス−４−（１，２−ジアセチルヒド
ラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール・１／３
酢酸エチル溶媒和物が得られる。融点１１０〜１２０°
（分解）（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）、
〔α〕_D ²⁴＝＋１０．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）

【００９８】製剤処方例 本発明の化合物０．２５ｍｇを含む錠剤を以下の組成に
て製造する。 実施例化合物 ０．２５ｍｇ 乳糖 ６８．５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ 結晶セルロース ２０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン Ｋ−３０ ２．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２５ｍｇ １２０．０ｍｇ 実施例化合物を粉砕し、平均粒子径１０μ以下の微粉と
する。該化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結
晶セルロースを練合機中で充分に混合した後、ポリピニ
ルピロリドン糊液を加えて練合する。練合物を５０℃で
熱風乾燥により水分３〜４％とし、２４メッシュで篩過
した。ここに得た練合粉体とタルクおよびステアリン酸
マグネシウムとをよく混合した後、常法に従って錠剤を
調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/455 ＡＢＳ 7252−4Ｃ 31/50 ＡＡＴ 7252−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａは−ＯＲ¹ ，−ＮＨ−ＣＯＲ² （ここで、Ｒ
   ¹ は水素、低級アルキル、ホルミル、アルカノイル、ア
   ロイル、アラルキルを示し、Ｒ² は水素、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
   ルアミノ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
   ル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
   アシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
   低級アルキル、アリール、ヘテロアリールを示す。）を
   示し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
   ミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アミノ低級ア
   ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、
   低級アルコキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
   ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリー
   ル、ヘテロアリールを示すか、あるいはR²，Ｒ³ が互い
   に結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基を
   示し、Ｒ⁴ ，Ｒ ⁵は同一または異なって水素、低級アル
   キルを示すか、あるいはＲ⁴，Ｒ ⁵が互いに結合して炭
   素数２〜５個のアルキレンを形成する基を示し、Ｒ⁶ は
   水酸基、ホルミルオキシ、アルカノイルオキシ、ハロア
   ルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、
   アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、カルバモイル
   オキシ、モノまたはジ低級アルキルカルバモイルオキシ
   を示し、Ｒ⁷ は水素を示すか、あるいはＲ⁶，Ｒ ⁷が一
   緒になって結合を示し、Ｘ，Ｙは同一または異なって水
   素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ハロ低級アルキル、カルボキシ、ホルミル、
   アルカノイル、アロイル、ハロアルカノイル、カルバモ
   イル、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
   ル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ス
   ルホンアミド、モノまたはジ低級アルキルスルホンアミ
   ドを示す。ただし、Ｒ¹ が水素またはアラルキルを示す
   場合、Ｒ³ は低級アルキルではない。〕により表される
   ベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しうる塩。 【０００１】