JPS6036457A - ３―フェノキシ―１―アゼチジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 ■）発明の分野 本発明は５−フェノキシアゼチジン類及びそのカルボキ
サミＩ−″誘導体製造の改良法に関するものである。そ
の５−フェノキシアゼチジン類及び５−フェノキシ−１
−アゼチジンカルボキサミドゝは薬理活性及び医蘂品分
野における有用性を持っている。

（２）先行技術の開示 相当’する５−フェノキシ−１−（α−メチルベンジル
）アゼチジンあるいは１−ジフェニルメチル−ろ−フエ
ノキシアぜチジンの加水素分解にょる３−フェノキシア
ゼチジン類の、Ｒ１１Ｊ造は米国特許４．５７９，１５
１に公表されてぃイ）。その公表如おいて、１−ジフェ
ニルメチル−ろ−フェノキシアゼチジンはフェノールと
ナトリウム　アミド８との反応と、それにより生成した
フェノールの１−′）７　、：Ｉ：　、＝　／ｌｚ　メ
チル−ろ−メタンスルホニルオキシアゼチジンとの反１
，１′スに山％　ｌ、、その化合゛ｉ・机よ食欲減退活
性を有する。

アングーソン（Δｎｄｅｒｓｎｎ）、Ａ　、　Ｇ、、及
びロク（Ｌｏｋ）、■（はジャーナル　オシ　オルガニ
ツクケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　五７　
、５９５５（１９７２）にｉ−ｔフェニルメチル−ろ−
メタンスルホニルオキシアゼチジンのメチルまたはエチ
ルアルコールとの反応を経る１−ベンズヒドリル−５−
メトキシ（またはエトキシ）アゼチジンの製造を発表し
た。抗けい才しん剤として有用なある種のＮ−低級アル
キルー５−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド
類の６−フェノキシアゼチジン類が及びインシアネート
類の反応からの調製は米国特許４．２２６．８６１に公
人されている。

６−フニノギシー１−アゼチジンカルボキザミ１−”　
＜（ｊのｔｉＬト調は１９８２年８Ｊｌ＋９日に７７．
３出した米国特許出願１／ｉ６４１］　９．４７６にｊ
】１】示さｊしている。それらの化合物は米国・１’）
＃’Ｉ’　４．２２６．８６１におけると同一の方法に
てｉｔけいれん性乞イＪすることが示されている。

あるｆ’ｈの５−フェノキシ−１−アゼチジンカルボキ
サミド類欠ギ酸またはホルムアルデヒドとの反応で利用
１−る抗けいれん活性を有するＮ−ホルミン及びＮ−ヒ
ト９０キシメチル−３−フェノキシ−１−アゼチジンカ
ルボキサミド類の製造は１９８２年９月２日に提出した
米国特許出願４１４．１０１に開示されている。その化
合物は米国特許４，２２６，８６１におけると同一の方
法にて抗けいれん性を有することが示されている。

従来の方法にない本発明の方法の１１￥徴は少なくとも
次の通りである：すなわち α）　１−）フェニルメチル−３−フェノキシアゼチジ
ン前駆体はフェノール、アルカリ金属塩基及び１−ジフ
ェニルメチル−５−アルカン（マたはインイン）スルホ
ニルオキシアゼチジンから臭化テトラブチルアンモニウ
ムの様な相聞移動触媒を用い本発明にて新規に調製し、
そしてｂ）　保護基を除去し、副生成ジフェニルメタン
との混合物に°Ｃ５−フェノキシアゼチジンを製造する
ための１−′）フェニルメチル−ろ−フェノキシアゼチ
ジンの加水素分解はトリエチルアミンの様な第三級有機
塩基のアゼチジン安定化量存在下にて行ない、次の一般
式を有する 、−１、＆ｏＪ）−ＣＨ２１に−ＣＨ２ＣＨ２−ｏ←品
従来の方法の実施中に見出される二量体生成物の形成を
防止することである。

（α）及びＣｈ）の特徴はいずれも高収率を促進するも
のであり、それはさらに、アゼチジン安定化第三級有機
塩基を用いる場合には３−フェノキシアゼチジン及び副
生成ジフェニルメタンの混合物を（前装することなしに
カルボキザミ１類を調製できる。何故ならば、それがジ
フェニルメタンの洗い出しによって比較的純粋な形に単
、離できるからである。安定化アミンを用いない従来法
の混合物は重量比で８５部の目的のろ−フエノキシアゼ
チジンに対し約１５部の前記二量体Ａｇ含有する。結果
として、この混合物をカルボキサミドの調製においてメ
チルイソシアネートあるいはニトロ尿素との反応の１市
に第１冒ｉヴしない場合には除去の内壁な式： を有する二量体化合物Ｂを与える。

発明の目的及び凹旨 本発明は特に、新たに触媒または安定化剤を使用し収率
の改良を計りあるいはある種の夾雑物の形成を防止する
ろ一フェノキシアゼチジン類及び５−フェノキシ−１−
アゼチジンカルボキサミ１類の製造に関する紅済的方法
に関連するものである。その３−フェノキシ−１−アゼ
チジン類は前述の米国時ｉ′［Ａ４，３７９．１５１に
公表される如く食欲減退剤であるばかりか上記で公表さ
れる様に抗抑圧活性を有するろ−フエノキシー１−アゼ
チジンカルポキザミト゛類の合成における化学中間体で
あり、またてんかんの治療において有用である。

本発明の方法によりｒ□ｉｔ！］　製されるろ一フェノ
キシー１−アゼチジンカルボキザミド類は式を有し、式
中Ｒは水素あるいは低級アルキルから成る群より選択し
、　Ｒ１は水素、フルオロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、アセチルあるいはアミノカ
ルボニルから成る／Ｊより選択し、そしてｎはＲ１が同
一あるいは異なる場合を含めて１ないしろから選択する
ものである。

弐Ｉの化合物に至る５−フェノキシアゼチジン前駆体は
式 を有し、式中Ｒ１及びｎは上で定義した曲りである。

式Ｉｔの化合’ｂへの１−ジフェニルブチル−ろ−フェ
ノキシアゼチジン前駆体は式 を有し、式中Ｒ＋及びｎは上で定義した通りであり、ま
たｐｈはフェニルまたは低級アルキルの様な非障害性基
により置換されたフェニルとする。

式Ｉ、■及び■における記号の定義において、また本明
細店全体を通して、さらに特許請求の範囲にてそれらが
出現する用台に、それらの用語は以下の意義を持つもの
である。

用語”低級アルキル”はそれを含めて８個の炭紫原子ま
での直鎖及び分岐ρ１）状炭化水素基であり、メチル、
エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、インブチル
、第三ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル等々の様な基により代表される。

”低級アルコキシ”という用語は弐〇−低級アルキルを
有する。

本発明を第１図にて化学式により要約する。明らかなこ
とは、本方法は工程１の後に停止し、弐■の化合物を与
え、また工程２の後にて式■の化合物を与えることが出
来、さらに、工程２及び５だけを用いて式■の化合！吻
を装量することができる。

Ｅｆ’ｉ　１図 １（−Ｈまたは低級アルキル （α）ジフェニルメタンはトルエンの様な非プロトン性
溶媒との洗浄により部分的にあるいはかなり除去できる
。

（ｈｌ　Ｒ＝Ｈである化合物から上述の１９−ホルミル
及びＮ−ヒドロキシメチル−５−フェノキシ−１−アゼ
チジンカルボキサミド類をＩＷ　Ｋ＊するためにその混
合物を使用する必要のない限りジフェニルメタンは非プ
ロトン性溶媒にて洗い出す。

本う＾明の目的は従って、化学中間体をより効率的に利
用し、高い通算収率な与えるＮ−低級アルキルー３−フ
ェノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ）パ類の調製の
改良法を創出することである。

他の目的は、Ｊν小の精製要求性にて１４５合生成物の
ない３−フェノキシアゼチジン類を製造する方法を創出
することである。

さらに他の目的は当分野の専門家には明白であろうし、
さらに別の目的は以下にて明らかとなるであろう。

発明の詳述 従来の方法の実施に際し見出された二量体生成物の形成
を回避した、ろ−フェノキシアゼチジン及び副生成物ジ
フェニルメタンの混合物の製造工程を例示する詳細な方
法の図式を第２図に示す。

その３−フェノキシアゼチジン）［１３の５−フェノキ
シ−１−アゼチジンカルボキサミド類′類への変換に関
する同様の工程図を第５図に示す。ジフェニルアミンは
第１図に示した様にそのカルボキサミビ類の調製の前に
全であるいは一部を除去することができる。

１−ベンズヒＶリルーろ一フェノキシアゼチジン類の調
製における出発７吻質として使用するベンズヒトゞリル
ースルホニルオキシアゼチジン類は、アンダーソン及び
ロク（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　＆　Ｌｏｋ）、ジャーナルオ
ブオルガニツク　ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、）３７．５９５５（１９７２）、により記載された様
（で、あるいは以下の実相例１の前部における様にγ′
ａ液として調製でき、必要ならばその様な溶液を留去し
、残渣をインプロピルアルコール−水溶媒のような適当
な直媒から結晶化して結晶性′吻質を得てもよい。その
調製は第４図に例示する。

１−ベンズヒト９リルー５−ヒドロキシアゼチジン塩酸
Ｊ４まアングーンン桑びロク、同誌、の方法により調製
する。

＼ （ａ）　混合物中の５−　［（Ｒ’）ｎ　フェノキシ〕
アゼチジンは随時、添加塩に変換１〜、その塩を溶媒に
て洗浄ｌ−てジフェニルメタンを除去することができる
。その塩は適当な溶媒及び塩基性水溶液に分配すること
にＪ：り遊離塩基に変換することができる。

ン性溶媒 アゼチジン 簡潔に述べれば、本発明の工程は以下のステップから成
るものであるニ ステップ１、ｐｈがフェニルまたは非妨害性基により置
換されたフェニルであり、Ｒ２が低級アルキル（１−８
０）、フェニルまたは非妨害性（マたはベンゼン）スル
ホニルオキシアゼチジンな、式Ｉにて定義した如きＲ１
及びｎである式を有するフェノールと、適当な非プロト
ン性溶媒；例えばトルエン中にてアルカリ金属塩及び４
１間移動触媒、’Ｉ！ｊＫ臭化テトラーｎ−ブチルアン
モニウムが望まｌ〜い、と共に反応させてｐｈ、　Ｒ及
びｎが上述の定義の１ｒ（５りである式 ４式％ アゼチジンを含む溶液を与え、その後その溶液を水洗し
て相間移動触媒を除去し、溶液を乾燥し、そしてその非
プロトン性溶媒を溜去すること。

ステップ２、　ステップ１にて調製した化合物を、適当
なプロトン性溶媒、特にメタノールまたはエタノールが
望ましい、中にて・ξラジウムー炭素が望ましいが、適
当する加水素分解触媒を用いて水素ガスと、トルエチル
アミンが望ましいが、アゼチジン安定化）＾の第三級有
機塩基、特に１−ジフェニルメチル−５−フェノキシア
ゼチジンの重量に基ずき１から５０重鼠・クーセントの
範囲にあり、とりわけ１から１０重−にパーセントであ
る第三級有機塩基量の共存下に反応し、その後謔過にて
触媒を除去し、プロトン性溶媒を溜去して。

Ｒ１及びｎは当初の通りである式 を有スる５−フェノキシアゼチジンと副生成物ジフェニ
ルメタンから成る残渣を与えること、そして適宜その混
合物中の５−フェノキシアゼチジンを添加塩に変換し、
さらに非プロトン性溶媒にてジフェニルメタンを洗い出
してろ一フェノキシアゼチジン塩を与えること、そして ステップろ、　ステップ２ｃてて調製したジフェニルメ
タンとの混合物中の５−フェノキシアゼチジンなトルエ
ンが望ましいが非プロトン性溶媒にてニトロ尿素あるい
は低級アルキルイソシアネートと共に反応して％Ｒが水
素または低級アルキルでありＲ１及びｒｌが上述の定義
の通りである式：を有する化合物なり−え、そしてその
ジフェニルメタンを分離すること。

ステップ５ヶ行なう前に、痕跡量のプロトン性溶媒はス
テップろにて用いると同一の非プロトン性溶媒と共沸す
ることにより除去することが望ましい。

ステップ２においてアゼチジンを安定化するために用い
る第三級有機塩基は広範に多様化していイ　ｒ　／　朱
σ）丁、Ｊ／手Ｚ多　ツルー−訃イトｈ）口、イ♀ｊ闇
１ｒ＾ナーめにプロトン性の加水素分解溶媒中に充分可
溶性であることのみが必要であり、以下のニトリエチル
アミン、トリメチルアミン、トリーｎ−プロピルアミン
、トリーｎ−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチ
ルベンジルアミン、１″Ｊ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チル−ピペリジン及びＮ−メチル−ピロリジン等々によ
り代表される。トリエチルアミン及びトリメチルアミン
が、その１ｉｌｉ　’ｒＥ　（ＪＥ及び低価格の故に望
ましいが、１４１１発性は必要条Ｆｌ＝ではない。

以下の実施例１−７及びこれまでの記述及び図は本発明
の方法の例示に役立つ。実施例８及び９は従来の方法の
生成物との比較のだめの基礎となる。しかしながら、本
発明の範囲は、本方法の実施例に限定されるものではな
い。

オ夫／子漿九之Ｚ９男ｌ ２５０ｍ１のトルエン中４１．５ろ’Ｉ　（０，１５モ
＃）の塩ＱＮ−Ｉフェニルメチルー５−ヒ）ごロキシア
ゼチジン、４２ｍ／’（０，５０モル）のトリエチルア
ミンの４芹拌溶液に１２ｍ１Ｃ０，１５モル）の塩化メ
タンスルホニルを１０分間にわたって温度を４勺・ら１
２℃の間に維持しつつ滴を加えた。１時間後、薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１０％酢
酸エチル）は、全出発原料が反応したことを示しまた。

その混合物？沖過して塩酸トリエチルアミンケ除去し、
それはトルエンにて１度洗浄した。そのろ液及び洗液を
混合し、秤量すると、理論収）；七（すなわちはＭ１０
０％）の表記化合物を含有する４５０ｍ１溶液であった
。

その１−ベンズヒト９リルー５−メタンスルホニルオキ
シアゼチジンを含有する前記トルエン溶液に２７．５９
（０，１７モル）の５−トリフルオロメチルフェノール
、２．４９の臭化テトラブチルアンモニウム、２４ｇ（
０，５モル）の水酸化ナトリウム及び２４ｍ１の水を加
え、その混合物を！？Ｌ＜攪拌し、そして窒素気流下２
．５時間加ｒＡ還流した。

そのトルエン層を分離し、水にて一度洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒留去すると、油状残渣を与えた。

その油状物に種つけ［−１油回転ポンプにて約１５時間
真空に付した。得られたケーキ状固型物は４９．７’；
１ｃ８６．６％）の表記化合物を含有していた。その固
型ケーキの一部を短時間加熱してインプロパツールに溶
解した。水をわずかに濁るまで加えた後、その混合物に
種付けし、冷却すると結晶化を引き起した。白色固体を
戸数し、５０％水性イソゾロパノールにて洗浄し、−晩
真空乾燥した。ＮＭＲはシリコン油によるわずかな汚染
を示した。実測Ｌ１！点は８２．５−８４°Ｃであった
。

分析：　０２３Ｈ２ＯＮＦ３　Ｋ対する計算［直：　Ｇ
、７２．０５；Ｈ，５，２６；Ｎ、３．６５実験値：　
Ｇ、７１．６２；Ｈ，５，２９；Ｎ、３．６１実施例　
２ 実施例１の方法に於いて１等モル（ｋの下記物質をろ一
トリフルオロメチルフェノールに置き換えること二 フェノール。

２−（）リフルオロメチル）フェノール。

４−（）リフルオロメチル）フェノール。

２−（カルボキサミｈｅ）フェノール。

ろ−（カルボキサミ）″）フェノール。

４−（カルボキサミ）′）フェノール。

４−メチルフェノール。

４−メトキンフェノール。

６．５−ジメトキシフェノール。

ろ−フルオロフェノール、及ヒ ４−アセチルフェノール それぞれ： １−（′）フェニルメチル）−３−（フェノキシ）ア（
２チジン。

１−（ジフェニルメチル）、５−［２−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ〕アーＩ！チジン。

１−（ジフェニルメチル）−５−［：４−（）リフルオ
ロメチル）フェノキシ〕アゼチジン。

５−［２−（力Ａ・ボギサミト゛）フェノキシ〕−１−
（ジフェニルメチル）アゼチジン。

５−（５−（カルボキサミド）フェノキシ〕−１−（ジ
フェニルメチル）アゼチジン。

ろ−〔４−（カルボキサミド９）フェノキシ〕−１−（
ジフェニルメチル）アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−５−〔４−（メチル）フェ
ノキシ〕アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−５−Ｃ４−Ｃメトキシ）フ
ェノキシ〕アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−１−〔ろ、５−（ジメトキ
シ）フェノキシ〕アゼチジン。

１−（）フェニルメチル）−５−［１−（フルオロ）フ
ェノキシ〕アゼチジン、及びろ−〔４−（アセチル）フ
ェノキシ〕−１−（ジフェニルメチル）アセチジン　を
イする。

１−（シフエールメチル）＝５−［５−（）リフルオロ
メチル）フェノキシ〕アゼチジン６０Ｆ（０，１５６モ
ル）、６ｇの５％パラジウム−炭素加水素分解触媒、６
ａｔのトリエチルアミン及び２４３　ｍｅのエタノール
をパールびん（Ｐａｒｒｂｏｔｔｌｅ）　中にて２０−
４０　ｐｓｉｇの水素圧力下６０“′Ｃにて４時間振盪
すると水素の吸収が停止した。その混合物をｖ５過して
触媒を除去し、エタノールにてその固型物を洗浄した。

トルエンをそのｂｊ液に加え、そして混合物を先ず水流
アスピレータの減圧下、１．ｎ！縮し、次いで油回転ポ
ンプで高真空として６０．９６９の明澄な油状物を得た
が、それをま定量イ白収率の表題化合物、ジフェニルメ
タン副生成物そして痕跡ＦＩｉ：のエタノール及びトル
エンの混合物でル）一つだ。その混合物の少１１ｔをイ
ソプロピルアルコール中にてヘキシルスルファミン酸ト
反応し、同溶媒から再結晶することによりｄｊｓ製した
Ｎ−シクロへキンルスルファメーＨＪＸ）、１１２５−
１２５　’ＣＫ　テ１Ａｔｊ　１ｌｐｐ　−１−ル。

実施例　４ 実施例ろに１６いて１−（ジフェニルメチル）−５−［
５−（）　ＩＪフルオロメチル）フェノキシ〕アゼチジ
ンに対し次の： １−（：）フェニルメチル）−１−（フェノキシ）１−
（ジフェニルメチル）−ろ−〔２−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−Ｉ−４４−（）リフルオロ
メチル）フェノキシ〕アゼチジン。

５−Ｃ２−（カルボキサミドゝ）フェノキシ〕−１−（
ｕフェニルメチル）アゼチジン。

３−［５−（カルボキサミド）フェノキシ〕−１−（：
）フェニルメチル）アゼチジン。

５−（：４−（カルボキサミド“）フェノキシ〕−１−
（：）フェニルメチル）アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−ろ−〔４−（メチル）フェ
ノキシ〕アゼチジン。

１−（ジフェニルメチル）−５−［：４−（メトキシ）
フェノキシ］アゼチジン。

１′″（ジフェニルメチル）−５−［：ろ、５−（ジメ
トキシ）フェノキシ〕アゼチジン。

１−（′）フェニルメチル）−５−（１−（フルオロ）
フェノキシ〕アゼチジン、　及び５−Ｃ４−Ｃアセチル
）フェノキシ〕−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
。

を置き換えるとそれぞれ ろ−（フェノキシ）アゼチジン。

５−（：２−（）リフルオロメチル）フェノキシ〕アゼ
チジン。

３−４４−（）リフルオロメチル）フェノキン〕アゼチ
ジン。

２−（５−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド。

ろ−（５−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド。

４−（５−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド。

５−［：４−（メチル）フェノキシ］アゼチジン。

５−［４−（メトキシ）フェノキシ〕アゼチジン。

ろ−［３，５−（：）メトキシ）フェノキシ〕アゼチジ
ン。

５−（５−（フルオロ）フェノキシ〕アゼチジン、及び ５−（４−（アセチル）フェノキシ〕アゼチジン？得る
。

実施例　５ 全て実施例５からの、５．６ｇ（０，０２６モル）１７
）５−（３−（）リフルオロメチル）フェノキシフアゼ
チジン遊離塩基及びそれに伴ったジフェニルメタン副生
成物、そして癖怖枡のメタノールから成る混合物をトル
エンに溶解し、真空蒸留して、トルエン留去の間に痕跡
のメタノールを除去した。

その残ンＭ’＜　Ｉ　Ｑ　ｍｌのトルエンに１与溶解し
、そしてその溶液を水浴中にて冷却した。その冷却溶液
に２　ｍｌ（１）　）　ルｃ　ン中１．５４ｍ１（０，
０２６モル）ツメチル　インンアネートの溶ｊ夜′ｆａ
０：Ｊ〃拌しつつ滴加した。イソシアン酸メチルの添加
後数分でその水浴を取り除き、その混合物を一晩置拌し
た。その混合物は同化しており、その後、油４空ポンプ
にて低圧に付し、未反応のイソシアン酸メチルを除去し
た◇その白色固体乞吸引症、過器におき、トルエンにて
すすいだ。その表題化合物の重；辻は６．５ｙ（８８％
）であった。

実施例　６ 実７４例５の方法においてイソシアン酸メチルと次の： ５−（フェノキシｙゼチジン。

３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン。

５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシフアゼチ
ジン。

２−（５−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド。

５−（５−アゼチジニルオキシ）ベンズアミド。

４−（５−アゼチジニルオキシ）はンズアミド。

ろ−〔４−（メチル）フェノキシフアゼチジン。

５−［：４−（メトキシ）フェノキシフアゼチジン。

５−（３，５−（′）メトキシ）フェノキシフアゼチジ
ン。

５−Ｃ３−（フルオロ）フェノキシ〕アゼチ、′）ン。

及び ５−Ｃ４−Ｃアセチル）フェノキン〕アゼチジンと反応
すると： ろ−（フェノキシ）−１−アゼチジンカルボキサミド。

５−（２−（）リフルオロメチル）フェノキシ〕−１−
アゼチジンカルボΦサミド。

５−Ｃ４−（）リフルオロメチル）フェノキシヨー１−
アゼチジンカルボキサミド。

５−’（２−（アミノカルボニル）フェノキシヨー１−
アゼチジンカルボキサミドゝ。

５７（：５−（アミノカルボニル）フェノキシヨー１−
アゼチジンカルボキサミド。

５−（４−（アミノカルボニル）フェノキシヨー１−ア
ゼチジンカルボキサミド。

５−Ｃ４−（メチル）フェノキシヨー１−アゼチジンカ
ルボキサミド。

５−Ｃ４−Ｃメトキシ）フェノキ７〕−１−アゼチジン
カルボキサミド。

５−（１，５−（ジメトキシ）フェノキシ〕−１−アゼ
チジン力ルポギサミト９゜ ５−〔ろ−（フルオロ）フェノキシ〕−１−７ゼチジン
カルボキザミド、及び ろ−（：４−（アセチル）フェノキシヨー１−アゼチジ
ンカルボキサミドを得る。

実施例　７ 塩化メチレン及び無水エチル　アルコールの５０−５０
体積％混合物中６倍モル過剰のニトロ尿素及びろ−〔ろ
−（トリフルオロメチル）フェノキシフアゼチジンの溶
液を室温にて４８時間攪拌する。その混合物を濾過する
。そのＰ液を蒸発乾固し、その残直な等容の塩化メチレ
ン及び水の間に分配づ−る。その水層は塩化メチレンに
て三度抽出する。その塩化メチレン抽出液を合し、蒸発
乾固する。その残ｉ？：２０容のトルエンに対し１容の
塩化メチレンから成る混合物にて洗浄し、濾過する。そ
の沈Ｍ’２にエタノール／水から再結晶すると淡黄色結
晶を与える。その結晶を２０谷のトルエンに対し２′８
の塩化メチレンという混合物にて２時間ずり砕く。表題
化合物の白色結晶が得られる、ｍｙ、１５１−１５２℃
。

比較実施例　８ トリエチルアミンを除外して実施例５の方法に従い、１
−（ジフェニルメチル）−５−（１−（トリフルオロメ
チル）フェノキシフアゼチジンを同一条件下にて加水素
分解に付した。その混合物を濾過し、そしてそのＦ液を
留去すると油状残渣を与えた。質量分析は目的生成物５
−Ｃ３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕アゼチジ
ンに相当する分子性を有する物質と、構造式５式％ −Ｎ−（２−（５−）リフルオロメチル）フェノキシ〕
エチルー１−アゼチジンメタンアミンを有する分子量４
ろ５乞示す二量体不純物の存在を示した・混合′吻につ
（・てイ丑だ１３Ｇ１１ＭＲスペクトルから、その混合
物が目的生成物の■■貸比８５部に対し、約１５部の二
量体’ｋｔ有することをシグナルの坊分値から算出した
。

比較実施例　９ 実施例５の方法に従い、実施例８にて得た残渣をイソシ
アン酸メチルと反応し、その反応の生成物を白色固形物
として単離した。その白色固形物は約９５７ｉｊ１％の
５−（５−（１１フルオロメチル）フェノキシ〕−アゼ
チジンカルボキ丈ミドを含有していた。その生成物の約
５重量％にのぼる不純物は、その出発残渣中の二量体不
純物のイソシアン前メチルとの反応生成物であり、薄層
クロマトグラフィーにより単ｈｉｔ　ｌ、、構造式’Ｉ
’Ｊ７１１Ｊ−：　ｊ１１ｆｉ人工イ・エッチ・ロビン
ス・カンパニー・インコーホ゛レーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 を有する１−ジフェニルメチル−ろ−アルカン（または
   ベンゼン）−スルホニルオキシアゼチを有スるフェノー
   ルと、適当な非プロトン性溶媒中にてアルカリ金属塩基
   及び相聞移動触媒と共に反応させ、式 を有する１−ジフェニルメチル−５−フェノキシアゼチ
   ジンを与え、その後その溶液を水洗して相聞移動触媒を
   除去し、その溶液を乾燥しそしてその非プロトン性溶媒
   を除去し； （工程２）　工程１にて調製した化合物を適当な加水素
   分解触媒を用いて、適当なプロトン性溶媒中にてアゼチ
   ジン安定化量の第三級有機塩基と共に水素ガスと反応せ
   しめ、その後、触媒を枦去し、そのプロトン性溶媒を溜
   去して副生を有する６−フェノキシアゼチジンから成る
   残渣を与えること、そして必要に応じてその混合物中の
   ５−フェノキシアゼチジンを酸何加塩に変換し、そのジ
   フェニルメタンを非プロトン性溶媒にて洗い出し、５−
   フェノキシアゼチジン塩を得； そして。 （工程５）　工程２において調製したジフェニルメタン
   との混合物中のろ−フエノキシアゼチジンを溶媒中にて
   ニトロ尿素またはイソシアン酸低級アルキルと反応せし
   め式 を有する化合物を与え、そしてそのジフェニルメタンを
   分離する； 各工程から成ることを特徴とする式 を有するろ−フエノキシー１−アゼチジンカルポキザミ
   ド類の製造方法。 但し上記式中； Ｒは水素及び低級アルキルから成る￥ｊ）、より選択す
   るものとし、 Ｒ１は水素、フルオロ、低級アルギル、低級アルコキシ
   、トリフルオロメチル、アセチルまたはアミノカルボニ
   ルから成る群から選択するものとし、 ｎば１（１が同一あるいは相違する場合も含めて１から
   ５であり。 ｐｈはフェニルまたは非障害性基の置換したフェニルで
   あり、 Ｒはアルキル、フェニルまたは非障害性基の置換したフ
   ェニルでアル。 （２）上記工程２において使用する第三級有機塩基の量
   が、１−：）フェニルメチル−５−フェノキシアゼチジ
   ンのＭｔに基ずき１から５ｏ重喰パーセントの範囲であ
   るものとする特ｄ′丙青求の範囲第（１１項の方法。 を有する１−ジフェニルメチル−６−アルカン（または
   ベンゼン）スルホニルオキシアゼチジンを式 を有するフェノールと適当な溶媒中にてアルカリ金属塩
   基及び相間移動触媒と共に反応して式を有する１−ジフ
   ェニルメチル−５−フェノキシアゼチジンを与え、その
   後その溶液を水洗して相聞移動触媒を除去し、溶液を乾
   燥し、その溶媒を留去し； （工程２）　工程１で調製した化合物を適当なプロトン
   溶媒中にて適当な加水素分解触媒を用いアゼチジン安定
   化量゛の第三級有機（盆茫と共に水素ガスと反応させ、
   その後静過して触媒を除去し、プロトン性癖媒を留去し
   て副生成物シフを有するろ−フエノキシアゼチジンから
   成る残ｆ査を得、必要に応じて？］Ｎ合物生物中−フェ
   ノキシアゼチジンを酸付加１．；、Ｉに変換し、そのジ
   フェニルメタンを非プロトン性溶媒で洗い出してろ一フ
   ェノキシアゼチジン塩を与える； 各工程から成ること’ｌ：　’ｔ、Ｊ徴とする式を有す
   る３−フェノキシアゼチジン類の製造方法、 世し上記式中； Ｒ１は水素、フルオロ、低級アルキル、低級アルコキシ
   、トリフルオロメチル、アセチルまたアミノカルボニル
   から成る群から選択するものとし、 ｎはＲ１が同一あるいは相違しているいずれの場合も・
   １ないｌ、　５であり、 ｐｈはフェニルあるいは非障害性基の１値換したフェニ
   ルとし、 Ｒ２はアルキル、フェニルあるいは非障害性基の置換し
   たフェニルとする。 （４）ト記工程１において使用オろ第三級有機塩基の量
   が１−ジフェニルメチル−５−フェノキシアゼチジンの
   重量に基ずき１から５０重ｆｉｔ’−セントの範囲であ
   るものとする特許請求の範囲第（３）項の方法。 を有する１−ジフェニルメチル−５−フェノキシアゼチ
   ジンを適当なプロトン溶媒中にて適当な加水素分解触媒
   を用い、アゼチジン安定化量の第三級有イ矛！塩基と共
   に水素ガスと反応させるを有する５−フェノキシアゼチ
   ジン類の製造方法、 但し、上記式中Ｈは水素、フルオロ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、トリフルオロメチル、アセチルまたはア
   ミノカルボニルから成る４’（からｄへ択するものとし
   、ｎはＲが同一あるいは相違しているいずれのｌｆ％合
   も１ないしろから・Δ択するものとし、ｐｈはフェニル
   または非障害性基の置換したフェニルである。 （（ｊ）使用する第三級有機塩基の１８°が１−ジフェ
   ニルメチル−５−フェノキンアゼチジンの重量に基ずき
   １から５０哲忙パーセントのｉ直曲であるものとする特
   許請求の範囲第（５）項の方法。 （力　使用する第三級有機塩基がトリエチルアミンであ
   るものとする特ｔｒ’［ＥＮ求の範囲第（５）項の方法
   。 （８）　使用するε；ル三級有機塩県がトリメチルアミ
   ンであるものとする特１．′「請求の範ｉ、ｌ］］第（
   ５）項の方法。 （９）出発アゼチジンが１−ジフェニルメチル−３−（
   ：５−（）リフルオロメチル）フェノキシアゼチジンで
   １Ｌす、生成物が５−［５−（トリフルオロメチル）フ
   ェノキシアゼチジンであるものとする４１ｆ訂請求の範
   囲第（５）項の方法。 ００）（工程１） を有する群から；べ沢した化合物を適当なプロトン性溶
   媒中にて適当な加水素分ノリ７触媒を用い、アゼチジン
   安定化縫の第三級有機塩基と共に水素ガスと反応させ、
   その後θｊ過して融媒を除去し、さらにそのプロトン性
   溶媒を留去して副生成物ジフェニルメタン及び式 を有する５−フェノキシアゼチジンから成る残渣を与え
   、そして必四に応じてその混合物中の５−フェノキシア
   ゼチジンを酸付加塩に変換し、そして非プロトン性溶媒
   でそのジフェニルメタンを洗い出してろ一フェノキシア
   ゼチジン塩をり−え； （工程２）　−に程１＋ｃでジフェニルメタンとの混り
   に勿にて１ｌｌｊ製したろ一フェノキシアゼチジンを適
   当な溶媒中で二１・口尿素あるいはインシアン酸低級ア
   ルギルと反応せしめて目的の５−フェノキシ−１−アゼ
   チジンカルボキサミドを得、さらにそのジフェニルメタ
   ンを分離する、各工程から成ることを特徴とする式： を有する５−フェノキシ−１−アゼチジンカル　（ボキ
   サミト１ｒＪの製造方法、 但し式中： Ｒは水素及び低級アルキルから成るイ１ｒ−より選択す
   るものとし、 Ｒは水素、フルオロ、低級アルキル、低、ｔ々アルコキ
   シ、トリフルオロメチル、アセチルｆたはアミノカルボ
   ニルから成る群より選択するものとし、 ｎはＲ１が同一あるいは相違しているいずれの場合も１
   ないし５から選択するものとし、さらに。 ｐｈはフェニルまたは非障害性基の置換したフェニルと
   する。 旧）使用する第三級有機塩基の量が１−ジフェニルメチ
   ル−５−フェノキシアゼチジンの重量に基すき、１ない
   し５０重にパーセントの範囲であるものとする特ｉ′ト
   請求の範囲第００）項の方法。