JPH0544950B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、Ｒは水素または であり、そしてR¹は常用のヒドロキシ保護基、
特にｔ−ブチルジメチルシリルである） の化合物の改善された製造法及びそれに有用な或
る種の中間体に関する。これらの化合物は公知の
有用なペネム抗生物質及び／またはSch29482： の如きベータ−ラクタマーゼ抑制剤の合成におけ
る中間体として知られた有用物である。ガングリ
ーら（Ganguly et al.）のジヤーナル・オブ・ア
ンチミクロビアル・ケモトラピー．９、サプレメ
ントＣ（J.Antimicrob.Chemotherapy.9、
Supplement Ｃ）第１〜６頁（1982）参照。

本発明においてＲが１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチルである中間体化合物は公知
化合物である［レンザら、テトラヘドロン
（Leanza et al.，Tetrahedron）39、第2505〜
2513頁（1983）］。本発明の中間体は公知の有用な
ペネムに変換され（例えばガングリーらの上記引
用文、浜中の欧州特許出願第130025号；ダニエル
らのジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
イ、ケミカル、コンミユニケーシヨン（Daniel
et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.）1982、
第1119〜1120頁；田中らの同上第713〜714頁）、
それらはアルキル化（例えばレンザらの上記引用
文）、アリル保護基の除去（例えばガングリーら
の上記引用文；ジリジヤバラバーンらのテトラヘ
ドロン・レターズ（Girijavallabhan et al.，
Tetrahedron Lett.）22、第3458〜3488頁
（1981）、ジエフリーらのジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー（Jeffrey et al.，Ｊ，
Org.Chem.）47、第587〜590頁（1982））、及びシ
リル保護基の除去（例えば林らのケミカル・フア
ーマシユーテイカル・ビユレチン（Chem.Parm.
Bull.）29、第3158〜3172頁（1981）、によつて行
なわれる。

上記式（）の化合物の魅力的な前駆体は式 （式中、Ｒは上記の通り） の４−アセトキシ−２−アゼチジノンである。事
実、ＲがＨであるラセミ化合物は今商業的に入手
可能であり［ミケル、アルドリシミカ・アクタ
（Mickel，Aldrichimica Acta.）18、第95〜99頁
（1985）参照］、そしてＲが１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチルであるキラル化合物は
６−アミノペニシラン酸からレンザら、上記引用
書、の方法によつて容易に得ることができる。

本発明によれば、式(A)の化合物を初めにナトリ
ウムｔ−ブチルトリチオカーボネートと反応させ
次いでアリルグリオキシレートと反応させて式 の化合物を生成させ、そして次にSOX₂（ここで
Ｘ＝ClまたはBr）と反応させて式 の化合物を生成させる。

本発明は、式（）の化合物を式 の化合物へ変換するための常用されていない製造
工程に指向されるものであり、それは (a) 該式（）の化合物を反応不活性溶剤中で０
〜35℃において沃化ナトリウムと接触させる
か；または (b) 該式（）の化合物を反応不活性溶剤中で、
Ｘが臭素である場合は25〜80℃に、またはＸが
塩素である場合は60〜100℃に加温する、 ことから成る。好ましい溶剤はアセトニトリル
で、その他の不活性溶剤を加えたものまたは加え
ないものから成る。

ここで用いる“反応不活性溶剤”という表現
は、収量に悪い影響を及ぼすように反応成分、中
間体または生成物と相互作用することがない溶剤
に関する。前節記載の反応において、アセトニト
リルの如きカーボニウムイオンをトラツプする溶
剤は、副反応を低減することにより収量に好都合
な影響を有することができるものであつて、これ
もまたこの定義による反応不活性と考えられるべ
きである。

本発明はまた、式（）の化合物を式（）の
化合物へと変換するための非−常用的製造工程、
及び式（）の中間体化合物それ自身に指向され
るものであり、製造工程は該化合物（）を反応
不活性溶剤中で実質的に１当量の低求核性の、無
水の強塩基と接触させることから成る。

すべての場合、Ｒは式（）の化合物に対し上
に定義した通りである。Ｒの好ましい意義は、水
素［ラセミ形態の化合物(A)，(B)，（），（）及
び（）に対し］、及び１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル［光学的活性形態における
上記対応化合物に対し］である。

“低求核性の強塩基”とはアルカリ金属ハイド
ライド、アルカリ金属ｔ−ブトキサイドまたはア
ルカリ金属ヘキサメチルジシラジドの如き塩基で
あつて、ベータ−ラクタムまたはアリルエステル
基との望ましくない相互作用を僅かしかまたは全
く起さずに所望の反応へと導くに十分な強さを有
する塩基に関する。反応は随時トリフエニルホス
フインの存在において行なわれる。

本発明は容易に実施される。式（）の出発材
料は、後に詳述する調製の中で例示する如く、常
法により製造される。

Ｘが塩素または臭素であるとき、化合物（）
の化合物（）への変換は、化合物（）を反応
不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中へ０〜
35℃、便利には約18〜25゜の周囲温度において、
溶解し、この溶液を沃化物塩、好都合には沃化ナ
トリウムと接触させ、そして反応を実質的に完了
するに至らしめる（化学量論量の沃化物塩を用い
るとき周囲温度で約0.3〜１時間）ことによつて
行なわれる。別法として、化合物（）を反応不
活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中で、他の
反応不活性溶剤の存在または非存在下に、Ｘが臭
素であるときは25〜80℃に、そしてＸが塩素であ
るときは１〜100℃に、単に加熱する。いずれの
場合も、生成物は常法により、例えば水非混和性
の有機溶剤による希釈、水抽出による塩及び他の
不純物の除去、及び蒸発、随時シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー、により単離されそして
精製される。

化合物（）は反応不活性溶剤中で実質的に１
当量の低求核性の無水の強塩基の存在において化
合物（）へと変換される。温度は高度に臨界的
ではないが、副反応を最小ならしめるため好まし
くは−50゜〜10℃であり；最も好ましくは上記範
囲の中部乃至上部の温度、例えば０℃に近い温度
である。溶剤は臨界的ではないけれどもテトラヒ
ドロフランの如き極性エーテルが好ましい。反応
は好ましくは実質的に１当量のトリフエニルホス
フインの存在において行なわれ、その場合反応中
に押出される硫黄はトリフエニルホスフインサル
フアイドになる。上に定義した如く、好ましい低
い求核性の強塩基はナトリウムハイドライド、カ
リウムｔ−ブトキサイド、リチウムｔ−ブトキサ
イド及びリチウムヘキサメチルジシラジドであ
る。

上記した如く、化合物（）はベータ−ラクタ
ムの技術分野でよく知られた常法により、公知で
有用なペネムへと変換される。

本発明を以下の実施例によつて説明する。しか
し、本発明はこれら実施例の特定詳細には限定さ
れないことを理解すべきである。

実施例 １ アリル４−チオキソ−１−アザ−３，５−ジチ
アビシクロ−［4.2.0］オクタン−８−オン−２
−カルボキシレート 方法 Ａ 後記調製４の生成物（0.04ｇ、0.11mmol）の
CH₃CN2ml中の溶液にNaI（17.9mg）を添加した。
30分撹拌した後、反応混合物をストリツプして油
状体を得、これは水及びCH₂Cl₂の各２mlの間に
分配された。CH₂Cl₂層を分離しそしてシリカゲ
ル上で溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いクロマトグラフイにかけると標記の生成
物をオイルとして9.7mg生成した；tlc Rf0.3（１：
２酢酸エチル：ヘキサン）； ¹H−nmr（CDCl₃）
デルタ（ppm）5.98−5.82（ｍ，1H），5.86（ｓ，
1H），5.49（dd，Ｊ＝4.5，1.7，1H），5.41−5.31
（ｍ，2H），4.70（ｄ，Ｊ＝5.9，2H），3.83（dd，
Ｊ＝15.6，4.5，1H），3.25（dd，Ｊ＝15.5，1.8，
1H）。

方法 Ｂ 調製４の生成物（515mg、1.4mmol）の
CH₃CN14ml中の溶液を90℃の油浴で16時間還流
し、次いでストリツプし残渣をシリカゲル上で
５：２のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用
いクロマトグラフイにかけると標記の生成253mg
を得た；tlc Rfは上記の方法Ａにおけると同じ。

方法 Ｃ 調製５の生成物（9.3mg、0.023mmol）を
CH₃CN1ml中で60〜62℃に40分間加温し、次いで
酢酸エチル及び最後にCH₂Cl₂を用いてストリツ
プし追跡して、方法Ａの生成物と同一の標記生成
物を実質的に定量的収量で得た。

実施例 ２ アリル（ｒ−5H）−３−チオキソ−１−アザ−
４−チアビシクロ［3.2.0］−ヘプタン−７−オ
ン−ｃ−２−カルボキシレートまたはアリル−
２−チオキソ−ペネム−３−カルボキシレート 方法 Ａ ナトリウムハイドライド（石油中60％、60.3
mg、1.5mmol）をテトラヒドロフラン１ml中に懸
濁した。テトラヒドロフラン１ml中に溶かした前
記実施例の標記生成物（16.7mg、0.06mmol）を
この懸濁液に１〜２分に亘り添加した。一時的な
紫色、次いで黄色及びガス発生が認められた。10
分後トリフエニルホスフイン（18.1mg、
0.069mmol）を添加した。更に10分後反応混合物
を飽和NH₄Cl3ml中へ注加し、そしてCH₂Cl₂5ml
で２回抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上で
乾燥しそしてストリツプすると標記生成物、トリ
フエニルホスフイン、トリフエニルホスフインサ
ルフアイド及び石油の混合物42.7mgが得られ、シ
リカゲル上で１：２の酢酸エチル：ヘキサンを溶
離剤としてクロマトグラフイにかけると油状の標
記生成物1.3mgが得られた： ¹H−nmr（CDCl₃）デルタ（ppm）5.90（dd，Ｊ
＝1.6，4.2，1H、５−位置において），5.95−5.84
（ｍ，1H），5.36（ｓ，1H、２−位置において），
5.40−5.26（ｍ，2H），4.69（dd，Ｊ＝1.4，5.7，
2H），3.90（dd，Ｊ＝4.2，16.4，1H），3.48（dd，
Ｊ＝1.7，16.4，1H）；tlc Rf0.2（１：２酢酸エチ
ル：ヘキサン）。

方法 Ｂ テトラヒドロフラン0.5ml中の前実施例標記化
合物（35.67mg、0.13mmol）をテトラヒドロフラ
ン0.5ml中のナトリウムハイドライド（5.1mg、
０，13mmox）及び石油3.4mgのスラリーに−30
℃で撹拌しながら添加した。30分後反応混合物を
クエンチしそして標記生成物を上記方法Ａに従つ
て単離した。

方法 Ｃ トリフエニルホスフイン（52.7mg、0.20mmol）
を窒素下に置いた。前実施例の標記生成物
（54.76mg、0.20mmol）をテトラヒドロフラン１
ml中に溶かし、注射器で上記トリフエニルホスフ
インに添加し、そして混合物を０〜５℃に冷却し
た。次にカリウムｔ−ブトキサイド（テトラヒド
ロフラン中0.20M溶液１ml、乾燥ボツクス中で新
たに調製）を注射器により徐々に添加した。10分
後、混合物を飽和NH₄Cl5ml中にクエンチし、
CH₂Cl₂5mlで２回抽出し、そしてCH₂Cl₂層を分
離し、NaSO₄上で乾燥しそしてストリツプする
と粗生成物94mgが得られ、これをシリカゲル上で
溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサンによ
りフラツシユクロマトグラフイにかけた。得られ
た部分的に精製された生成物をイソプロピルエー
テル１ml中にとり、固体の副生成（18mg）を過
して回収し、そして母液から繰返してシリカゲル
上でクロマトグラフイにかけることにより標記生
成物（28mg）を回収した。

実施例 ３ アリル６Ｒ，７Ｓ−４−チオキソ−７−［１Ｒ
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−１−アザ−３，５−ジチアビシクロ
［4.2.0］−オクタン−８−オン−２−カルボキ
シレート 方法 Ａ 調製８の１：１ジアステレオマーの標記生成物
（30.3mg、0.057mmol）を７mlのCH₃CN中で17時
間還流し、冷却し、ストリツプし、そしてシリカ
ゲル上溶離剤として１：６酢酸エチル：ヘキサン
を用いクロマトグラフイにおけると油状の標記生
成物19.5mgを得た；tlc Rf0.4（１：５酢酸エチ
ル：ヘキサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デルタ
（ppm）5.95−5.82（ｍ，1H），5.82（ｓ，1H），
５，48（ｄ，Ｊ＝1.6，1H），5.40−5.30（ｍ，
2H），4.71−4.67（ｍ，2H），4.36−4.28（ｍ，
1H），3.43（dd，Ｊ＝4.6，1.7，1H），1.29（ｄ，Ｊ
＝6.2，3H），0.86（ｓ，9H），0.09（ｓ，3H），
0.07（ｓ，3H）。

方法 Ｂ 調製８の１：１ジアステレオマーの標記生成物
（1.0ｇ、1.90mmol）を２回乾燥ベンゼン中にと
りストリツプし、最後に高真空下に１時間乾燥す
ることによつて完全に乾燥した。HPLC級の
CH₃CN（0.01％含水）95ml及びモレキユラーシー
ブ2.5c.c.を添加し、混合物を16時間還流し、冷却
し、過し、ストリツプしそして溶離剤として
１：６酢酸エチル：ヘキサンを用いクロマトグラ
フイにかけると標記生成物0.457ｇが得られた；
tcl Rf0.5（１：６酢酸エチル：ヘキサン）；¹H−
nmr直ぐ上の方法Ａにおけると同じ。

方法 Ｃ 調製９の生成物全体をCH₃CN5ml中にとり、47
℃に２時間、次いで62℃に１時間加温した。反応
混合物をストリツプし、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフイにかけ、その際初めに１：４の酢
酸エチル：ヘキサンで溶離し、次に１：２の酢酸
エチル：ヘキサンで溶離した。所望の生成物は
１：４溶離剤により溶離された留分中にあり、56
mgであつた；tcl Rf0.75（１：２酢酸エチル：ヘ
キサン）は無水の条件をより良く保つことにより
更に大きい収量を得ることができることを示して
いる。

実施例 ４ アリル２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−３−チオキソ−６−
［１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−１−アザ−４−チアビシクロ［3.2.0］
ヘプタン−７−オン−２−カルボキシレートま
たはアリル３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−６−［１Ｒ−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−チオキソペナム−３−カルボキシレート 方法 Ａ 前の実施例の生成物（12.5mg、0.029mmol）を
窒素下にテトラヒドロフラン１ml中に溶かしそし
て０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキサイド
（テトラヒドロフラン中0.385M溶液0.078ml）を
滴加した。３分後、混合物を同容量の飽和
NH₄Clでクエンチし、次に４mlづつのCH₂Cl₂及
びH₂Oで希釈した。水性層を分離し、新鮮な
CH₂Cl₂4mlで抽出した。有機層を合わせ、
Na₂SO₄上で乾燥し、そしてストリツプして油状
の標記生成物8.2mgを得た；¹H−nmr（CDCl₃）デ
ルタ（ppm）5.96−5.80（ｍ，1H），5.86（ｄ，Ｊ
＝1.2，1H），．32（ｓ，1H），5.37−5.25（ｍ，
2H），4.67−4.64（ｍ，2H），4.40−4.31（ｍ，
1H），3.63（dd，Ｊ＝4.0，1.7，1H），1.28（ｄ，Ｊ
＝6.2，3H），0.87（ｓ，9H），0.08（ｓ，3H），
0.07（ｓ，3H）；上に引用したレンザらにより低
融点固体として予め同定された公知材料と同一。

方法 Ｂ ｔ−ブタノール（１ml、CaHから新たに蒸留）
を乾燥したテトラヒドロフラン35.4mlと合わせ、
そして−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中1.6M溶液6.63ml）を添加し、混合物
を０℃に加温してリチウムｔ−ブトキサイドの
0.3M溶液を得た。前実施例の生成物（59mg、
0.136mmol）を乾燥テトラヒドロフラン4.5ml中
に溶かし、０℃に冷却した。リチウムｔ−ブトキ
サイド（上記0.3M溶液0.454ml、0.136mmol）を
注射器で２分間に亘り添加した。更に２分間撹拌
した後、等容量の飽和NH₄Clで反応を中断し、
そして直ぐ上の方法Ａに従つて単離を行なつた。
得られた生成物をシリカゲル上で１：49の酢酸エ
チル：ヘキサンを溶離剤として用いクロマトグラ
フイにかけると精製された標記生成物33mgが得ら
れた；直ぐ上の方法Ａの生成物と同一。

方法 Ｃ 前実施例の生成物（34mg、0.079mmol）を窒素
下に乾燥テトラヒドロフラン2.6ml中に溶かし、
撹拌しそして０℃に冷却した。リチウムヘキサメ
チルジシラジド（テトラヒドロフラン中1M溶液
0.085ml、0.085mmol）を注射器で加えた。撹拌
20分後、反応混合物を飽和NH₄Cl3ml中へ移しそ
してCH₂Cl₂6mlで抽出した。有機層を分離し、乾
燥し、ストリツプして油（36mg）を得た。後者を
シリカゲル上でクロマトグラフイにかけて精製さ
れた標記生成物19mgを得た；直ぐ上の方法Ａ及び
Ｂの生成物と同一。

実施例 ５ ６Ｓ−（１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）−２−エチルチオ−２−ペネム−
３−カルボキシレート 前実施例の生成物（8.2mg、0.020mmol）、ジイ
ソプロピルアミン（ヒユーニツヒ塩基；0.020ml、
0.115mmol）及び沃化エチル（0.032ml、
0.40mmol）をN₂下に０℃でテトラヒドロフラン
１ml中で合わせ、周囲温度に温まるに至らしめ、
14時間撹拌し、ストリツプし、そして残渣をシリ
カゲル上１：６の酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤
としてクロマトグラフイにかけて白色固体として
標記生成物2.9mgを得た；tlc Rf0.4（１：５酢酸エ
チル：ヘキサン）。¹H−nmr（CDCl₃）デルタ
（ppm）5.90（ｍ，1H），５，58（ｓ，1H），5.38
（bd，Ｊ＝17.2，1H），5.20（bd，Ｊ＝10.5，1H），
4.70（ｍ，2H），4.21（ｍ，1H），3.65（dd，Ｊ＝
5.0，1.6，1H），2.96（ｍ，2H），1.35（ｔ，Ｊ＝
7.4，3H），1.23（ｄ，Ｊ＝6.2，3H），0.85（ｓ，
9H），0.06（ｓ，6H）。

標記生成物を、林らのケミカル・フアーマシユ
ーテイカル・ビユレチン29、第3158〜3172頁
（1981）の方法に従い、酢酸の存在下にテトラヒ
ドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオラ
イドで処理することにより脱シリル化すると公知
のアリル６Ｓ−（１Ｒ−１−ヒドロキシエチル）−
２−エチルチオ−２−ペネム−３−カルボキシレ
ートが得られ、これは以前にガングリーら、ジヤ
ーナル・オブ・アンチミクロビアル・ケモテラピ
ー９、サプレメントＣ、第１〜６頁（1982）によ
り、６Ｓ−（１Ｒ−１−ヒドロキシエチル）−２−
エチルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸
（Sch29482）の合成における中間体として使用さ
れたものである。

調製 １ ４−（ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）チオ）
−２−アゼチジノン 方法 Ａ ４−アセトキシ−２−アゼチジノン（0.44ｇ、
3.4mmol）及びナトリウムｔ−ブチルトリチオカ
ーボネート（0.64ｇ、3.4mmol）をエタノール15
ml中に合わせ、N₂下に20分撹拌した。反応混合
物をストリツプしそして残渣を各５mlのH₂O及
びCH₂Cl₂の間に分配した。有機層を分離し、５
mlのH₂Oで１回及び５mlの飽和ブラインで１回
洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ストリツプして半
固状オイル（0.59ｇ）とし、そして同様の方法で
アセトン15ml中でアゼチジノン0.31ｇ
（2.4mmol）からつくられた同様の生成物0.38ｇ
と合わせた。合わせた粗生成物をシリカゲル上
で、初めに１％メタノールを含みそして最後に２
％メタノールを含む１：１のヘキサン：CH₂Cl₂
を溶離剤として用いクロマトグラフイにかけて固
体の標記生成物0.95ｇを調製した；tcl Rf0.6
（１：19メタノール：CH₂Cl₂）；¹H−nmr
（CDCl₃）デルタ（ppm）6.62（bs，1H），5.45
（dd，Ｊ＝5.3，2.6，1H），3.43（ddd，Ｊ＝15.3，
5.3，2.0，1H），2.99（ddd，Ｊ＝15.3，2.6，1.3，
1H），1.61（ｓ，9H）。

方法 Ｂ ４−アセトキシ−２−アゼチジノン（021ｇ、
1.63mmol）及びナトリウムｔ−ブチルトリチオ
カーボネート（0.286ｇ、1.5mmol）をH₂O16ml
中に溶かした。殆ど直ちに生成物の沈殿が始まつ
た。20分後過により標記生成物を回収し、高真
空で乾燥した。243mg；融点113〜116℃。

調製 ２ アリルグリオキシレート ジアリルタータレート（17.9ｇ、0.078mmol）
をエーテル389ml中に溶かし、０℃に冷却した。
撹拌しながら固体の過沃素酸（35.46ｇ、２モル
当量）を加え、混合物を４時間撹拌し、次いで飽
和Na₂S₂O₃150mlで３回洗浄し、Na₂SO₄上で乾
燥しそしてストリツプして油状の標記生成物8.27
ｇを得た；tlc Rf0.4（３：２酢酸エチル：ヘキサ
ン）。

調製 ３ アリル２−ヒドロキシ−２−［４−（ｔ−ブチル
チオ（チオカルボニル）−チオ）−２−アゼチジ
ノン−１−イル］アセテート アリルグリオキシレート（0.96ｇ、8.4mmol）
及び４−［ｔ−ブチルチオ（チオカルボニル）チ
オ］−２−アゼチジノン（0.95ｇ、4.0mmol）を
N₂下にベンゼン40ml中で合わせ、そして4A型モ
レキユラーシーブを充填したデイーン−スタルク
トラツプを用いて20時間還流した。次に追加の
アリルグリオキシレート（0.87ｇ、7.7mmol）を
加え、還流を24時間続けた。次いで反応混合物を
ストリツプして油状物を得、これをシリカゲル上
で２：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として
クロマトグラフイにかけて精製された標記生成物
1.00ｇを得た；tlc Rf0.5（１：１ヘキサン：酢酸
エチル）：¹H−nmr（CDCl₃）デルタ（ppm）5.95
及び5.84（2dd，Ｊ＝5.4，2.7及びＪ＝5.3，2.6，
1H），6.01−5.82（ｍ，1H），5.48及び5.27（2d，Ｊ
＝8.4及び7.8，1H），5.41−5.28（ｍ，2H），4.75
及び4.72−4.66（ｄ，Ｊ＝6.0及びｍ，2H），4.01及
び3.87（2d，Ｊ＝8.4及び7.9，1H），3.58及び3.57
（2dd，Ｊ＝15.7，5.4及び15.6，5.5，1H），3.14及
び3.10（2dd，Ｊ＝15.6，2.7及び15.7，2.6，1H），
1.61（ｓ，9H）、二つのラセミ対を反映している。

この調製をアゼチジノン6.83ｇ（0.029mol）及
びグリオキシレート6.63ｇ（2.0モル当量）につ
いて繰返し、グリオキシレートを更に加えること
なしに48時間還流し、そして１：２の酢酸エチ
ル：ヘキサンを溶離剤としてクロマトグラフイに
かけて、直ぐ上に記載したものと同じ物理的性質
を有する標記生成物10.2ｇを得た。

調製 ４ アリル２−クロロ−２−［４−（ｔ−ブチルチオ
（チオカルボニル）−チオ）−２−アゼチジノン
−１−イル］アセテート 方法 Ａ 前記調製の生成物（0.10ｇ、0.29mol）及びト
リエチルアミン（0.2ml，1.4mmol）をCH₂Cl₂2ml
中に溶かし、０℃に冷却した。メシルクロライド
（0.033ml、0.43mmol）を加え、混合物を０℃で
20分撹拌し、次いで２mlのH₂O、２mlの飽和
NaHCO₃及び２mlの飽和NaClで洗浄し、
Na₂SO₄上で乾燥しそしてストリツプして油状物
0.10ｇを得、これをシリカゲル上で１：４酢酸エ
チル：ヘキサンを溶離剤としてクロマトグラフイ
にかけて標記のジアステレオマーのラセミ生成物
を１対１より僅かに大きい比で、0.08ｇを得た；
tlc Rf0.7（１：19CH₃OH：CH₂Cl₂），0.6（２：５
酢酸エチル：ヘキサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デル
タ（ppm）、二つのラセミ体の対を反映、6.09及
び6.02（2s，1H），6.04及び5.98（2dd，Ｊ＝5.3，
2.6及びＪ＝5.5，2.7，1H），6.00−5.84（ｍ，
1H），5.41−5.28（ｍ，2H），4.75−4.67（ｍ，
2H），3.68（dd，Ｊ＝16.1，5.6，1H），3.18及び
3.14（2dd，Ｊ＝16.1，2.9及びＪ＝16.0，2.6，
1H），1.61（ｓ，9H）；ir1805，1760cm^-1。

方法 Ｂ 前記調製の生成物（1.0ｇ、2.86mmol）を乾燥
テトラヒドロフラン15ml中に溶かし、N₂下に撹
拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン
（0.479ml、1.2モル当量）を加え、次いでSOCl₂
（0.251ml、1.2モル当量）を約５分間かけて加え
た。更に35分間０℃で撹拌した後、反応混合物を
飽和NaHCO₃20ml中へ注加した。テトラヒドロ
フランの大部分が減圧除去し、水性残渣を30mlの
CH₂Cl₂で２回抽出した。CH₂Cl₂抽出物を飽和ブ
ラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そしてシ
リカゲル上で１：３酢酸エチル：ヘキサンを溶離
剤として用いクロマトグラフイにかけ0.756ｇを
得た；上記方法Ａの生成物と同一。

調製 ５ アリル２−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルチオ
（チオカルボニル）−チオ）−２−アゼチジノン
−１−イル］アセテート 調製３の生成物（0.135ｇ、0.386mmol）をテ
トラヒドロフラン４ml中に溶かし、トリエチルア
ミン（0.22ml、0.156ｇ、1.54mmol）を加えた。
混合物を０℃に冷却し、次にSOBr₂（0.060ml、
0.16ｇ、0.77mmol）を加えた。０℃で1.5時間撹
拌した後、反応混合物を酢酸エチル８mlで希釈
し、飽和NaHCO₃6mlで２回、H₂O6mlで１回及
び飽和ブライン６mlで１回洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥し、そしてストリツプして標記生成物を含有
する油（0.168ｇ）を得た。後者は更に精製する
ことなしに、後続する工程に使用した。¹H−nmr
（CDCl₃）デルタ（ppm）6.23−5.80（ｍ，3H），
5.40−5.20（ｍ，2H），4.80−4.58（ｍ，2H），3.72
−3.5（ｍ，1H），3.20−3.00（ｍ，1H），1.60（ｓ，
9H）。

調製 ６ ３Ｓ，４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ（チオカル
ボニル）チオ）−３−［１Ｒ−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノン ３Ｒ，４Ｒ−４−アセトキシ−３−［１Ｒ−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
２−アゼチジノン（５ｇ、0.0174mmol）を純エ
タノール150ml中に溶かし、０℃に冷却した。二
硫化炭素（0.523ml、0.0087mol）を加え、次いで
エタノール50ml中のナトリウムｔ−ブチルトリチ
オカーボネート（3.28ｇ、0.0174mol）を加えた。
15分撹拌した後、反応混合物をストリツプし、残
渣を酢酸エチル100ml中にとり、H₂O100mlで１
回及びブライン100mlで１回洗浄し、乾燥し
（Na₂SO₄）、そしてストリツプして糊状固体とし
た。後者を高真空中で乾燥し、０℃で少量のヘキ
サン中にスラリー化し、そして過して標記生成
物の第一の収量3.60ｇを得た。母液をストリツプ
し、少量のヘキサン中にスラリー化し、同等に純
粋な標記生成物の第二の収量0.49ｇを得た；tlc
Rf0.6（１：２酢酸エチル：ヘキサン）；¹H−nmr
（CDCl₃）デルタ（ppm）6.57（bs，1H），5.58
（ｄ，Ｊ＝2.6，1H），4.28（ｍ，1H），3.20（ｍ，
1H），1.63（ｓ，9H），1.20（ｄ，Ｊ＝6.3，3H），
0.88（ｓ，9H），0.07（ｓ，6H）。

調製 ７ アリル２Ｒ−及び２Ｓ−２−ヒドロキシ−２−
［３Ｓ，４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ−（チオカ
ルボニル）チオ）−３−［１Ｒ−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２−アゼチジノン
−１−イル］アセテート 調製３の方法及びクロマトグラフイーに溶離剤
として１：５酢酸エチル：ヘキサンを用い、前記
調製の生成物（86.4mg、0.20mmol）を標記の生
成物に変換した。21.9mgの極性のより小さいジア
ステレオマーが得られた；tlc Rf0.5（１：２酢酸
エチル：ヘキサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デルタ
（ppm）6.14（ｂ，Ｊ＝3.0，1H），5.89（ｍ，1H），
5.49（bs，1H），5.30（ｍ，2H），4.63（ｍ，2H），
4.26（ｍ，1H），3.34（dd，Ｊ＝4.3，3.0，1H），
1.62（ｓ，9H），1.19（ｄ，Ｊ＝6.0，3H），0.85
（ｓ，9H），0.05（ｓ，3H），0.04（ｓ，3H）；17.6
mgの混合留分；及び57.1mgのもつと極性の大きい
ジアステレオマー；tlc Rf0.45（１：２酢酸エチ
ル：ヘキサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デルタ
（ppm）6.06（ｄ，Ｊ＝2.7，1H），5.92（ｍ，1H），
5.30（ｍ，2H），5.18（ｓ，1H），4.73（ｍ，2H），
4.23（ｍ，1H），３，29（ｍ，1H），1.61（ｓ，
9H），1.21（ｄ，Ｊ＝6.1，3H），0.85（ｓ，9H），
0.05（ｓ，3H），0.03（ｓ，3H）。

調製 ８ １：１アリル２Ｒ−及び２Ｓ−２−クロロ−２
−［３Ｓ，４Ｒ−４−（ｔ−ブチルチオ（チオカ
ルボニル）チオ）−３−［１Ｒ−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼ
チジノン−１−イル］アセテート 前記調製のジアステレオマー生成物のいずれも
この標記生成物の同様の混合物を与えた。前記調
製のより極性の大きい生成物（57.1mg、
0.11mmol）及びトリエチルアミン（0.062ml、
0.45mmol）を０℃でテトラヒドロフラン（３ml）
中に溶かした。SO₂Cl₂（0.016ml、0.22mmol）を
注射器で添加した。45分後、反応混合物を等容量
の飽和NaHCO₃でクエンチした（註：ガス発
生）。クエンチした混合物を５mlのCH₂Cl₂で３回
抽出し、そして有機層を合わせ、Na₂SO₄上で乾
燥し、そしてストリツプして粗製の標記化合物を
油として56.8mg得た；¹H−nmrは一つのジアステ
レオマーが幾分優位であることを示した。同じ方
法により極性がより小さい異性体（21.9mg、
0.043mmol）を同様の粗生成物混合物24.3mgへ変
換した；¹H−nmrは他のジアステレオマーが幾
分優位であることを示した。上記二つの粗生成物
を合わせ、シリカゲル上でクロマトグラフイにか
けると精製された標記の１：１生成物を油として
56.2mg生じた；tlc Rf0.4（１：６酢酸エチル：ヘ
キサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デルタ（ppm），
１：１ジアステレオマー生成物混合物、6.40及び
6.30（2d，Ｊ＝3.1及びｄ，Ｊ＝2.8，1H），6.11及
び5.89（2s，1H），6.00−5.85（ｍ，1H），5.42−
5.27（ｍ，2H），4.72及び4.65（ｄ，Ｊ＝5.9及び
bd，Ｊ＝6.，2H），4.32−4.23（ｍ，1H），3.42−
3.36（ｍ，1H），1.64（ｓ，9H），1.24及び1.22（ｄ，
Ｊ＝6.2及びｄ，Ｊ＝6.2，3H），0.88及び0.86（2s，
9H），0.08及び0.07（2s，3H），0.06及び0.05（2s，
3H）。

調製 ９ 調製７の生成物（0.261ｇ、0.512mmol）を乾
燥テトラヒドロフラン５ml中に溶かし、−10℃に
冷却し、そしてトリエチルアミン（0.10ml、
0.717mmol）、次いでSOBr₂（0.048ml、
0.614mmol）を添加した。−10℃で15分後、混合
物を各５mlのCH₂Cl₂及びH₂O中へ注加した。有
機層を分離し、水及び飽和ブラインで洗浄し、
Na₂SO₄上で乾燥しそしてストリツプして標記生
成物を油として得た。tlc Rf0.28及び0.32（１：４
酢酸エチル：ヘキサン）；¹H−nmr（CDCl₃）デル
タ（ppm）、ジアステレオマーの混合物を反映、
6.32（ｍ，1H），6.20及び6.07（2s，1H），5.92−
5.79（ｍ，1H），5.38−5.21（ｍ，2H），4.66−4.58
（ｍ，2H），4.28−4.18（ｍ，1H），3.32（ｍ，1H），
1.60（ｓ，9H），1.20−1.16（ｍ，3H），0.82（ｓ，
9H），0.04（ｓ，6H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素または であり、そしてR¹はヒドロキシ保護基である、 の化合物を反応不活性溶媒中で実質的に１当量の
   アルカリ金属ハイドライド、アルカリ金属ｔ−ブ
   トキサイドまたはアルカリ金属ヘキサメチルジシ
   ラジドで処理することを特徴とする式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の化合物の製造方法。 ２ 該処理をトリフエニルホスフインの存在下で
   行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｒが水素である特許請求の範囲第２項記載の
   方法。 ４ Ｒが であり、そしてR¹がｔ−ブチルジメチルシリル
   である特許請求の範囲第２項記載の方法。