JPH0546335B2 - - Google Patents

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JPH0546335B2
JPH0546335B2 JP63107305A JP10730588A JPH0546335B2 JP H0546335 B2 JPH0546335 B2 JP H0546335B2 JP 63107305 A JP63107305 A JP 63107305A JP 10730588 A JP10730588 A JP 10730588A JP H0546335 B2 JPH0546335 B2 JP H0546335B2
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JP
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alkyl group
carboxy
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salt
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Hiroyuki Setoi
Hideo Hirai
Hiroshi Marusawa
Akio Kuroda
Hirokazu Tanaka
Shinji Hashimoto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from GB878730027A external-priority patent/GB8730027D0/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ この発明は、トロンボキサンA2（TAX2）拮抗
作用を有する新規なピロリジン誘導体に関するも
のであり医療の分野で利用される。 ［従来の技術］ トロンボキサンA2拮抗物質は数多く知られて
いるが、この発明の下記一般式（）で示される
ピロリジン誘導体は知られていない。 ［発明が解決しようとする問題点］ トロンボキサンA2拮抗物質は知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図して
なされたものである。 ［問題点を解決するための手段］ この発明は新規ピロリジン誘導体および医薬と
して許容されるその塩に関する。 さらに詳細にはこの発明は、トロンボキサン
A2（TXA2）拮抗物質であり、従つて血栓症、喘
息、腎炎等の治療薬として有用な新規ピロリジン
誘導体および医薬として許容されるその塩に関す
る。 この発明のピロリジン誘導体は、下記式（）
で示すことができる。 ［式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R3はカルボキシ（低級）アルキル基；カルボ
キシ基およびハロゲン原子１個以上で置換された
低級アルキル基、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基、カルボキシアリール基、保護された
カルボキシアリール基、カルボキシ基、保護され
たカルボキシ基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、スルフイノ（低級）アルキル基、ホスホノ
（低級）アルキル基、保護されたホスホノ（低級）
アルキル基、またはハロ（低級）アルキル基、 R7は水素または低級アルキル基、 Ａは
【式】または
【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基を意味
する）で示される基を意味する］。 この発明に従つて、新規ピロリジン誘導体
（）は、下記反応式で説明される製造法によつ
て製造することができる。 製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ 製造法10 製造法11 製造法12 ［上記式中、R1、R2、R3、R7、ＡおよびR8はそ
れぞれ前と同じ意味であり、 R4はアリール基、 R1 aはイミノ保護基、 R1 bはアシル基、 R3 aはカルボキシ（低級）アルキル基、カルボ
キシアリール基またはカルボキシ基、 R3 bはエステル化されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基、エステル化されたカルボキシアリール
基またはエステル化されたカルボキシ基、 R3 cは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基、保護されたカルボキシアリール基または保護
されたカルボキシ基、 R9は水素、低級アルキルスルホニル基または
アリールスルホニル基、 Y1は低級アルキレン基、 R10は保護されたカルボキシ基、 Y2はC1−C5アルキレン基、 X1はハロゲン、 R11は水素またはホスホノ保護基、 R11 aはホスホノ保護基、 R7 aは低級アルキル基、 X2はハロゲンを意味する］。 原料化合物（）は新規であり、下記製造法に
よつて製造することができる。 製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ 製造法Ｅ 製造法Ｆ （式中、R1、R1 a、R1 b、R2、R7およびR8はそれぞ
れ前と同じ意味であり、 R5は低級アルキル基、 R6は低級アルキル基、 X3はハロゲン、 Ｍはアルカリ金属を意味する）。 目的化合物（）の医薬として許容される好適
な塩は常用の無毒性塩であり、例えばナトリウム
塩、カリムウ塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン
等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 化合物（ａ）−（ｓ）、（）、（ａ）、（
）、
（）、（）、（）、（ａ）、（）、（ａ）
、（
ｂ）、（ｃ）、（XI）および（XIａ）の好適な塩
は、化合物（）の医薬として許容される塩の説
明で例示した塩と同じものである。 化合物（）および（）の好適な塩は、化
合物（）の説明で例示した塩基との塩と同じも
のである。 化合物（XII）の好適な塩は、化合物（）の説
明で例示した酸との塩と同じものである。 この明細書の以上および以下の説明において、
この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適
な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１個ないし６個を意味するものとする。 好適なアシル基としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の低
級アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、第三級ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、第三級ペンチルスルホ
ニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスル
ホニル基、例えばフエニルスルホニル、ナフチル
スルホニル等のアリールスルホニル基、例えばベ
ンゾイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフ
エニルアセチル、フエニルプロピオニル等のアル
（低級）アルカノイル基、例えばシクロヘキシル
アセチル、シクロペンチルアセチル等のシクロ
（低級）アルキル（低級）アルカノイル基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、例えばフエニルカルバモイル、ナフチルカ
ルバモイル等のアリールカルバモイル基、例えば
チエニルスルホニル、フリルスルホニル、ピリジ
ルスルホニル等の複素単環スルホニル基のような
複素環スルホニル基等が挙げられ、前記アシル基
は、例えば塩素、臭素、フツ素および沃素のよう
なハロゲン、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、
ヘキシル等の低級アルキル基、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキ
シ基、ニトロ基、例えばクロロメチル、ブロモメ
チル、クロロプロピル、１，２−ジクロロエチ
ル、１，２−ジブロモエチル、２，２−ジクロロ
エチル、トリフルオロメチル、１，２，２−トリ
クロロエチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキル基等のような適当な置換基１
個ないし３個で置換されていてもよい。 好適な「低級アルキル基」ならびに「カルボキ
シ（低級）アルキル基」、「保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基」、「エステル化されたカルボ
キシ（低級）アルキル基」、「ヒドロキシ（低級）
アルキル基」、スルフイノ（低級）アルキル基」、
「ホスホノ（低級）アルキル基」、「保護されたホ
スホノ（低級）アルキル基」、「ハロ（低級）アル
キル基」および「低級アルキルスルホニル基」の
好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、第三級ペンチル、ヘキシル等のような炭素原
子１ないし６個を有する直鎖または分枝鎖アルキ
ル基が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ基」ならびに
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」お
よび「保護されたカルボキシアリール基」の好適
な「保護されたカルボキシ部分」としては、カル
バモイル基；例えばメチルスルホニルカルバモイ
ル、エチルスルホニルカルバモイル、プロピルス
ルホニルカルバモイル、イソプロピルスルホニル
カルバモイル、ブチルスルホニルカルバモイル、
第三級ブチルスルホニルカルバモイル、ペンチル
スルホニルカバモイル、第三級ペンチルスルホニ
ルカルバモイル、ヘキシルスルホニルカルバモイ
ル等の低級アルキルスルホニルカルバモイル基、
例えばフエニルスルホニルカルバモイル、ナフチ
ルスルホニルカルバモイル等のアリールスルホニ
ルカルバモイル基等のようなアシルカルバモイル
基；エステル部分とて例えばメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステル、例えばビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例
えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、例えば２−ヨードエチ
ルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエス
テル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル、例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
１−アセトキシプロピルエステル、バレリルオキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、１−イソブチリルオキシエ
チルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステル、アル
（低級）アルキルエステル、その例として例えば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエ
ステル等の、適当な置換基１個以上で置換されて
いてもよいフエニル（低級）アルキルエステル、
例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシエチルエステル等の低
級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル
エステル、例えばベンゾイルオキシメチルエステ
ル、ベンゾイルオキシエチルエステル、トルオイ
ルオキシエチルエステル等のアロイルオキシ（低
級）アルキルエステル、例えばフエニルエステ
ル、トリルエステル、第三級ブチルフエニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル等の、適当な置換基１個以上を有
していてもよいアリールエステルがその例として
挙げられるエステル化されたカルボキシ基等が挙
げられる。 好適な「アリール基」ならびに「カルボキシア
リール基」、「エステル化されたカルボキシアリー
ル基」、「保護されたカルボキシアリール基」およ
び「アリールスルホニル基」の好適な「アリール
部分」としては、フエニル基、ナフチル基等が挙
げられる。 「保護されたホスホノ（低級）アルキル基」の
好適な「保護されたホスホノ部分」としては、例
えばジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリ
ル、ジプロポキシホスホリル等のジ（低級）アル
コキシホスホリル基等が挙げられる。 好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フ
ツ素および沃素が挙げられる。 好適な「イミノ保護基」としては、前記アシル
基等が挙げられる。 好適な「エステル化されたカルボキシ基」なら
びに「エステル化されたカルボキシ（低級）アル
キル基」および「エステル化されたカルボキシア
リール基」の好適な「エステル化されたカルボキ
シ部分」については、前に例示したものを参照す
ればよい。 好適な「低級アルキレン基」としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テト
ラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等のような、炭素原子１個ないし
６個を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙
げられる。 好適な「ホスホノ保護基」としては前記低級ア
ルキル基等が挙げられる。 好適な「アルカリ金属」としてはナトリウム、
カリウム等が挙げられる。 目的化合物（）の好ましい実施態様は下記の
とおりである。 R1の好ましい実施態様は水素；低級アルコキ
シカルボニル基；フエニルスルホニル基；ハロゲ
ン、ニトロ基、低級アルコキシ基、モノ（または
ジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基および低
級アルキル基よりなる群から選択された置換基１
個ないし３個で置換されたフエニルスルホニル
基；フエニルカルバモイル基；低級アルキルスル
ホニル基；ベンゾイル基；またはチエニルスルホ
ニル基； R2の好ましい実施態様はフエニルスルホニル
基；またはハロゲン、低級アルキル基、低級アル
コキシ基およびモノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキル基よりなる群から選択された置
換基１個ないし３個で置換されたフエニルスルホ
ニル基； R3の好ましい実施態様はカルボキシ（低級）
アルキル基、保護されたカルボキシ（低級）アル
キル基［さらに好ましくはエステル化されたカル
ボキシ（低級）アルキル基、カルバモイル（低
級）アルキル基またはアシルカルバモイル（低
級）アルキル基、最も好ましくは低級アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル基、カルバモイル
（低級）アルキル基、低級アルキルスルホニルカ
ルバモイル（低級）アルキル基またはフエニルス
ルホニルカルバモイル（低級）アルキル基］、カ
ルボキシフエニル基、保護されたカルボキシフエ
ニル基［さらに好ましくはエステル化されたカル
ボキシフエニル基、最も好ましくは低級アルコキ
シカルボニルフエニル基］、カルボキシ基、保護
されたカルボキシ基［さらに好ましくはエステル
化されたカルボキシ基、最も好ましくは低級アル
コキシカルボニル基］、ヒドロキシ（低級）アル
キル基、スルフイノ（低級）アルキル基、ホスホ
ノ（低級）アルキル基、保護されたホスホノ低級
アルキル基［さらに好ましくはジ（低級）アルコ
キシホスホリル（低級）アルキル基］、ハロ（低
級）アルキル基、またはカルボキシ基およびハロ
ゲン原子１個ないし３個で置換された低級アルキ
ル基； R7の好ましい実施態様は水素または低級アル
キル基； Ａの好ましい実施態様は
【式】または
【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基である）
で示される基である。 この発明の目的化合物（）および原料化合物
（）の製造法を以下詳細に説明する。 製造法１ 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を化合物（）またはその塩と反応
させることにより製造することができる。 反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒の中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。 製造法２ 化合物（ｃ）またはその塩は、化合物（
ｂ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。 この脱離反応は加水分解；還元；等のような常
法に従つて行われる。加水分解としては酸または
塩基等を使用する方法が挙げられる。これらの方
法は脱離すべき保護基の種類によつて選択すれば
よい。 これらの方法の中で酸を使用する方法は、例え
ば第三級ペンチルオキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル等の置換されたまたは非置換アル
コキシカルボニル基、例えばホルミル等のアルカ
ノイル基、シクロアルコキシカルボニル基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジ
ルオキシカルボニル等の置換されたまたは非置換
アラルコキシカルボニル基等のような保護基の脱
離に共通した好ましい方法の一つである。 好適な酸としては、例えばギ酸、トリフルオロ
酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸等の有機酸または無機酸が挙げられ、
好ましい酸は、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等である。反応に適した酸は脱離すべき
保護基の種類によつて選択することができる。脱
離反応を酸によつて行う場合には、溶媒の存在下
または溶媒を存在させずに反応を行うことができ
る。好適な溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒、水ま
たはそれらの混合物が挙げられる。 塩基による加水分解はアシル基、その例とし
て、例えばジクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル等のハロアルカノイル基等の脱離に適用する
のが好ましい。好適な塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム等のアルカリ土金属水酸化物、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等のアルカリ土金属炭酸塩、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例えば燐
酸マグネシウム、燐酸カルシウム等のアルカリ土
金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸
水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等の
ような無機塩基、および例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミンの
ような有機塩基等がその例として挙げられる。 塩基を使用する加水分解はしばしば水、慣用の
有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。ア
シル基がハロゲン置換アルコキシカルボニル基ま
たは８−キノリルオキシカルボニル基である場合
には、これらは銅、亜鉛等のような重金属による
処理で脱離される。 還元による脱離は一般的に、例を挙げると、例
えばトリクロロエトキシカルボニル等のハロアル
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカル
ボニル、置換されたベンジルオキシカルボニル等
の置換されたまたは非置換アラルコキシカルボニ
ル基等の保護基の脱離に適用される。好適な還元
法としては、例を挙げると、例えば水素化ホウ素
ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属等によ
る還元が挙げられる。 反応温度は特に限定されず、イミノ保護基の種
類および前記脱離法の種類によつて適宜選択すれ
ばよいが、この反応は冷却下、常温またはわずか
に温度を上げる程度のような温和な条件下に行う
のが好ましい。 製造法３ 化合物（ｄ）またはその塩は、化合物（
ｃ）またはその塩をアシル化剤と反応させること
により製造することができる。 アシル化剤としては有機酸すなわちR1 b−OH
（式中、R1 bはアシル基を意味する）またはその反
応性誘導体またはその塩が挙げられる。 有機酸の好適な反応性誘導体としては、例えば
酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジ
ド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、
例えばフエニルイソシアナート等のアリールイソ
シアナート等のイソシアナートのような常用のも
のが挙げられる。 遊離酸をアシル化剤として使用する場合には、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
ような慣用の縮合剤の存在下にアシル化反応を行
うのが好ましい。 反応は上記製造法２の説明で例示したような無
機塩基または有機塩基の存在下に行うのが好まし
い。 この反応は通常、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム等のような反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱
下に反応を行うことができる。 製造法４ 化合物（ｆ）またはその塩は、化合物（
ｅ）またはその塩をエステル化反応に付すことに
より製造することができる。 この反応に使用されるエステル化財としては、
アルコールまたは例えばそのハロゲン化剤、スル
ホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合物等
のアルコールの反応性同族体等が挙げられる。 反応温度は通常、アセトン、ジオキサン、アル
コール、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法５ 化合物（ｇ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩を還元反応に付すことによつて
製造することができる。 この還元に適用されうる還元法としては接触還
元が挙げられる。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 反応は通常、アセトン、ジオキサン、アルコー
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの
ような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。 製造法６ 化合物（ｅ）またはその塩は、化合物（
ｈ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。 この反応は加水分解、還元等のような常法に従
つて行うことができる。 保護基がエステルである場合には、加水分解に
より保護基を脱離することができる。加水分解は
塩基またはルイス酸を含めて酸の存在下に行うの
が好ましい。好適な塩基としては例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの
金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン等のような無機塩基および有
機塩基が挙げられる。 好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸が挙げられる。 還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル等のような保
護基の脱離に適用するのが好ましい。この脱離反
応に適用されうる還元法としては、例えば亜鉛、
亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一ク
ロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と、例
えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または
無機酸との組合わせを使用する還元；および例え
ばパラジウム−炭素等の常用の金属触媒の存在下
における慣用の接触還元がその例として挙げられ
る。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、塩化メチレン、テトラヒドロ
フランのような溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。液状の塩基または酸も溶媒として使
用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法７ 化合物（ｊ）またはその塩は、化合物（XII）
またはアミノ基におけるその反応性誘導体または
その塩を、化合物（ｉ）またはカルボキシ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。 化合物（ｉ）のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化
物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、活
性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。 この反応において化合物（ｉ）を遊離酸の形
またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のよう
な慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。 この反応は前記製造法２の説明で例示したよう
な無機塩基または有機塩基の存在下に行うのが好
ましい。 反応は通常、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドのような常用の溶媒中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればそ
の他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。 製造法８ 化合物（ｌ）またはその塩は、化合物（
ｋ）またはその塩を還元することにより製造する
ことができる。 還元は通常、例えば水素化ジイソブチルアルミ
ニウム等の水素化ジ（低級）アルキルアルミニウ
ム、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムカ
リウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属等の
ような還元剤を使用して行われる。 反応は通常、トルエン、テトラヒドロフランの
ような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
または常温で反応が行われる。 製造法９ 化合物（ｎ）またはその塩は、化合物（
ｍ）またはその塩を亜硫酸塩と反応させることに
より製造することができる。 好適な亜硫酸塩としては、例えば亜硫酸ナトリ
ウム等のアルカリ金属亜硫酸塩等が挙げられる。 反応は通常、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような常用の溶媒中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は加温下
ないし加熱下に反応が行われる。 製造法10 化合物（ｏ）またはその塩は、化合物（
ｍ）またはその塩を化合物（）またはその塩
と反応させることにより製造することができる。 反応は通常、慣用の溶媒の存在下または溶媒を
存在させずに行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は加温下
ないし加熱下に反応が行われる。 製造法11 化合物（ｑ）またはその塩は、化合物（
ｐ）またはその塩をホスホノ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。 この反応は、化合物（ｐ）を例えばブロモト
リメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等のハ
ロートリ（低級）アルキルシラン等で処理する方
法のような常法により行うことができる。 反応は通常、例えばジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のジハロアルカン、クロロホルム、テト
ラヒドロフランのような慣用の溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法12 化合物（ｓ）またはその塩は、化合物（
ｒ）またはその塩を化合物（）と反応させる
ことにより製造することができる。 反応は通常、慣用の溶媒を存在させて、または
存在させずに行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。 製造法Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を化合物（）と反応させることによ
り製造することができる。 反応は通常、シクロロメタンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行
うことができる。 この反応は製造法２の説明で例示したような無
機塩基または有機塩基の存在下に行うのが好まし
い。 製造法Ａ− 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を化合物（）と反応させることによ
り製造することができる。 反応は通常、ジメチルスルホキシドのような常
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反
応を行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は加温下
ないし加熱下に反応が行われる。 製造法Ａ− 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を水素添加に付すことにより製造す
ることができる。 この反応は通常、パラジウム−炭素等のような
触媒の存在下に行われる。 反応は通常、例えばメタノール、エタノール等
のアルコールのような常用の溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。 製造法Ｂ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩をアシル化剤と反応させることにより
製造することができる。 アシル化剤としては有機酸、すなわちR2−OH
（式中、R2はアシル基を意味する）またはその反
応性誘導体またはその塩が挙げられる。 有機酸の好適な反応性誘導体としては、例えば
酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジ
ド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、
例えばフエニルイソシアナート等のようなアリー
ルイソシアナート等のイソシアナートのような常
用のものが挙げられる。 遊離酸をアシル化剤として使用する場合には、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
ような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好
ましい。 反応は製造法２の説明で例示したような無機塩
基または有機塩基の存在下に行うのが好ましい。 反応は通常、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム等のような反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。 製造法Ｃ− 化合物（ｂ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。 この反応は製造法２と実質的に同じ方法で行う
ことができるので、例えば反応温度、溶媒等の反
応条件については前記製造法２を参照すればよ
い。 製造法Ｃ− 化合物（ｃ）またはその塩は、化合物（
ｂ）またはその塩をアシル化剤と反応させること
により製造することができる。 この反応は製造法３と実質的に同じ方法で行う
ことができるので、例えば反応温度、溶媒、アシ
ル化剤等の反応条件については前記製造法３を参
照すればよい。 製造法Ｄ 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を還元することにより製造すること
ができる。 この反法は製造法８と実質的に同じ方法で行う
ことができるので、例えば反応温度、溶媒、還元
剤等の反応条件については前記製造法８を参照す
ればよい。 製造法Ｅ 化合物（XIａ）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を還元することにより製造すること
ができる。 この反応は製造法８と実質的に同じ方法で行う
ことができるので、例えば反応温度、溶媒、還元
剤等の反応条件については前記製造法８を参照す
ればよい。 製造法Ｆ 化合物（）またはその塩は、化合物（XI）ま
たはその塩を酸化することにより製造することが
できる。 酸化は例えば三酸化クロム、ジメチルスルホキ
シド等の慣用の酸化剤を使用して行われる。 反応は通常、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の
ジハロアルカン、ジメチルスルホキシドのような
慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
または常温で反応が行われる。 この発明の目的化合物（）および医薬として
許容されるその塩はトロンボキサンA2（TXA2）
拮抗物質であり、従つて血栓症、喘息、腎炎等の
治療薬として有用である。 説明のために目的化合物（）の生物学的試験
結果を以下に数例示す。 下記試験において使用された９，11−アゾ
PGH2および９，11−メタノエポキシPGH2
（U46619）はTXA2擬似薬として薬理的に特徴を
有し、試験化合物のTXA2拮抗評価に広汎に使用
されている［例えばザ・ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テ
ラピユーテイクス（The Journal of
Pharmacology and Experimental
Therapeutics）第234巻、435〜441頁参照］。 試験化合物 (1) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジンのナトリウム塩 (2) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 試験１ 試験管内における９，11−アゾPGH2誘発家兎血
小板凝集に対する効果 (a) 試験法 家兎の頚動脈から3.8％クエン酸ナトリウム
水溶液0.1％容を含むプラスチツク容器に採血
した。多血小板血漿（PRP）を150ｇ、15分間
遠心分離して調製した。血小板凝集を血小板凝
集計（NKKヘマトレーサー１）を用いて濁度
法により測定した。PRP225μに試験化合物
溶液25μを加え、次いで37℃、1000rpmで２
分間撹拌した。この溶液に９，11−アゾPGH2
（終濃度1.0μM）5μを凝集誘発剤として加え
た。50％凝集抑制濃度IC50をグラフにより測定
した。 (b) 試験結果
【表】 試験２ 生体外における９，11−メタノエポキシPGH2誘
発血小板凝集に対する効果 (a) 試験法 体重約300ｇのハートレート系雄モルモツト
を一夜絶食後使用した。腹部動脈から採血１時
間前に、試験化合物（0.032mg／Kg）または溶
媒を動物に経口投与した。PRPを上記のよう
にして調製し、PRP250μに９，11−メタノ
エポキシPGH2（U46619、0.5μM）5μを加え
て血小板凝集を誘発した。 (b) 試験結果
【表】 目的化合物（）または医薬として許容される
その塩類は、人を含む哺乳動物に通常カプセル、
マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トロー
チ、シロツプ、エアロゾル、吸入剤、溶液、注射
薬、懸濁液、エマルジヨン、坐薬、軟膏等のよう
な常用の医薬組成物の形で投与することができ
る。 この発明の医薬組成物は、例えば蔗糖、でんぷ
ん、マンニツト、ソルビツト、乳糖、ぶどう糖、
セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カル
シウム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエ
チレングリコール、蔗糖、でんぷん等の結合剤、
例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒ
ドロキシプロピルでんぷん、グリコール−でんぷ
んナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸
ナトリウム等の滑剤、例えばクエン酸、メントー
ル、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、例えば安
息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、例え
ばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分
散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等
のベースワツクスのような医薬に常用される種々
の有機または無機担体物質を含有していることが
できる。 有効成分は通常単位投与量0.01mg／Kgないし50
mg／Kgを１日１回ないし４回投与すればよい。し
かしながら、上記投与量は患者の年齢、体重、条
件または投与法によつて増減してもよい。 以下製造例および実施例に従つてこの発明をさ
らに詳細に説明する。 製造例 １ (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピ
ロリジン（53.4ｇ）のジクロロメタン（500ml）
溶液に、トリエチルアミン（36ml）および塩化
メタンスルホニル（19.8ml）を氷浴中冷却下に
加え、混合物を同温で３時間撹拌する。溶液を
順次希塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキ
サンから結晶化させて、（2S，4R）−１−第三
級ブトキシカルボニル−４−メチルスルホニル
オキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン
（56.2ｇ）を無色結晶として得る。 mp：73−75℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.43（9H x2／３、
ｓ）、1.47（9H x1／３、ｓ）、2.28（1H、
ddd、Ｊ＝５、８、14Hz）、2.63（1H、ｍ）、
3.05（3H、ｓ）、3.7−3.9（2H、ｍ）、3.77
（3H、ｓ）、4.41（２／3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
4.48（１／3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.28（1H、
ｍ） 製造例１(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2R，4R）−４−メチルスルホニルオキシ
−２−メトキシカルボニル−１−フエニルスル
ホニルピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.32（ddd、Ｊ＝
4.5、９、13.5Hz、1H）、2.58（ｍ、1H）、2.84
（ｓ、3H）、3.79（ｓ、3H）、3.7−3.8（ｍ、
2H）、4.46（ｔ、Ｊ＝12Hz、1H）、5.23（ｍ、
1H）、7.5−7.7（ｍ、3H）、7.9−8.0（ｍ、2H） (3) （2R，4S）−４−メチルスルホニルオキシ−
２−メトキシカルボニル−１−フエニルスルホ
ニルピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.30（ddd、Ｊ＝
4.5、９、13.5Hz、1H）、2.58（ｍ、1H）、3.82
（ｓ、3H）、3.7−3.9（ｍ、2H）、3.77（ｓ、
3H）、4.45（ｔ、Ｊ＝８Hz、1H）、5.23（ｍ、
1H）、7.5−7.7（ｍ、3H）、7.9−8.0（ｍ、2H） 製造例 ２ （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリ
ジン（20.0ｇ）のジクロロメタン（500ml）溶液
に、トリエチルアミン（13.5ml）および塩化メタ
ンスルホニル（7.4ml）を氷浴中撹拌下に加え、
混合物を同温で４時間撹拌する。溶液に順次、希
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して、（2S，4S）−１−第三級ブ
トキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ
−２−メトキシカルボニルピロリジン（27.7ｇ）
を淡黄色油状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.43（ｓ、9x3／5H）、
1.46（ｓ、9x2／5H）、2.53（ｍ、2H）、3.03（ｓ、
3H）、3.76（ｓ、3H）、3.80（ｍ、2H）、4.4−4.6
（ｍ、1H）、5.75（ｍ、1H） 製造例 ３ (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシ
カルボニルピロリジン（32.3ｇ）および安息香
酸ナトリウム（28.8ｇ）のジメチルスルホキシ
ド（320ml）中混合物を90℃で一夜撹拌し、室
温まで冷却する。混合物を酢酸エチル（600ml）
で希釈し、水および食塩水で順次洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して油状物を得る。油状物をｎ−ヘキ
サンから結晶化させて、（2S，4S）−４−ベン
ゾイルオキシ−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニルピロリジン（31.0
ｇ）無色結晶として得る。 mp：89−90℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.45（ｓ、９／
2H）、1.48（ｓ、９／2H）、2.4−2.7（ｍ、
2H）、3.68（ｓ、３／2H）、3.69（ｓ、３／
2H）、3.69（ｍ、1H）、3.82（ｍ、1H）、4.48
（dd、Ｊ＝２、11Hz、１／2H）、4.61（dd、Ｊ
＝４、11Hz、１／2H）、5.53（ｍ、1H）、7.43
（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、1H）、7.57（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、
2H）、7.98（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、2H） 製造例３(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2R，4S）−４−ベンゾイルオキシ−２−メ
トキシカルボニル−１−フエルスルホニルピロ
リジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.35（ddd、Ｊ＝
４、9.5、14Hz、1H）、2.52（dt、Ｊ＝14、３
Hz、1H）、3.78（ｍ、1H）、3.80（ｓ、3H）、
3.89（dd、Ｊ＝3.5、12.5Hz、1H）、4.42（dd、
Ｊ＝８、9.5Hz、1H）、5.41（ｍ、1H）、7.3−
7.4（ｍ、5H）、7.5−7.6（ｍ、3H）、7.8−7.9
（ｍ、2H） 製造例 ４ (1) （2S，4S）−４−ベンゾイルオキシ−１−第
三級ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボ
ニルピロリジン（30.0ｇ）のメタノール（600
ml）溶液に、炭酸カリウム（11.9ｇ）を加え、
混合物を室温で１時間撹拌する。溶液を酢酸エ
チル（１）で希釈し、水洗する。有機層を食
塩水で洗浄する。水層を塩化ナトリウムで飽和
し、クロロホルムで抽出して食塩水で洗浄す
る。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得
る。油状物をシリカゲル（500ｇ）のカラムを
使用するクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルとの混液（１：１）で溶出し
て、（2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル
ピロリジン（20.7ｇ）を無色結晶として得る。 mp：59−62℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.45（ｓ、9x3／
5H）、1.47（ｓ、9x2／5H）、2.10（ｍ、1H）、
2.33（ｍ、1H）、3.5−3.7（ｍ、3H）、3.78（ｓ、
3x3／5H）、3.80（ｓ、3x2／5H）、4.35（ｍ、
1H） 製造例４(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2R，4S）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ
カルボニル−１−フエニルスルホニルピロリジ
ン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.12（ddd、Ｊ＝
4.5、９、13.5Hz、1H）、2.24（ｍ、1H）、3.43
（dt、Ｊ＝11.5、２Hz、1H）、3.62（dd、Ｊ＝
４、11.5Hz）、3.75（ｓ、3H）、4.45（ｔ、Ｊ＝
９Hz、1H）、4.47（ｍ、1H）、7.5−7.7（ｍ、
3H）、7.9−8.0（ｍ、2H） 製造例 ５ (1) （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシ
カルボニルピロリジン（27.7ｇ）およびアジ化
ナトリウム（10.6ｇ）のジメチルスルホキシド
（350ml）中混合物を90℃で一夜撹拌し、溶液を
酢酸エチル（600ml）で希釈する。溶液を水お
よび食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、（2S，
4R）−４−アジド−１−第三級ブトキシカルボ
ニル−２−メトキシカルボニルピロリジン
（20.0ｇ）を淡褐色油状物として得る。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.41（ｓ、9x2／
3H）、1.47（ｓ、9x1／3H）、2.20（ｍ、1H）、
2.32（ｍ、1H）、3.4−3.7（ｍ、3H）、3.76（ｓ、
3H）、4.20（ｍ、1H）、4.36（ｍ、1H） 製造例５(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4S）−４−アジド−１−第三級ブトキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.43（ｓ、9x3／
5H）、1.48（ｓ、9x2／5H）、2.14（ｔ、Ｊ＝４
Hz、２／5H）、2.21（ｔ、Ｊ＝４Hz、３／
5H）、2.47（ｍ、1H）、3.50（ｍ、1H）、3.73
（ｍ、1H）、3.76（ｓ、3H）、4.14（ｍ、1H）、
4.33（dd、Ｊ＝４、９Hz、３／5H）、4.43
（dd、Ｊ＝４、９Hz、２／5H） (3) （2R，4S）−４−アジド−２−メトキシカル
ボニル−１−フエニルスルホニルピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：7.23（ｍ、2H）、
3.47（dd、Ｊ＝３、12Hz、1H）、3.76（dd、Ｊ
＝５、12Hz、1H）、4.25（ｍ、1H）、4.35（ｔ、
Ｊ＝７Hz、1H）、7.5−7.7（ｍ、3H）、7.9−
8.0（ｍ、2H） (4) （2R，4R）−４−アジド−２−メトキシカ
ルボニル−１−フエニルスルホニルピロリジ
ン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.2−2.4（ｍ、
2H）、3.35（dd、Ｊ＝４、11Hz、1H）、3.67
（dd、Ｊ＝5.5、11Hz、1H）、3.73（ｓ、3H）、
4.10（ｍ、1H）、4.56（dd、Ｊ＝４、8.5Hz、
1H）、7.5−7.7（ｍ、3H）、7.9−8.0（ｍ、2H） 製造例 ６ (1) （2S，4R）−４−アジド−１−第三級ブトキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルピロリ
ジン（112ｇ）のメタノール（870ml）溶液を、
10％パラジウム−炭素（20.2ｇ）の存在下常温
で５時間水素添加する。触媒を濾去後、濾液の
溶媒を減圧下に留去して、（2S，4R）−４−ア
ミノ−１−第三級ブトキシカルボニル−２−メ
トキシカルボニルピロリジン（93.8ｇ）を油状
物として得る。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.41（ｓ、9x2／
3H）、1.46（ｓ、9x1／3H）、1.9−2.2（ｍ、
2H）、3.2−3.4（ｍ、1H）、3.6−3.8（ｍ、
2H）、3.74（ｓ、3H）、4.40（ｍ、1H） 製造例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4S）−４−アミノ−１−第三級ブトキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルピロリ
ジン。 (3) （2R，4S）−４−アミノ−２−メトキシカル
ボニル−１−フエニルスルホニルピロリジン。 (4) （2R，4R）−４−アミノ−２−メトキシカ
ルボニル−１−フエニルスルホニルピロリジ
ン。 製造例 ７ (1) （2S，4R）−４−アミノ−１−第三級ブトキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルピロリ
ジン（6.04ｇ）のジクロロメタン（60ml）溶液
に、トリエチルアミン（3.44ml）およびｐ−ク
ロロベンゼンスルホニル＝クロリド（6.26ｇ）
を氷浴中で加える。室温で一夜撹拌後、溶液を
希塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキ
サンから結晶化させて、（2S，4R）−１−第三
級ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフエ
ニルスルホニルアミノ）−２−メトキシカルボ
ニルピロリジン（9.13ｇ）を淡黄色結晶として
得る。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.37（ｓ、9x2／
3H）、1.40（ｓ、9x1／3H）、2.0−2.4（ｍ、
2H）、3.20（ｍ、1H）、3.63（ｍ、1H）、3.95
（ｍ、1H）、4.30（ｍ、1H）、5.0−5.2（ｍ、
1H）、7.52（ｄ、Ｊ＝10Hz、2H）、7.83（ｄ、
Ｊ＝10Hz、2H） 製造例７(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−フエニルスル
ホニルアミノピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.40（ｓ、9H）、
2.0−2.3（ｍ、2H）、3.17（dd、Ｊ＝５、11Hz、
1H）、3.59（ｍ、1H）、3.98（ｍ、1H）、4.30
（ｍ、1H）、4.82（m.1H）、7.5−7.7（ｍ、
3H）、8.8−8.9（ｍ、2H） (3) （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−フエニルスル
ホニルアミノピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.37（ｓ、9H）、
1.7−1.9（ｍ、1H）、2.81（ｍ、1H）、3.3−3.5
（ｍ、2H）、3.74（ｓ、3H）、4.03（ｍ、1H）、
4.20（ｍ、1H）、5.93（ブロード、1H）、7.5−
7.6（ｍ、3H）、7.8−7.9（ｍ、2H） (4) （2R，4S）−２−メトキシカルボニル−１−
フエニルスルホニル−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：2.1−2.2（ｍ、
2H）、3.18（dd、Ｊ＝３、12Hz、1H）、3.50
（dd、Ｊ＝５、12Hz、1H）、3.99（ｍ、1H）、
4.42（dd、Ｊ＝５、８Hz、1H）、4.75（ｄ、Ｊ
＝７Hz、1H）、7.5−7.7m、3H）、7.8−7.9
（ｍ、1H） (5) （2R，4R）−メトキシカルボニル−１−フ
エニルスルホニル−４−フエニルスルホニルア
ミノピリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.83（ｍ、1H）、
2.18（ddd、Ｊ＝６、10、15Hz、1H）、3.2−
3.3（ｍ、2H）、3.77（ｓ、3H）、4.04（ｍ、
1H）、4.23（dd、Ｊ＝２、６Hz、1H）、5.97
（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H）、7.4−7.7（ｍ、6H）、
7.7−7.9（ｍ、4H） 製造例 ８ (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）
−２−メトキシカルボニルピロリジン（9.01
ｇ）のトルエン（70ml）溶液に、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（61.2ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（40.8ml）中1.5モル溶液を、−78
℃で滴下する。混合物を−78℃で1.5時間撹拌
後、反応混合物に酒石酸ナトリウムカリウム飽
和水溶液を加え、混合物をセライト（Celite）
を通して濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄
し、有機溶液を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ンとの混液（１：２−２：１）で溶出して、
（2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−
２−ホルミルピロリジン（5.51ｇ）を淡黄色結
晶として得る。 mp：120−122℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.43（ｓ、9H）、
2.16（ｍ、2H）、3.33（ｍ、1H）、3.60（ｍ、
1H）、3.85（ｍ、1H）、4.26（ｍ、1H）、4.87
（ｍ、1H）、7.53（ｄ、Ｊ＝10Hz、2H）、7.82
（ｄ、Ｊ＝10Hz、2H）、9.4−9.6（ｍ、1H） 製造例８(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−ホルミル−４−フエニルスルホニルアミ
ノピロリジン。 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.34（ｓ、
9x3／5H）、1.37（ｓ、9x2／5H）、1.94（ｍ、
2H）、3.17（ｍ、1H）、3.38（ｍ、1H）、3.67
（ｍ、1H）、4.15（ｍ、1H）、7.6−7.7（ｍ、
3H）、7.8−7.9（ｍ、2H）、8.12（ブロード
1H）、9.36（ブロード1H） (3) （2R，4S）−２−ホルミル−１−フエニルス
ルホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロ
リジン。 (4) （2R，4R）−２−ホルミル−１−フエニル
スルホニル−４−フエニルスルホニルアミノピ
ロリジン。 製造例 ９ （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル−
２−メトキシカルボニル−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン（10.0ｇ）のトルエン（70
ml）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの
トルエン（70ml）中1.0モル溶液を−25℃で滴下
し、この混合物を同温で４時間撹拌する。混合物
に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、混合
物を室温で１時間撹拌する。混合物を濾過して濾
液を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して、（2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシカルボニル−４−フエニルス
ルホニルアミノピロリジン（9.44ｇ）を無色油状
物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.82（ｍ、1H）、2.23
（ｍ、1H）、3.24（dd、Ｊ＝３、12Hz、1H）、
3.47（dd、Ｊ＝3.5、12Hz、1H）、3.53（ｍ、
1H）、3.8−３、９（ｍ、2H）、4.03（dd、Ｊ＝
2.5、11Hz、1H）、7.4−7.6（ｍ、3H）、7.8−7.9
（ｍ、2H） 製造例 10 ピリジン（8.5ml）のジクロロメタン（150ml）
溶液に、三酸化クロム（5.55ｇ）を氷浴中で加
え、混合物を室温で１時間撹拌する。溶液にセラ
イトおよび（2S，4S）−１−第三級ブトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチル−４−フエニルス
ルホニルアミノピロリジン（3.4ｇ）のジクロロ
メタン（20ml）溶液を加え、混合物を室温で１時
間撹拌する。ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合
物（１：１、150ml）で希釈後、溶液をシリカゲ
ルを通過させ、溶媒を減圧下に留去して、（2S，
4S）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−ホル
ミル−４−フエニルスルホニルアミノピロリジン
を淡黄色油状物として得る。 実施例 １ (1) （４−カルボキシブチル）トリフエニルホス
ホニウム＝ブロミド（17.3ｇ）のジメチルスル
ホキシド（45ml）溶液に、ナトリウム＝メチル
スルフイニルメチド［78.0ミリモル、水素化ナ
トリウム（3.12ｇ）およびジメチルスルホキシ
ド（45ml）から製造］を加え、溶液を室温で20
分間撹拌する。この溶液にジメチルスルホキシ
ド（30ml）中（2S，4R）−１−第三級ブトキシ
カルボニル−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）−２−ホルミルピロリジン（5.06
ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。
反応混合物に水を加え、水溶液を酢酸エチルで
洗浄する。水層を1N塩酸でPH２に調整して酢
酸エチルで抽出する。有機層を水および食塩水
で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムを使用するクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムとメタノールとの混液（40：１）で溶
出して、（2S，4R）−１−第三級ブトキシカル
ボニル−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ
−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン（7.64ｇ）を淡
褐色油状物として得る。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.38（ｓ、9x2／
3H）、1.39（ｓ、9x1／3H）、1.7−1.8（ｍ、
2H）、2.0−2.2（ｍ、4H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.30（ｍ、1H）、3.45（dd、Ｊ＝５、12
Hz、1H）、3.86（ｍ、1H）、4.58（ｍ、1H）、
5.2−5.5（ｍ、3H）、7.52（ｄ、Ｊ＝10Hz、
1H）7.83（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） 実施例１(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−フエニルスルホニルアミノ
ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.38（ｓ、9H）、
1.5−1.8（ｍ、3H）、2.0−2.1（ｍ、3H）、2.3
−2.4（ｍ、2H）、3.08（dd、Ｊ＝6.5、10.5Hz、
1H）、3.6−3.8（ｍ、2H）、4.44（ｍ、1H）、
5.2−5.5（ｍ、2H）、7.4−7.6（ｍ、3H）、7.8
−7.9（ｍ、2H） (3) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−フエニルスルホニルアミノ
ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.36（ｓ、9H）、
1.6−1.8（ｍ、3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3
−２、４（ｍ、2H）、3.2−3.5（ｍ、2H）、
3.85（ｍ、1H）、4.57（ｍ、1H）、5.1−5.5（ｍ、
2H）、5.72（ブロード1H）、7.4−7.6（ｍ、
3H）、7.3−7.4（ｍ、2H） (4) （2R，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（ｍ、
2H）、1.9−2.0（ｍ、1H）、2.12（ｍ、1H）、
2.2−2.4（ｍ、2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.68
（ｍ、1H）、4.45（ｍ、1H）、5.2−5.5（ｍ、
2H）、6.27（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）、7.4−7.6
（ｍ、6H）、7.6−7.9（ｍ、4H） (5) （2R，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−−４−フエニルスルホニルアミノピロ
リジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.4−1.8（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.38（ｍ、2H）、
3.13（ｍ、1H）、3.50（ｍ、2H）、4.30（ｍ、
1H）、4.92（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、1H）、5.3−5.5
（ｍ、2H）、7.4−7.7（ｍ、6H）、7.7−7.9（ｍ、
4H） (6) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：149−150℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.4−1.8
（ｍ、3H）、1.98（ｍ、3H）、2.07（ｔ、Ｊ＝
7.5Hz、2H）、2.77（ｔ、Ｊ＝９Hz、1H）、
3.28（ｔ、Ｊ＝９Hz、1H）、3.56（ｍ、1H）、
4.43（ｍ、1H）、5.0−5.3（ｍ、2H）、7.36（ｄ、
Ｊ＝８Hz、2H）、7.4−7.7（ｍ、6H） (7) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−フエニルスル
ホニルピロリジン。 (8) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−メチルフ
エニルスルホニル）ピロリジン。 mp：116−119℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、2.45（ｓ、3H）、3.3−3.5（ｍ、2H）、
3.78（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、5.2−5.6（ｍ、
3H）、7.3−7.4（ｍ、2H）、7.5（ｍ、2H）、7.6
−7.8（ｍ、4H） (9) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−トリフル
オロメチルフエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：152−154℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.46（ｍ、1H）、3.62（ｍ、1H）、3.70
（ｍ、1H）、4.63（ｍ、1H）、5.2−5.3（ｍ、
1H）、5.4−5.6（ｍ、2H）、7.4−7.5（ｍ、
2H）、7.7−7.8（ｍ、4H）、7.9−8.0（ｍ、2H） (10) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−メトキシ
フエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：158−160℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.3−3.5（ｍ、2H）、3.75（ｍ、1H）、
3.90（ｓ、3H）、4.48（ｍ、1H）、5.15（ｄ、Ｊ
＝７Hz、1H）、5.2−5.5（ｍ、2H）、7.00（ｄ、
Ｊ＝９Hz、2H）、7.4−7.5（ｍ、2H）、7.7−
7.8（ｍ、4H） (11) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−フルオロ
フエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：78−82℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.4（ｍ、
2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.72（ｍ、1H）、
4.57（ｍ、1H）、5.25（ｍ、1H）、5.4−5.6（ｍ、
2H）、7.1−7.2（ｍ、2H）、7.5−7.6（ｍ、
2H）、7.7−7.9（ｍ、4H） (12) （2S，4R）−１−（４−ブロモフエニルスル
ホニル）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ
−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：116−120℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.72（ｍ、1H）、
4.57（ｍ、1H）、5.25（ｍ、1H）、5.4−5.5（ｍ、
2H）、7.4−7.5（ｍ、2H）、7.6−7.7（ｍ、
4H）、7.7−7.8（ｍ、2H） (13) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−ニトロフ
エニルスルホニル）ピロリジン。 mp：70−73℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（4H、
ｍ）、2.03（1H、ｍ）、2.21（1H、ｍ）、2.3−
2.5（2H、ｍ）、3.48（1H、ｍ）、3.6−3.8（2H、
ｍ）、4.62（1H、ｍ）、5.1−5.3（2H、ｍ）、
5.55（1H、ｍ）、7.4−7.5（2H、ｍ）、7.7−7.8
（2H、ｍ）、7.9−8.0（2H、ｍ）、8.3−8.4
（2H、ｍ） (14) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（3H、
ｍ）、1.9−2.2（3H、ｍ）、2.38（2H、ｍ）、3.3
−3.5（2H、ｍ）、3.79（1H、ｍ）、4.52（1H、
ｍ）、5.09（1H、ブロード）、5.2−5.6（2H、
ｍ）、7.4−7.6（3H、ｍ）、7.8−7.9（2H、ｍ） (15) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジン。 (16) （2R，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 (17) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルカル
バモイル−４−フエニルスルホニルアミノピロ
リジン。 (18) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ブテニル］−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.39（9H、ｓ）、
1.7−1.9（2H、ｍ）、2.3−２，５（4H、ｍ）、
3.3−3.5（2H、ｍ）、3.85（1H、ｍ）、4.67
（1H、ｍ）、5.2−5.5（2H、ｍ）、5.88（1H、
ｍ）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.85（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン（7.63ｇ）のトリフル
オロ酢酸75％水溶液（48ml）溶液を室温で40分
間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にト
ルエン（50ml）を加え、溶媒を減圧下に留去し
て、（2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩（7.85ｇ）を褐色油状物として得
る。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.70（2H、ｍ）、
2.0−2.2（4H、ｍ）、2.37（2H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.36（1H、ｍ）、3.58（１、dd、Ｊ＝５、
12Hz）、4.06（1H、ｍ）、4.60（1H、ｍ）、5.45
（1H、ｍ）、5.85（1H、ｍ）、7.68（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、7.88（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例２(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−フエニルスル
ホニルアミノピロリジン・トリフルオロ酢酸
塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.7−1.9（4H、ｍ）、
2.1−2.3（2H、ｍ）、2.3−2.4（2H、ｍ）、3.3
−3.6（2H、ｍ）、4.07（1H、ｍ）、4.80（1H、
ｍ）、4.46（1H、ｍ）、5.80（1H、ｍ）、7.5−
7.7（3H、ｍ）、7.8−7.9（2H、ｍ） (3) （2S，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−フエニルスル
ホニルアミノピロリジン・トリフルオロ酢酸
塩。 (4) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［(E)−２−（４−メトキシ
カルボニルフエニル）ビニル］ピロリジン。 mp：145−147℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.8−2.1（2H、
ｍ）、2.85（1H、dd、Ｊ＝４、11Hz）、3.28
（1H、dd、Ｊ＝６、11Hz）、3.90（3H、ｓ）、
3.8−4.0（2H、ｍ）、6.20（1H、dd、Ｊ＝７、
16Hz）、6.51（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.36（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.49（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
7.83（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.94（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz） 実施例 ３ (1) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフ
ルオロ塩酸塩（7.85ｇ）のジクロロメタン（80
ml）溶液に、トリエチルアミン（8.98ml）およ
び４−クロロベンゼンスルホニル＝クロリド
（3.40ｇ）を氷浴中冷却下に加え、混合物を同
温で1.5時間撹拌する。溶液を順次希塩酸およ
び水で洗浄し、有機層を1N水酸化ナトリウム
で抽出する。水層を酢酸エチルで洗浄し、3N
塩酸でPH３に調整する。水溶液を酢酸エチルで
抽出し、有機層を順次水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去して残渣をシリカゲルカラムを使用す
るクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出して、（2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５
−カルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−ク
ロロフエニルスルホニル）−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン（2.03
ｇ）を淡黄色結晶として得る。 mp：149−150℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.4−1.8
（ｍ、3H）、1.98（ｍ、3H）、2.07（ｔ、Ｊ＝
7.5Hz、2H）、2.77（ｔ、Ｊ＝９Hz、1H）、
3.28（ｔ、Ｊ＝９Hz、1H）、3.56（ｍ、1H）、
4.43（ｍ、1H）、5.0−5.3（ｍ、2H）、7.36（ｄ、
Ｊ＝８Hz、2H）、7.4−7.7（ｍ、6H） 実施例３(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−フエニルスル
ホニルピロリジン。 (3) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−メチルフ
エニルスルホニル）ピロリジン。 mp：116−119℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、2.45（ｓ、3H）、3.3−3.5（ｍ、2H）、
3.78（ｍ、1H）、4.52（ｍ、1H）、5.2−5.6（ｍ、
3H）、7.3−7.4（ｍ、2H）、7.5（ｍ、2H）、7.6
−7.8（ｍ、4H） (4) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−トリフル
オロメチルフエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：152−154℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.46（ｍ、1H）、3.62（ｍ、1H）、3.70
（ｍ、1H）、4.63（ｍ、1H）、5.2−5.3（ｍ、
1H）、5.4−5.6（ｍ、2H）、7.4−7.5（ｍ、
2H）、7.7−7.8（ｍ、4H）、7.9−8.0（ｍ、2H） (5) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−メトキシ
フエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：158−160℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.3−3.5（ｍ、2H）、3.75（ｍ、1H）、
3.90（ｓ、3H）、4.48（ｍ、1H）、5.15（ｄ、Ｊ
＝７Hz、1H）、5.2−5.5（ｍ、2H）、7.00（ｄ、
Ｊ＝９Hz、2H）、7.4−7.5（ｍ、2H）、7.7−
7.8（ｍ、4H） (6) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−フルオロ
フエニルスルホニル）ピロリジン。 mp：78−82℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.4（ｍ、
2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.72（ｍ、1H）、
4.57（ｍ、1H）、5.25（ｍ、1H）、5.4−5.6（ｍ、
2H）、7.1−7.2（ｍ、2H）、7.5−7.6（ｍ、
2H）、7.7−7.9（ｍ、4H） (7) （2S，4R）−１−（４−ブロモフエニルスル
ホニル）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ
−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：116−120℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.75（ｍ、1H）、
4.57（ｍ、1H）、5.25（ｍ、1H）、5.4−5.5（ｍ、
2H）、7.4−7.5（ｍ、2H）、7.6−7.7（ｍ、
4H）、7.7−7.8（ｍ、2H） (8) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−（４−ニトロフ
エニルスルホニル）ピロリジン。 mp：70−73℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（ｍ、
4H）、2.03（ｍ、1H）、2.21（ｍ、1H）、2.3−
2.5（ｍ、2H）、3.48（ｍ、1H）、3.6−3.8（ｍ、
2H）、4.62（ｍ、1H）、5.1−5.3（ｍ、2H）、
5.55（ｍ、1H）、7.4−7.5（ｍ、2H）、7.7−7.8
（ｍ、2H）、7.9−8.0（ｍ、2H）、8.3−8.4（ｍ、
2H） (9) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（ｍ、
3H）、1.9−2.2（ｍ、3H）、2.38（ｍ、2H）、
3.3−3.5（ｍ、2H）、3.79（ｍ、1H）、4.52（ｍ、
1H）、5.09（ブロード1H）、5.2−5.6（ｍ、
2H）、7.4−7.6（ｍ、3H）、7.8−7.9（ｍ、2H） (10) （2S，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジン。 (11) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 (12) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.38（ｓ、9x2／
3H）、1.39（ｓ、9x1／3H）、1.7−1.8（ｍ、
2H）、2.0−2.2（ｍ、4H）、2.3−2.5（ｍ、
2H）、3.30（ｍ、1H）、3.45（dd、Ｊ＝５、12
Hz、1H）、3.86（ｍ、1H）、4.58（ｍ、1H）、
5.2−5.5（ｍ、3H）、7.52（ｄ、Ｊ＝10Hz、
1H）、7.83（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） (13) （2S，4S）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−フエニルスルホニルアミノ
ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.38（ｓ、9H）、
1.5−1.8（ｍ、3H）、2.0−２、１（ｍ、3H）、
2.3−2.4（ｍ、2H）、3.08（dd、Ｊ＝6.5、10.5
Hz、1H）、3.6−3.8（ｍ、2H）、4.44（ｍ、
1H）、5.2−5.5（ｍ、2H）、7.4−7.6（ｍ、
3H）、7.8−7.9（ｍ、2H） (14) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−フエニルスルホニルアミノ
ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.36（ｓ、9H）、
1.6−1.8（ｍ、3H）、2.0−２、２（ｍ、3H）、
2.3−2.4（ｍ、2H）、3.2−3.5（ｍ、2H）、3.85
（ｍ、1H）、4.57（ｍ、1H）、5.1−5.5（ｍ、
2H）、5.72（ブロード1H）、7.4−7.6（ｍ、
3H）、7.3−7.4（ｍ、2H） (15) （2R，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（ｍ、
2H）、1.9−2.0（ｍ、1H）、2.12（ｍ、1H）、
2.2−2.4（ｍ、2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.68
（ｍ、1H）、4.45（ｍ、1H）、5.2−5.5（ｍ、
2H）、6.27（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）、7.4−7.6
（ｍ、6H）、7.6−7.91（ｍ、4H） (16) （2R，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.4−1.8（ｍ、
3H）、2.0−2.2（ｍ、3H）、2.38（ｍ、2H）、
3.13（ｍ、1H）、3.50（ｍ、2H）、4.30（ｍ、
1H）、4.92（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、1H）、5.3−5.5
（ｍ、2H）、7.4−7.7（ｍ、6H）、7.7−7.9（ｍ、
4H） (17) （2S，4R）−１−ブチルスルホニル−２−
［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテ
ニル］−４−（４−クロロフエニルスルホニルア
ミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：0.91（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、1.3−1.5（3H、ｍ）、1.6−1.9（4H、
ｍ）、2.1−2.3（3H、ｍ）、2.3−2.4（2H、ｍ）、
2.95（2H、ｍ）、3.30（1H、ｍ）、３、50（1H、
ｍ）、4.73（1H、ｍ）、5.2−5.4（1H、ｍ）、5.4
−5.7（1H、ｍ）、5.77（1H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
7.51（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.83（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） (18) （2S，4R）−１−ベンゾイル−２−［（Ｅおよ
びＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル］−４
−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピ
ロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.7−2.0（4H、
ｍ）、2.1−2.5（5H、ｍ）、3.33（1H、ｍ）3.58
（1H、ｍ）、3.92（1H、ｍ）、5.1−5.4（2H、
ｍ）、7.3−7.5（7H、ｍ）、7.6−7.8（2H、ｍ） (19) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−メトキシ
フエニルスルホニル）−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン。 mp：130−131℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.3−1.4
（4H、ｍ）、1.7−2.0（4H、ｍ）、2.58（1H、
ｍ）、3.19（1H、ｍ）、3.47（1H、ｍ）、3.76
（3H、ｓ）、4.20（1H、ｍ）、4.9−5.2（2H、
ｍ）、6.9−7.0（2H、ｍ）、7.3−7.4（2H、ｍ）、
7.5−7.6（4H、ｍ） (20) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−メチルフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジン。 (21) （2S，4R）−１−（４−ブロモフエニルス
ルホニル）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキ
シ−１−ペンテニル］−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン。 (22) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−トリフ
ルオロメチルフエニルスルホニル）ピロリジ
ン。 mp：108−110℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.5−1.7
（3H、ｍ）、1.7−1.9（2H、ｍ）、1.9−2.2
（4H、ｍ）、3.34（1H、ｍ）、3.49（1H、ｍ）、
4.43（1H、ｍ）、5.3−5.6（2H、ｍ）、7.3−7.5
（3H、ｍ）、7.6−8.0（6H、ｍ） (23) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−ニトロ
フエニルスルホニル）−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン。 mp：132−134℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（3H、
ｍ）、1.9−2.1（2H、ｍ）、2.1−2.2（2H、ｍ）、
2.3−2.4（2H、ｍ）、3.42（1H、ｍ）、3.63
（1H、ｍ）、4.57（1H、ｍ）、5.3−5.6（2H、
ｍ）、7.4−7.6（3H、ｍ）、7.7−7.8（2H、ｍ）、
7.9−8.0（2H、ｍ）、8.3−8.4（2H、ｍ） (24) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−フルオ
ロフエニルスルホニル）−４−フエニルスルホ
ニルアミノピロリジン。 (25) （2S，4R）−１−ブチルスルホニル−２−
［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテ
ニル］−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジン。 (26) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−４−フエニルス
ルホニルアミノ−１−（２−チエニルスルホニ
ル）ピロリジン。 (27) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−４−カ
ルボキシ−１−ブテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（2H、
ｍ）、2.04（1H、ｍ）、2.3−2.5（3H、ｍ）、3.3
−3.5（2H、ｍ）、3.77（1H、ｍ）、4.68（1H、
ｍ）、5.23（1H、ｍ）、5.3−5.6（1H、ｍ）、
5.79（1H、ｍ）、7.3−7.5（4H、ｍ）、7.6−7.9
（4H、ｍ） (28) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）−２−［(E)−２−（メトキシカルボニ
ルフエニル）ビニル］ピロリジン。 mp：168−169℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.9−2.1（2H、
ｍ）、3.32（1H、dd、Ｊ＝４、11Hz）、3.49
（1H、dd、Ｊ＝5.5、11Hz）、3.92（3H、ｓ）、
4.47（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.87（1H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝7.5、16Hz）、
6.47（1H、Ｊ＝16Hz）、7.28（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.41（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.51
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.69（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.74（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.79
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.97（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz） 実施例 ４ （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−１−ペンテニル］−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン（169mg）、トリエチルアミン
（0.070ml）およびフエニルイソシアナート
（0.060ml）のメタノール（５ml）中混合物を室温
で一夜撹拌し、溶液に水を加える。溶液をクロロ
ホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄する。溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムを使用するクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルムとメタノー
ルとの混液（40：１）で溶出して、（2S，4R）−
２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペン
テニル］−１−フエニルカルバモイル−４−フエ
ニルスルホニルアミノピロリジン（51mg）を油状
物として得る。 実施例 ５ (1) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン（300mg）のメ
タノール（0.5ml）、1N水酸化ナトリウム（0.6
ml）および水よりなる混合物溶液を室温で30分
間撹拌し、溶液をジクロロメタンで洗浄する。
水層を「ダイヤイオンHP20」（商標、三菱化
成工業社製）のカラムに付して水洗する。50％
メタノール水溶液で溶出し、凍結乾燥して、
（2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキ
シ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニ
ルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）ピロリジンのナトリウム塩
（220mg）を白色粉末として得る。 mp：114−121℃（分解） 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.4−1.7
（ｍ、4H）、1.9−2.2（ｍ、4H）、2.78（ｍ、
1H）、3.37（ｍ、1H）、3.63（ｍ、1H）、4.45
（ｍ、1H）、5.2−5.5（ｍ、2H）、7.4−7.8（ｍ、
8H） 実施例５(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）−１−フエニルスル
ホニルピロリジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.60（ｍ、2H）、1.83
（ｍ、2H）、2.03（ｍ、2H）、2.16（ｔ、Ｊ＝７
Hz、2H）、3.39（ｍ、1H）、3.55（ｍ、1H）、
3.71（ｍ、1H）、4.38（ｑ、Ｊ＝8.5Hz、1H）、
5.3−5.6（ｍ、2H）、7.6−7.9（ｍ、9H） (3) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.5−1.7（ｍ、2H）、
1.7−1.8（ｍ、2H）、1.9−2.1（ｍ、2H）、2.15
（ｍ、2H）、3.33（ｍ、1H）、3.57（ｍ、1H）、
3.70（ｍ、1H）、4.38（ｍ、1H）、5.3−5.6（ｍ、
2H）、7.5−7.9（ｍ、10H） (4) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.4−1.6（ｍ、2H）、
1.74（ｍ、1H）、1.89（ｍ、1H）、1.9−2.1（ｍ、
2H）、2.12（ｍ、2H）、3.2−3.5（ｍ、2H）、
3.62（ｍ、1H）、4.42（ｍ、1H）、5.1−5.3（ｍ、
1H）、5.3−5.6（ｍ、1H）、7.4−7.7（ｍ、9H） (5) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルカル
バモイル−４−フエニルスルホニルアミノピロ
リジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.5−1.7（ｍ、2H）、
1.78（ｍ、1H）、2.0−2.2（ｍ、5H）、3.28（dd、
Ｊ＝５、11Hz、1H）、3.57（dd、Ｊ＝６、11
Hz、1H）、3.88（ｍ、1H）、4.72（ｍ、1H）、
5.3−5.6（ｍ、2H）、7.1−7.3（ｍ、3H）、7.3
−7.4（ｍ、2H）、7.5−7.6（ｍ、3H）、7.8−
7.9（ｍ、2H） (6) （2S，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジンのナトリウム塩。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.4−1.7（ｍ、
4H）、2.0−2.2（ｍ、4H）、2.9−3.2（ｍ、
3H）、3.37（dd、Ｊ＝６、12Hz）、4.28（ｍ、
1H）、5.4−5.5（ｍ、2H）、7.6−7.8（ｍ、
10H） (7) （2R，4S）−２−［（ＥおよびＺ）−４−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.5−1.7（ｍ、2H）、
1.81（ｍ、1H）、2.03（ｍ、1H）、2.1−2.2（ｍ、
2H）、3.40（ｍ、1H）、3.56（dd、Ｊ＝4.5、
11.5Hz、1H）、3.7（ｍ、1H）、4.38（ｍ、1H）、
5.3−5.6（ｍ、2H）、7.5−7.9（ｍ、10H） (8) （2R，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−フエニルスル
ホニル−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.4−1.7（ｍ、4H）、
2.0−2.2（ｍ、4H）、2.9−3.2（ｍ、2H）、3.37
（ｍ、1H）、4.28（ｍ、1H）、5.4−5.6（ｍ、
2H）、7.5−7.8（ｍ、10H） (9) （2S，4R）−１−ブチルスルホニル−２−
［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテ
ニル］−４−（４−クロロフエニルスルホニルア
ミノ）ピロリジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.4−1.5（3H、ｍ）、1.5−1.8（4H、
ｍ）、2.0−2.2（5H、ｍ）、3.0−3.2（2H、ｍ）、
3.4−3.5（2H、ｍ）、3.83（1H、ｍ）、4.65
（1H、ｍ）、5.3−5.7（2H、ｍ）、7.61（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.84（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (10) （2S，4R）−１−ベンゾイル−２−［（Ｅおよ
びＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル］−４
−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピ
ロリジンのナトリウム塩。 1H−NMR（D2O）δppm：1.1−1.4（1H、ｍ）、
1.6−1.8（1H、ｍ）、1.90（1H、ｍ）、2.06
（1H、ｍ）、2.1−2.3（3H、ｍ）、3.02（1H、
ｍ）、3.5−3.7（1H、ｍ）、3.98（1H、ｍ）、4.7
−5.1（2H、ｍ）、5.37（1H、ｍ）、5.5−5.7
（1H、ｍ）、7.3−7.5（5H、ｍ）、7.62（2H、
ｍ）、7.90（2H、ｍ） (11) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−メチルフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジンのナトリウム塩。 mp：109−113℃ 1H−NMR（D2O）δppm：1.5−1.7（3H、ｍ）、
1.7−1.9（2H、ｍ）、1.9−2.1（2H、ｍ）、2.1
−2.2（2H、ｍ）、2.47（3H、ｓ）、3.53（1H、
ｍ）、3.68（1H、ｍ）、4.33（1H、ｍ）、5.3−
5.6（2H、ｍ）、7.4−7.8（9H、ｍ） (12) （2S，4R）−１−（４−ブロモフエニルスル
ホニル）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ
−１−ペンテニル］−４−フエニルスルホニル
アミノピロリジンのナトリウム塩。 mp：108−112℃ 1H−NMR（D2O）δppm：1.4−1.7（3H、ｍ）、
1.8−2.2（6H、ｍ）、3.51（1H、ｍ）、3.64
（1H、ｍ）、4.37（1H、ｍ）、5.3−5.6（2H、
ｍ）、7.6−7.9（5H、ｍ） (13) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−フルオロ
フエニルスルホニル）−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジンのナトリウム塩。 mp：94−98℃ 1H−NMR（D2O）δppm：1.3−1.6（4H、ｍ）、
1.72（1H、ｍ）、1.8−2.1（3H、ｍ）、2.70
（1H、ｍ）、3.22（1H、ｍ）、3.47（1H、ｍ）、
4.36（1H、ｍ）、5.3−5.7（2H、ｍ）、7.3−7.4
（5H、ｍ）、7.5−7.6（2H、ｍ）、7.7−7.8
（2H、ｍ） (14) （2S，4R）−１−ブチルスルホニル−２−
［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペンテ
ニル］−４−フエニルスルホニルアミノピロリ
ジンのナトリウム塩。 mp：96−98℃ 1H−NMR（D2O）δppm：0.78（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、1.2−1.4（2H、ｍ）、1.4−1.7（5H、
ｍ）、1.8−2.1（5H、ｍ）、2.86（1H、ｍ）、
3.03（2H、ｍ）、3.24（1H、ｍ）、3.56（1H、
ｍ）、4.50（1H、ｍ）、5.2−5.4（2H、ｍ）、7.4
−7.5（3H、ｍ）、7.6−7.7（2H、ｍ） (15) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−フエニルスル
ホニルアミノ−１−（２−チエニルスルホニル）
ピロリジンのナトリウム塩。 mp：110−112℃ 1H−NMR（D2O）δppm：1.5−1.7（3H、ｍ）、
1.8−2.0（2H、ｍ）、2.0−2.2（4H、ｍ）、3.45
（1H、ｍ）、3.61（1H、ｍ）、4.47（1H、ｍ）、
5.3−5.6（2H、ｍ）、7.31（1H、ｍ）、7.6−7.8
（6H、ｍ）、7.92（1H、ｍ） (16) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−４−カル
ボキシ−１−ブテニル］−１−（４−クロロフエ
ニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ）ピロリジンのナトリウム塩。 mp：60−64℃ 1H−NMR（D2O）δppm：1.6−1.8（2H、ｍ）、
2.0−2.4（4H、ｍ）、3.18（1H、ｍ）、3.5−3.7
（2H、ｍ）、4.14（1H、ｍ）、4.8−5.0（1H、
ｍ）、5.1−5.4（1H、ｍ）、7.2−7.4（4H、ｍ）、
7.6−7.9（4H、ｍ） 実施例 ６ （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフエニ
ルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフルオロ
酢酸塩（8.14ｇ）を実施例３(1)の方法に準じて処
理して得られる組製（2S，4R）−２−［（Ｅおよび
Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル］−１−
（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−ク
ロロフエニルスルホニルアミノ）ピロリジンを、
シリカゲル（ワコーゲルC300、和光純薬社製、
200ｇ）のカラムを使用するクロマトグラフイー
に付し、クロロホルムで溶出する。 第一溶出液から、（2S，4R）−２−［(Z)−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ）ピロリジン（2.50ｇ）を得る。 mp：150.5−151.5℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（ｍ、3H）、
2.03（ｍ、1H）、2.1−2.2（ｍ、2H）、2.41（ｔ、
Ｊ＝6.5Hz、2H）、3.4−3.5（ｍ、2H）、3.74（ｍ、
1H）、4.56（ｑ、Ｊ＝７Hz、1H）、5.25（dd、Ｊ
＝10.5、９Hz、1H）、5.48（dt、Ｊ＝10.5、7.5
Hz、1H）、7.4−7.5（ｍ、4H）、7.7−7.8（ｍ、
4H） 第二溶出液から、（2S，4R）−２−［(E)−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ）ピロリジン（650mg）を得る。 mp：111−113℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（ｍ、2H）、
1.8−1.9（ｍ、2H）、1.9−2.1（ｍ、2H）、2.31
（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）、3.22（dd、Ｊ＝５、10
Hz、1H）、3.42（dd、Ｊ＝5.5、10Hz、1H）、
3.83（ｍ、1H）、4.23（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）、
5.17（dd、Ｊ＝7.5、15.5Hz、1H）、5.53（dt、Ｊ
＝15.5、6.5Hz、1H）、7.4−7.5（ｍ、4H）、7.65
−7.8（ｍ、４、） 実施例 ７ （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−１−ペンテニル］−４−フエニルスルホニ
ルアミノピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（29.9
ｇ）を実施例３(1)の方法に準じて処理して得られ
る組製（2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニルア
ミノピロリジンを、シリカゲル（ワコーゲル
C300、700ｇ）のカラムを使用するクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムで溶出する。 第一溶出液から、（2S，4R）−２−［(Z)−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニルア
ミノピロリジン（10.5ｇ）を得る。 mp：121−123℃1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.5−1.8
（ｍ、3H）、1.92（ｍ、1H）、2.11（ｑ，Ｊ＝6.5
Hz、2H）、2.33（ｔ、Ｊ＝6.5Hz、2H）、3.4−3.6
（ｍ、2H）、3.68（ｍ、1H）、4.46（ｑ、Ｊ＝８
Hz、1H）、5.37（dd、Ｊ＝10.5、10Hz、1H）、
5.45（dt、Ｊ＝10.5、７Hz、1H）、7.5−7.7（ｍ、
5H）、7.7−7.9（ｍ、4H） 第二溶出液から、（2S，4R）−２−［(E)−５−カ
ルボキシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−フエニルスルホニルア
ミノピロリジン（1.55ｇ）を得る。 mp：155−156℃1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.6−1.7
（ｍ、2H）、1.7−1.8（ｍ、2H）、1.9−2.1（ｍ、
2H）、2.28（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、2H）、3.18（dd、Ｊ
＝5.5、10.5Hz、1H）、3.47（ｍ、1H）、3.76（ｍ、
1H）、4.28（ｑ、Ｊ＝6.5Hz、1H）、5.20（dd、Ｊ
＝８、15.5Hz、1H）、5.54（dt、Ｊ＝15.5、6.5
Hz、1H）、7.4−7.6（ｍ、5H）、7.6−7.7（ｍ、
2H）、7.75−7.85（ｍ、2H） 実施例 ８ （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニ
ルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン（330mg）の酢酸エチル
（15ml）溶液に、ジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液を０℃で加え、混合物を同温で10分間撹拌
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサ
ンで固化させて、（2S，4R）−１−（４−クロロフ
エニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ−２−［（ＥおよびＺ）−５−メト
キシカルボニル−１−ペンテニル］ピロリジン
（321mg）を白色粉末として得る。 mp：87−89℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（3H、ｍ）、
1.9−2.1（3H、ｍ）、2.2−2.4（2H、ｍ）、3.43
（2H、ｍ）、3.71（1H、ｍ）、4.50（1H、ｍ）、
4.96（4H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.2−5.6（2H、ｍ）、
7.4−7.5（4H、ｍ）、7.6−7.8（4H、ｍ） 実施例 ９ （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−１−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニ
ルスルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン（400mg）のメタノール
（15ml）溶液を、10％パラジウム−炭素の存在下、
中圧（２気圧）で７時間水素添加する。触媒を除
去後、溶媒を減圧下に留去して残渣をジエチルエ
ーテルで固化させて、（2R，4R）−２−（５−カ
ルボキシペンチル）−１−（４−クロロフエニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン（164mg）を白色粉末として
得る。 mp：124−125℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.2−1.4（4H、ｍ）、
1.5−1.7（3H、ｍ）、1.7−1.9（3H、ｍ）、2.35
（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.09（1H、ｍ）、3.38
（1H、ｍ）、3.6−3.9（2H、ｍ）、7.4−7.6（4H、
ｍ）、7.7−7.9（4H、ｍ） 実施例 10 トリフエニル−（４−メトキシカルボニルベン
ジル）ホスホニウム＝クロリド（88.49ｇ）のテ
トラヒドロフラン（500ml）中懸濁液に、水素化
ナトリウム（4.75ｇ）を氷浴中冷却下に少量ずつ
分割して加え、混合物を氷浴中１時間撹拌する。 この黄色懸濁液に、（2S，4R）−１−第三級ブ
トキシカルボニル−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ）−２−ホルミルピロリジン
（70.0ｇ）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液を
氷浴中冷却下に滴下し、混合物を氷浴中１時間撹
拌する。混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液
（50ml））および酢酸エチル（1.5）を加え、溶
液を水および食塩水で順次洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、粗製（2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボ
ニル−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）−２−［（ＥおよびＺ）−２−（４−メトキシカ
ルボニルフエニル）ビニル］ピロリジンを得る。
粗生成物をシリカゲル（１Kg）のカラムに付し、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（４：１−
２：１）で溶出して、（2S，4R）−１−第三級ブ
トキシカルボニル−４−（４−クロロフエニルス
ルホニルアミノ）−２−［(Z)−２−（４−メトキシ
カルボニルフエニル）ビニル］ピロリジン（Ｚ異
性体、15.98ｇ、極性が低い）を白色粉末として、
また（2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−
２−［(E)−２−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）ビニル］ピロリジン（Ｅ異性体、21.94ｇ、
より極性）を白色粉末として得る。 Ｚ異性体 mp：178−179℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.29（9H、ｓ）、1.8
−2.3（2H、ｍ）、3.26（1H、ｍ）、3.51（1H、
dd、Ｊ＝６、11Hz）、3.89（1H、ｍ）、3.93（3H、
ｓ）、4.78（1H、ｍ）、5.10（1H、ｍ）、5.60（1H、
dd、Ｊ＝９、11.5Hz）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝11.5
Hz）、7.2−7.4（2H、ｍ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.82（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.02（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz） Ｅ異性体 mp：164−165℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.39（9H、ｓ）、1.9
−2.2（2H、ｍ）、3.24（1H、dd、Ｊ＝５、11
Hz）、3.55（1H、dd、Ｊ＝６、11.5Hz）、3.91
（3H、ｓ）、3.8−4.0（1H、ｍ）、4.49（1H、ｍ）、
4.91（1H、ｍ）、6.12（1H、dd、Ｊ＝6.5、15.5
Hz）、7.37（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.82（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
7.97（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 実施例 11 実施例10と同様にして下記化合物を得る。 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−［(Z)−２−（３−メトキシカルボニルフエニル）
ビニル］ピロリジン。 mp：154−156℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.28（9H、ｓ）、1.8
−2.1（2H、ｍ）、3.30（1H、dd、Ｊ＝５、12
Hz）、3.56（1H、dd、Ｊ＝６、12Hz）、3.89（1H、
ｍ）、3.93（3H、ｓ）、4.79（1H、ｍ）、4.93（1H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.58（1H、dd、Ｊ＝９、12.5
Hz）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝12.5Hz）、7.3−7.5
（4H、ｍ）、7.83（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.92
（2H、ｍ） （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−［(E)−２−（３−メトキシカルボニルフエニル）
ビニル］ピロリジン。 mp：126−128℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.40（9H、ｓ）、1.8
−2.1（2H、ｍ）、3.24（1H、dd、Ｊ＝5.5、11
Hz）、3.57（1H、dd、Ｊ＝６、11Hz）、3.92（3H、
ｓ）、3.97（1H、ｍ）、4.49（1H、ｍ）、4.88（1H、
ｍ）、6.09（1H、dd、Ｊ＝6.5、16Hz）、6.43
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.49（1H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、7.4−7.6（3H、ｍ）、7.33（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.92（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.03（1H、
ｓ） 実施例 12 (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）
−２−［(Z)−２−（４−メトキシカルボニルフエ
ニル）ビニル］ピロリジン（15.5ｇ）の90％ト
リフルオロ酢酸水溶液（100ml）中溶液を室温
で30分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。残
渣をクロロホルム（200ml）に懸濁し、溶液の
PHを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH８に調
整する。有機層を分取し、食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し、残渣の固体を濾取して、（2S，4R）−４
−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−［(Z)−２−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）ビニル］ピロリジン（11.9ｇ）を白色粉末
として得る。 mp：189−190℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.7−2.2（2H、
ｍ）、2.66（1H、dd、Ｊ＝4.5、11.5Hz）、3.18
（1H、dd、Ｊ＝６、11.5Hz）、3.88（1H、ｍ）、
3.93（3H、ｓ）、4.08（1H、ｍ）、5.61（1H、
dd、Ｊ＝9.5、11.5Hz）、6.52（1H、ｄ、Ｊ＝
11.5Hz）、7.28（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.49
（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.80（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.00（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 実施例12(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［(Z)−２−（３−メトキシ
カルボニルフエニル）ビニル］ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.75（1H、dd、Ｊ
＝7.5、14Hz）、1.91（1H、ｍ）、2.74（1H、
dd、Ｊ＝５、12Hz）、3.26（1H、dd、Ｊ＝６、
12Hz）、3.90（1H、ｍ）、3.92（3H、ｓ）、4.13
（1H、ｍ）、5.62（1H、dd、Ｊ＝9.5、12Hz）、
6.51（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）7.3−7.5（5H、
ｍ）、7.7−8.0（3H、ｍ） (3) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［(E)−２−（３−メトキシ
カルボニルフエニル）ビニル］ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.8−2.0（2H、
ｍ）、2.93（1H、dd、Ｊ＝4.5、11.5Hz）、3.32
（1H、dd、Ｊ＝６、11.5Hz）、3.90（1H、ｍ）、
3.93（3H、ｓ）、4.05（1H、ｍ）、6.28（1H、
dd、Ｊ＝7.5、16.5Hz）、6.52（1H、ｄ、Ｊ＝
16.5Hz）、7.36（1H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、7.4−
7.5（3H、ｍ）、7.7−7.9（3H、ｍ）、8.00（1H、
ｍ） 実施例 13 (1) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［(Z)−２−（４−メトキシ
カルボニルフエニル）ビニル］ピロリジン
（11.5ｇ）のジクロロメタン（200ml）中懸濁液
に、トリエチルアミン（3.80ml）および４−ク
ロロベンゼンスルホニル＝クロリド（5.77ｇ）
を氷浴中冷却下に加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。溶液を順次希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および食塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残渣の固体を濾取して、（2S，4R）−１−
（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−
クロロフエニルスルホニルアミノ）−２−［(Z)−
２−（４−メトキシカルボニルフエニル）ビニ
ル］ピロリジン（15.71ｇ）を白色粉末として
得る。 mp：171−172℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.8−2.1（2H、
ｍ）、3.30（1H、dd、Ｊ＝４、11Hz）、3.53
（1H、dd、Ｊ＝5.5、11Hz）、3.81（1H、ｍ）、
3.97（3H、ｓ）、4.53（1H、ｍ）、5.58（1H、
dd、Ｊ＝９、11.5Hz）、6.43（1H、ｄ、Ｊ＝
11.5Hz）、7.25（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.33
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.75
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.04（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz） 実施例13(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［(Z)−２−（３−メトキシカルボ
ニルフエニル）ビニル］ピロリジン。 mp：203−204℃ 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.8−1.9（2H、
ｍ）、3.23（1H、dd、Ｊ＝4.5、11Hz）、3.50
（1H、dd、Ｊ＝5.5、11Hz）、3.65（1H、ｍ）、
3.89（3H、ｓ）、4.40（1H、ｍ）、5.68（1H、
dd、Ｊ＝９、11.5Hz）、6.54（1H、ｄ、Ｊ＝
11.5Hz）、7.4−8.0（12H、ｍ） (3) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［(E)−２−（３−メトキシカルボ
ニルフエニル）ビニル］ピロリジン。 mp：138−139℃ 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.7−1.9（2H、
ｍ）、3.13（1H、dd、Ｊ＝５、9.5Hz）、3.53
（1H、dd、Ｊ＝6.5、9.5Hz）、3.78（1H、ｍ）、
4.33（1H、ｍ）、6.23（1H、dd、Ｊ＝7.5、16
Hz）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.4−8.0
（12H、ｍ） 実施例 14 (1) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［(Z)−２−（４−メトキシカルボ
ニルフエニル）ビニル］ピロリジン（15.0ｇ）
のメタノール（100ml）および1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（75ml）中溶液を50℃で４時間撹拌
し、揮発性溶媒を減圧下に留去する。残る水溶
液を濃塩酸でPH１に調整する。白色沈殿を濾
取、水洗して、（2S，4R）−２−［(Z)−２−（４
−カルボキシフエニル）ビニル］−１−（４−ク
ロロフエニルスルホニル）−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン（14.50
ｇ）を白色粉末として得る。 mp：206−208℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.8−2.0（2H、
ｍ）、3.31（1H、dd、Ｊ＝3.5、10.5Hz）、3.51
（1H、dd、Ｊ＝5.5、10.5Hz）、4.40（1H、
ｍ）、5.68（1H、dd、Ｊ＝9.5、11.5Hz）、6.54
（1H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz）、7.32（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、7.40（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.47（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.67（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.78（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.95（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） 実施例14(1)同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［(E)−２−（４−カルボキシ
フエニル）ビニル］−１−（４−クロロフエニル
スルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 mp：168−171℃（分解） 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.7−1.9（2H、
ｍ）、3.08（1H、dd、Ｊ＝６，11Hz）、3.46
（1H、ｍ）、3.78（1H、ｍ）、4.32（1H、ｍ）、
6.30（1H、dd、Ｊ＝７、16Hz）、6.53（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.47（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
7.6−7.7（4H、ｍ）、7.7−7.8（4H、ｍ）、7.88
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.00（1H、ｄ、Ｊ＝
６Hz） (3) （2S，4R）−２−［(Z)−２−（３−カルボキシ
フエニル）ビニル］−１−（４−クロロフエニル
スルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 mp：127−130℃ 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.8−1.9（2H、
ｍ）、3.23（1H、dd、Ｊ＝4.5、10.5Hz）、3.50
（1H、dd、Ｊ＝５、105Hz）、3.63（1H、ｍ）、
4.41（1H、ｍ）、5.67（1H、dd、Ｊ＝9.5、12
Hz）、6.54（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、7.4−8.0
（12H、ｍ） (4) （2S，4R）−２−［(E)−２−（３−カルボキシ
フエニル）ビニル］−１−（４−クロロフエニル
スルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 mp：119−121℃ 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.7−1.9（2H、
ｍ）、3.12（1H、dd、Ｊ＝５、9.5Hz）、3.50
（1H、dd、Ｊ＝6.5、9.5Hz）、3.79（1H、ｍ）、
4.31（1H、ｍ）、6.23（1H、dd、Ｊ＝7.5、16
Hz）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.4−8.0
（12H、ｍ） 実施例 16 (1) Ｌ−リジン・水和物（4.01ｇ）および（2S，
4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１−ペンテ
ニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニル）
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）
ピロリジン（12.0ｇ）の混合物を、熱水（９
ml）と熱エタノール（170ml）との混合物に溶
解し、溶液を室温に冷却する。沈殿（白色結
晶）を濾取してエタノールで洗浄し、減圧乾燥
して、（2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−
１−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジンのＬ−リジン塩（13.4
ｇ）を白色結晶として得る。 mp：176−178℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.2−1.4
（5H、ｍ）、1.5−1.7（5H、ｍ）、1.98（2H、
ｍ）、2.09（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、2.53（2H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、2.77（1H、ｔ、Ｊ＝8.5Hz）、
3.18（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.31（1H、ｍ）、
3.59（1H、ｍ）、4.44（1H、ｍ）、5.1−5.4
（2H、ｍ）、7.4−7.7（8H、ｍ） 実施例15(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジンのＬ−アルギニン塩 mp：139−145℃ 1H−NMR（D2O−NaOD）δppm：1.4−1.7
（8H、ｍ）、1.96（2H、ｍ）、2.09（2H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、2.74（1H、ｔ、Ｊ＝９Hz）、3.07
（2H、ｍ）、3.20（1H、ｍ）、3.32（1H、ｍ）、
3.60（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、5.1−5.4
（2H、ｍ）、7.4−7.7（8H、ｍ） 製造例 11 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−ホルミルピロリジンの（5.0ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（50ml）溶液に、メチルマグネシウ
ム＝ブロミド（エーテル中３モル溶液、10.8ml）
を−78℃で加え、溶液を同温で３時間撹拌する。
塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、
混合物を酢酸エチルで抽出して有機層を水および
食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、（2S，
4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−（４
−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２−［（Ｒ
およびＳ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン
（5.2ｇ）を油状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.0−1.1（3H、ｍ）、
1.41（9H、ｓ）、1.8−2.0（2H、ｍ）、3.3−3.4
（2H、ｍ）、3.6−4.0（3H、ｍ）、5.40（1H、ｍ）、
7.52（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.84（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz） 製造例 12 塩化オキサリル（1.57ml）のジクロロメタン
（120ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（1.46
ml）を−78℃で加える。混合物を同温で10分間撹
拌後、これに（2S，4R）−１−第三級ブトキシカ
ルボニル−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［（ＲおよびＳ）−１−ヒドロキシエ
チル］ピロリジン（5.20ｇ）のジクロロメタン
（15ml）溶液を−78℃で加え、混合物を同温で15
分間撹拌する。溶液にトリエチルアミン（6.75
ml）を加えてこの混合物を−78℃で１時間撹拌す
る。溶液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマトグラ
フイーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混
液（２：１）で溶出して、（2S，4R）−１−第三
級ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフエニ
ルスルホニルアミノ）−２−アセチルピロリジン
（3.19ｇ）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.40（9H、ｓ）、1.9
−2.1（2H、ｍ）、2.15（3H、ｓ）、2.31（1H、
ｍ）、3.32（1H、ｍ）、3.57（1H、ｍ）、3.84（1H、
ブロード）、4.42（1H、ｍ）、5.45（1/3Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７Hz）、5.59（2/3Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Hz）、7.53
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.82（2H、ｄ、Ｊ＝8.5
Hz） 製造例 13 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−メトキシカルボニルピロリジン（20ｇ）の90％
トリフルオロ酢酸水溶液を室温で30分間撹拌し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホルムと
メタノールとの混合物（３：１、500ml）に溶解
し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をエ
ーテルで固化させて、（2S，4R）−４−（４−クロ
ロフエニルスルホニルアミノ）−２−メトキシカ
ルボニルピロリジン（10.7ｇ）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：2.07（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、2.10（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、2.74（1H、
dd、Ｊ＝３、11Hz）、3.09（1H、dd、Ｊ＝5.5、
11Hz）、3.72（3H、ｓ）、3.8−3.9（2H、Ｍ）、
7.48（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.82（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz） 製造例 14 （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）−２−メトキシカルボニルピロリジ
ン（10.0ｇ）のジクロロメタン（200ml）溶液に、
トリエチルアミン（4.8ml）および４−クロロベ
ンゼンスルホニル＝クロリド（6.62ｇ）を氷浴中
で加え、混合物を氷浴中３時間撹拌する。この溶
液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下に留去して、（2S，4R）−１
−（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−
クロロフエニルスルホニルアミノ）−２−メトキ
シカルボニルピロリジン（11.5ｇ）を得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：2.14（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.22（1H、dd、Ｊ＝4.5、10Hz）、3.45
（1H、dd、Ｊ＝５、10Hz）、3.69（3H、ｓ）、
3.93（1H、ｍ）、4.47（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
7.45−7.55（4H、ｍ）、7.7−7.8（4H、ｍ） 製造例 15 製造例７(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−４−（４−メチルフエニルスルホニルアミノ）
−２−メトキシカルボニルピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.40（9H、ｓ）、
2.1−2.3（2H、ｍ）、2.45（3H、ｓ）、3.19
（1H、ｍ）、3.60（1H、dd、Ｊ＝６、11Hz）、
3.71（3H、ｓ）、3.94（1H、ｍ）、4.30（1H、
ｍ）、5.20（1H、ｍ）、7.34（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、7.77（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−（４−メトキ
シフエニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.48（9H、ｓ）、
2.1−2.3（2H、ｍ）、3.18（1H、ｍ）、3.59
（1H、dd、Ｊ＝６，11Hz）、3.70（3H、ｓ）、
3.88（3H、ｓ）、3.90（1H、ｍ）、4.28（1H、
ｍ）、5.40（1H、ｍ）、6.98（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、7.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−４−（４−トリフ
ルオロメチルフエニルスルホニルアミノ）ピロ
リジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.39（9H、ｓ）、
2.0−2.2（2H、ｍ）、2.30（1H、ｍ）、3.2−3.4
（1H、ｍ）、3.73（3H、ｓ）、3.98（1H、ｍ）、
4.33（1H、ｍ）、7.82（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
8.04（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 製造例 16 製造例８(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−ホルミルピロリジン。 (2) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−ホルミル−４−（４−メチルフエニルス
ルホニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.40（9H、ｓ）、
2.13（1H、ｍ）、2.47（3H、ｓ）、3.32（1H、
ｍ）、3.57（1H、ｍ）、3.82（1H、ｍ）、4.25
（1H、ｍ）、5.10（1H、ｍ）、7.34（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.50
（1H、ブロード） (3) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−ホルミル−４−（４−メトキシフエニル
スルホニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.42（9H、ｓ）、
1.88（1H、ｍ）、2.12（1H、ｍ）、3.15（1H、
ｍ）、3.7−4.0（2H、ｍ）、3.88（3H、ｓ）、
4.93（1H、ｍ）、5.38（1H、ｍ）、7.02（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.25−7.35（2H、ｍ）、9.44
（1H、ブロード） (4) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−ホルミル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフエニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 実施例 16 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−ホルミルピロリジン（1.00ｇ）およびエトキシ
カルボニルメチレントリフエニルホスホラン
（1.50ｇ）のジクロロメタン（20ml）中混合物を、
室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣の油状物をシリカゲルカラムを使用するクロ
マトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルとの混液（２：１）で溶出して、（2S，4R）−
１−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−クロ
ロフエニルスルホニルアミノ）−２−［(E)−２−エ
トキシカルボニルビニル］ピロリジン（1.15ｇ）
を油状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝
7.5Hz）、1.38（9H、ｓ）、1.98（1H、ｍ）、2.15
（1H、ｍ）、3.22（1H、ｍ）、3.53（1H、ｍ）、
3.85（1H、ｍ）、4.20（2H、ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、
4.46（1H、ｍ）、4.92（1H、ｍ）、5.80（1H、ｄ、
Ｊ＝15.5Hz）、6.73（1H、dd、Ｊ＝６、15.5Hz）、
7.52（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.81（2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz） 実施例 17 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−ペン
テニル］−４−（４−クロロフエニルスルホニルア
ミノ）ピロリジン（1.14ｇ）の塩化水素で飽和し
たメタノール（20ml）溶液を室温で一夜撹拌し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホルムに
溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび食塩水で順次洗浄する。溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2S，
4R）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）−２−［（ＥおよびＺ）−５−メトキシカルボニ
ル−１−ペンテニル］ピロリジン（908mg）を油
状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（4H、ｍ）、
2.07（2H、ｍ）、2.29（2H、ｍ）、2.73（1H、ｍ）、
3.22（1H、ｍ）、3.66（3x1／3H、ｓ）、3.68
（3x2／3H、ｓ）、3.85（1H、ｍ）、4.03（1H、
ｍ）、5.2−5.6（2H、ｍ）、7.4−7.6（2H、ｍ）、
7.8−7.9（2H、ｍ） 実施例 18 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−［(E)−２−エトキシカルボニルビニル］ピロリ
ジン（1.10ｇ）の90％トリフルオロ酢酸水溶液
（10ml）中溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶
液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水
で順次洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（2S，4R）−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２
−［(E)−２−エトキシカルボニルビニル］ピロリ
ジン（596mg）を油状物として得る。 実施例 19 実施例３(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［（ＥおよびＺ）−５−メト
キシカルボニル−１−ペンテニル］−１−（２−
チエニルスルホニル）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（4H、
ｍ）、1.9−2.2（2H、ｍ）、2.33（2H、ｍ）、
3.37（1H、dd、Ｊ＝３，12.5Hz）、3.59（1H、
dd、Ｊ＝５、12.5Hz）、3.67（3x1／3H、ｓ）、
3.69（3x2／3H、ｓ）、3.79（1H、ｍ）、4.22
（1x1／3H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.52（1x2／3H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.62（1x1／3H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.78（1x2／3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.3−
5.7（2H、ｍ）、7.1−7.2（1H、ｍ）、7.5−7.7
（4H、ｍ）、7.7−7.8（2H、ｍ） (2) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［(E)−２−エトキシカルボニルビ
ニル］ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.28（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、1.9−2.1（2H、ｍ）、3.23（1H、dd、
Ｊ＝５、11Hz）、3.50（1H、dd、Ｊ＝5.5、11
Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.18（1H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.43（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、4.85（1H、
ｄ、Ｊ＝9.5Hz）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、
6.62（1H、dd、Ｊ＝６，15Hz）、7.51（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.52（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
7.73（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.79（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz） (3) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−メチル−１−ペンテニル］−１−
（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−
クロロフエニルスルホニルアミノ）ピロリジ
ン。 mp：106−110℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.59（3H、ｓ）、
1.6−1.8（2H、ｍ）、1.84（1H、ｍ）、2.0−2.2
（3H、ｍ）、2.38（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、3.18
（1H、ｍ）、3.42（1H、ｍ）、3.74（1H、ｍ）、
4.45（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、5.22（1H、ｍ）、
5.40（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、7.4−7.5（4H、
ｍ）、7.65−7.8（4H、ｍ） 実施例 20 (1) （４−カルボキシ−４−メチルペンチル）ト
リフエニルホスホニウム＝ブロミド（3.83ｇ）
ジメチルスルホキシド（12ml）溶液に、ナトリ
ウム＝メチルスルフイニルメチド［水素化ナト
リウム（468mg）およびジメチルスルホキシド
（17ml）から調製、19.5ミリモル］を加え、溶
液を室温で30分間撹拌する。この溶液にジメチ
ルスルホキシド（3.0ml）中（2S，4R）−１−
第三級ブトキシカルボニル−４−（４−クロロ
フエニルスルホニルアミノ）−２−ホルミルピ
ロリジン（1.0ｇ）を加え、混合物を室温で１
時間撹拌する。水（50ml）を添加後、溶液を酢
酸エチルで洗浄し、水層を1N塩酸でPH１に調
整する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水および食塩水で順次洗浄する。溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、（2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニ
ル−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−５
−メチル−１−ヘキセニル］−４−（４−クロロ
フエニルスルホニルアミノ）ピロリジンを油状
物として得る。 実施例20(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−６−カルボキシ−１−
ヘキセニル］−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.4（9H、ｓ）、1.4
−1.5（2H、ｍ）、1.6−1.8（3H、ｍ）、1.9−
2.1（3H、ｍ）、2.3−2.4（2H、ｍ）、3.39（1H、
ｍ）、3.86（1H、ｍ）、4.58（1H、ｍ）、5.3−
5.5（2H、ｍ）、7.50（2H、ｍ）、7.81（2H、ｍ） (3) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ヘキセニル］−４−（４−クロロフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 (4) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
メチル−１−ペンテニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.34（9H、ｓ）、
1.5（3H、ｍ）、1.6−1.8（3H、ｍ）、2.0−2.2
（3H、ｍ）、2.3−2.4（2H、ｍ）、3.39（1H、
ｍ）、3.78（2H、ｍ）、4.50（1H、ｍ）、5.1−
5.3（1H、ｍ）、7.49（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
7.83（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (5) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−（４−メチルフエニルスルホ
ニルアミノ）ピロリジン。 (6) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−（４−メトキシフエニルスル
ホニルアミノ）ピロリジン。 (7) （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル
−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−４−（４−トリフルオロメチルフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 実施例 21 (1) 実施例20(1)で得られる（2S，4R）−１−第三
級ブトキシカルボニル−２−［（ＥおよびＺ）−
５−カルボキシ−５−メチル−１−ヘキセニ
ル］−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）ピロリジンを75％トリフルオロ酢酸水溶液
（８ml）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌す
る。溶媒を減圧下に留去して、（2S，4R）−２
−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−５−メチ
ル−１−ヘキセニル］−４−（４−クロロフエニ
ルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩を油状物として得る。 実施例21(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−６−カル
ボキシ−１−ヘキセニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩。 (3) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ヘキセニル］−４−（４−クロロフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩。 (4) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−メチル−１−ペンテニル］−４−
（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピロ
リジン・トリフルオロ酢酸塩。 (5) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−メチルフ
エニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩。 (6) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−メトキシ
フエニルスルホニルアミノ）ピロリジン・トリ
フルオロ酢酸塩。 (7) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−ペンテニル］−４−（４−トリフル
オロメチルフエニルスルホニルアミノ）ピロリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩。 実施例 22 (1) 実施例21(1)で得られる（2S，4R）−２−［（Ｅ
およびＺ）−５−カルボキシ−５−メチル−１
−ヘキセニル］−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）ピロリジン・トリフルオロ酢酸
塩およびジクロロメタン（13ml）の混合物に、
トリエチルアミン（2.0ml）と４−クロロベン
ゼンスルホニル＝クロリド（380mg）を氷浴中
で加え、混合物を同温で１時間撹拌する。1N
塩酸を加えた後、溶液をジクロロメタンで抽出
し、有機層を水および食塩水で順次洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−300）
を使用するクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムで溶出して、（2S，4R）−２−［(Z)−５−
カルボキシ−５−メチル−１−ヘキセニル］−
１−（４−クロロフエニルスルホニル）−４−
（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピロ
リジンを得る。 mp：159−160℃ 1H−NMR（CD3OD）δppm：1.20（3H、ｓ）、
1.22（3H、ｓ）、1.5−1.8（5H、ｍ）、2.0−2.2
（2H、ｍ）、3.43（1H、ｍ）、3.64（1H、ｍ）、
4.43（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.2−5.4（2H、
ｍ）、7.57（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.61（2H、
ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.77（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、
7.78（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz） 実施例22(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［(Z)−６−カルボキシ−１
−ヘキセニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：112−114℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.3−1.5
（2H、ｍ）、1.5−1.8（4H、ｍ）、1.93（1H、
ｍ）、2.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.32（2H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.41（1H、ｍ）、3.74（1H、
ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝8.5Hz）、5.50（1H、
dd、Ｊ＝8.5、10Hz）、5.42（dt、Ｊ＝7.5、10
Hz）、7.50（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.71（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.78（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ヘキセニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：159−160℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.12
（3x1／3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.13（3x2／
3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.3−1.5（2H、ｍ）、
1.6−1.8（2H、ｍ）、1.87（1H、ｍ）、1.9−2.1
（2H、ｍ）、2.34（1H、ｍ）、3.3−3.5（2H、
ｍ）、4.42（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.13（1H、
ｍ）、5.34（1H、ｍ）、7.35−7.45（4H、ｍ）、
7.6−7.7（4H、ｍ） (4) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−メチルフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：98−101℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（5H、
ｍ）、1.98（1H、ｍ）、2.1−2.2（2H、ｍ）、
2.43（3H、ｓ）、3.4−3.5（2H、ｍ）、3.69
（1H、ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.2
−5.5（3H、ｍ）、7.32（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.68（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (5) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−メトキシフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジン。 mp：90℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（3H、
ｍ）、2.02（1H、ｍ）、2.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.49（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、3.4−3.5
（2H、ｍ）、3.66（1H、ｍ）、3.88（3H、ｓ）、
4.50（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.2−5.5（3H、
ｍ）、6.98（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.75（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (6) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−トリフルオロメチルフエニ
ルスルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：140−141℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（3H、
ｍ）、2.05（1H、ｍ）、2.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、3.41（dd、
Ｊ＝4.5、11Hz）、3.53（1H、dd、Ｊ＝３，11
Hz）、3.79（1H、ｍ）、4.65（1H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、5.22（1H、dd、Ｊ＝11，10Hz）、5.44
（1H、dt、Ｊ＝11，7.5Hz）、5.78（1H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.72
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.89（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、7.98（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 23 塩化チオニル（0.32ml）をメタノール（20ml）
に−78℃で加え、溶液を同温で30分間撹拌する。
溶液に（2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−
１−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルア
ミノ）ピロリジン（2.0ｇ）を加え、混合物を室
温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去後、残
渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去する。残渣をエーテルで固化させて、（2S，
4R）−１−（４−クロロフエニルスルホニル）−４
−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）−２−
［(Z)−５−メトキシカルボニル−１−ペンテニル］
ピロリジン（2.0ｇ）を得る。 mp：95−96℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.9（3H、ｍ）、
1.95−2.15（3H、ｍ）、2.32（2H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、3.40−3.45（2H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、
3.81（1H、ｍ）、4.48（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
4.94（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.23（1H、ｔ、Ｊ
＝10.5Hz）、5.46（1H、ｍ）、7.4−7.5（4H、ｍ）、
7.6−7.8（4H、ｍ） 実施例 24 実施例９と同様にして下記化合物を得る。 (1) （2R，4R）−２−［２−（４−カルボキシフ
エニル）エチル］−１−（４−クロロフエニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジン。 mp：180−182℃（分解）1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.9（2H、ｍ）、
2.21（1H、ｍ）、2.5−2.8（2H、ｍ）、3.08
（1H、dd、Ｊ＝６，11Hz）、3.4−3.8（4H、
ｍ）、7.18（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.4−7.5
（4H、ｍ）、7.61（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.73
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.97（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz） (2) （2R，4R）−２−［２−（３−カルボキシフ
エニル）エチル］−１−（４−クロロフエニルス
ルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジン。 mp：206−207℃ 1H−NMR（DMSO−d6）δppm：1.54（1H、
ｍ）、1.7−1.85（2H、ｍ）、2.05（1H、ｍ）、
2.55−2.7（2H、ｍ）、3.02（1H、ｍ）、3.3−
3.7（3H、ｍ）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.65−7.85（6H、ｍ）、12.93（1H、ブロード） 実施例 25 (1) （2S，4R）−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−２−［（ＥおよびＺ）−５−メト
キシカルボニル−１−ペンテニル］−１−（２−
チエニルスルホニル）ピロリジン（890mg）の
メタノールと1N水酸化ナトリウム水溶液（２
ml）との混合物溶液を、室温で一夜撹拌する。
溶液を1N塩酸でPH２に調整し、混合物をクロ
ロホルムで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ
−300）を使用するクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムで溶出して、（2S，4R）−２−（(Z)
−５−カルボキシ−１−ペンテニル］−４−（４
−クロロフエニルスルホニルアミノ）−１−（２
−チエニルスルホニル）ピロリジン（242mg）
を白色粉末として得る。 mp：115−116℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.5−2.0
（4H、ｍ）、2.15（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.33
（2H、ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.3−3.6（2H、ｍ）、
3.68（1H、ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
5.3−5.5（2H、ｍ）、7.17（1H、dd、Ｊ＝３、
５Hz）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.60
（1H、ｍ）、7.66（1H、ｍ）、7.75（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz） 実施例25(2)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−２−［(E)−２−カルボキシビニ
ル］−１−（４−クロロフエニルスルホニル−４
−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピ
ロリジン。 mp：76−81℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.88
（2H、ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.23（1H、dd、Ｊ＝
5.5、11Hz）、3.51（1H、dd、Ｊ＝６，11Hz）、
3.74（1H、ｍ）、4.38（1H、ｑ、Ｊ＝6.5Hz）、
5.91（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.65（1H、dd、Ｊ
＝6.5、16Hz）、7.45−7.55（4H、ｍ）、7.7−
7.8（4H、ｍ） (3) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン。 mp：90−92℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（3H、
ｍ）、2.02（1H、dt、Ｊ＝8.5、12.5Hz）、2.18
（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.37（2H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、2.68（3H、ｓ）、3.13（1H、dd、Ｊ＝
7.5、10Hz）、3.37（1H、dd、Ｊ＝7.5、10Hz）、
4.5−4.7（2H、ｍ）、5.22（1H、ｔ、Ｊ＝10.5
Hz）、5.40（1H、dt、Ｊ＝7.5、10.5Hz）、7.45
−7.55（4H、ｍ）、7.65−7.75（4H、ｍ） 実施例 26 (1) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン（547mg）、ベンゼンスルホ
ンアミド（157mg）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（122mg）のジクロロメタン（10ml）
溶液に、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（206mg）を加え、混合物を室温で一夜
撹拌する。不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムを使用す
るクロマトグラフイーに付し、クロロホルムと
メタノールとの混液（40：１）で溶出して、
（2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスルホニ
ル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）−２−［(Z)−５−｛Ｎ−（フエニルスルホニ
ル）カルバモイル｝−１−ペンテニル］ピロリ
ジン（478mg）を得る。 mp：150−152℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.55−
1.75（3H、ｍ）、1.88（1H、ｍ）、2.09（2H、
ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.27（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、
3.36（1H、ｍ）、3.50（1H、ｍ）、3.64（1H、
ｍ）、4.45（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.2−5.4
（2H、ｍ）、7.45−7.65（7H、ｍ）、7.7−7.8
（4H、ｍ）、8.0−8.1（2H、ｍ） 実施例26(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）−２−［(Z)−５−｛Ｎ−（メチルスルホニ
ル）カルバモイル｝−１−ペンテニル］ピロリ
ジン。 mp：123−124℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.6−1.8
（3H、ｍ）、1.95（1H、ｍ）、2.17（2H、ｑ、
Ｊ＝7.5Hz）、2.33（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.27
（3H、ｓ）、3.4−3.55（2H、ｍ）、3.68（1H、
ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.2−5.5
（2H、ｍ）、7.5−7.6（4H、ｍ）、7.85−7.95
（4H、ｍ） 実施例 27 （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニ
ル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）ピロリジン（500mg）、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（105mg）およびＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（188mg）のテトラヒドロフ
ラン（20ml）中混合物を室温で一夜撹拌する。濾
過後、濾液の溶媒を減圧下に留去して活性エステ
ルを油状物として得る。 活性エステルと28％水酸化アンモニウム（1.0
ml）とのテトラヒドロフラン（10ml）中混合物を
室温で30分間撹拌し、この溶液にクロロホルム
（30ml）とメタノール（10ml）との混合物を加え
る。溶液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をエーテルで固化せしめて、（2S，4R）−２
−［(Z)−５−カルバモイル−１−ペンテニル］−１
−（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−
クロロフエニルスルホニルアミノ）ピロリジン
（447mg）を得る。 mp：142−143℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（3H、ｍ）、
1.93（1H、ｍ）、2.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、
2.25（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.4−3.55（2H、
ｍ）、3.62（1H、ｍ）、4.53（1H、ｑ、Ｊ＝８
Hz）、5.30（1H、ｔ、Ｊ＝10Hz）、5.48（1H、dt、
Ｊ＝7.5、10Hz）、7.45−7.55（4H、ｍ）、7.75−
7.85（4H、ｍ） 実施例 28 （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスルホ
ニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）−２−［(Z)−５−メトキシカルボニル−１−ペ
ンテニル］ピロリジン（500mg）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（20ml）溶液に、水素化アルミニウム
リチウム（34mg）を氷浴中冷却下に加える。混合
物を氷浴中30分間撹拌後、これにテトラヒドロフ
ラン水溶液を加え、混合物をセライトで濾過す
る。濾液を水および食塩水で順次洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をエーテルで固化させて、（2S，4R）−１（４
−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−クロロ
フエニルスルホニルアミノ）−２−［(Z)−６−ヒド
ロキシ−１−ヘキセニル］ピロリジン（350mg）
を得る。 mp：108−109℃1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.4−1.6（4H、ｍ）、
1.77（1H、ｍ）、2.0−2.2（3H、ｍ）、3.4（2H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.67（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、
3.85（1H、ｍ）、4.66（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、
5.13（1H、ｔ、Ｊ＝11Hz）、5.42（1H、dt、Ｊ＝
11，7.5Hz）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.52（2H、ｄ、Ｊ＝8.5
Hz）、7.73（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.80（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 実施例 29 （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニ
ル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）ピロリジン（839mg）の塩化チオニル（5.0
ml）溶液を０℃で１時間撹拌し、溶液の溶媒を減
圧下に留去して酸塩化物を油状物として得る。メ
ルカプトピリジン＝Ｎ−オキシド（242mg）と４
−ジメチルアミノピリジン（19mg）とのブロモト
リクロロメタン（15ml）中混合物に、ブロモトリ
クロロメタン中酸塩化物を還流下に加え、溶液を
２時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣の
油状物をシリカゲルを使用するクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルムで溶出して、（2S，4R）
−２−［(Z)−５−ブロモ−１−ペンテニル］−１−
（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−ク
ロロフエニルスルホニルアミノ）ピロリジン
（555mg）を油状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.7−2.0（4H、ｍ）、
2.22（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.3−3.5（4H、ｍ）、
3.83（1H、ｍ）、4.61（1H、ｑ、Ｊ＝8.5Hz）、
5.15−5.45（3H、ｍ）、7.4−7.5（4H、ｍ）、7.7
−7.8（4H、ｍ） 実施例 30 （2S，4R）−２−［(Z)−５−ブロモ−１−ペン
テニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニル）
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）
ピロリジン（527mg）および亜硫酸ナトリウム
（630mg）の水（2.3ml）中混合物を９時間還流し、
溶液をダイヤイオンHP−20のカラムに付し、カ
ラムを水洗し、生成物をメタノールで溶出する。
目的化合物を含む画分の溶媒を留去し、凍結乾燥
して、（2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルア
ミノ）−２−［(Z)−５−スルフイノ−１−ペンテニ
ル］ピロリジンのナトリウム塩（350mg）を粉末
として得る。1 H−NMR（CD3OD）δppm：1.7−2.0（4H、ｍ）、
2.1−2.3（2H、ｍ）、2.79（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、
3.45−3.55（2H、ｍ）、3.60（1H、ｍ）、4.42
（1H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.3−5.4（2H、ｍ）、7.5
−7.65（4H、ｍ）、7.7−7.85（4H、ｍ） 実施例 31 実施例20(1)と同様にして下記化合物を得る。 （2S，4R）−１−第三級ブトキシカルボニル−
２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボキシ−５、５−
ジフルオロ−１−ペンテニル］−４−（４−クロロ
フエニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 実施例 32 実施例21(1)と同様にして下記化合物を得る。 （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カルボ
キシ−５、５−ジフルオロ−１−ペンテニル］−
４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）ピ
ロリジン・トリフルオロ酢酸塩。 実施例 33 実施例22(1)と同様にして下記化合物を得る。 （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−５、
５−ジフルオロ−１−ペンテニル）−１−（４−ク
ロロフエニルスルホニル）−４−（４−クロロフエ
ニルスルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：145−147℃1 H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.5−1.7
（2H、ｍ）、1.8−2.2（4H、ｍ）、3.3−3.4（2H、
ｍ）、3.52（1H、ｍ）、4.41（1H、ｑ、Ｊ＝8.5
Hz）、5.1−5.4（2H、ｍ）、7.35−7.45（4H、ｍ）、
7.6−7.7（4H、ｍ） 実施例 34 （2S，4R）−２−［(Z)−５−ブロモ−１−ペン
テニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニル）
−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミノ）
ピロリジン（200mg）と亜燐酸トリエチル（5.0
ml）との混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下に
留去して油状物を得る。油状物をシリカゲルカラ
ムを使用するクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムで溶出して、（2S，4R）−１−（４−クロロ
フエニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニル
スルホニルアミノ）−２−［(Z)−５−ジエトキシホ
スホリル−１−ペンテニル］ピロリジン（164mg）
を油状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.2−1.4（6H、ｍ）、
1.65−1.85（4H、ｍ）、2.0−2.3（4H、ｍ）、3.48
（2H、ｍ）、3.68（1H、ｍ）、4.0−4.2（4H、ｍ）、
4.57（1H、ｑ、Ｊ＝6.5Hz）、5.2−5.5（2H、ｍ）、
6.50（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、7.4−7.5（4H、ｍ）、
7.7−7.8（4H、ｍ） 実施例 35 （2S，4R）−１−（４−クロロフエニルスルホ
ニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）−２−［(Z)−５−ジエトキシホスホリル−１−
ペンテニル］ピロリジン（146mg）のジクロロメ
タン（５ml）溶液に、ブロモトリメチルシラン
（0.1ml）を加え、混合物を室温で３時間撹拌す
る。混合物を蒸発乾固後、残渣をアセトン（５
ml）に溶解し、これに水（20μ）を加える。混
合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去
する。残渣をクロロホルムと水との混合物で固化
せしめて、（2S，4R）−１−（４−クロロフエニル
スルホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニ
ルアミノ）−２−［(Z)−５−ホスホノ−１−ペンテ
ニル］ピロリジン（70mg）を粉末として得る。1 H−NMR（CD3OD）δppm：1.6−1.9（6H、ｍ）、
2.1−2.3（2H、ｍ）、3.4−3.5（2H、ｍ）、3.63
（1H、ｍ）、4.42（1H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz）、5.25−
5.45（2H、ｍ）、7.5−7.6（4H、ｍ）、7.7−7.8
（4H、ｍ） 実施例 36 （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１−
ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスルホニ
ル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
ノ）ピロリジン（274mg）の溶液に水素化ナトリ
ウム（60mg）およびヨードメタン（0.1ml）を加
え、混合物を室温で５時間撹拌する。溶液を酢酸
エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗浄す
る。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用す
るクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（３：１）で溶出して、（2S，
4R）−１−（４−クロロフエニルスルホニル）−４
−［Ｎ−（４−クロロフエニルスルホニル）−Ｎ−
メチルアミノ］−２−［(Z)−５−メトキシカルボニ
ル−１−ペンテニル］ピロリジン（220mg）を油
状物として得る。1 H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（3H、ｍ）、
2.02（1H、ｍ）、2.05（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、
2.33（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、2.69（3H、ｓ）、
3.15（1H、dd、Ｊ＝7.5、10Hz）、3.37（1H、dd、
Ｊ＝7.5、10Hz）、3.68（3H、ｓ）、4.5−4.8（2H、
ｍ）、5.70（1H、ｔ、Ｊ＝10.5Hz）、5.41（1H、
dt、Ｊ＝7.5、10.5Hz）、7.4−7.6（4H、ｍ）、7.6
−7.8（4H、ｍ） 実施例 37 実施例１(1)、10および20(1)と同様にして下記化
合物を得る。 (1) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−５
−メチル−１−ヘキセニル］−１−（４−クロロ
フエニルスルホニル）−４−（４−クロロフエニ
ルスルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：159−160℃ 1H−NMR（CD3OD）δppm：1.20（3H、ｓ）、
1.22（3H、ｓ）、1.5−1.8（5H、ｍ）、2.0−2.2
（2H、ｍ）、3.43（1H、ｍ）、3.64（1H、ｍ）、
4.43（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.2−5.4（2H、
ｍ）、7.57（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.61（2H、
ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、7.77（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、
7.78（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz） (2) （2S，4R）−２−［(Z)−６−カルボキシ−１
−ヘキセニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：112−114℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.3−1.5
（2H、ｍ）、1.5−1.8（4H、ｍ）、1.93（1H、
ｍ）、2.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.32（2H、
ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.41（1H、ｍ）、3.74（1H、
ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝8.5Hz）、5.50（1H、
dd、Ｊ＝8.5、10Hz）、5.42（dt、Ｊ＝7.5、10
Hz）、7.50（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.71（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.78（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ヘキセニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：159−160℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.12
（3x1／3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.13（3x2／
3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.3−1.5（2H、ｍ）、
1.6−1.8（2H、ｍ）、1.87（1H、ｍ）、1.9−2.1
（2H、ｍ）、2.34（1H、ｍ）、3.3−3.5（2H、
ｍ）、4.42（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、5.13（1H、
ｍ）、5.34（1H、ｍ）、7.35−7.45（4H、ｍ）、
7.6−7.7（4H、ｍ） (4) （2S，4R）−２−［（ＥおよびＺ）−５−カル
ボキシ−１−メチル−１−ペンテニル］−１−
（４−クロロフエニルスルホニル）−４−（４−
クロロフエニルスルホニルアミノ）ピロリジ
ン。 mp：106−110℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.59（3H、ｓ）、
1.6−1.8（2H、ｍ）、1.84（1H、ｍ）、2.0−2.2
（3H、ｍ）、2.38（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、3.18
（1H、ｍ）、3.42（1H、ｍ）、3.74（1H、ｍ）、
4.45（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、5.22（1H、ｍ）、
5.40（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、7.4−7.5（4H、
ｍ）、7.65−7.8（4H、ｍ） (5) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−メチルフエニルスルホニル
アミノ）ピロリジン。 mp：98−101℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（5H、
ｍ）、1.98（1H、ｍ）、2.1−2.2（2H、ｍ）、
2.43（3H、ｓ）、3.4−3.5（2H、ｍ）、3.69
（1H、ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.2
−5.5（3H、ｍ）、7.32（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.68（2H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (6) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−メトキシフエニルスルホニ
ルアミノ）ピロリジン。 mp：90℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（3H、
ｍ）、2.02（1H、ｍ）、2.17（2H、ｑ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.49（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、3.4−3.5
（2H、ｍ）、3.66（1H、ｍ）、3.88（3H、ｓ）、
4.50（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.2−5.5（3H、
ｍ）、6.98（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.50（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.75（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (7) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−（４−トリフルオロメチルフエニ
ルスルホニルアミノ）ピロリジン。 mp：140−141℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.5−1.8（3H、
ｍ）、2.05（1H、ｍ）、2.18（2H、ｑ、Ｊ＝7.5
Hz）、2.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz）、3.41（dd、
Ｊ＝4.5、11Hz）、3.53（1H、dd、Ｊ＝３，11
Hz）、3.79（1H、ｍ）、4.65（1H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、5.22（1H、dd、Ｊ＝11，10Hz）、5.44
（1H、dt、Ｊ＝11，7.5Hz）、5.78（1H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.72
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.89（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、7.98（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (8) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−４−（４−クロロフエニルスル
ホニルアミノ）−１−（２−チエニルスルホニ
ル）ピロリジン。 mp：115−116℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.5−2.0
（4H、ｍ）、2.15（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.33
（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、3.3−3.6（2H、ｍ）、
3.68（1H、ｍ）、4.52（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
5.3−5.5（2H、ｍ）、7.17（1H、dd、Ｊ＝3.5
Hz）、7.50（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.60（1H、
ｍ）、7.66（1H、ｍ）、7.76（2H、ｄ、Ｊ＝8.5
Hz） (9) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
−ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフエニルスル
ホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン。 mp：95−92℃ 1H−NMR（CDCl3）δppm：1.6−1.8（3H、
ｍ）、2.02（1H、dt、Ｊ＝8.5、12.5Hz）、2.18
（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.37（2H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、2.68（3H、ｓ）、3.13（1H、dd、Ｊ＝
7.5、10Hz）、3.37（1H、dd、Ｊ＝7.5、10Hz）、
4.5−4.7（2H、ｍ）、5.22（1H、ｔ、Ｊ＝10.5
Hz）、5.40（1H、dt、Ｊ＝7.5、10.5Hz）、7.45
−7.55（4H、ｍ）、7.65−7.75（4H、ｍ） (10) （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−５、
５−ジフルオロ−１−ペンテニル］−１−（４−
クロロフエニルスルホニル）−４−（４−クロロ
フエニルスルホニルアミノ］ピロリジン。 mp：145−147℃ 1H−NMR（CDCl3＋CD3OD）δppm：1.5−1.7
（2H、ｍ）、1.8−2.2（4H、ｍ）、3.3−3.4
（2H、ｍ）、3.52（1H、ｍ）、4.41（1H、ｑ、
Ｊ＝8.5Hz）、5.1−5.4（2H、ｍ）、7.35−7.45
（4H、ｍ）、7.6−7.7（4H、ｍ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R3はカルボキシ（低級）アルキル基、カルボ
    キシ基およびハロゲン原子１個以上で置換された
    低級アルキル基、保護されたカルボキシ（低級）
    アルキル基、カルボキシアリール基、保護された
    カルボキシアリール基、カルボキシ基、保護され
    たカルボキシ基、ヒドロキシ（低級）アルキル
    基、スルフイノ（低級）アルキル基、ホスホノ
    （低級）アルキル基、保護されたホスホノ（低級）
    アルキル基、またはハロ（低級）アルキル基、 R7は水素または低級アルキル基、 Ａは【式】または【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基を意味
    する）で示される基を意味する］で示されるピロ
    リジン誘導体および医薬として許容されるその
    塩。 ２ R1が水素；低級アルコキシカルボニル基；
    フエニルスルホニル基：ハロゲン、ニトロ基、低
    級アルコキシ基、モノ（またはジまたはトリ）ハ
    ロ（低級）アルキル基および低級アルキル基より
    なる群から選択された置換基１個ないし３個で置
    換されたフエニルスルホニル基；フエニルカルバ
    モイル基；低級アルキルスルホニル基；ベンゾイ
    ル基；またはチエニルスルホニル基； R2がフエニルスルホニル基；またはハロゲン、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモノ
    （またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基
    よりなる群から選択された置換基１個ないし３個
    で置換されたフエニルスルホニル基； R3がカルボキシ（低級）アルキル基；カルボ
    キシ基およびハロゲン原子１個ないし３個で置換
    された低級アルキル基；エステル化されたカルボ
    キシ（低級）アルキル基；カルバモイル（低級）
    アルキル基；アシルカルバモイル（低級）アルキ
    ル基；カルボキシフエニル基；エステル化された
    カルボキシフエニル基；カルボキシ基；エステル
    化されたカルボキシ基；ヒドロキシ（低級）アル
    キル基；スルフイノ（低級）アルキル基；ホスホ
    ノ（低級）アルキル基；ジ（低級）アルコキシホ
    スホリル（低級）アルキル基；またはハロ（低
    級）アルキル基である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ３ R3がカルボキシ（低級）アルキル基；カル
    ボキシ基およびハロゲン原子１個ないし２個で置
    換された低級アルキル基；低級アルコキシカルボ
    ニル（低級）アルキル基；カルバモイル（低級）
    アルキル基；低級アルキルスルホニルカルバモイ
    ル（低級）アルキル基；フエニルスルホニルカル
    バモイル（低級）アルキル基；カルボキシフエニ
    ル基；低級アルコキシカルボニルフエニル基；カ
    ルボキシ基；低級アルコキシカルボニル基；ヒド
    ロキシ（低級）アルキル基；スルフイノ（低級）
    アルキル基；ホスホノ（低級）アルキル基；ジ
    （低級）アルコキシホスホリル（低級）アルキル
    基；またはハロ（低級）アルキル基である特許請
    求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R1が水素；低級アルコキシカルボニル基；
    フエニルスルホニル基；ハロゲン、ニトロ基、低
    級アルコキシ基、モノ（またはジまたはトリ）ハ
    ロ（低級）アルキル基および低級アルキル基より
    なる群から選択された置換基１個で置換されたフ
    エニルスルホニル基；フエニルカルバモイル基；
    低級アルキルスルホニル基；ベンゾイル基；また
    はチエニルスルホニル基； R2がフエニルスルホニル基；またはハロゲン、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモノ
    （またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基
    よりなる群から選択された置換基１個で置換され
    たフエニルスルホニル基である特許請求の範囲第
    ３項に記載の化合物。 ５ R1が水素；フエニルスルホニル基；または
    ハロゲン、ニトロ基、低級アルコキシ基、モノ
    （またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基
    および低級アルキル基よりなる群から選択された
    置換基１個で置換されたフエニルスルホニル基； R2がフエニルスルホニル基；またはハロゲン、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモノ
    （またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基
    よりなる群から選択された置換基１個で置換され
    たフエニルスルホニル基； R3がカルボキシ（低級）アルキル基、 R7が水素または低級アルキル基、 Ａが【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基を意味
    する）で示される基である特許請求の範囲第４項
    に記載の化合物。 ６ R1がハロゲン１個で置換されたフエニルス
    ルホニル基、 R2がハロゲン１個で置換されたフエニルスル
    ホニル基、 R7が水素、 Ａが−CH＝CH−で示される基である特許請
    求の範囲第５項に記載の化合物。 ７ （2S，4R）−２−［(Z)−５−カルボキシ−１
    −ペンテニル］−１−（４−クロロフエニルスルホ
    ニル）−４−（４−クロロフエニルスルホニルアミ
    ノ）ピロリジンまたはそのＬ−リジン塩である特
    許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８ 式： （式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R7は水素または低級アルキル基、 R8は水素または低級アルキル基を意味する）
    で示される化合物またはその塩を、式： （R4）3――Ｐ＝CH−R3 ［式中、R3はカルボキシ（低級）アルキル基、
    カルボキシ基およびハロゲン原子１個以上で置換
    された低級アルキル基、保護されたカルボキシ
    （低級）アルキル基、カルボキシアリール基、保
    護されたカルボキシアリール基、カルボキシ基、
    保護されたカルボキシ基、ヒドロキシ（低級）ア
    ルキル基、スルフイノ（低級）アルキル基、ホス
    ホノ（低級）アルキル基、保護されたホスホノ
    （低級）アルキル基、またはハロ（低級）アルキ
    ル基、R4はアリール基を意味する］で示される
    化合物またはその塩と反応させて、式： （式中、R1、R2、R3、R7およびR8はそれぞれ前
    と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得
    ることを特徴とするピロリジン誘導体またはその
    塩の製造法。 ９ 式： ［式中、R2はアシル基、 R3はカルボキシ（低級）アルキル基、カルボ
    キシ基およびハロゲン原子１個以上で置換された
    低級アルキル基、保護されたカルボキシ（低吸）
    アルキル基、カルボキシアリール基、保護された
    カルボキシアリール基、カルボキシ基、保護され
    たカルボキシ基、ヒドロキシ（低級）アルキル
    基、スルフイノ（低級）アルキル基、ホスホノ
    （低級）アルキル基、保護されたホスホノ（低級）
    アルキル基、またはハロ（低級）アルキル基、 R7は水素または低級アルキル基、 Ａは【式】または【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基を意味
    する）で示される基を意味する］で示される化合
    物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式： （式中、R2、R3、R7およびＡはそれぞれ前と同
    じ意味であり、 R1 bはアシル基を意味する）で示される化合物
    またはその塩を得ることを特徴とするピロリジン
    誘導体またはその塩の製造法。 １０ 式： ［式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R7は水素または低級アルキル基、 Ａは【式】または【式】 （式中、R8は水素または低級アルキル基を意味
    する）で示される基、 R3 cは保護されたカルボキシ（低級）アルキル
    基、保護されたカルボキシアリール基または保護
    されたカルボキシ基を意味する］で示される化合
    物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応
    に付して、式： （式中、R1、R2、R7およびＡはそれぞれ前と同
    じ意味であり、 R3 aはカルボキシ（低級）アルキル基、カルボ
    キシアリール基またはカルボキシ基を意味する）
    で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
    とするピロリジン誘導体またはその塩の製造法。 １１ 式： （式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R7は水素または低級アルキル基、 R8は水素または低級アルキル基を意味する）
    で示される化合物およびその塩。 １２ 式： （式中、R1は水素またはアシル基、 R2はアシル基、 R7は水素または低級アルキル基、 R5は低級アルキル基を意味する）で示される
    化合物またはその塩を還元して、式： （式中、R1、R2およびR7はそれぞれ前と同じ意
    味）で示される化合物またはその塩を得ることを
    特徴とする製造法。 １３ 有効成分として特許請求の範囲第１項に記
    載のピロリジン誘導体または医薬として許容され
    るその塩を含有するトロンボキサンA2拮抗剤。
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