JPH0841027A - ３−ヘテロ脂肪−及び３−ヘテロ（アリール）脂肪−２（１ｈ）−キノロン誘導体 - Google Patents

３−ヘテロ脂肪−及び３−ヘテロ（アリール）脂肪−２（１ｈ）−キノロン誘導体

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JPH0841027A
JPH0841027A JP7136724A JP13672495A JPH0841027A JP H0841027 A JPH0841027 A JP H0841027A JP 7136724 A JP7136724 A JP 7136724A JP 13672495 A JP13672495 A JP 13672495A JP H0841027 A JPH0841027 A JP H0841027A
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salt
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chloro
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JP7136724A
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Hans Allgeier
アルガイアー ハンス
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は神経変性障害の処置のための新規化
合物の提供を目的とする。 【構成】 本発明は次式の３−ヘテロ脂肪−及び３−ヘ
テロアリール脂肪−２（１Ｈ）−キノロン誘導体に関す
る。 【化１】 （式中、例えばＲ1 Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は水素又は任意
の炭化水素基であり、Ｘはオキシであり、Ａは二価の脂
肪基であり、そしてＲ5 は任意のアリール又はヘテロア
リール基である）。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規の式Ｉの３−ヘテロ脂肪−又
は３−ヘテロ（アリール）脂肪−２（１Ｈ）−キノロン
誘導体
【化４】 （式中、 基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は互いに独立して、水素、
脂肪炭化水素基、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ、
メルカプト又はエーテル化及び／もしくは酸化メルカプ
ト、未置換もしくは脂肪置換化アミノ、ニトロ、遊離も
しくはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、シア
ノ、遊離もしくはアミド化スルファモイル、ハロゲン又
はトリフルオロメチルであり、 Ｘはオキシ又は任意的に酸化チオであり、 Ａは二価の脂肪基であり、そしてＲ5 は任意的に一部水
素化されたアリール又はヘテロアリール基であって、未
置換であるか、又は脂肪もしくはアリール脂肪炭化水素
基により、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシにより、
メルカプトもしくはエーテル化及び／もしくは酸化メル
カプトにより、未置換もしくは脂肪置換化アミノによ
り、脂肪アシルにより、遊離もしくはエステル化もしく
はアミド化カルボキシにより、シアノにより、遊離もし
くはアミド化スルファモイルにより、ハロゲンにより、
及び／又はトリフルオロメチルにより置換されている
基；遊離もしくはエーテル化ヒドロキシメチル；シア
ノ；又は遊離もしくはエステル化もしくはアミド化カル
ボキシである）又はその互変異性体及び／もしくはその
塩、この新規化合物を含んで成る薬理組成物、並びに医
薬活性成分としてのその利用に関する。
【０００２】脂肪炭化水素基は、例えば、低級アルキル
又は低級アルケニル基であるが、低級アルキニル基であ
ってもよい。
【０００３】任意的に一部水素化されているアリール基
は、例えば単環アリール基、例えばフェニル、二環アリ
ール基、例えばナフチル又はインデニルであるか、又は
一部水素化された二環アリール基であって、飽和炭素原
子を介して好適に結合している基、例えば１，２，３，
４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル、インダン−１−イル又
はインダン−２−イルである。これらの芳香基は１又は
複数個の同一又は異なりうる浄域の置換基を含んでよ
く、即ち、それらは一、二又は三置換されていてよい。
【０００４】任意的に一部水素化されているヘテロアリ
ール基は、例えば単環又は二環ヘテロアリール基であっ
て炭素原子を介して結合しており、且つヘテロ原子とし
て、１，２，３又は４個の窒素原子、又は１個の酸素も
しくは硫黄原子を含む基、例えばピロリル、インドリ
ル、フリル、ベンズフラニル、チエニル、ベンズチエニ
ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル，、チアゾリル、ベンズチアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、
シンノリニル、ピラジニル、キノキサリニル又はトリア
ジニル、又は一部水素化されている二環ヘテロアリール
基であって好適には飽和炭素原子を介して結合してお
り、そして１又は２個の酸素もしくは硫黄原子を含む
基、例えばクロマン−３−イル、クロマン−４−イル又
は１，４−ベンゾジオキサン−２−イルである。前記芳
香基は１又は複数個の同一又は異なりうる上記の置換基
を含んでよく、即ち、それは一、二又は三置換されてい
てよい。
【０００５】遊離又はエーテル化ヒドロキシは、例え
ば、ヒドロキシ又は低級アルコキシであってよいが、し
かし低級アルケニルオキシ又は低級アルキニルオキシで
あってもよい。
【０００６】遊離又はエーテル化ヒドロキシメチルは、
例えば、ヒドロキシメチル又はフェニルオキシメチルで
ある。
【０００７】メルカプト又はエーテル化及び／又は酸化
メルカプトは、例えば、任意的に酸化されたメルカプト
又は低級アルキルチオ、例えばメルカプト、スルホ、低
級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル又は低級ア
ルカンスルホニルであるか、しかし任意的に酸化された
低級アルケニルチオ又は低級アルキニルチオ、例えば低
級アルケンスルホニルであってもよい。
【０００８】脂肪置換化アミノは、例えば、Ｎ−モノ−
又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。
【０００９】遊離又はエステル化又はアミド化カルボキ
シは、例えば、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル；フェニル−低級アルコキシカルボニルであって、未
置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチル
により置換されている基、カルバモイル、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、又はＮ
−フェニルカルバモイルもしくはＮ−フェニル−Ｎ−低
級アルキル−カルバモイルであり、それぞれは未置換で
あるか、又はそのフェニル成分において、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／もし
くはトリフルオロメチルにより置換されている。
【００１０】遊離又はアミド化スルファモイルは、例え
ば、スルファモイル又はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルスルファモイルである。
【００１１】任意的に置換されているチオは、チオ、ス
ルフィニル又はスルホニルである。
【００１２】二価の脂肪基Ａは、例えば、低級アルキレ
ン基であって、遊離又はエステル化カルボキシ、例えば
カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルにより、又は
チオ基に対してα−位よりも高級な位置において、遊離
又はエーテル化ヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級ア
ルコキシ又は第二級低級アルケニルオキシもしくは低級
アルキニルオキシにより置換されている基である。特に
列挙するかかる基は：低級アルキレン、カルボキシ−低
級アルキレン、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
レン、及びヒドロキシ−低級アルキレン、低級アルコキ
シ−低級アルキレン、低級アルケニルオキシ−低級アル
キレン及び低級アルキニルオキシ−低級アルキレンであ
って、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオ
キシもしくは低級アルキニルオキシをα−位よりも高級
な位置において担持している基である。
【００１３】脂肪アシルは、例えば、低級アルカノイル
である。
【００１４】本明細書において、低級基及び化合物と
は、例えば、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子
（Ｃ原子）を含むものと解するべきである。
【００１５】低級アルキルは、例えば、Ｃ1 −Ｃ7 アル
キル、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば、特にメ
チル又は第二級エチル、プロピル、イソプロピル又はブ
チルであるが、しかしイソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、又はＣ5 −Ｃ7 アルキル基、例えばペ
ンチル、ヘキシル又はヘプチル基であってもよい。
【００１６】低級アルケニルは、例えば、Ｃ3 −Ｃ4 ア
ルケニル、例えば、アリル又はメタリルである。
【００１７】低級アルキニルは、例えば、Ｃ3 −Ｃ4 ア
ルキニル、例えば、プロパルギルである。
【００１８】低級アルコキシは、例えば、Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルコキシ、好ましくは、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ又はブチルオキシであるが、しかしイソブチルオキ
シ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、
又はペンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチル
オキシ基であってもよい。
【００１９】低級アルケニルオキシは、例えば、Ｃ3 −
Ｃ4 アルケニルオキシ、例えばアリルオキシ又はメタリ
ルオキシである。
【００２０】低級アルキニルオキシは、例えば、Ｃ3 −
Ｃ4 アルキニルオキシ、例えばプロパルグリオキシであ
る。
【００２１】低級アルキルチオは、例えば、Ｃ1 −Ｃ7
アルキルチオ、好ましくは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ又はブチルチオであるが、しかしイソブチル
チオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ又は
ペンチルチオ、ヘキシルチオもしくはヘプチルチオ基で
あってもよい。
【００２２】低級アルカンスルフィニルは、例えば、Ｃ
1 −Ｃ7 アルカンスルフィニル、好ましくはＣ1 −Ｃ4
アルカンスルフィニル、例えばメタンスルフィニル、エ
タンスルフィニル、プロパンスルフィニル又はブタンス
ルフィニルであるが、しかしペンタンスルフィニル、ヘ
キサンスルフィニルもしくはヘプタンスルフィニルであ
ってもよい。
【００２３】低級アルカンスルホニルは、例えば、Ｃ1
−Ｃ7 アルカンスルホニル、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アル
カンスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル又はブタンスルホニルであ
るが、しかしペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル
もしくはヘプタンスルホニル基であってもよい。
【００２４】低級アルケニルチオは、例えば、Ｃ3 −Ｃ
4 アルケニルチオ、例えばアリルチオ又はメタリルチオ
である。
【００２５】低級アルカンスルフィニルは、例えば、Ｃ
3 −Ｃ4 アルケンスルフィニル、例えばプロプ−２−エ
ンスルフィニル又はブト−２−エンスルフィニルであ
る。
【００２６】低級アルカンスルホニルは、例えば、Ｃ3
−Ｃ4 アルケンスルホニル、例えばプロプ−２−エンス
ルホニル又はブト−２−エンスルホニルである。
【００２７】低級アルキニルチオは、例えば、Ｃ3 −Ｃ
4 アルキニルチオ、例えばプロパルギルチオである。
【００２８】Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アミノは、例えば、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −
Ｃ7 アルキルアミノ、好ましくはＮ−モノ−又はＮ，Ｎ
−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、例えば、特に、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ又は第二級エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ又はジブチルアミノであるが、しかしイソブチルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ又
はＣ5 −Ｃ7 アルキルアミノ基、例えば、ペンチルアミ
ノ、ヘキシルアミノもしくはヘプチルアミノであっても
よい。
【００２９】低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシカルボニル、好ましくは、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソ
プロピルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル
であるが、しかしイソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル又はペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニルもしくはヘプチルオキシカルボニルであっ
てもよい。
【００３０】フェニル−低級アルコキシカルボニルは、
例えば、フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、
例えば、ベンジルオキシカルボニル又はα−フェニルエ
トキシカルボニルであって、未置換であるか、又はＣ1
−Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチルにより置換
されている基である。
【００３１】Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイルは、例えば、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−
Ｃ1 −Ｃ7 アルキルカルバモイル、好ましくは、Ｎ−モ
ノ−又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイ
ル、例えば、特に、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル又は第二級エチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモ
イル、イソプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカル
バモイル、ブチルカルバモイル又はジブチルカルバモイ
ルであるか、しかし、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ
−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル
又はＣ5 −Ｃ7 アルキルカルバモイル基、例えばペンチ
ルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、もしくはヘプ
チルカルバモイル基であってもよい。
【００３２】Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
スルファモイルは、例えば、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ
−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルスルファモイル、好ましくは、Ｎ
−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルファ
モイル、例えば、特に、メチルスルファモイル、ジメチ
ルスルファモイル又は第二級エチルスルファモイル、ジ
エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ジプ
ロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、
ジイソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル
又はジブチルスルファモイルであるが、しかし、イソブ
チルスルファモイル、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル、
ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル又はＣ 5 −Ｃ7 アルキ
ルスルファモイル基、例えば、ペンチルスルファモイ
ル、ヘキシルスルファモイルもしくはヘプチルスルファ
モイル基であってもよい。
【００３３】低級アルキレンは、直鎖又は枝分れ鎖であ
ってよく、そして任意の位置において結合していてよ
く、例えば、直鎖又は枝分れＣ1 −Ｃ7 アルキレン、好
ましくはＣ1 −Ｃ4 アルキレン、例えばメチレン、エチ
レン、１，３−もしくは１，２−プロピレン、１，４
−，１，３−もしくは２，３−ブチレン、又は第二級
１，５−，１，４−もしくは２，５−ペンチレンであ
る。
【００３４】低級アルケニレンは、直鎖又は枝分れ鎖で
あってよく、そして任意の位置において結合していてよ
く、例えば、直鎖又は枝分れＣ2 −Ｃ7 アルケニレン、
特にＣ2 −Ｃ4 アルケニレン、例えばビニレン、１，３
−プロプ−２−エニレン又は１，４−ブト−２−エチレ
ンである。
【００３５】カルボキシ−低級アルキレンは、例えば、
カルボキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン、例えばカルボキシ
メチレン、１−もしくは２−カルボキシエチレン、１，
３−（１−，２−もしくは３−カルボキシ）プロピレン
又は１，４−（１−，２−，３−もしくは４−カルボキ
シ）ブチレンであるが、しかしカルボキシペンチレン又
はカルボキシヘキシレン基であってもよい。
【００３６】低級アルコキシカルボニル−低級アルキレ
ンは、例えば、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1
−Ｃ4 アルキレン、例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニルメチレン、１−もしくは２−Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキ
シカルボニルエチレン、１，３−（１−，２−もしくは
３−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル）プロピレン又は
１，４−（１−，２−，３−もしくは４−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル）ブチレンであるが、しかしＣ1 −
Ｃ4 アルコキシカルボニルペンチレン又はＣ1- 4 アルコ
キシカルボニルヘキシレン基であってもよい。Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニルは、例えば、直鎖のエトキシ
−、プロピルオキシ−、イソプロピルオキシ−又はブチ
ルオキシ−カルボニルであってもよい。
【００３７】チオ基に対してα−位よりも高級な位置に
おいてヒドロキシ基を担持しているヒドロキシ−低級ア
ルキレンは、例えば、対応のヒドロキシ−Ｃ2 −Ｃ4 ア
ルキレン、例えば、１，３−（２−ヒドロキシ）プロピ
レン、１，３−（３−ヒドロキシ）プロピレン、１，４
−（２−ヒドロキシ）ブチレン、１，４−（３−ヒドロ
キシ）ブチレン又は１，４−（４−ヒドロキシ）ブチレ
ンであり、しかし１，５−（２−ヒドロキシ）ペンチレ
ン、１，５−（３−ヒドロキシ）ペンチレン、１，５−
（４−ヒドロキシ）ペンチレン又は１，５−（５−ヒド
ロキシ）ペンチレンであってもよい。
【００３８】α−位よりも高級な位置において低級アル
コキシ基を担持している低級アルコキシカルボニル−低
級アルキレンは、例えば、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ2
−Ｃ 4 アルキレン、例えば１，３−（２−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ）プロピレン、１，３−（３−Ｃ1 −Ｃ4 アル
コキシ）プロピレン、１，４−（２−Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ）ブチレン、１，４−（３−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ）ブチレン又は１，４−（４−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ）ブチレンであり、しかし、１，５−（２−Ｃ1−Ｃ
4 アルコキシ）ペンチレン、１，５−（３−Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ）ペンチレン、１，５−（４−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ）ペンチレン又は１，５−（５−Ｃ 1 −Ｃ4 ア
ルコキシ）ペンチレンであってもよい。Ｃ1 −Ｃ4 アル
コキシは、例えば上記のいづれかの意味を有し、そして
特にメトキシ又はエトキシである。
【００３９】α−位より高級な位置において低級アルケ
ニルオキシ又は低級アルキニルオキシを担持している低
級アルケニルオキシ−低級アルキレン又は低級アルキニ
ルオキシ−低級アルキレンは、例えば、Ｃ2 −Ｃ4 アル
ケニルオキシ−Ｃ3 −Ｃ4 アルキレン、例えば、１，３
−（３−Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ）プロピレン、
１，４−（２−Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ）ブチレ
ン、１，４−（３−Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ）ブチ
レン又は１，４−（４−Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ）
ブチレン、又はＣ2 −Ｃ4 アルキニルオキシ−Ｃ3 −Ｃ
4 アルキレン、例えば、１，３−（２−Ｃ3 −Ｃ4 アル
キニルオキシ）プロピレン、１，３−（３−Ｃ3 −Ｃ4
アルキニルオキシ）プロピレン、１，４−（２−Ｃ3 −
Ｃ4 アルキニルオキシ）ブチレン、１，４−（３−Ｃ3
−Ｃ4 アルキニルオキシ）ブチレン又は１，４−（４−
Ｃ3 −Ｃ4 アルキニルオキシ）ブチレンである。
【００４０】Ｃ3 −Ｃ4 アルケニルオキシ又はＣ3 −Ｃ
4 アルキニルオキシは、例えば、上記のいづれかの意味
を有し、そして特に、アリルオキシ、メタリルオキシ又
はプロパルグリルオキシである。
【００４１】ハロゲンは、例えば、３５までの原子番号
を有するハロゲン、例えば塩素又はフッ素、そして更に
は臭素でもある。
【００４２】低級アルカノイルは、例えば、Ｃ1 −Ｃ7
アルカノイル、特に、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイル、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソ
ブチリルであり、そしてＣ5 −Ｃ7 アルカノイル、例え
ばピバロイルであってもよい。
【００４３】式Ｉの化合物の互変異性体は構造式Ｉａ及
びＩｂにより最も良く説明することができる。
【化５】
【００４４】基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 の少な
くとも一がカルボキシである式Ｉの化合物は、塩基と塩
を形成することができ、そして基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及び
Ｒ4の少なくとももう一の基が未置換又は脂肪置換化ア
ミノであるなら、内部塩を形成できる。基Ｒ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ3 及びＲ4 の少なくとも一が未置換又は脂肪置換化ア
ミノである式Ｉの化合物は酸付加塩を形成できる。
【００４５】塩基との式Ｉの化合物の塩、例えば、薬理
学的に許容される塩とのその塩、例えばＩａ，Ｉｂ，II
ａ及びIIｂ族の金属に由来する無毒の塩、例えばアルカ
リ金属塩、特にナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土
類金属塩、特にカルシウム又はマグネシウム塩、そして
更にはアンモニア又は有機アミン又は四級アンモニウム
塩基とのアンモニウム塩、例えば、任意的にＣ−ヒドロ
キシル化脂肪アミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級
アルキルアミン、例えばメチル−、エチル又はジエチル
−アミン、モノ−、ジ−又はトリ（ヒドロキシ−低級ア
ルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−
又はトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン、又はＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミン、又はＮ−（ポリヒド
ロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、例
えば２−（ジメチルアミノ）エタノール又はＤ−グルカ
ミン、又は四級脂肪アンモニウム水酸化物、例えばテト
ラブチルアンモニウムヒドロキシド。
【００４６】式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、適当
な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸との
薬理学的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩又はリン酸塩、又は適当な脂肪もしくは
芳香スルホン酸又はＮ−置換化スルファミン酸との塩、
例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルフ
ァメート（シクラメート）である。
【００４７】更に、全及び部分塩、即ち、式Ｉの酸のモ
ル当り１，２又は３、好ましくは２当量の塩基との塩、
又は式Ｉの塩基のモル当り、１，２又は３、好ましくは
１当量の酸との塩も含まれる。
【００４８】単離又は生成の目的のため、薬理学的に許
容されない塩を利用することも可能である。しかしなが
ら、薬理学的に許容される無毒な塩のみが治療に利用さ
れ、従ってそれらが好適である。
【００４９】式Ｉの化合物は有用な薬理特製を有する。
それらは温血動物のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸感
受性（ＮＭＤＡ−感受性）興奮アミノ酸レセプターに関
する選択的非競合拮抗作用を発揮する。特に、それらは
ＮＭＤＡ−レセプターのストリキニン非感受性グリシン
調節因子に結合できる。本発明に従って調製した化合物
及びその塩の、ＮＭＤＡ−レセプターのストリキニング
リシン結合部位に対する結合能は、インビトロで、例え
ば、Baron らEur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol.
第２０６章、頁１４９−１５４（１９９１）及びCanton
ら、J. Pharm.Pharmacol.４４，頁８１２−８１６（１
９９２）に記載の実験手順において、ラットの皮質及び
ラットの海馬膜に基づいて決定できる。これらの実験に
おいては、どの程度〔 3Ｈ〕−５，７−ジクロルキヌレ
ニナーゼ（ 3Ｈ−ＤＣＫＡ）が％阻害にとって代った
か、又は適宜、５０％の置換（ＩＣ50）に必要な濃度を
評価する。５０％置換に必要な濃度はナノモラ−及びミ
リモラ−のレンジに属し、即ち約０．０７〜１．２５mm
olの濃度である。
【００５０】これらの性質により、式Ｉの化合物及び薬
理学的に許容される塩は、発作、低血糖、酸素欠乏症、
もしくは大脳麻痺の症状に由来する神経変性障害；虚血
脳障害、例えば大脳虚血、心臓外科における大脳虚血又
は心臓停止、目の虚血障害、周産期仮死、てんかん発
作、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病及びパ
ーキンソン病、筋萎縮性外側硬化症、脊椎及び大脳外
傷、神経毒又は薬剤乱用に由来する中毒症状、血管及び
筋肉痙攣、片頭痛又は局所又は一般痙性、痙攣、例えば
てんかん、不安状態及び痛み、例えば三叉神経痛の如く
の、ＮＭＤＡ−感受性レセプターのグリシン−拮抗ブロ
ックに対して応答性である病理症状の予防及び治療処置
にとって非常に適切である。
【００５１】本発明に係る化合物の抗痙攣特性は、イン
ビボで、例えば、マウスにおいて、メトラゾール誘発型
痙攣に対するその強い防御作用に関して決定でき、例え
ば、Schmutz ら、Maunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharma
col.３４２，６１−６６（１９９０）に従うメトラゾー
ル誘発型痙攣に関するよく樹立されたモデルを利用する
ことが可能であり、それにおいては、式Ｉの化合物は約
５０mg／kg以上のｐ．ｏ．及びｉ．ｖ．の投与レンジに
おいてめざましい防御作用を有する。
【００５２】本発明は、例えば、基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及
びＲ4 が互いに独立して、水素、脂肪炭化水素基、遊離
もしくはエーテル化ヒドロキシ、メルカプト又はエーテ
ル化及び／もしくは酸化メルカプト、未置換もしくは脂
肪置換化アミノ、ニトロ、遊離もしくはエステル化もし
くはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離もしくはアミド
化スルファモイル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで
あり、Ｘがオキシ又は任意的に酸化チオであり、Ａが二
価の脂肪基であり、そしてＲ5 がアリール又はヘテロア
リール基であって、未置換であるか、又は脂肪もしくは
アリール脂肪炭化水素基により、遊離もしくはエーテル
化ヒドロキシにより、メルカプトもしくはエーテル化及
び／もしくは酸化メルカプトにより、未置換もしくは脂
肪置換化アミノにより、脂肪アシルにより、遊離もしく
はエステル化もしくはアミド化カルボキシにより、シア
ノにより、遊離もしくはアミド化スルファモイルによ
り、ハロゲンにより、及び／又はトリフルオロメチルに
より置換されている基；遊離もしくはエーテル化ヒドロ
キシメチル；シアノ；又は遊離もしくはエステル化もし
くはアミド化カルボキシである式Ｉの化合物並びにその
互変異性体及び／もしくはその塩に関する。
【００５３】本発明は特に、前記Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及び
Ｒ4 が互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、メ
ルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、低級アルカンス
ルフィニル、低級アルカンスルホニル、低級アルケンス
ルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニルで
あって、未置換であるか、又は低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／もしくはトリフル
オロメチルにより置換されている基；カルバモイル、Ｎ
−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル、シアノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル、ハロゲン又はト
リフルオロメチルであり、
【００５４】Ｘがオキシ、チオ、スルフィニル又はスル
ホニルであり、Ａが低級アルキレン、低級アルケニレ
ン、カルボキシ−低級アルキレン、低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン
であってα−位より高級な位置において低級アルコキシ
基を担持している基、又は低級アルケニル−低級アルキ
レンであってα位よりも高級な位置において低級アルケ
ニルオキシ基を担持している基であり、そしてＲ5 が単
環もしくは二環アリール基、一部水素化された二環アリ
ール基であって任意的に飽和炭素原子を介して結合して
いる基、単環もしくは二環ヘテロアリール基であって炭
素原子を介して結合しており、且つヘテロ原子として
１，２，３もしくは４個の窒素原子又は１個の酸素もし
くは硫黄原子を含む基、又は一部水素化された二環ヘテ
ロアリール基であって任意的に飽和炭素原子を介して結
合しており、且つ１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原
子を含む基〔それぞれは、未置換であるか、又は低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、メルカプト、ス
ルホ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、
低級アルカンスルホニル、低級アルケンスルホニル、ア
ミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミノ、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニルであ
って未置換であるかもしくは低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／もしくはトリフルオ
ロメチルにより置換されている基；カルバモイル、Ｎ−
モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル、シアノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル、ハロゲン及び／
もしくはトリフルオロメチルにより一、二又は三置換さ
れている〕；カルボキシ、ヒドロキシメチル、フェニル
オキシメチル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル；Ｎ−フェニルカルバモイルもしくはＮ−フェ
ニル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル〔それぞれは未置
換であるか、又はフェニル成分において、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／もし
くはトリフルオロメチルにより置換されている〕；又は
シアノである、式Ｉの化合物並びにその互変異性体及び
／もしくはその塩に関する。
【００５５】本発明はより詳しくは、前記基Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 が互いに独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ例えば、メトキシ、メルカプト、スルホ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルチオ、例えばメチルチオ、Ｃ1 −Ｃ4
アルカンスルフィニル、例えばメタンスルフィニル、Ｃ
1−Ｃ4 アルカンスルホニル、例えば、メタンスルホニ
ル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルアミノ、例えば、ジメチル−もしくはジエチル−ア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカル
ボニル、例えば、メトキシ−もしくはエトキシ−カルボ
ニル；フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニルもしくはα−フェニルエ
トキシカルボニルであって、未置換であるか、又はＣ1
−Ｃ4 アルキル、例えば、メチル、Ｃ 1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、３５までの原子番
号を有するハロゲン、例えば、塩素及び／もしくはトリ
フルオロメチルにより置換されている基；カルバモイ
ル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルカルバモイル、例えば、メチル−もしくはジメチル−
カルバモイル、シアノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルファモイ
ル、例えば、メチル−もしくはジメチル−スルファモイ
ル、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば、塩
素又はトリフルオロメチルであり、
【００５６】Ｘがチオ、スルフィニル、スルホニル又は
第二級オキシであり、Ａが、それぞれ直鎖のＣ2 −Ｃ7
アルキレン、特にＣ1 −Ｃ4 アルキレン、例えば、メチ
レン、エチレン、１，３−プロピレンもしくは１，４−
ブチレン、Ｃ 2 −Ｃ7 アルケニレン、特にＣ2 −Ｃ4 ア
ルケニレン、例えば、ビニレン、１，３−プロプ−２−
エチレンもしくは１，４−ブト−２−エニレン、カルボ
キシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン、例えばカルボキシメチレ
ン、１−もしくは２−カルボキシエチレン、１，３−
（１−，２−もしくは３−カルボキシ）プロピレン、
１，４−（１−，２−，３−もしくは４−カルボキシ）
ブチレン、低級アルコキシカルボニル−低級アルキレ
ン、例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルメチレン、
１−もしくは２−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルエチ
レン、１，３−（１−，２−もしくは３−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル）プロピレン、１，４−（１−，２
−，３−もしくは４−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル）ブチレン、ヒドロキシ低級アルキレンであってα−
位より高級な位置においてヒドロキシ基を担持している
基、例えば１，３−（２−ヒドロキシ）プロピレン、
１，３−（３−ヒドロキシ）プロピレン、１，４−（２
−ヒドロキシ）ブチレン、１，４−（３−Ｃ1 −Ｃ4 ヒ
ドロキシ）ブレチン及び１，４−（４−ヒドロキシ）ブ
チレン、又は低級アルコキシ−低級アルキレンであって
α−位よりも高級な位置において低級アルコキシ基を担
持している基、例えば１，３−（２−Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ）プロピレン、１，３−（３−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ）プロピレン、１，４−（２−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ）ブチレン、１，４−（３−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）
ブチレン及び１，４−（４−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）ブ
チレンであり、そして
【００５７】Ｒ5 が、フェニル、ナフチル、インデニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、イン
ダン−１−イル、インダン−２−イル、ピロリル、イン
ドリル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチ
エニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾ
リル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、
シンノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、トリアジ
ニル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル又は１
−４−ベンズジオキサン−２−イル基であって、未置換
であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば、メチル、
ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えば、メトキ
シ、メルカプト、スルホ、Ｃ1 −Ｃ4アルキルチオ、例
えばメチルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルフィニル、例
えばメタンスルフィニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニ
ル、例えば、メタンスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、例え
ば、ジメチル−もしくはジエチル−アミノ、ニトロ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルカノイル、例えば、アセチル、カルボキ
シ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えば、メトキ
シ−もしくはエトキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ−カルボニル、例えば、ベンジルオキシ
−もしくはα−フェニルエトキシ−カルボニルであって
未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば、メ
チル、Ｃ1 −Ｃ 4 アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒド
ロキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例え
ば、塩素及び／もしくはトリフルオロメチルにより置換
されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例えばメチ
ル−もしくはジメチルカルバモイル、シアノ、スルファ
モイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルスルファモイル、例えば、メチル−もしくはジメ
チル−スルファモイル、３５までの原子番号を有するハ
ロゲン、例えば、塩素及び／又はトリフルオロメチルに
より一、二又は三置換されている基；カルボキシ、ヒド
ロキシメチル、フェニルオキシメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アル
コキシカルボニル、例えば、メトキシ−もしくはエトキ
シ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例え
ば、メチル−もしくはジメチル−カルバモイル；Ｎ−フ
ェニルカルバモイルもしくはＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルカルバモイル例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−
メチル−カルバモイル、（それぞれは、未置換である
か、又はフェニル成分においてＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又は
トリフルオロメチルにより置換されている；又はシアノ
である式Ｉの化合物、
【００５８】例えば、前記基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4
が互いに独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メルカプト、スルホ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルフィニ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル；フェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルであって、未置換
であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 4 アルコ
キシ、ヒドロキシ、３５までの原子番号を有するハロゲ
ン及び／もしくはトリフルオロメチルにより置換されて
いる基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、シアノ、スルファ
モイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルスルファモイル、３５までの原子番号を有するハ
ロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｘがチオ、スル
フィニル、スルホニル又はオキシであり、Ａが、それぞ
れ直鎖のＣ2 −Ｃ7 アルキレン、カルボキシ−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキレン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1
−Ｃ4 アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレンであっ
てα−位よりも高級な位置においてヒドロキシ基を担持
している基、又は低級−アルコキシ−低級アルキレンで
あってα−位よりも高級な位置において低級アルコキシ
基を担持している基であり、そしてＲ5 が、フェニルで
あって、未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メルカプト、スル
ホ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスル
フィニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニル、アミノ、Ｎ
−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミ
ノ、ニトロ、Ｃ1 −Ｃ 4 アルカノイル、カルボキシ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル；フェニル−Ｃ 1 −Ｃ4
アルコキシ−カルボニル、例えばベンジルオキシ−もし
くはα−フェニルエトキシ−カルボニルであって未置換
であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ 1 −Ｃ4 アルコ
キシ、ヒドロキシ、３５までの原子番号を有するハロゲ
ン、例えば、塩素及び／もしくはトリフルオロメチルに
より置換されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もし
くはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例
えば、メチル−もしくはジメチル−カルバモイル、シア
ノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルファモイル、例えば、メチル−
もしくはジメチル−スルファモイル、３５までの原子番
号を有するハロゲン、例えば、塩素及び／又はトリフル
オロメチルにより一、二又は三置換されている基；カル
ボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えば、メ
トキシ−もしくはエトキシ−カルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキ
ルカルバモイル例えば、メチル−もしくはジメチル−カ
ルバモイルである、式Ｉの化合物又はその互変異性体及
び／もしくはその塩に関する。
【００５９】本発明は特に、前記基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及
びＲ4 が互いに独立して、水素、Ｃ 1 −Ｃ4 アルキル、
例えば、メチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えば、メト
キシ、メルカプト、スルホ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル例えば、メトキシ−もしく
はエトキシ−カルボニル、；カルバモイル、Ｎ−モノ−
もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイ
ル、例えば、メチル−もしくはジメチル−カルバモイ
ル、シアノ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例
えば、塩素、又はトリフルオロメチルであり、Ｘがチ
オ、スルフィニル、スルホニル又は第二級オキシであ
り、Ａが、それぞれ直鎖のＣ2 −Ｃ7 アルキレン、特に
Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン、例えばメチレン、エチレン、
１，３−プロピレンもしくは１，４−ブチレン、Ｃ2−
Ｃ7 アルケニレン、特にＣ2 −Ｃ4 アルケニレン、例え
ば、ビニレン、１，３−プロプ−２−エチレンもしくは
１，４−ブト−２−エニレン、カルボキシ−Ｃ 2 −Ｃ4
−アルキレン、例えば、１−カルボキシエチレン、１，
３−（１−カルボキシ）プロピレンもしくは１，４−
（１−カルボキシ）ブレチン、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシカ
ルボニル−Ｃ2 −Ｃ7 アルキレン、例えば１−Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニルエチレン、１，３−（１−Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニル）プロピレンもしくは１，
４−（１−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル）ブチレ
ン、又はヒドロキシ−低級アルキレンであってα−位よ
りも高級な位置にヒドロキシ基を担持している基、例え
ば１，３−（２−ヒドロキシ）プロピレン、１，３−
（３−ヒドロキシ）プロピレン又は１，４−（２−ヒド
ロキシ）ブチレンであり、そしてＲ5 が、フェニル、ナ
フチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、
チエニル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズ
オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ミジニル、キナゾリニル、クロマン−３−イル、クロマ
ン−４−イル又は１−４−ベンズジオキサン−２−イル
基であって、未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えば、メチル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えば、メトキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、例え
ばメチルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルフィニル、例え
ば、メタンスルフィニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニ
ル、例えば、メタンスルホニル、ニトロ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルカノイル、例えば、アセチル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−もしくは
エトキシ−カルボニル；カルバモイル、３５までの原子
番号を有するハロゲン及び／又はトリフルオロメチルに
より一、二又は三置換されている基；カルボキシ、ヒド
ロキシメチル、フェニルオキシメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アル
コキシカルボニル、例えば、メトキシ−もしくはエトキ
シ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例え
ば、メチル−もしくはジメチル−カルバモイル；Ｎ−フ
ェニルカルバモイルもしくはＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ
−メチル−カルバモイル（それぞれは、未置換である
か、又はフェニル成分においてＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又は
トリフルオロメチルにより置換されている；又はシアノ
である、式Ｉの化合物又はその互変異性体及び／もしく
はその塩に関する。
【００６０】本発明は、Ｒ1 及びＲ3 が水素であり、Ｒ
2 が３５までの原子番号を有するハロゲンであり、そし
てＲ4 が水素、３５までの原子番号を有するハロゲン、
例えば、塩素、Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、例えば、エチル、
又はニトロであり、ＸがチオでありＡが直鎖のＣ1 −Ｃ
4 アルキレン、例えばメチレン、エチレン又は１，３−
プロピレンであり、そしてＲ5 がフェニル、ピリミジニ
ル、例えば、ピリミジン−５−イル、クロマニル、例え
ば、クロマン−２−イル、１，４−ベンゾジオキサニ
ル、例えば、１，４−ベンゾジオキサン−３−イル、チ
エニル、例えば、チエン−２−イルもしくはチエン−３
−イル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２
−イル（それぞれは未置換であるか、又は３５までの原
子番号を有するハロゲン、例えば、塩素もしくはフッ
素、シアノ、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニル、例えば、メトキシ−もしくはエトキシ−カルボニ
ル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例えば、メ
チルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルカルバモイル、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル
−カルバモイル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイ
ル、例えばアセチル及び／もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えばメチルにより一又は二置換されている）；メ
チル；カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシカルボニル、
例えば、メトキシ−もしくはエトキシ−カルボニル、Ｎ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、例えば、メチルカ
ルバモイル、又はＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルカルバモイル、例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−
カルバモイル、である、式Ｉの化合物例えば、前記Ｒ1
及びＲ3 が水素であり、Ｒ2 が３５までの原子番号を有
するハロゲンであり、Ｒ4 が水素又は３５までの原子番
号を有するハロゲンであり、ＸがチオでありＡが直鎖Ｃ
1 −Ｃ4 アルキレンであり、そしてＲ5 がフェニルであ
って未置換であるか、又は３５までの炭素原子を有する
ハロゲン、例えば塩素、シアノ、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−もしくは
エトキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイル例えばアセチル及び／もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えば、メチルにより置換された基；カルボキシ又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ
−もしくはエトキシ−カルボニル、である、式Ｉの化合
物又はその互変異性体及び／もしくはその塩に関する。
【００６１】本発明は特に、Ｒ1 及びＲ3 が水素であ
り、Ｒ2 が３５までの原子番号を有するハロゲンであ
り、そしてＲ4 が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、３５まで
の原子番号を有するハロゲン又はニトロであり、Ｘがチ
オでありＡが直鎖のＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そし
てＲ5 がフェニルであって未置換であるか、又は３５ま
での原子番号を有するハロゲン、例えば、フッ素、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシ、もしくはカルボキ
シにより置換されている基；チエニル、例えば、チエン
−２−イルもしくはチエン−３−イル、１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−２−イル、ピリミジン−５−イ
ル、クロマン−２−イル、１，４−ベンゾジオキサン−
３−イル、カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニル、例えば、メトキシ−もしくはエトキシ−カルボニ
ルである、請求項１記載の式Ｉの化合物、例えばＲ1 及
びＲ3 が水素であり、Ｒ2 が３５までの原子番号を有す
るハロゲンであり、そしてＲ4 が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、例えば、メチル、又は３５までの原子番号を有す
るハロゲン、例えば、塩素であり、ＸがチオでありＡが
直鎖のＣ1 −Ｃ4 アルキレン、例えば、メチレン、エチ
レン又は１，３−プロピレンであり、そしてＲ5 がフェ
ニルであって未置換であるか、又は３５までの原子番号
を有するハロゲン、例えば塩素により置換されている
基；カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、
例えば、メトキシ−もしくはエトキシ−カルボニルであ
る、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその互変異性体及
び／もしくはその塩に関する。
【００６２】本発明の特に実施例記載の式Ｉの化合物及
びその塩、特に薬理学的に許容されるその塩に関する。
【００６３】式Ｉの新規の化合物の調製方法は公知の方
法に基づき、そして例えば以下の通りに実施できる：
【００６４】式IIの化合物
【化６】 （式中、Ｙは反応性カルボキシ基である）を分子間環化
し、そして、所望するならば、得られる化合物を別の式
Ｉの化合物に変換せしめる、上記の方法により得られる
異性体の混合物を個別の成分に分け、そして所望の異性
体を単離する、及び／又は上記の方法により得られる遊
離化合物を塩に変換せしめる、又は上記の方法により得
られる塩を対応の遊離化合物に変換せしめることを含ん
で成る方法。
【００６５】反応性カルボキシ基は、例えばエステル形
態、無水形態又はアミド形態で存在しているカルボキシ
基、例えば、低級アルコキシカルボニル、例えば、メト
キシ−もしくはエトキシ−カルボニル、又は未置換もし
くは置換化ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイ
ルオキシカルボニル、例えば、ホルミルオキシ−もしく
はアセトキシ−カルボニル、ハロカルボニル、例えばク
ロロカルボニル、又は未置換もしくは置換化カルバモイ
ル、例えば、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ピ
ペリジノカルボニル、チオモルホリノカルボニル又はモ
ルホリノカルボニル、同様に、Ｎ−低級アルコキシカル
バモイル、例えば、Ｎ−メトキシカルバモイル、又はＮ
−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例
えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルであ
る。
【００６６】式IIの分子間環化は、慣用の方法、好まし
くは、金属塩基、例えば、未置換もしくは低級アルキル
化もしくはシリル化アルカリ金属アミド、例えば、ナト
リウムアミド、又はアルカリ金属ジ−低級アルキルアミ
ド、又は好ましくはアルカリ金属ビス−トリ−低級アル
キルシリル−アミド、特にリチウム、ナトリウムもしく
はカリウムビス−トリメチルシリル−アミドの存在下
が、不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はジメチルホルムアミドの中で、必要ならば
冷却しながら、例えば、約−２５℃〜約２０℃、好まし
くは−５℃〜＋５℃の温度域で、温和な酸処理を行っ
て、例えば、希薄水性鉱酸、例えば１Ｎ〜３Ｎの塩酸に
よる処理を伴って、実施する。
【００６７】出発材料は公知の方法に従い、例えば、式
III の化合物
【化７】 （式中、Ｙ1 はＹで示したとの意味のいづれかである
か、又はカルボキシである）を、慣用の手段で、まず反
応性誘導体、例えば、ハロ酢酸の無水物又はハライド、
例えば、ブロモ酢酸ブロミドと縮合し、次いで式IVの化
合物
【化８】 （式中、Ｘ，Ａ及びＲ5 は前記の通りである）と縮合す
ることにより調製できる。
【００６８】この方法に従って得られる化合物は慣用の
方法で別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【００６９】例えば、Ｘがチオであるか又は基Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 及びＲ4 の少なくとも一がエーテル化メルカプ
トである式Ｉの化合物を、慣用の手段で、例えば、ｎ−
クロロ過安息香酸により処理して、Ｘがイルフィニルで
あるか、又は基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 の少なくとも
一が酸化エーテル化メルカプトである式Ｉの対合の化合
物を形成せしめることができる。
【００７０】得られる塩は周知の方法、例えば塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは金属水
素炭酸塩、又はアンモニア、又は最初に挙げたその他の
塩形成塩基による、あるいは酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸又は最初の挙げたその他の塩形成酸による処理によっ
て遊離化合物へと変換されうる。
【００７１】得られる塩は周知方法で別の塩へと変換で
きる。酸付加塩は例えば、別の酸の適当な金属塩、例え
ばナトリウム、バリウム又は銀塩による、適当な溶媒
（その中では、生成される無機塩は不溶性であり、そし
てそれ故その反応系から排除される）の中での処理によ
り、そして塩基の塩はその遊離酸を除去し、次いでそれ
を再び塩へと変換させることにより変換できる。
【００７２】その塩を含む式Ｉの化合物は水和物又は結
晶化のために用いた溶媒を含みうる形態において獲得さ
れることもある。
【００７３】遊離形態とその塩の形態における該新規化
合物間の密接を関係により、この遊離化合物又はその塩
について本明細書の全ての言及は適宜、且つ、便宜上、
対応の塩又は遊離化合物のそれぞれを含んでいるものと
理解されるべきである。
【００７４】得られるラセミ体は既知の方法によって光
学対掌体へと分解させることもできる。これは例えば、
微生物の補助を伴う光学活性溶媒からの再結晶化による
か、あるいは得られるジアステレオマー混合体又はラセ
ミ体を、例えば式Ｉの化合物の中に含まれている酸性、
塩基性もしくは官能改良性基に従って光学活性補助化合
物を伴いながら光学活性の酸、塩基もしくは光学活性ア
ルコールと反応させてジアステレオマー塩又は官能誘導
体、例えばエステルを生成し、次いでそれをジアステレ
オマーへと分離し、これから所望の鏡像体を常用の方法
で遊離させることによる。この目的に適する塩基、酸及
びアルコールは、例えば光学活性アルカロイド塩基、例
えばストリキニン、シンコニンもしくはブルシン、又は
Ｄ−もしくはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−
ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン及び合成に
よって獲得できる類似の塩基、光学活性カルボン酸もし
くはスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−もしくはＬ−酒
石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ
−もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデン
酸、又はＤ−もしくはＬ−カンフォスルホン酸、又は光
学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−もしく
はＬ−（１−フェニル）エタノールである。
【００７５】本発明は更に、本方法の任意の段階にて中
間体として獲得できる化合物を出発材料として利用し、
そして残りの段階を実施する方法、又は出発材料を塩の
形態、もしくは特に前記の反応条件のもとで生成せしめ
た形態において利用する方法にも関連する。
【００７６】本発明は更に、本発明に関する化合物の製
造のために特別に開発した新規出発材料、特に好ましい
ものとして最初に挙げた式Ｉの化合物をもたらす出発材
料の群、それらの製造のための方法及び中間体としての
それらの利用に関する。
【００７７】本発明に関する化合物又はその薬学的に許
容される塩を含んで成る本発明に関する薬品製剤は温血
動物への経腸、例えば経口、そして更には直腸及び非経
口投与のためにあり、そして薬学活性成分を単独で、又
は薬学的に許容される担体と共に含んで成る。活性成分
の毎日の投与量は年令及び個体の症状、並びに投与方法
に依存する。
【００７８】この新規の薬品製剤は例えば約１０％〜約
８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含
んで成る。経腸及び／又は非経口投与のための本発明に
関する薬品製剤は例えば単位投与形態にあるもの、例え
ば糖衣錠、錠剤、カプセル又は座薬、同様にアンプルで
ある。それらは周知の方法、例えば常用の混合、粒状
化、調合、溶解又は凍結乾燥工程によって調製されう
る。例えば、経口投与のための薬品製剤は、活性成分を
固形担体と混ぜ、任意的にこの混合物を粒状にし、そし
て所望するならばこの混合物又は顆粒を加工し、必要な
らば適当な賦形剤を加えて錠剤又は糖錠中核を形成せし
めることによって獲得できる。
【００７９】適当な担体は特に充填剤、例えば糖類、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、並びに結合剤、例えばとうもろこし、麦、
米、もしくはじゃがいもデンプンを利用したスターチペ
ースト、ゼラチン、トラガンス、メチルセルロース及び
／又はポリビニルピロリドンであり、所望するならば分
解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキシメチル
デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであ
る。賦形剤は特に流動剤、流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである。薬剤中
核には任意的に適当な経腸用コーティングが施され、経
腸コーティング、適当なセルロース調製品、例えばアセ
チルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの溶液の調製のためには、とり
わけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタンを含
んで成りうる濃縮糖、又は適当な有機溶媒もしくは溶媒
混合物中のコーティング溶液が利用される。例えば活性
成分の区別の目的又は種々の投与量の表示のため、着色
料又は色素を錠剤又は糖錠コーティングに加えてよい。
【００８０】その他の投与用薬品製剤はゼラチンを含ん
で成る乾燥充填カプセル、そして更にはゼラチン及び可
塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含んで成
るソフトシールカプセルである。この乾燥充填カプセル
は、顆粒状の活性成分を、例えば充填剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例
えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、そして
所望するならば安定剤と混合されて含んで成りうる。ソ
フトカプセルにおいては、活性成分を好ましくは適当な
液体、例えば脂肪油、パラフィン油、又は液状ポリエチ
レングリコールの中に溶解又は懸濁されており、これに
安定剤が加えられていることがある。
【００８１】適当な直腸投与用薬品製剤は例えば活性成
分と座薬ベースとの組合せを含んで成る座薬である。適
当な座薬ベースは例えば天然もしくは合成トリグリセリ
ド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールである。活性成分とベース材料との組
合せを含んで成るゼラチン直腸カプセルも利用できる。
適当なベース材料は例えば液状トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール又はパラフィン炭化水素である。
【００８２】非経口投与に適切なのは特に、水溶性型の
活性成分、例えば水溶性塩の形態における活性成分の水
性溶液、そして更には活性成分の懸濁物、例えば関連の
油状注射懸濁物（これには適当な親油性溶媒又は媒体、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばエチルオエレートもしくはトリグリセリドが
利用される）、又は粘度上昇剤、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／もしくは
デキストラン、そして任意的に安定剤を含んで成る水性
注射懸濁物である。
【００８３】本発明は更に、好ましくは薬品製剤の形態
にある式Ｉの化合物の利用に関する。活性成分の投与量
は温血動物の種、年令及び個体の症状、並びに投与方法
に依存する。通常、体重約７５kgの患者への経口投与の
場合における毎日のだいたいの投与量は約１０mg〜約５
００mgであると推定される。
【００８４】以下の実施例を本発明の例証のために提供
する。
【００８５】
【実施例】実施例１ ：２ｇ（５．３mmol）の４−クロロ−Ｎ−（３
−フェニルプロピルチオ）アセチル−アントラニリン酸
メチルエステルを０℃の２０mlのテトラヒドロフランの
中に入れる。ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド
の１モラーのテトラヒドロフラン溶液をそれに滴下す
る。その混合物を次に０℃で２０分及び室温で２時間撹
拌する。その反応混合物を２００mlの２Ｎの塩酸／氷に
注ぎ、そして得られる白色懸濁物を濾過する。得られる
無色の結晶をエタノールの中で懸濁状にし、そて２時間
撹拌する。その混合物を濾過し、次いでエタノール及び
ジエチルエーテルで洗う。乾燥後、７−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（３−フェニルプロピルチオ）−２（１
Ｈ）−キノロンが、１８４〜１８６℃の融点を有する無
色結晶状で得られる。
【００８６】出発材料は下記のようにして調製できる：
１０ｇ（５．３９mmol）の４−クロロアントラニリン酸
メチルエステルを４００mlのトルエンに溶かし、そして
室温において、５．４ml（６２mmol）のプロモアセチル
ブロミドをそれに滴下する。その混合物を還流するまで
熱し、次いで４時間撹拌する。その反応混合物を室温に
まで冷やし、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及
びブラインで抽出する。その水性相をトルエンで洗い、
そしてその有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、
濾過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。酢酸
エチルによるシリカゲルでのクロマトグラフィーは９５
〜９６℃の融点を有する無色結晶状の４−クロロ−Ｎ−
（ブロモアセチル）−アントラニリン酸性メチルエステ
ルをもたらしめる。
【００８７】４．３ｇ（２８．７mmol）の３−フェニル
プロピルチオを０℃において油（５５％）中の水素化ナ
トリウム分散物１．４ｇ（３１．６mmol）及びテトラヒ
ドロフラン３０mlの混合物に滴下する。次いでその混合
物を０℃で３０分撹拌する。３０mlのテトラヒドロフラ
ン中の４−クロロ−Ｎ−（ブロモアセチル）アントラニ
リン酸メチルエステルの溶液を滴下、そしてその混合物
を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌する。酢酸エ
チルを加え、そしてその反応混合物を水及びブラインで
抽出する。その水性相を酢酸エチルで洗い、そしてその
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そ
してエバポレーションにより濃縮する。ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）によるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーは黄色油状の４−クロロ−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピルチオ）アセチルアントラニリン酸メチルエステルを
もたらしめる。
【００８８】実施例２：４−クロロ−６−エチル−Ｎ−
（３−フェニルプロピルチオ）アセチル−アントラニリ
ン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中でのナトリ
ウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドによる環
化は、１８３〜１８５℃の融点を有する７−クロロ−５
−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピ
ルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンをもたらしめる。
【００８９】出発材料は、例えば、６−エチル−４−ク
ロロ−Ｎ−ブロモアセチル−アントラニリン酸メチルエ
ステルと３−フェニルプロピルチオールの水素化ナトリ
ウムの存在下での反応により調製できうる。
【００９０】実施例３：４−クロロ−Ｎ−（２−フェネ
チルチオアセチル）−アントラニリン酸メチルエステル
のテトラヒドロフラン中のナトリウムＮ，Ｎ−ビス（ト
リメチルシリル）アミドによる環化は、２１３〜２１５
℃の融点を有する７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
（２−フェネチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンをもた
らしめる。
【００９１】実施例４：４−クロロ−６−（ヘキス−１
−エニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピルチオアセチ
ル）−アントラニリン酸メチルエステルのテトラヒドロ
フラン中のナトリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ
ル）アミドによる環化は、１４５〜１４８℃の融点を有
する７−クロロ−５−（ヘキス−１−エニル）−４−ヒ
ドロキシ−３−（３−フェニルプロピルチオ）−２（１
Ｈ）−キノロンをもたらしめる。
【００９２】出発材料は、例えば、４−クロロ−６−ヨ
ード−Ｎ−ブロモアセチル−アントラニリン酸メチルエ
ステルとヘキセンノ−１−イル−トリブチルスタンナン
との、ジメチルホルムアミド中のトリフェニルホスフィ
ンパラジウムクロリド及び塩化リチウムの存在下での反
応、それに続くそのようにして得られる４−クロロ−６
−（ヘキス−１−エニル）−Ｎ−ブロモアセチル−アン
トラニリン酸メチルエステルと３−フェニルプロピルチ
オールとの水素化ナトリウムの存在下での反応により調
製できうる。
【００９３】実施例５：４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−
（４−メトキシカルボニルフェニル）プロピルチオアセ
チル〕−アントラニリン酸メチルエステルの、テトラヒ
ドロフラン中でのナトリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチル
シリル）アミドによる環化は、５，７−ジクロロ−４−
ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシカルボニルフェ
ニル）プロピルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロンをもたら
しめ、そしてそれの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液による
加水分解は、２７５〜２７７℃の融点を有する５，７−
ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（４−カルボキ
シフェニル）プロピルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロンを
もたらしめる。
【００９４】出発材料は、例えば、４，６−ジクロロ−
Ｎ−ブロモアセチル−アントラニリン酸メチルエステル
と、３−（４−メトキシカルボニルフェニル）プロピル
チオ（ブロミドより得られる）との、水素化ナトリウム
の存在下での反応により調製できる。
【００９５】実施例６：４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−
（３−メトキシカルボニルフェニル）プロピルチオアセ
チル〕−アントラニリン酸メチルエステルの、テトラヒ
ドロフラン中でのナトリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチル
シリル）アミドによる環化は、５，７−ジクロロ−４−
ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシカルボニルフェ
ニル）プロピルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロンをもたら
しめ、そしてそれの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液による
加水分解は、２６９〜２７２℃の融点を有する５，７−
ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−〔３−（３−カルボキ
シフェニル）プロピルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロンを
もたらしめる。
【００９６】出発材料は、例えば、４，６−ジクロロ−
Ｎ−ブロモアセチル−アントラニリン酸メチルエステル
と、３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロピル
チオ（ブロミドより得られる）との、水素化ナトリウム
の存在下での反応により調製できる。
【００９７】実施例７：２．０ｇ（６．０３mmol）の４
−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニルメチルチオアセチ
ル）−アントラニリン酸メチルエステルを０℃の２０ml
のテトラヒドロフランに入れ、そして油中の２９０mg
（６．６３mmol）の水素化ナトリウム分散物（５５％）
を加える。その混合物を０℃で１５分、次いで室温で３
時間撹拌する。その反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎの塩
酸でpH３に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。その
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そ
して濃縮する。７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（メ
トキシカルボニルメチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン
が得られ、これは実施例８に従って酸として特定されう
る。
【００９８】出発材料は下記のようにして調製できう
る：２１．２４ｇ（０．１１４mol ）の４−クロロアン
トラニリン酸メチルエステル及び１９．１ml（０．１３
７mol ）のトリエチルアミンを０℃の１８０mlの塩化メ
チレンに加える。２０mlの塩化メチレン中の２０．９ｇ
（０．１１４mol ）の２−（クロロホルミルメチルチ
オ）−酢酸メチルエステルを滴下し、そしてその混合物
を０℃で１５分、次いで室温で３時間撹拌する。その反
応混合物を水及びブラインで抽出し、そしてその水性相
を塩化メチレンで洗う。その有機相を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾かし、濾過し、そして濃縮する。ヘキサン／
酢酸エチル（４：１）によるシリカゲルでの粗生成物の
クロマトグラフィーは、まだ不純である、黄色味を帯び
た結晶状の４−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ルチオアセチル）アントラニリン酸メチルエステルをも
たらしめる。
【００９９】実施例８：実施例７に従って得られる７−
クロロ−４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニルメ
チルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンを２Ｎの水酸化ナト
リウム溶液に溶かし、そして室温で２時間放置する。そ
の反応混合物を４Ｎの塩酸でpH２に調整し、そして得ら
れる懸濁物を濾過する。その無色の結晶を６０°で高真
空下で乾かし、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（カ
ルボキシメチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンが２８８
℃の融点（分解）を有する純粋な結晶状で得られる。
【０１００】実施例９：２．０ｇ（６．０３mmol）の４
−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニルチオ）アセチル−
アントラニリン酸メチルエステルを０℃の２０mlのテト
ラヒドロフランに入れ、そして油中の２９０mg（６．６
３mmol）の水素化ナトリウム分散物（５５％）を加え
る。その混合物を０℃で１５分、次いで室温で３時間撹
拌する。次にその反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎの塩酸
でpH３に調整し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして濃縮
する。中間体を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶かし、
そして室温で２時間放置する。その反応混合物を４Ｎの
塩酸でpH２に調整し、そして得られる懸濁物を濾過す
る。その無色の結晶を６０℃で高真空のもとで乾かす。
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（カルボキシメチル
チオ）−２（１Ｈ）−キノロンが２８８℃の融点（分
解）を有する純粋な結晶状で得られる。
【０１０１】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：２１．１４ｇ（０．１１４mol ）の４−クロ
ロアントラニリン酸メチルエステル及び１９．１ml
（０．１３７mol ）のトリエチルアミンを０℃の１８０
mlの塩化メチレンに入れる。２０mlの塩化メチレン中の
２０．９ｇ（０．１１４mol ）の２−（クロロホルミル
メチルチオ）−酢酸メチルエステル（T. Terasawa and
T. Okada, J. Org. Chem.,４２，１１６４（１９７
７））の溶液をそれに滴下し、そしてその混合物を０℃
で１５分、次いで室温で３時間撹拌する。その反応混合
物を水及びブラインで抽出し、そしてその水性相を塩化
メチレンで洗う。その有機相を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾かし、濾過し、そして濃縮する。ヘキサン／酢酸エ
チル（４：１）によるシリカゲルでの粗生成物のクロマ
トグラフィーは、まだ不純である、黄色味を帯びた状態
の４−クロロ−Ｎ−（メトキシカルボニルメチルチオ）
アセチルアントラニリン酸メチルエステルをもたらしめ
る。
【０１０２】実施例１０：４，６−ジクロロ−Ｎ−（１
−メトキシカルボニルメチルチオアセチル）−アントラ
ニリン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中でのナ
トリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドによ
る環化、それに続く２Ｎの水酸化ナトリウム溶液による
加水分解は、＞３００℃の融点を有する５，７−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシ−３−（カルボキシメチルチオ）−
２（１Ｈ）−キノロンをもたらしめる。
【０１０３】実施例１１：２．０ｇ（５．６mmol）の４
−クロロ−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピルチ
オ）アセチル−アントラニリン酸メチルエステルを０℃
の２０mlのテトラヒドロフランに入れ、そして１６．８
mlの１Ｍのナトリウムビス−トリメチルシリルアミンの
溶液をそれに滴下する。次にその混合物を０℃で３０分
撹拌し、次いでその反応混合物を２Ｎの塩酸／氷の上に
注ぐ。得られる白色懸濁物を吸引濾過し、そして得られ
る無色の結晶を６０℃で高真空で乾かす。乾燥生成物を
酢酸エチルに懸濁し、そして３０分撹拌する。その懸濁
物を濾過し、そして無色の結晶を７０℃で高真空で乾か
し、１８３〜１８５℃（分解）の融点を有する無色結晶
状の７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ
カルボニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンが得
られる。
【０１０４】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：３．５ｇ（２６．１mmol）の４−チオ酪酸メ
チルエステルを油中の１．４ｇ（３１．３mmol）の水酸
化ナトリウム分散物（５５％）と２０mlのテトラヒドロ
フランとの混合物に滴下する。次にその混合物を室温で
２０分撹拌し、次いで６０mlのテトラヒドロプラン中の
６．３ｇのＮ−ブロモアセチル−４−クロロ−アントラ
ニリン酸メチルエステルの溶液をそれに滴下し、そして
その反応混合物を更に室温で２時間撹拌する。酢酸エチ
ルを加え、そしてその反応混合物を水及びブラインで抽
出する。その水性相を酢酸エチルで洗い、そしてその有
機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そし
て濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）によるシ
リカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーは、５７〜
８９℃の融点を有する無色結晶状の不純な４−クロロ−
Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−アセチ
ルアントラニリン酸メチルエステルをもらたしめる。
【０１０５】実施例１２：８９５mg（２．７３mmol）の
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシカル
ボニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンを１０ml
の２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶かし、そして得られ
る溶液を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を濃塩
酸によりpH２に調整し、そして得られる白色懸濁物を濾
過し、そして水で洗う。得られる無色の結晶を７０℃で
高真空で乾かし、２３９〜２４１℃の融点（分解）を有
する無色結晶状の３−（３−カルボキシプロピルチオ）
−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン
をもたらしめる。
【０１０６】実施例１３：６．３mg（１６．１２mmol）
の４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルブチルチオ）アセチ
ル−アントラニリン酸メチルエステルを０℃の６０mlの
テトラヒドロフランに入れ、そして４８．３mlの１モラ
ーのナトリウムビス−トリメチルシリルアミドの溶液を
それに滴下する。その反応混合物を室温で３０分撹拌す
る。その反応混合物を２００mlの２Ｎの塩酸／氷に注
ぎ、次いで得られる白色懸濁物を吸引濾過し、そして無
色の結晶を６０℃で高真空で乾かす。１７６℃の融点を
有する無色結晶状の７−クロロ−３−（４−フェニルブ
チルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロンが
得られる。
【０１０７】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：３．５７ｇ（４７．１mmol）のチオウレアを
還流において１１mlのエタノール中で熱し、そして２３
mlのエタノール中の１０ｇ（４６．９mmol）の４−フェ
ニルブチルブロミドの溶液をそれに滴下する。その反応
混合物を還流に４時間保ち、次いで冷却し、そしてエバ
ポレーションにより濃縮する。その粗生成物をテトラヒ
ドロフラン及びジエチルエーテルより再結晶させる。Ｓ
−（４−フェニルブチル）イソチウロニウムブロミドが
完全に純粋でない結晶状で得られる。
【０１０８】１１ｇ（４４．１mmol）のＳ−（４−フェ
ニルブチル）イソチウロニウムブロミドを６８mlの水に
入れ、そして１４mlの水中の３．７１ｇ（９２．７mmo
l）の水酸化ナトリウムの温緩な溶液をそれに滴下す
る。その反応混合物を塩酸ナトリウムで飽和にし、次い
でエーテルで抽出する。その有機相と合わせ、硫酸ナト
リウムで乾かし、濾過し、そして濃縮する。４−フェニ
ルブチルチオールが無色液状で得られ、そして粗製状態
で更に反応させる。
【０１０９】油中の１．８５ｇ（４２．５mmol）の水素
化ナトリウム分散物（５５％）を０℃の４５mlのテトラ
ヒドロフランに入れ、そして６．４ｇ（３８．６mmol）
の４−フェニルブチルチオールをそれに滴下する。次い
でその混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで４５mlのテ
トラヒドロフラン中の１０．７６ｇ（３５．１mmol）の
Ｎ−ブロモアセチル−４−クロロ−アントラニリン酸メ
チルエステルの溶液をそれに滴下する。その混合物を０
℃で１時間、次いで室温で１．５時間撹拌する。酢酸エ
チルを加え、そしてその反応混合物を水及びブラインで
抽出し、そしてその水性相を酢酸エチルで洗う。その有
機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そし
て濃縮する。その粗生成物のクロマトグラフィーは黄色
油状の４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルブチルチオ）ア
セチルアントラニリン酸メチルエステルをもたらしめ
る。
【０１１０】実施例１４：油中の０．３ｇ（６．９mmo
l）の水素化ナトリウム分散物（５５％）を０℃の１５m
lのテトラヒドロフラン中に入れる。次に、５mlのテト
ラヒドロフラン中の２．２ｇ（６．３mmol）のＮ−（ベ
ンジルチオ）アセチル−４−クロロアントラニリン酸メ
チルエステルの溶液をそれに滴下する。その混合物を次
に室温で２４時間撹拌する。その反応混合物を氷水に注
ぎ、２Ｎの塩酸でpH３に調整し、そして酢酸エチルで抽
出する。その有機相を水及びブラインで洗い、合わせ、
硫酸ナトリウムで乾かし、吸引濾過し、そして濃縮す
る。酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物の結晶化は、
乾燥後、２２８〜２３０℃の融点を有する無色結晶状の
７−クロロ−３−（ベンジルチオ）−４−ヒドロキシ−
２（１Ｈ）−キノロンをもたらしめる。
【０１１１】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：５．１ｇ（２７．４mmol）の４−クロロ−ア
ントラニリン酸メチルエステル及び５．７３ml（４１．
１mmol）のトリエチルアミンを４０mlの塩化メチレンに
入れ、そして５mlの塩化メチレン中の５．５ｇ（２７．
４mmol）のベンジルチオアセチルクロリドの溶液をそれ
に滴下する。その有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
かし、濾過し、そして濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル
（６：１）でのシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラ
フィーは、黄色油状のＮ−（ベンジルチオ）アセチル−
４−クロロアントラニリン酸メチルエステルをもたらし
める。
【０１１２】実施例１５：１．０ｇ（２．７３mmol）の
Ｎ−（ベンジルスルフィニル）アセチル−４−クロロ−
アントラニリン酸メチルエステルを０℃の１０mlのテト
ラヒドロフランに入れ、そして油中の０．１３ｇ（３mm
ol）の水素化ナトリウム分散物（５５％）をそれに加え
る。次にその混合物を０℃で１５分、次いで室温で２時
間撹拌する。水を加え、そしてその反応混合物を１Ｎの
塩酸でpH２〜３に合わせ、そして酢酸エチルで抽出す
る。その有機相を水及びブラインで洗い、合わせ、硫酸
ナトリウムで乾かし、そして濃縮する。酢酸エチル／石
油エーテルからの粗組成物の結晶化は、２３４℃の融点
（分解）を有する無色結晶状の７−クロロ−３−（ベン
ジルスルフィニル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キ
ノロンをもたらしめる。
【０１１３】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる。２．５ｇ（５．７mmol）のＮ−（ベンジルチ
オ）アセチル−４−クロロ−アントラニリン酸メチルエ
ステル及び３．６６ｇ（１７．１mmol）のナトリウムメ
タペリオデートを１２mlの水及び４８mlのアセトンに溶
かし、そして得られる溶液を還流で６時間撹拌する。そ
の反応混合物を冷却し、濾過し、そしてエバポレーショ
ンにより濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルによるシリカ
ゲルでの生成物のクロマトグラフィーは、結晶の分散し
た黄色油状のＮ−（ベンジルスルフィニル）アセチル−
４−クロロ−アントラニリン酸メチルエステルをもたら
しめる。
【０１１４】実施例１６：実施例１〜１５に記載のと類
似な方法で、４−クロロ−Ｎ−〔１−（１−メトキシカ
ルボニル−３−フェニル−プロピル）チオアセチル〕−
アントラニリン酸メチルエステルの環化により、７−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル
−３−フェニル−プロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロ
ンを調製し、そしてその後のその加水分解により、２６
２〜２６６℃の融点を有する７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（１−カルボキシ−３−フェニル−プロピルチ
オ）−２（１Ｈ）−キノロンを調製することが可能であ
る。
【０１１５】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：鉱物油中の懸濁物状の２．３ｇ（５３．２mm
ol）の水素化ナトリウムを０℃において３０mlのテトラ
ヒドロフランに入れる。次に０〜１０℃において、６．
６ｇ（４４．３mmol）のチオグリコール酸ｔｅｒｔブチ
ルエステルをそれに滴下する。粘性懸濁物が形成され、
これを５０mlのテトラヒドロフランで希釈する。次いで
その混合物を０℃で２０分撹拌し次に１２ｇ（４４．３
mmol）の２−ブロモ−４−フェニル−酪酸メチルエステ
ルをそれに滴下する。その混合物を室温で２時間撹拌
し、次いで１００mlの酢酸エチルに含ませ、そして５０
mlの水、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液と順に
振盪することにより抽出する。その水性相を合わせ、そ
して２５mlの酢酸エチルと振盪することにより抽出す
る。その有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾
過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。溶離液
としてのヘキサン／酢酸エチル（２０：１）によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーは油状の５．７ｇ（理論
量の３８％）の２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
メチルチオ−４−フェニル−酪酸エチルエステルをもた
らしめる。
【０１１６】５．６ｇ（１６．５mmol）の２−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルメチルチオ−４−フェニル−
酪酸エチルエステルを室温において６０mlのジクロロメ
タンに入れる。３．８ml（４９．６mmol）のトリフルオ
ロ酢酸を加え、そしてその混合物を室温で１６時間撹拌
し、次いで更に３．８mlのトリフルオロ酢酸を加え、そ
してその混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで２５ml
の水及び２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗う。
その水性相を２５００mlのジクロロメタンで洗う。その
有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そしてエバ
ポレーションにより濃縮する。４．８６ｇ（理論量の１
００％）の粗２−カルボキシメチルチオ−４−フェニル
−酪酸が茶色油状で得られる。
【０１１７】４．６ｇ（１６．３mmol）の２−カルボキ
シメチルチオ−４−フェニル−酪酸エチルエステル及び
１．８ml（１６．３mmol）の４−メチルモルホリンを０
℃で１００mlのジクロロメタンに窒素下で入れる。次に
２．１ml（１６．３mmol）のクロロギ酸ブチルエステル
をそれに滴下する。その混合物を０℃で３０分撹拌す
る；３ｇ（１６．３mmol）の４−クロロアントラニリン
酸メチルエステルを加え、そしてその混合物を１６時間
撹拌し、そしてエバポレーションにより濃縮する。溶離
液としてのヘキサン／酢酸エチル（７：１）によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーは、黄色味を帯びた油状
の１．４７ｇ（理論量の２０％）の４−クロロ−Ｎ−
〔１−（１−メトキシカルボニル−３−フェニル−プロ
ピル）チオアセチル〕−アントラニリン酸メチルエステ
ルをもたらしめる。
【０１１８】実施例１７：４−クロロ−Ｎ−〔１−（２
−アセトキシ−３−フェニル−プロピル）チオアセチ
ル〕−アントラニリン酸メチルエステルのテトラヒドロ
フラン中のナトリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ
ル）アミドによる環化は、その後の２Ｎの水酸化ナトリ
ウムによる加水分解は、１５８〜１６０℃の融点を有す
る７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
−３−フェニル−プロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロ
ンをもたらしめる。
【０１１９】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：８ｇ（３７．２mmol）の２−ヒドロキシ−３
−フェニル−プロピルブロミドを室温で８０mlのジクロ
ロメタンに溶かす；撹拌しながら、２．６４ml（３７．
２mmol）の塩化アセチル、そして３時間後に更に２．６
４ml（３７．２mmol）の塩化アセチルをそれに滴下す
る；その混合物を６０℃で４時間、次いで室温で１６時
間撹拌し、そして２５mlづつの水及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗う。その水性相を合わせ、そして３０mlのジ
クロロメタンで洗う。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で乾かし、そしてエバポレーションにより濃縮する。溶
離液としてのヘキサン／酢酸エチル（１９：１）による
シリカゲルでのクロマトグラフィーは８．０３ｇ（理論
量の８３％）の無色液状の２−アセトキシ−３−フェニ
ル−プロピルブロミドをもたらしめる。
【０１２０】２−アセトキシ−３−フェニル−プロピル
チオ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、２−アセトキシ
−３−フェニルプロピルブロミドより、水素化ナトリウ
ムの存在下でのチオグリコール酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルとの縮合により得られる。
【０１２１】２−アセトキシ−３−フェニル−プロピル
チオ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸
による処理は２−アセトキシ−３−フェニル−プロピル
チオ酢酸をもたらし、そしてそのホスゲンによる処理は
２−アセトキシ−３−フェニル−プロピルチオアセチル
ブロミドをもたらす。
【０１２２】４−クロロ−Ｎ−〔１−（２−アセトキシ
−３−フェニル−プロピル）チオアセチル〕−アントラ
ニリン酸メチルエステルは２−アセトキシ−３−フェニ
ル−プロピルチオアセチルクロリドより、４−クロロア
ントラニリン酸メチルエステルとの反応により得られ
る。
【０１２３】実施例１８：４−クロロ−Ｎ−〔１−（２
−アセトキシエチル）チオアセチル〕−アントラニリン
酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中のナトリウム
Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドによる環化、
その後の２Ｎの水酸化ナトリウムによる加水分解は、２
３３〜２３６℃の融点を有する７−クロロ−４−ヒドロ
キシ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２（１Ｈ）
−キノロンをもたらしめる。
【０１２４】出発材料は、例えば、４−クロロ−Ｎ−ブ
ロモアセチルアントラニリン酸メチルエステルと２−ア
セトキシエチルチオールとの、水素化ナトリウムの存在
下での反応により調製できる。
【０１２５】実施例１９：実施例１５に記載と類似の方
法で、７−クロロ−３−（ベンジルスルホニル）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロンは、Ｎ−（ベンジル
チオ）アセチル−４−クロロ−アントラニリン酸メチル
エステルとｍ−クロロ過安息香酸とのジクロロメタン中
での酸化及びそのように得られるＮ−（ベンジルスルホ
ニル）アセチル−４−クロロ−アントラニリン酸メチル
エステルの環化により調製できる。
【０１２６】実施例２０：実施例７に記載と類似の方法
で、Ｎ−（メトキシカルボニルメタンスルホニル）アセ
チル−４−クロロ−アントラニリン酸メチルエステルの
環化により７−クロロ−３−（メトキシカルボニルメタ
ンスルホニル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ンを調製し、そしてそれから水酸化ナトリウムによる加
水分解によって７−クロロ−３−（カルボキシメタンス
ルホニル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロンを
得ることが可能である。
【０１２７】出発材料は、例えば、Ｎ−（メトキシカル
ボニルメチルチオ）アセチル−４−クロロ−アントラニ
リン酸メチルエステルのｍ−クロロ過安息香酸によるジ
クロロメタン中での酸化により得られる。
【０１２８】実施例２１：実施例１に記載と類似な方法
で、５，７−ジクロロ−３−〔３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
キノロンが、４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（４−メト
キシフェニル）プロピルチオ〕アセチル−アントラニリ
ン酸メチルエステルの環化により調製できる。
【０１２９】実施例２２：実施例１４に記載の類似な方
法で、５，７−ジクロロ−３−〔３−（２−フルオロフ
ェニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−キノロンが、４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（２−フ
ルオロフェニル）プロピルチオ〕アセチル−アントラニ
リン酸メチルエステルの環化により調製できる。
【０１３０】実施例２３：実施例１に記載と類似な方法
で、５，７−ジクロロ−３−（ベンジルチオ）−４−ヒ
ドロキシ−２（１Ｈ）−キノロンが、４，６−ジクロロ
−Ｎ−（ベンジルチオ）アセチル−４−クロロ−アント
ラニリン酸メチルエステルの環化により調製できる。
【０１３１】実施例２４：実施例１４に記載の類似な方
法で、５，７−ジクロロ−３−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−キノロンが、４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）プロピルチオ〕アセチル−アントラニ
リン酸メチルエステルの環化により調製できる。
【０１３２】実施例２５：０．５５ｇ（１．３mmol）の
４−クロロ−６−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル
チオ）アセチル−アントラニリン酸メチルエステルを０
℃で６mlのテトラヒドロフランの中に窒素下に入れる。
２．６mlの１−モラーのナトリウムビス−トリメチルシ
リルアミドのテトラヒドロフラン溶液をそれに滴下す
る。その混合物を０℃で１時間撹拌する。その反応混合
物を５０mlの２Ｎの塩酸／氷に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾
過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。その残
渣を少量の酢酸エチルに含ませ、そして沈殿し始めるま
でヘキサンをそれに加える。生成した沈殿物を吸引濾過
し、そして乾かす。１７７〜１８４℃の融点を有する赤
色結晶状の３７４mg（理論量の７３％）の７−クロロ−
５−ニトロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロ
ピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンが得られる。
【０１３３】出発材料は、下記のようにして調製でき
る：１４．２ｇ（８２．３mmol）の３−クロロ−５−ニ
トロ−アニリンを窒素下で−６５℃において２３５mlの
ジクロロメタンに溶かし、そして３０mlのジクロロメタ
ン中の９．８ml（８２．３mmol）のｔｅｒｔ−ブチル次
亜塩素酸塩の溶液をそれに滴下する。次にその混合物を
１０分間−６５℃で撹拌し、次いで３０mlのジクロロメ
タン中の１０．６ml（８２．３mmol）のメチルチオ酢酸
エチルエステルの溶液をそれに滴下する。その混合物を
−６５℃で更に１時間撹拌し、次いで１１．５ml（８
２．３mmol）のトリエチルアミンの溶液をそれに滴下す
る。その混合物の温度を室温にまで上昇させ、次いで少
量の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そし
てエバポレーションにより濃縮する。そのエバポレーシ
ョン残渣を２５０mlのジエチルエーテルに含ませる；３
０mlの２Ｎの塩酸を加え、そしてその混合物を室温で１
６時間撹拌する。その赤色沈殿物を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗い、そして乾かす。２１３℃の融点（分解）
を有する８．４８ｇ（理論量の４０％）の６−クロロ−
３−メチルチオ−４−ニトロキノリン−２−オンが得ら
れる。
【０１３４】８ｇ（３１mmol）の６−クロロ−３−メチ
ルチオ−４−ニトロキノリン−２−オン及び１５．８ｇ
（９３mmol）の塩化銅（II）二水和物を２１５mlのアセ
トン及び、２４mlの水の中で還流で１．５時間撹拌しな
がら熱する。その混合物を６００mlのトルエンに注ぎ、
濾過し、少量の水で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾か
し、濾過し、そしてエバポレーションにより乾くまで濃
縮する。その残渣を少量の酢酸エチルに懸濁し、そして
２０分撹拌する；沈殿し始めるまでヘキサンを加え、次
いで吸引濾過し、そして乾かす。４．２８ｇ（理論量の
６０．９％）の６−クロロ−４−ニトロ−インドリン−
２，３−ジオンが２２７〜２３１℃の融点を有する黄色
結晶状で得られる。
【０１３５】４mlの３０％の過酸化水素の溶液を室温に
おいて６０mlの水酸化ナトリウム溶液中の３．８ｇ（１
６．７mmol）の６−クロロ−４−ニトロ−インドリン−
２，３−ジオンに滴下する。その混合物を室温で２時間
撹拌し、４Ｎの塩酸でpH２〜３に酸性化し、濾過し、そ
して乾かす。２０５〜２０８℃の融点を有する３．１８
ｇ（理論量の８７．８％）の４−クロロ−６−ニトロ−
アントラニリン酸が得られる。
【０１３６】３．２５ｇ（１５mmol）の４−クロロ−６
−ニトロ−アントラニリン酸及び９．７３mlの４０％の
水酸化テトラブチルアンモニウムの水性溶液を６５mlの
ジクロロメタンに入れる。次いで１．４３ml（１５mmo
l）のジメチルスルフェートをそれに滴下し、そしてそ
の混合物を室温で１時間撹拌し、そして順に少量の水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。その水性相をジクロ
ロメタンと振盪させることにより抽出し、そして合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして濃
縮する。その残渣を少量の酢酸エチルと撹拌する。その
生成物をヘキサンで沈殿させ、次いで乾かす。１１４〜
１１６℃の融点を有する１．６７ｇ（理論量の４８．３
％）の４−クロロ−６−ニトロ−アントラニリン酸メチ
ルエステルが得られる。
【０１３７】０．３ml（３．４mmol）の塩化オキサリル
を窒素下で、６mlのジクロロメタン中の６０３mg（２．
８７mmol）の３−フェニルプロピルチオ酢酸に加え、そ
してその混合物を２時間還流下で撹拌し、次いで濃縮す
る。その残渣を３mlの１，２−ジクロロメタンに含ま
せ、そして６mlの１，２−ジクロロエタン中の５５０mg
（２．３９mmol）の４−クロロ−６−ニトロ−アントラ
ニリン酸メチルエステルに滴下する。その混合物を６０
℃で２時間撹拌し、室温に冷やし、そして減圧のもとで
のエバポレーションにより濃縮する。溶離液としてのヘ
キサン／酢酸エチル（４：１）によるシリカゲルでのク
ロマトグラフィーは、黄色油状の０．５７ｇ（理論量の
５６．４％）の４−クロロ−６−ニトロ−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピルチオ）アセチル−アントラニリン酸メチ
ルエステルをもたらしめる。
【０１３８】実施例２６：２．２ｇ（５．３１mmol）の
４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（ピリミジン−５−イ
ル）−プロピルチオ〕アセチル−アントラニリン酸メチ
ルエステルを０℃で窒素下で２５mlのテトラヒドロフラ
ンに入れる。１０．６２mlの１モラーのナトリウムビス
−トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液を
それに滴下する。その混合物を０℃で２時間撹拌する。
その反応混合物を２Ｎの塩酸／氷５０mlに注ぎ、そして
濾過する。その残渣を少量の酢酸エチルに含ませ、そし
て沈殿し始めるまでヘキサンを加える。生成した沈渣を
吸引濾過し、ヘキサンで洗い、そして乾かす。１．７５
ｇ（理論量の８６．２％）の５，７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−〔３−（ピリミジン−５−イル）プロピ
ルチオ）−２（１Ｈ）−キノロンが２５２〜２５４℃の
融点を有する赤色結晶状で得られる。
【０１３９】出発材料は下記のようにして調製できる：
２０ｇ（０．１７４mmol）の５−ブロモピリミジン、１
９．８ml（０．３５mol ）のプロパルギルアルコール、
１．２２ｇ（１．７４mol ）のビス−トリフェニルホス
フィンパラジウム（II）クロリド、３１．３ml（０．２
２５mol ）のトリエチルアミン及び１．６２ｇ（８．５
mmol）の塩化銅（Ｉ）を１６０mlのアセトンの中で還流
において１時間、撹拌しながら熱する。その混合物を室
温にまで冷やし、そしてアセトニトリルを減圧下で除去
する。その残渣を酢酸エチルに含ませ、そして順に水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。その水性相を合わ
せ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして濃縮する。溶離
液としてのヘキサン／酢酸エチル（４：１）によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーは８５℃の融点を有する
５．８５ｇ（理論量の２５．１％）の３−（ピリミジン
−５−イル）プロパルグリルアルコールをもたらしめ
る。
【０１４０】５．８ｇ（４３．２mmol）の３−（ピリミ
ジン−５−イル）プロパルギルアルコールを６０mlのテ
トラヒドロフラン中の０．５８ｇの５％の炭酸上パラジ
ウムにより室温及び常圧で３０時間水素化する。その反
応混合物をガラスファイバーフィルターで濾過し、そし
て濃縮する。無色油状の４．１２ｇ（理論量の６９％）
の３−（ピリミジン−５−イル）プロパノールが得られ
る。
【０１４１】５０mlのジクロロメタン中の９．８７ｇ
（５１．７mmol）の塩化トシルを室温において、１００
mlのジクロロメタン中の６．５ｇ（４７mmol）の３−
（ピリミジン−５−イル）プロパノール及び９ml（６
４．６mmol）のトリエチルアミンの溶液に窒素下で撹拌
しながら滴下する。その混合物を室温で１６時間撹拌
し、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
ナトリウムで乾かし、濾過し、そして減圧下でのエバポ
レーションにより濃縮する。１４．４２ｇの３−（ピリ
ミジン−５−イル）プロピルトシレートが得られ、これ
は更に精製することなく処理にかけることができる。
【０１４２】鉱物油中の２．３６ｇ（５４mmol）の５５
％の水素化ナトリウム懸濁物を０℃で１００mlのテトラ
ヒドロフランに入れる。次にそれに０〜１０℃で、まず
４．９３ｇ（４５mmol）のチオグリコール酸エチルエス
テルを滴下し、そして０℃で２０分後、５０mlのテトラ
ヒドロフラン中の１４．４ｇ（４７mmol）の３−（ピリ
ミジン−５−イル）プロピルトシレートの溶液を滴下す
る。その混合物も還流において２０分撹拌し、室温に冷
やし、酢酸エチルに含ませ、水及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、透明となるまで
濾過し、そして減圧下で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチ
ルによるシリカゲルでのクロマトグラフィーは黄色油状
の７．８２ｇ（理論量の６９．２％）の３−（ピリミジ
ン−５−イル）プロピルチオ酢酸エチルエステルをもた
らす。
【０１４３】２０ml（４０mmol）の２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液を２０mlのメタノール中の７．８ｇ（３２．５
mmol）の３−（ピリミジン−５−イル）プロピルチオ酢
酸エチルエステルに滴下する。その混合物を次に室温で
１６時間撹拌する；少量の水を加え、そしてその混合物
をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾かし、
そして吸引濾過し、そしてその濾液を濃縮する。茶色油
状の３．１３ｇ（理論量の４６％）の３−（ピリミジン
−５−イル）プロピルチオ酢酸が得られる。
【０１４４】１．８３ml（１４．１mmol）のクロロギ酸
ブチルエステルを窒素下で０℃において、１００mlのジ
クロロメタン中の３ｇ（１４．１mmol）の（ピリミジン
−５−イル）プロピルチオ酢酸及び１．５５ml（１４．
１mmol）の４−メチルモルホリンの溶液に滴下する。そ
の混合物を０℃で４０分撹拌する；３．１ｇ（１４．１
mmol）の４，６−ジクロルアントラニリン酸メチルエス
テルを加え、そしてその混合物を２０時間撹拌する。そ
の反応混合物を少量の水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエバポレーショ
ンにより濃縮する。溶離液としてのヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１）によるシリカゲルでのクロマトグラフィー
は、黄色油状の２．３９ｇ（理論量の４０．９％）の
４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（ピリミジン−５−イ
ル）プロピルチオ〕アセチルアントラニリン酸メチルエ
ステルをもたらしめる。
【０１４５】実施例２７：１．８８ｇ（４．５mmol）の
４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（２−チエニル）プロピ
ルチオアセチル〕−アントラニリン酸メチルエステルを
アルゴン下で２５mlのテトラヒドロフランに溶かす。全
部で１３．５ml（１３．５mmol）のテトラヒドロフラン
中のナトリウムビス−トリメチルシリルアミドの１モラ
ーの溶液を小分けして０〜５℃において加え、そしてそ
の混合物を室温で３時間撹拌する。薄茶色の溶液を２Ｎ
の塩酸及び氷冷水の４０mlの混合物に注ぎ、よく撹拌
し、吸引濾過し、そして氷水で中性になるまで洗う。そ
の濾過残渣を減圧で４０℃において１時間乾かし、１０
０mlの酢酸エチルに溶かし、そして１００mlのヘキサン
を加える。生成した沈渣を吸引濾過し、少量のヘキサン
で洗い、そして減圧で４０℃において乾かす。エタノー
ルからの再結晶化後、１３．６ｇ（理論量の７８．２
％）の５，７−ジクロロ−３−〔３−（２−チエニル）
プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ン、融点２０５〜２０７℃が得られる。
【０１４６】出発材料は、例えば、下記のようにして調
製できる：２mlの濃硫酸の存在下での５０mlのエタノー
ルによる７．７ｇ（２０mmol）の３−（２−チエニル）
アクリル酸のエステル化は、薄茶色油状の８．７５ｇ
（理論量の９６％）の３−（２−チエニル）アクリル酸
エチルエステルをもたらす。
【０１４７】常圧下及び０．９％の５％の炭素上パラジ
ウムの存在下での４０mlのメタノールの中での１．８２
ｇ（１０mmol）の３−（２−チエニル）アクリル酸の水
素化は無色油状の１．７１ｇ（理論量の９２．８％）の
３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルエステルをも
たらしめる。
【０１４８】１５０mlのテトラヒドロフラン中での２．
５６ｇ（６７．５mmol）の水素化リチウムアルミニウム
による８．３ｇ（４５mmol）の３−（２−チエニル）プ
ロピオン酸エチルエステルの還元は、６．２５ｇ（理論
量の９７．６％）の３−（２−チエニル）プロパノール
をもたらす。
【０１４９】８０mlのテトラヒドロフラン中での９ml
（９６mmol）の三臭化リンによる６．２ｇ（４３．６mm
ol）の３−（２−チエニル）プロパノールの臭素化は明
黄色液状の３．９５ｇ（理論量の４４．１７％）の３−
（２−チエニル）プロピルブロミドをもたらす。
【０１５０】鉱物油中の５５％の懸濁物状の９９５mg
（２２．８mmol）の水素化ナトリウムを３０mlのテトラ
ヒドロフランの中に０〜５℃において入れ、そして２．
１２５ml（１９mmol）のチオグリコール酸エチルエステ
ルをそれに滴下する。その混合物を０℃〜５℃で３０分
撹拌する。３．９ｇ（１９mmol）の３−（２−チエニ
ル）プロピルブロミドを窒素下で０〜５℃において滴下
し、そしてその混合物の温度を室温にまで上昇させ、次
いで３時間撹拌する。次にその混合物を再び０〜５℃に
冷やし、２００mlの酢酸エチル及び１００mlの氷冷水を
加え、そしてその有機相を分離し、そして１００mlづつ
の酢酸エチルと２回振盪する。合わせた有機相を１００
mlづつの水で３回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、減圧で３５℃に
おいてエバポレーションにより濃縮し、そして蒸留す
る。３．７５５ｇ（理論量の８０．２％）の３−（２−
チエニル）プロピルチオ酢酸エチルエステルが明黄色液
状で得られる。
【０１５１】３０mlのエタノール中での２Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液１０mlによる３．７４５ｇ（１５．３mmo
l）の３−（２−チエニル）プロピルチオ酢酸エチルエ
ステルの加水分解は、明黄色油状の３．２６ｇ（理論量
の９８．５％）の３−（２−チエニル）−プロピルチオ
酢酸エチルエステルをもたらしめる。３．２４ｇ（１５
mmol）のそれの３５mlのジクロロメタン中での２．８４
ml（３３mmol）の塩化オキサルによる塩素化は、黄色油
状の３−（２−チエニル）プロピルチオアセチルクロリ
ドをもたらし、そしてその８０mlのジクロロメタン中で
の室温での２．３ml（１６．５mmol）のトリエチルアミ
ンの存在下での２．９７ｇ（１３．５mmol）の４，６−
ジクロロアントラニル酸メチルエステルとの１６時間に
わたる反応、２００mlのジクロロメタンによる希釈、水
（３×１００ml）及び１００mlの飽和塩化ナトリウムに
よる洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥、減圧下でのエバ
ポレーションによる濃縮、並びに溶離液としてのトルエ
ンによるシリカゲルでのクロマトグラフィーは、黄色味
を帯びた油状の１．９７ｇ（総理論収量の３４．９％）
の４，６−ジクロロ−Ｎ−〔３−（２−チエニル）プロ
ピルチオアセチル〕−アントラニル酸メチルエステルを
もたらしめる。
【０１５２】実施例２８：実施例２７に記載と類似の方
法で、５，７−ジクロロ−３−〔３−（３−チエニル）
プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロ
ン、融点１９４〜１９６℃が、３−（３−チエニル）ア
クリル酸から出発し、そして４，６−ジクロロ−Ｎ−
〔３−（３−チエニル）プロピルチオアセチル〕−アン
トラニリン酸メチルエステルを介して得られる。
【０１５３】実施例２９：実施例１４に記載と類似の方
法で、７−クロロ−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、融点２２３〜２２６℃が、
６−クロロ−Ｎ−（ベンジルオキシアセチル）−アント
ラニリン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン中での
ナトリウムＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドに
よる環化により得られる。
【０１５４】実施例３０：実施例２７に記載と類似の方
法で、５，７−ジクロロ−３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−２−イルメチルチオ）−４−ヒドロキ
シ−２（１Ｈ）−キノロン、融点２１３〜２１５℃が、
１，２，３，４−テトラヒドロナフトン酸から出発し、
そして４，６−ジクロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−２−イルメチルチオアセチル）−アン
トラニリン酸メチルエステルを介して得られる。
【０１５５】実施例３１：実施例２７に記載と類似の方
法で、５，７−ジクロロ−３−（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イルメチルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロン、融点２５２〜２５４℃が、１，４−ベ
ンゾジオキサン−２−イルメタノールから出発し、そし
て４，６−ジクロロ−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イル−メチルチオアセチル）−アントラニリン酸
メチルエステルを介して得られる。
【０１５６】実施例３２：実施例２７に記載と類似の方
法で、５，７−ジクロロ−３−（クロマン−３−イルメ
チルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、
融点２５６〜２５８℃が、クロマン−３−カルボン酸か
ら出発し、そして４，６−ジクロロ−Ｎ−（クロマン−
３−イルメチルチオアセチル）−アントラニリン酸メチ
ルエステルを介して得られる。
【０１５７】実施例３３：実施例１に記載と類似の方法
で、５，７−ジクロロ−３−（２−フェニルオキシエチ
ルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、融
点２２９〜２３１℃が、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−
フェニルオキシエチルチオアセチル）−アントラニル酸
メチルエステルのテトラヒドロフラン中でのナトリウム
Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドによる環化に
より得られる。
【０１５８】実施例３４：実施例１，７〜９及び１１〜
１５に類似の方法で、以下の化合物が調製可能である：
５．７−ジクロロ−３−（３−フェニルプロピルチオ）
−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、融点２０５
〜２０６℃；７−クロロ−３−ヘプチルチオ−４−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、融点１５５〜１５７
℃；７−クロロ−３−イルチオ−４−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−キノロン、融点２９６℃；７−クロロ−３−
エトキシカルボニルメチルチオ−４−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−キノロン、融点１９４〜１９７℃；７−クロ
ロ−３−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）−４−
ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン、融点２５３〜２５
５℃；７−クロロ−３−（３−ｔｒａｎｓ−フェニルプ
ロプ−２−エニルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−キノロン、融点２０９〜２１１℃；７−クロロ−３−
（３−ｃｉｓ−フェニルプロプ−２−エニルチオ）−４
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン；３−カルボキシ
メチル−５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−キノロン、融点３００℃以上；３−ベンジルチオ
−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン；４−ヒドロ
キシ−３−（２−フェニルエチルチオ）−２（１Ｈ）−
キノロン；４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピ
ルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン；４−ヒドロキシ−３
−（４−フェニルブチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロ
ン；３−カルボキシメチルチオ）−４−ヒドロキシ−２
（１Ｈ）−キノロン；３−（３−カルボキシプロピリチ
オ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン；４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メトキシカルボニルプロピルチ
オ）−２（１Ｈ）−キノロン；
【０１５９】実施例３５：５０mgづつの３−（３−カル
ボキシプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又はその
塩、例えばそのナトリウム塩を含んで成る錠剤は下記の
ようにして調製できる：組成 （１００００錠） 活性成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化珪素（高分散型） ２０．０ｇ エタノール 適量
【０１６０】活性成分をラクトース及び２９２ｇのポテ
トスターチと混合し、そしてその混合物をゼラチンのエ
タノール性溶液で湿らし、そして篩にかける。乾燥後、
残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク及び二酸化珪素を混合し、そしてその混合物を重量
１４５．０mgの、５０．０mgの活性成分を含んで成る錠
剤に圧縮成形する；所望するならば、その錠剤に投与の
し易さのために分割ノッチを施してよい。
【０１６１】実施例３６：可溶化剤として２０％のシク
ロデキストリン及び活性成分としての３mgの３−（３−
カルボキシプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又は
その塩、例えばナトリウム塩を含んで成る滅菌濾過水性
ゼラチン溶液を無菌条件下で熱しながら、防腐剤として
フェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と、１mlの溶液が以
下の組成を有するように混合する： 活性成分 ３mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 可溶化剤として２０％のシクロ デキストリンを含む蒸留滅菌水 １．０ml
【０１６２】実施例３７：５mgの３−（３−カルボキシ
プロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩、例
えばナトリウム塩を含んで成る注射用の滅菌乾燥物質の
調製のため、先の実施例に挙げた式Ｉの化合物のいづれ
か５mgを２０mgのマンニトール及び可溶化剤としての２
０％のシクロデキストリンを含む１mlの水性溶液の中に
活性成分として溶かす。その溶液を滅菌濾過し、そして
無菌条件下でＡ２mlのアンプルに入れ、深凍結し、そし
て凍結乾燥する。使用前に、その凍結乾燥物を１mlの蒸
留水又は１mlの生理食塩水に溶かす。その溶液を筋肉内
又は静脈内投与する。この製剤は二重チャンバー使い捨
てシリンジに入れてもよい。
【０１６３】実施例３８：１００mgづつの３−（３−カ
ルボキシプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又はそ
の塩、例えばナトリウム塩を含んで成る１００００個の
フィルムコート化錠剤の調製のためには、下記の調製法
に従う： 活性成分 １０００ｇ コーンスターチ ６８０ｇ コロイド状珪酸 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ステアリン酸 ５０ｇ ナトリウムカルボキシメチルスターチ ２５０ｇ 水 適量
【０１６４】活性成分としての実施例記載の式Ｉの化合
物のいづれか、５０ｇのコーンスターチ及びコロイド状
珪酸の混合物を、２５０ｇのコーンスターチ及び２．２
kgの脱ミネラル水より成るスターチペーストを有する湿
潤塊を形成するように処理する。その塊を３mmのメッシ
ュサイズの篩にかけ、そして４５℃の流動層に３０分か
けて乾かす。乾燥顆粒を１mmのメッシュサイズの篩にか
け、予め篩にかけておいた（１mmの篩）３３０ｇのコー
ンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
及びナトリウムカルボキシメチルスターチと混合し、そ
して若干二重凹を有する錠剤に成形した。
【０１６５】実施例３９：実施例３５〜３０に記載と類
似の方法で、実施例１〜３４のいづれかに記載の化合物
を含んで成る薬理組成物を調製することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 215/36

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの３−ヘテロ脂肪−又は３−ヘテロ
    （アリール）脂肪−２（１Ｈ）−キノロン誘導体 【化１】 （式中、 基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は互いに独立して、水素、
    脂肪炭化水素基、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ、
    メルカプト又はエーテル化及び／もしくは酸化メルカプ
    ト、未置換もしくは脂肪置換化アミノ、ニトロ、遊離も
    しくはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、シア
    ノ、遊離もしくはアミド化スルファモイル、ハロゲン又
    はトリフルオロメチルであり、 Ｘはオキシ又は任意的に酸化チオであり、 Ａは二価の脂肪基であり、そしてＲ5 は任意的に一部水
    素化されたアリール又はヘテロアリール基であって、未
    置換であるか、又は脂肪もしくはアリール脂肪炭化水素
    基により、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシにより、
    メルカプトもしくはエーテル化及び／もしくは酸化メル
    カプトにより、未置換もしくは脂肪置換化アミノによ
    り、脂肪アシルにより、遊離もしくはエステル化もしく
    はアミド化カルボキシにより、シアノにより、遊離もし
    くはアミド化スルファモイルにより、ハロゲンにより、
    及び／又はトリフルオロメチルにより置換されている
    基；遊離もしくはエーテル化ヒドロキシメチル；シア
    ノ；又は遊離もしくはエステル化もしくはアミド化カル
    ボキシである）又はその互変異性体及び／もしくはその
    塩。
  2. 【請求項２】 前記Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 が互いに
    独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケ
    ニルオキシ、低級アルキニルオキシ、メルカプト、スル
    ホ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低
    級アルカンスルホニル、低級アルケンスルホニル、アミ
    ノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル；
    フェニル−低級アルコキシカルボニルであって、未置換
    であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチルによ
    り置換されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしく
    はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、ス
    ルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級ア
    ルキルスルファモイル、ハロゲン又はトリフルオロメチ
    ルであり、 Ｘがオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホニルであ
    り、 Ａが低級アルキレン、低級アルケニレン、カルボキシ−
    低級アルキレン、低級アルコキシカルボニル−低級アル
    キレン、ヒドロキシ−低級アルキレンであってα−位よ
    り高級な位置において低級アルコキシ基を担持している
    基、又は低級アルケニル−低級アルキレンであってα位
    よりも高級な位置において低級アルケニルオキシ基を担
    持している基であり、そしてＲ5 が単環もしくは二環ア
    リール基、一部水素化された二環アリール基であって任
    意的に飽和炭素原子を介して結合している基、単環もし
    くは二環ヘテロアリール基であって炭素原子を介して結
    合しており、且つヘテロ原子として１，２，３もしくは
    ４個の窒素原子又は１個の酸素もしくは硫黄原子を含む
    基、又は一部水素化された二環ヘテロアリール基であっ
    て任意的に飽和炭素原子を介して結合しており、且つ１
    もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子を含む基〔それぞ
    れは、未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルケ
    ニル、低級アルキニル、フェニル−低級アルキル、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級
    アルキニルオキシ、メルカプト、スルホ、低級アルキル
    チオ、低級アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホ
    ニル、低級アルケンスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−も
    しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
    イル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル；フェニ
    ル−低級アルコキシカルボニルであって未置換であるか
    もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチルにより置換
    されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
    Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、スルファ
    モイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
    スルファモイル、ハロゲン及び／もしくはトリフルオロ
    メチルにより一、二又は三置換されている〕；カルボキ
    シ、ヒドロキシメチル、フェニルオキシメチル、低級ア
    ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしく
    はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−フェニ
    ルカルバモイルもしくはＮ−フェニル−Ｎ−低級アルキ
    ルカルバモイル〔それぞれは未置換であるか、又はフェ
    ニル成分において、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチル
    により置換されている〕；又はシアノである、請求項１
    記載の式Ｉの化合物又はその互変異性体及び／もしくは
    その塩。
  3. 【請求項３】 前記基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 が互い
    に独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ、
    Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、メルカプト、スルホ、Ｃ1 −Ｃ
    4 アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルフィニル、Ｃ
    1 −Ｃ4 アルカンスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル；フェニル−Ｃ
    1 −Ｃ 4 アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシ
    カルボニルもしくはα−フェニルエトキシカルボニルで
    あって、未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
    1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、３５までの原子番号
    を有するハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチルに
    より置換されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、シ
    アノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
    −Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルファモイル、３５までの原子
    番号を有するハロゲン又はトリフルオロメチルであり、 Ｘがチオ、スルフィニル、スルホニル又は第二オキシで
    あり、 Ａが、それぞれ直鎖のＣ2 −Ｃ7 アルキレン、Ｃ2 −Ｃ
    7 アルケニレン、カルボキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン、
    低級アルコキシカルボニル−低級アルキレン、ヒドロキ
    シ−低級アルキレンであってα−位よりも高級な位置に
    おいてヒドロキシ基を担持している基、又は低級−アル
    コキシ−低級アルキレンであってα−位よりも高級な位
    置において低級アルコキシ基を担持している基であり、
    そしてＲ5 が、フェニル、ナフチル、インデニル、１，
    ２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、インダン−１
    −イル、インダン−２−イル、ピロリル、インドリル、
    フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
    イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベ
    ンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、テ
    トラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、
    ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリ
    ニル、ピラジニル、キノキサリニル、トリアジニル、ク
    ロマン−３−イル、クロマン−４−イル又は１−４−ベ
    ンズジオキサン−２−イル基であって、未置換である
    か、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4
    アルコキシ、メルカプト、スルホ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
    チオ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルフィニル、Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルカンスルホニル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ
    −ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1 −Ｃ4
    アルカノイル、カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカル
    ボニル；フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−カルボニル
    であって未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
    1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、３５までの原子番号
    を有するハロゲン及び／もしくはトリフルオロメチルに
    より置換されている基；カルバモイル、Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル、シ
    アノ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
    −Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルファモイル、３５までの原子
    番号を有するハロゲン及び／又はトリフルオロメチルに
    より一、二又は三置換されている基；カルボキシ、ヒド
    ロキシメチル、フェニルオキシメチル、Ｃ1 −Ｃ4アル
    コキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくは
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル；Ｎ−フ
    ェニルカルバモイルもしくはＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −
    Ｃ4 アルキルカルバモイル（それぞれは、未置換である
    か、又はフェニル成分においてＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
    1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている；又はシアノ
    である、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその互変異性
    体及び／もしくはその塩。
  4. 【請求項４】 前記Ｒ1 及びＲ3 が水素であり、 Ｒ2 が３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩
    素であり、 Ｒ4 が水素、３５までの原子番号を有するハロゲン、Ｃ
    1 −Ｃ4 アルキル、又はニトロであり、 Ｘがチオであり Ａが直鎖Ｃ1 −Ｃ4 アルキレンであり、そしてＲ5 がフ
    ェニル、ピリミジニル、クロマニル、１，４−ベンゾジ
    オキサニル、チエニル又は１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフト−２−イルであって、それぞれ未置換である
    か、又は３５までの炭素原子を有するハロゲン、シア
    ノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4
    アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4
    アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
    ノイル及び／もしくはＣ1 −Ｃ4 アルキルにより置換さ
    れた基；カルボキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
    又はＮ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイルである、 請求項１記載の式Ｉの化合物又はその互変異性体及び／
    もしくはその塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ3 が水素であり、 Ｒ2 が３５までの原子番号を有するハロゲンであり、 Ｒ4 が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、３５までの原子番号
    を有するハロゲン又はニトロであり、 ＸがチオでありＡが直鎖のＣ1 −Ｃ4 アルキレンであ
    り、そしてＲ5 がフェニルであって未置換であるか、又
    は３５までの原子番号を有するハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 ア
    ルコキシもしくはカルボキシにより置換されている基；
    チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−
    イル、ピリミジン−５−イル、クロマン−２−イル、
    １，４−ベンゾジオキサン−３−イル、カルボキシ又は
    Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルである、 請求項１記載の式Ｉの化合物又はその互変異性体及び／
    もしくはその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ3 が水素であり、 Ｒ2 が３５までの原子番号を有するハロゲンであり、 Ｒ4 が水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又は３５までの原子番
    号を有するハロゲンであり、 ＸがチオでありＡが直鎖のＣ1 −Ｃ4 アルキレンであ
    り、そしてＲ5 がフェニルであって未置換であるか、又
    は３５までの原子番号を有するハロゲンにより置換され
    ている基；カルボキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
    ニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその互変
    異性体及び／もしくはその塩。
  7. 【請求項７】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３
    −フェニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又は
    その塩。
  8. 【請求項８】 ７−クロロ−５−エチル−ヒドロキシ−
    ３−（３−フェニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）−キノ
    ロン又はその塩。
  9. 【請求項９】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２
    −フェニルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  10. 【請求項１０】 ７−クロロ−５−（ヘキス−１−エニ
    ル）−４−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピルチ
    オ）−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  11. 【請求項１１】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−〔３−（４−メトキシカルボニルフェニル）プロピ
    ルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  12. 【請求項１２】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−〔３−（４−カルボキシフェニル）プロピルチオ〕
    −２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  13. 【請求項１３】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−〔３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロピ
    ルチオ〕−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  14. 【請求項１４】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−〔３−（３−カルボキシフェニル）プロピルチオ〕
    −２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  15. 【請求項１５】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （メトキシカルボニルメチルチオ）−２（１Ｈ）−キノ
    ロン又はその塩。
  16. 【請求項１６】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （カルボキシメチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン又は
    その塩。
  17. 【請求項１７】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−（カルボキシメチルチオ）−２−（１Ｈ）−キノロ
    ン又はその塩。
  18. 【請求項１８】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）
    −キノロン又はその塩。
  19. 【請求項１９】 ３−（３−カルボキシプロピルチオ）
    −７−クロロ−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン
    又はその塩。
  20. 【請求項２０】 ７−クロロ−３−（４−フェニルブチ
    ルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又は
    その塩。
  21. 【請求項２１】 ７−クロロ−３−（ベンジルチオ）−
    ４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  22. 【請求項２２】 ７−クロロ−３−（ベンジルスルフィ
    ニル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はそ
    の塩。
  23. 【請求項２３】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （１−カルボキシ−３−フェニル−プロピルチオ）−２
    （１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  24. 【請求項２４】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルチオ）−２
    （１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  25. 【請求項２５】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−
    （２−ヒドロキシエチルチオ）−２（１Ｈ）−キノロン
    又はその塩。
  26. 【請求項２６】 ７−クロロ−３−（ベンジルスルホニ
    ル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はその
    塩。
  27. 【請求項２７】 ７−クロロ−３−（カルボキシメタン
    スルホニル）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン
    又はその塩。
  28. 【請求項２８】 ５，７−ジクロロ−３−〔３−（４−
    メトキシフェニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−
    ２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  29. 【請求項２９】 ５，７−ジクロロ−３−〔３−（２−
    フルオロフェニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−
    ２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  30. 【請求項３０】 ５，７−ジクロロ−３−（ベンジルチ
    オ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はその
    塩。
  31. 【請求項３１】 ５，７−ジクロロ−３−〔３−（フル
    オロフェニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２
    （１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  32. 【請求項３２】 ７−クロロ−５−ニトロ−４−ヒドロ
    キシ−３−（３−フェニルプロピルチオ）−２（１Ｈ）
    −キノロン又はその塩。
  33. 【請求項３３】 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
    ３−〔３−（ピリミジン−５−イル）プロピルチオ〕−
    ２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  34. 【請求項３４】 ５，７−ジクロロ−３−〔３−（２−
    チエニル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２（１
    Ｈ）−キノロン又はその塩。
  35. 【請求項３５】 ５，７−ジクロロ−３−〔３−（チエ
    ン−３−イル）プロピルチオ〕−４−ヒドロキシ−２
    （１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  36. 【請求項３６】 ７−クロロ−３−ベンジルオキシ−４
    −ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  37. 【請求項３７】 ５，７−ジクロロ−３−（１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチルチオ）−
    ４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  38. 【請求項３８】 ５，７−ジクロロ−３−（１，４−ベ
    ンゾジオキサン−２−イルメチルチオ）−４−ヒドロキ
    シ−２（１Ｈ）−キノロン又はその塩。
  39. 【請求項３９】 ５，７−ジクロロ−３−（クロマン−
    ３−イルメチルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
    キノロン又はその塩。
  40. 【請求項４０】 ５，７−ジクロロ−３−（２−フェニ
    ルオキシエチルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
    キノロン又はその塩。
  41. 【請求項４１】 ５，７−ジクロロ−３−（３−フェニ
    ルプロピルチオ）−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノ
    ロン又はその塩。
  42. 【請求項４２】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ
    ＭＤＡ）感受性レセプターのグリシン拮抗性ブロッキン
    グに対して応答性の病理症状の処置のための、請求項１
    〜４１のいづれか１項記載の化合物と、慣用の薬理賦形
    剤及び担体とを含んで成る薬理組成物。
  43. 【請求項４３】 発作、低血糖、酸素欠乏症もしくは大
    脳麻痺の症状、大脳虚血、心臓外科における大脳虚血又
    は心臓停止、目の虚血障害、周産期仮死、てんかん発
    作、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病及びパ
    ーキンソン病、筋萎縮性外側硬化症、脊椎及び大脳外
    傷、神経毒又は薬剤乱用に由来する中毒症状、血管及び
    筋肉痙攣、片頭痛又は局所又は一般痙性、てんかん、不
    安状態及び痛み、並びに三叉神経痛に由来する神経変性
    障害の処置のため、請求項１〜４１のいづれか１項記載
    の化合物と、慣用の薬理賦形剤及び担体とを含んで成る
    薬理組成物。
  44. 【請求項４４】 式Ｉの３−ヘテロ脂肪−又は３−ヘテ
    ロ（アリール）脂肪−２（１Ｈ）−キノロン誘導体 【化２】 （式中、 基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は互いに独立して、水素、
    脂肪炭化水素基、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ、
    メルカプト又はエーテル化及び／もしくは酸化メルカプ
    ト、未置換もしくは脂肪置換化アミノ、ニトロ、遊離も
    しくはエステル化もしくはアミド化カルボキシ、シア
    ノ、遊離もしくはアミド化スルファモイル、ハロゲン又
    はトリフルオロメチルであり、 Ｘはオキシ又は任意的に酸化チオであり、 Ａは二価の脂肪基であり、そしてＲ5 は任意的に一部水
    素化されたアリール又はヘテロアリール基であって、未
    置換であるか、又は脂肪もしくはアリール脂肪炭化水素
    基により、遊離もしくはエーテル化ヒドロキシにより、
    メルカプトもしくはエーテル化及び／もしくは酸化メル
    カプトにより、未置換もしくは脂肪置換化アミノによ
    り、脂肪アシルにより、遊離もしくはエステル化もしく
    はアミド化カルボキシにより、シアノにより、遊離もし
    くはアミド化スルファモイルにより、ハロゲンにより、
    及び／又はトリフルオロメチルにより置換されている
    基；遊離もしくはエーテル化ヒドロキシメチル；シア
    ノ；又は遊離もしくはエステル化もしくはアミド化カル
    ボキシである）又はその互変異性体及び／もしくはその
    塩の製造のための方法であって、 式IIの化合物 【化３】 （式中、Ｙは反応性カルボキシ基である）を分子間環化
    し、そして、所望するならば、得られる化合物を別の式
    Ｉの化合物に変換せしめる、上記の方法により得られる
    異性体の混合物を個別の成分に分け、そして所望の異性
    体を単離する、及び／又は上記の方法により得られる遊
    離化合物を塩に変換せしめる、又は上記の方法により得
    られる塩を対応の遊離化合物に変換せしめることを含ん
    で成る方法。
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