JPH054925A - アルフアカルシドール軟カプセル製剤 - Google Patents
アルフアカルシドール軟カプセル製剤Info
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- JPH054925A JPH054925A JP3254086A JP25408691A JPH054925A JP H054925 A JPH054925 A JP H054925A JP 3254086 A JP3254086 A JP 3254086A JP 25408691 A JP25408691 A JP 25408691A JP H054925 A JPH054925 A JP H054925A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 アルファカルシドール、ジブチルヒドロキシ
トルエンおよびｄｌ−α−トコフェロールを含む中鎖脂
肪酸トリグリセリド溶液で、ジブチルヒドロキシトルエ
ンとｄｌ−α−トコフェロールが１：１の重量比で前記
トリグリセリド溶液中に総重量で少なくとも０．００５
％含まれるものを、酸化チタン，グリセリンを含んだゼ
ラチン殼に収納してなるアルファカルシドール軟カプセ
ル製剤。 【効果】 本発明のアルファカルシドール軟カプセル製
剤は、アルファカルシドールの保存安定性が極めて良好
である。
トルエンおよびｄｌ−α−トコフェロールを含む中鎖脂
肪酸トリグリセリド溶液で、ジブチルヒドロキシトルエ
ンとｄｌ−α−トコフェロールが１：１の重量比で前記
トリグリセリド溶液中に総重量で少なくとも０．００５
％含まれるものを、酸化チタン，グリセリンを含んだゼ
ラチン殼に収納してなるアルファカルシドール軟カプセ
ル製剤。 【効果】 本発明のアルファカルシドール軟カプセル製
剤は、アルファカルシドールの保存安定性が極めて良好
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、アルファカルシドー
ルの保存安定性を良くすることに適したアルファカルシ
ドール軟カプセル製剤に係るものである。
ルの保存安定性を良くすることに適したアルファカルシ
ドール軟カプセル製剤に係るものである。
【０００２】
【従来の技術】アルファカルシドールはビタミンＤ３の
同族化合物としてカルシウムの代謝に関与する化合物で
あって、ビタミンＤ３よりも生理活性が強く、医療に使
用されているものであるが、光，酸素の影響を受けて、
変化し易いことと、油溶性であること、更にはμｇとい
う極めて少ない使用量で効果を発揮するものであるた
め、製剤化に種々の工夫がなされている。
同族化合物としてカルシウムの代謝に関与する化合物で
あって、ビタミンＤ３よりも生理活性が強く、医療に使
用されているものであるが、光，酸素の影響を受けて、
変化し易いことと、油溶性であること、更にはμｇとい
う極めて少ない使用量で効果を発揮するものであるた
め、製剤化に種々の工夫がなされている。
【０００３】例えば、溶存酸素をとり除いた油性基剤
や、還元性物質を添加し油性基剤を使用するなどのほ
か、光による影響をなくするために、特定波長の光を吸
収する光吸収剤を含有する殼を使ってカプセル化するな
どの方法がとられている。ここにおいて使用されている
油性基剤は、天然由来の所謂植物油であるため、水素添
加して飽和度を上げているものの、含まれている不飽和
脂肪酸部分を完全に飽和化することは困難である、例え
ばヨウ素価によって、成分たる脂肪酸の不飽和度を判断
するのであるが、精製を高めてある分画ココナッツ油
で、その指標が５である。
や、還元性物質を添加し油性基剤を使用するなどのほ
か、光による影響をなくするために、特定波長の光を吸
収する光吸収剤を含有する殼を使ってカプセル化するな
どの方法がとられている。ここにおいて使用されている
油性基剤は、天然由来の所謂植物油であるため、水素添
加して飽和度を上げているものの、含まれている不飽和
脂肪酸部分を完全に飽和化することは困難である、例え
ばヨウ素価によって、成分たる脂肪酸の不飽和度を判断
するのであるが、精製を高めてある分画ココナッツ油
で、その指標が５である。
【０００４】このように不飽和成分を除いたり、還元性
物質の添加をしたりして主成分であるアルファカルシド
ールの安定化を計っているものである。不飽和度の除去
も、植物油を使用する限りは完全性を期待することはで
きない。
物質の添加をしたりして主成分であるアルファカルシド
ールの安定化を計っているものである。不飽和度の除去
も、植物油を使用する限りは完全性を期待することはで
きない。
【０００５】このようなことから製剤品の貯蔵安定性を
一層良くするために各種工夫が行われている実状にあ
る。しかし、還元性物質の添加は、物の性質上多用する
ことは好ましくなく最小限に止めておくことが望まれ
る。又、光吸収のために使用されるタール色素は、生体
に対し好ましくない作用をも有しているうえに、製剤品
の外観を好ましくない着色のため見劣りさせることにな
る。
一層良くするために各種工夫が行われている実状にあ
る。しかし、還元性物質の添加は、物の性質上多用する
ことは好ましくなく最小限に止めておくことが望まれ
る。又、光吸収のために使用されるタール色素は、生体
に対し好ましくない作用をも有しているうえに、製剤品
の外観を好ましくない着色のため見劣りさせることにな
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルファカ
ルシドールを長期間にわたって変化することから守り、
貯蔵安定性にすぐたアルファカルシドールの軟カプセル
製剤を提供する。
ルシドールを長期間にわたって変化することから守り、
貯蔵安定性にすぐたアルファカルシドールの軟カプセル
製剤を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によって提供され
る貯蔵安定性にすぐれたアルファカルシドールの軟カプ
セルは、次のようにして造られる。
る貯蔵安定性にすぐれたアルファカルシドールの軟カプ
セルは、次のようにして造られる。
【０００８】即ち、アルファカルシドールは油溶性であ
るので担体には脂肪酸トリグリセリドを用いるが、担体
として使用される脂肪酸グリセリンエステルは、不飽和
脂肪酸を含んでいないものを選択するのが良い。不飽和
度の指標であるヨウ素価は１以下のものであって、この
条件を満たすものとしては化学的に製造されている局外
規中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下単に中鎖脂肪酸トリ
グリセリドという）があげられる。
るので担体には脂肪酸トリグリセリドを用いるが、担体
として使用される脂肪酸グリセリンエステルは、不飽和
脂肪酸を含んでいないものを選択するのが良い。不飽和
度の指標であるヨウ素価は１以下のものであって、この
条件を満たすものとしては化学的に製造されている局外
規中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下単に中鎖脂肪酸トリ
グリセリドという）があげられる。
【０００９】アルファカルシドールは分子内に水酸基、
二重結合をもっているため、酸化をうけ易いので抗酸化
剤を使用することが得策であるが、本発明者らは種々検
討の結果、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴと略記
する）とｄｌ−α−トコフェロールとを重量比１：１の
割合で使用することが効果的であることを見出した。
二重結合をもっているため、酸化をうけ易いので抗酸化
剤を使用することが得策であるが、本発明者らは種々検
討の結果、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴと略記
する）とｄｌ−α−トコフェロールとを重量比１：１の
割合で使用することが効果的であることを見出した。
【００１０】最適な担体として選ばれた中鎖脂肪酸トリ
グリセリドにアルファカルシドール及びＢＨＴとｄｌ−
α−トコフェロールとが重量比で１：１の割合であて、
総重量で少なくとも０．００５％含有されているように
調整する。
グリセリドにアルファカルシドール及びＢＨＴとｄｌ−
α−トコフェロールとが重量比で１：１の割合であて、
総重量で少なくとも０．００５％含有されているように
調整する。
【００１１】ＢＨＴやｄｌ−α−トコフェロールの抗酸
化性物質は、アルファカルシドール貯蔵安定性を高める
うえで極めて有効であるけれども、多用することは、代
謝に影響を及ぼす場合もある（例えば、トコフェロール
１００ｍｇ／ｄａｙ×１９ｗｅｅｋｓ投与で、ラットの
リン代謝を抗進したとの報告がある）ので好ましくな
い。本発明では、多くても両者合わせて、０．０３％を
限度とするのが良い。
化性物質は、アルファカルシドール貯蔵安定性を高める
うえで極めて有効であるけれども、多用することは、代
謝に影響を及ぼす場合もある（例えば、トコフェロール
１００ｍｇ／ｄａｙ×１９ｗｅｅｋｓ投与で、ラットの
リン代謝を抗進したとの報告がある）ので好ましくな
い。本発明では、多くても両者合わせて、０．０３％を
限度とするのが良い。
【００１２】本発明において、カプセルに収容するため
の薬液の調製手順は、先ず、アルファカルシドールをｄ
ｌ−α−トコフェロールに溶かし、これに少量の中鎖脂
肪酸トリグリセリドを加え、然るのち大量の中鎖脂肪酸
トリグリセリドと混合し均一溶液とする。
の薬液の調製手順は、先ず、アルファカルシドールをｄ
ｌ−α−トコフェロールに溶かし、これに少量の中鎖脂
肪酸トリグリセリドを加え、然るのち大量の中鎖脂肪酸
トリグリセリドと混合し均一溶液とする。
【００１３】かくて、調製さたアルファカルシドールの
中鎖脂肪酸トリグリセリド溶液は酸化チタン，グリセリ
ンを含むゼラチンカプセル殼内に収納される。ゼラチン
殼は酸化チタン，グリセリンおよびゼラチンから造られ
るところ、酸化チタンは０．２〜０．５μｍの粒子径を
中心とした粒度分布のものをゼラチンに対し１．５〜３
５％添加され、グリセリンがゼラチンに対して２０〜２
５％加えられたものが使用される。
中鎖脂肪酸トリグリセリド溶液は酸化チタン，グリセリ
ンを含むゼラチンカプセル殼内に収納される。ゼラチン
殼は酸化チタン，グリセリンおよびゼラチンから造られ
るところ、酸化チタンは０．２〜０．５μｍの粒子径を
中心とした粒度分布のものをゼラチンに対し１．５〜３
５％添加され、グリセリンがゼラチンに対して２０〜２
５％加えられたものが使用される。
【００１４】かくて、本発明によって提供されるアルフ
ァカルシドール軟カプセル製剤は、貯蔵安定性にすぐれ
ていることが明らかとなった。
ァカルシドール軟カプセル製剤は、貯蔵安定性にすぐれ
ていることが明らかとなった。
【００１５】以下実施例を示して本発明の効果を具体的
に記述する。
に記述する。
【００１６】
例１
アルファカルシドール，ｄｌ−α−トコフェロール，Ｂ
ＨＴを表１処方欄記載の含量となるように処方し、ｄｌ
−α−トコフェロールが含まれているものについては、
先ず、アルファカルシドールをｄｌ−α−トコフェロー
ルに溶かし、これを中鎖脂肪酸トリグリセリドあるい
は、ＢＴＨを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドと混合し
た。これ以外の処方にあっては、アルファカルシドール
を適量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを使って、あるいは
ＢＨＴを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドの適当量を使っ
て、所定含量となるように調整した。調製液の総量は各
処方につき１０００ｇとした。
ＨＴを表１処方欄記載の含量となるように処方し、ｄｌ
−α−トコフェロールが含まれているものについては、
先ず、アルファカルシドールをｄｌ−α−トコフェロー
ルに溶かし、これを中鎖脂肪酸トリグリセリドあるい
は、ＢＴＨを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドと混合し
た。これ以外の処方にあっては、アルファカルシドール
を適量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを使って、あるいは
ＢＨＴを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドの適当量を使っ
て、所定含量となるように調整した。調製液の総量は各
処方につき１０００ｇとした。
【００１７】かくして、調製された薬液を、酸化チタン
を遮光剤として含有せるゼラチン膜で被覆し、アルファ
カルシドール軟カプセルとした。１カプセル中の薬液含
量は１００ｍｇとした。貯蔵安定性は、軟カプセルを室
温に開放状態で放置（温度３〜３０℃、相対湿度２６〜
７０％）したものについて、主薬アルファカルシドール
の含量を測定し、製造直後の軟カプセルのそれと比較し
た。測定方法は以下の通りである。主薬の量が２０μｇ
に対応する数のカプセルをとり、内容物をとり出し、内
容物の量を精秤する。内標準溶液４ｍｌを正確に加えた
後、ジクロルメタン・メタノール混液（５０：１）を加
えて正確に２０ｍｌとし、標準溶液とする。別にアルフ
ァカルシドール標準品約０．１ｍｇを精密に量り、ジク
ロルメタン・メタノール混液（５０：１）に溶かし、正
確に２０ｍｌとする。この液４ｍｌを正確に量り、内標
準溶液４ｍｌを正確に加えた後、ジクロルメタン・メタ
ノール混液（５０：１）を加えて正確に２０ｍｌとし、
標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μｌにつ
き、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行
い、内標準物質のピーク面積に対するアルファカルシド
ールのピーク面積の比Ｑｔ及びＱｓを求める。 内標準溶液 カルバミン酸クロルフェネシン０．０１ｇ
にジクロルメタン・メタノール混液（５０：１）を加え
て溶かし、１００ｍｌとする。 操作条件 検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２６５ｎｍ） カラム：内径約４ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管
に５μｍのシリカゲルを充てんする。 カラム温度：５０℃付近の一定温度 移動相：ジクロルメタン・メタノール混液（５０：１） 流量：アルファカルシドールの保持時間が約１０分にな
るように調整する。 カラムの選定：標準溶液１００μｌにつき、上記の条件
で操作するとき、アルファカルシドール、内標準物質の
順に溶出し、その分離度が２．０以上のものを用いる。 標準品及び試薬・試液 （１）標準品 アルファカルシドール標準品 製剤の原料として合格したアルファカルシドールで、定
量するとき、アルファカルシドール（Ｃ２７Ｈ
４４Ｏ２）９９．９％以上のもの。 （２）試薬・試液 カルバミン酸クロルフェネシン 局外規カルバミン酸クロルフェネシン（Ｃ１０Ｈ１２Ｃ
ｌＮＯ４）に適合するもの。 各処方の主薬アルファカルシドール含量変化は表１測定
結果欄記載のとおりであった。測定結果につき、製造直
後のものの測定値を１００として、引き直して表示し
た。
を遮光剤として含有せるゼラチン膜で被覆し、アルファ
カルシドール軟カプセルとした。１カプセル中の薬液含
量は１００ｍｇとした。貯蔵安定性は、軟カプセルを室
温に開放状態で放置（温度３〜３０℃、相対湿度２６〜
７０％）したものについて、主薬アルファカルシドール
の含量を測定し、製造直後の軟カプセルのそれと比較し
た。測定方法は以下の通りである。主薬の量が２０μｇ
に対応する数のカプセルをとり、内容物をとり出し、内
容物の量を精秤する。内標準溶液４ｍｌを正確に加えた
後、ジクロルメタン・メタノール混液（５０：１）を加
えて正確に２０ｍｌとし、標準溶液とする。別にアルフ
ァカルシドール標準品約０．１ｍｇを精密に量り、ジク
ロルメタン・メタノール混液（５０：１）に溶かし、正
確に２０ｍｌとする。この液４ｍｌを正確に量り、内標
準溶液４ｍｌを正確に加えた後、ジクロルメタン・メタ
ノール混液（５０：１）を加えて正確に２０ｍｌとし、
標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μｌにつ
き、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行
い、内標準物質のピーク面積に対するアルファカルシド
ールのピーク面積の比Ｑｔ及びＱｓを求める。 内標準溶液 カルバミン酸クロルフェネシン０．０１ｇ
にジクロルメタン・メタノール混液（５０：１）を加え
て溶かし、１００ｍｌとする。 操作条件 検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２６５ｎｍ） カラム：内径約４ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管
に５μｍのシリカゲルを充てんする。 カラム温度：５０℃付近の一定温度 移動相：ジクロルメタン・メタノール混液（５０：１） 流量：アルファカルシドールの保持時間が約１０分にな
るように調整する。 カラムの選定：標準溶液１００μｌにつき、上記の条件
で操作するとき、アルファカルシドール、内標準物質の
順に溶出し、その分離度が２．０以上のものを用いる。 標準品及び試薬・試液 （１）標準品 アルファカルシドール標準品 製剤の原料として合格したアルファカルシドールで、定
量するとき、アルファカルシドール（Ｃ２７Ｈ
４４Ｏ２）９９．９％以上のもの。 （２）試薬・試液 カルバミン酸クロルフェネシン 局外規カルバミン酸クロルフェネシン（Ｃ１０Ｈ１２Ｃ
ｌＮＯ４）に適合するもの。 各処方の主薬アルファカルシドール含量変化は表１測定
結果欄記載のとおりであった。測定結果につき、製造直
後のものの測定値を１００として、引き直して表示し
た。
Claims (2)
- 【請求項１】 アルファカルシドール及び重量比が１：
１となるジブチルヒドロキシトルエンとｄｌ−α−トコ
フェロールを総重量で少なくとも０．００５％含む中鎖
脂肪酸トリグリセリド溶液を、酸化チタン，グリセリン
を含んだゼラチン殼に収納して成るアルファカルシドー
ル軟カプセル製剤。 - 【請求項２】 アルファカルシドールをｄｌ−α−トコ
フェロールに溶解し、次いで該溶液を、ジブチルヒドロ
キシトルエンを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドと混合
し、アルファカルシドール及び重量比が１：１となるジ
ブチルヒドロキシトルエンとｄｌ−α−トコフェロール
を総重量で少なくとも０．００５％含む中鎖脂肪酸トリ
グリセリド溶液を調整することを特徴とする当該溶液の
調整方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3254086A JPH054925A (ja) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | アルフアカルシドール軟カプセル製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3254086A JPH054925A (ja) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | アルフアカルシドール軟カプセル製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH054925A true JPH054925A (ja) | 1993-01-14 |
Family
ID=17260033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3254086A Pending JPH054925A (ja) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | アルフアカルシドール軟カプセル製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH054925A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005074943A1 (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ｅｄ−７１製剤 |
| JPWO2003094897A1 (ja) * | 2002-05-09 | 2005-09-08 | 中外製薬株式会社 | 光安定化軟カプセル剤 |
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| CN118252813A (zh) * | 2024-05-30 | 2024-06-28 | 青松医药集团股份有限公司 | 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 |
-
1991
- 1991-06-27 JP JP3254086A patent/JPH054925A/ja active Pending
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| CN115350151A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-11-18 | 湖北欣泽霏药业有限公司 | 一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法 |
| CN115350151B (zh) * | 2022-09-29 | 2023-09-12 | 湖北欣泽霏药业有限公司 | 一种高稳定性阿法骨化醇液体口服制剂及其制备方法 |
| CN118252813A (zh) * | 2024-05-30 | 2024-06-28 | 青松医药集团股份有限公司 | 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 |
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