JPH05503084A - イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用本発明は、治療上活性をもつイ ミダゾキノキサリン化合物、その製造法、該化合物を含む医薬組成物、及びそれ を用いた治産法に関する。本発明の新規な化合物は、中枢神経系疾を、の治療の ような向精神薬を適用する場合に、例えば、抗痙牽薬又は不安緩解剤として有効 である。

を椎動物の中枢神経系の特定の部位か、】、４−１及び１．５−ベンゾジアゼピ ンとの結合に、高い特異的親和性を示すことは周知である（Ｒ，Ｆ、　５ｑｕｉ 　ｒｅｓ及びＣ，Ｂｒａｅｓｔｒｕｐの論文（Ｎａｔｕｒｅ　（ｏントン）２６ ６：７３２−７３４（１９７７）））。　これら部位は、ベンゾジアゼピン受容 体と呼ばれている。

イミダゾキノキサリン化合物の新規のグループの一部は、向精神薬の調剤で化合 物を有効にする、ベンゾジアゼピン受容体に対する強い親和性をもっていること か、現在知られている。

したがって、本発明の目的は、このような新規なイミダゾキノキサリン化合物、 すなわち、一般式Ｉを存するイミダゾキノキサリン化合物を提供することである 。

（式中、 Ｑは、　−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ”）−Ｃｏ−Ｒ’　であって、（式中、Ｒ１及びＲ２ は、それぞれ独立に、水素、直鎖又は分枝Ｃ＋−ａアルキル、又はＣ８−７ノク ロアルキル）、Ｒ３は、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−、アル干ル、直鎖又は分画の Ｃ２−４アルケニル、ならびにアラルキル又はアロイルアルキル（任意にハロゲ ン又はＣ１−、アルコキンと置換していてよい）、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独 立に水素、ハロゲン、Ｃ１−、アルキル又はトリフルオロメチル）。

また本発明は、前記化合物を製造する方法に関するものである。この方法は、次 の工程を含む゛ ａ）下記一般式Ｈの化合物の反応性誘導体を下記一般式■の化合物と反応させ、 下記一般式■の化合物を形成する工程：（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記の ものである。）ＣＨ，−Ｃｏ−Ｒ’　（Ｉ） （式中、Ｒ１は前記のものである。） （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、及びＰは前記のものである。）、又は、ｂ）下記一 般式■の化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、下記一般式Ｉの化合物を 形成する工程： （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は前記のものである。）（式中、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）。

脱離基Ｙは、適当な脱離基であればよく、例えば米国特許第４．０３１．０７９ 号又は第４．３５９．４２０号で開示されたもの、例としてハロゲン、アルキル チオ（メチルチオなと）、アルキルチオ ト−０Ｐ（０）（ＯＲ）２　（式中、Ｒは低級アルキル）、又は−０Ｐ（ＯＸＮ Ｒ″Ｒ”　−）２　（式中、Ｒ゛及びＲ”はそれぞれ低級アルキル又はフェニル を表す）、あるいは、これらか結合している窒素原子とともに形成する複素環式 遊離基、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はメチルビペラジンで ある。この反応は、アルカリ性の条件下、すなわち、塩基の存在下、及びアルカ リ金属、例えば、カリウムやナトリウム、アルコキシド又は水素化物の中で行う のか好ましい。反応条件下で、反応物及び反応生成物と反応しない有機溶媒、特 に無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのような無水非プ ロトン性溶媒の存在下で、この反応を行うのか好ましい。温度の範囲は、反応か 、過度の遅れや分解なしに、妥当な速度で進行するのに適した範囲であればよい 。したかって、通常好ましいのは、＝４０°Ｃからおよそ室温の範囲である。

出発原料は、市販されている有機化合物、及び周知の合成法を用いて準備できる 。

本発明の化合物の医薬としての特性は、ベンゾジアゼピン受容体から、放射性物 質で標識したフルニトラゼパムを置換する化合物の能力を測定することで表すこ とができる。

本発明の化合物の置換の活性度は、ＥＤ、。値の測定によって知ることができる 。

Ｅｐｓ０値は、生きている脳のベンゾジアゼピン受容体へのフルニトラゼパムの 特異的結合を、探準僅の５０％に減少させる試験物質の投与量（ｍｇ／ｋｇ）で 表す。

このインビボ試験は下記のとおりに実施する［１１　３Ｈ−フルニトラゼバム（ ’ｌ（＋ＭＤ　（２００μＣｉ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）の投与後２０分て、脳のベ ンゾジアゼピン受容体への’）Ｉ−ＦＮＬ＋の特異的結合の量は最大値に達する 。この’Ｈ−ＦＮＭの特異的結合は、同時に又は前もって、薬理活性をもつベン ゾジアゼピン及びペンジノアゼビン類似の薬剤を投与することで、部分的又は完 全に紡ぐことかできる（Ｃｈａｎｇ及び５ｎｙｄｅｒの論文、Ｅｕｒ、　Ｊ、　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４８：　２＋２−２１８（１９７８））。

延！床　試験物質の懸濁液（２ｍｇ／ｍｌ）は、５％デュファソール（Ｄｕｐｈ ａｓｏｌ）−Ｘ（Ｔｈｆデュフ了−１乳化及び可溶化のための油としてヒマシ油 −エチレンオキサイト誘導体、及びその他の水に不溶性の物質）中で、ブランソ ン（Ｂｒａｎｓｏｎ）　Ｂ１５マイクロチップ超音波発生装置を用いて（７に調 節）、１０分間音波処理を行い調製する。

３匹のマウス（雌、吊釈、１８−２２ｇ）のグループに、この試験物質を、１０ ０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内注射する。試験物質を投与して１５分後に、マウス に、４μＣ１の’　Ｈ−ＦＮｋｉ（７０−９０Ｃｉ／ｍｏｌｅ）を含む２００μ ｌの生理食塩水を、静脈内投与する。’Ｈ−ＦＮｈｌを投与して２０分後に、マ ウスを断頭法で殺し、素早く前脳を摘出する（３０秒以内）。これを、ＮＩＯシ ャフトを取り付けたウルトラーツラックス（０１ｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジ エナイザーを用いて、氷冷した２５ｎｉｌ　Ｋ）ｌ、ＰＯ，（ｐＨ７，１）　１ ２ｍ１の中で均質化する。１ｍｌの部分標本二個を、ワットマンＧＦ／Ｃガラス ファイバーフィルターを使って直ちにろ過し、前述のバッファー５ｍｌで２回洗 浄する。フィルターの放射能を、通常のノンチレーノヨン計数管で測定する。処 置をしていないマウスの一部をコントロールとする。’Ｈ−ＦｔＡｌの非特異的 結合の量をｆｆ１１１定するために、”Ｈ−ＦＮｌ、ｌを投与する３０分前に、 １〜３匹のマウスに２５μｇ／ｋｇのクロナゼバムを腹腔内注射する。この量は 、全結合の８−１５％てなけれはならない。試験物質のｌｏｏｍｇ／ｋｇの投与 か、′Ｈ−フルニトラゼバムの特異的な結合を５０％を越えて阻害する場合、試 験物質をｌｏｏｍｇ／ｋｇよりも３．１６倍の因子、少ない投与量を投与する。

試験物質のＥＤ、、は、’Ｈ−ＦＮｈｌ特異的結合を５０％阻害する投与量と定 義する。特異的結合の量は、コントロールの結合量から、クロナゼバムを投与し たマウスの結合量を引いた量である。

結果　ＥＤ（。値は、投与量反応曲線から決定する。試験物質の投与量かたたり とつの場合は、ＥＤｉｏ値は、下記の式で計算する。ただし、特異的結合の阻害 か２５−７５％の場合である。

ＥＤｓｏ＝（投与された量）×１／　［Ｃｏ／Ｃｘ−１］　ｍｇ／ｋｇ式中、ｃ ｏはコントロールの特異的結合量、Ｃ１は試験物質で処理をしたマウスの特異的 結合量である。

本発明の化合物のいくつかを試験して得られた試験結果を、下記の表Ｉに示す。

化合物　２　１５ 化合物　４１．４ 化合物　６２．５ 本発明の化合物、及び所望ならば、医薬として許容できるそれらの酸付加塩を、 通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及びその単位投与量 の画形にすることかでき、これらを錠剤又は充填カプセル剤のような固体、又は 溶液、懸濁液、乳液、エリキシル又はそれらを充填したカプセル剤のような液体 の画形で、全て経口的で投与でき、生薬の画形て直腸投与に使用でき、又は、滅 菌した注射用溶液の画形で非経口（皮下を含む）的投与に使用できる。このよう な医薬組成物及びその単位投与量画形は、付加的な活性化合物又は元素を含み又 は、含まず、通常の比率で、従来の成分を含むことかできる。このような単位投 与量画形は、使用予定の一日の薬用量と釣り合った、中枢神経系疾患の緩和に効 果かある量の活性成分を含むことかてきる。−錠につき、活性成分を１ｍｇ、又 はさらに広くいうと１から３０ｍｇを含む錠剤か、代表的な単位投与量画形とし て適している。

本発明の化合物は、調剤処方、たとえばヒトを含む唾乳類への経口及び非経口の 投与のために、ガレヌス製剤の通常の方法に従って、使用することかできる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない、非経口又は経口的使用に適 した医薬として許容できる有機又は無機の担体物質である。

このような担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキノ化ヒマノ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びノグリセリ ト、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポ リビニルピロリドンかある。

医薬製剤は、滅菌し、必要であれば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、 浸透圧に影響を及はす塩、バッファー及び／又は着色剤なとの、活性化合物と有 害な反応をしない助剤と１昆合することかできる。

非経口的使用には、特に注射用溶液又は懸濁液か適していて、ポリヒドロキシル 化したヒマン油に溶解した活性化合物の水溶液か好ましい。

アンプルは単位投与量画形として便利である。

経口的使用には、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤なとを含む、錠剤 、糖衣錠又はカプセル剤か特に適している。担体として、ラクトース及び／又は コーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンか好ましい。甘味剤を使用できる 場合は、ソロツブ、エリキシルなどが使用できる。一般に、本発明の化合物は、 単位投与１当たり、医薬として許容できる担体の中に、０．０５〜ｌｏｏｍｇ含 まれる単位投与量画形で調剤する。

通常の錠剤の製剤法で作られる代表的な錠剤は、下記を含む：活性化合物　１． ０　ｍｇ ラクトース　６７．８　ｍｇ（ヨーロッハ薬局方）アビセル（ＡｖｉｃｅｌＸ登 録商標）　３１．４　ｍｇチアンーライト（Ａｎｂｅｒｌｉｔｅ）ｌＲＰ８８　 １．０　ｍｇ（登録商標） ステアリン酸マグネシウム　０．２５ｍｇ　（ヨー０ツバ薬局方）本発明の化合 物は、そのベンゾジアゼピン受容体への高い親和性によって、中枢神経系疾患又 は障害の治療に際し、それらの緩和、改善、または除去に有効な量を投与する場 合、非常に有効である。本発明の化合物の重要な中枢神経系への活性は、低い毒 性に加え、抗痙♀薬及び不安緩解剤の両方の活性を含み、同時に最も育望な治産 指針を示している。したかつて、本発明の化合物は、中枢神経系及びいわゆるベ ンゾジアゼピン受容体に関連した精神薬理学的な治療を必要とする症状、例えば 特に痙♀及び／又は不安状〔−〕ような症状の、治療、緩和、改善または除去の ために本発明の化合物を必要とする対象、例えば生きている動物やヒトに投与す ることかできる。所望であれば、該化合物を、医薬として許容てきるそ０らの酸 付ｂａ塩の画形（臭酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩のような、いずれにせよ一般的又 は通常の方法、例えば酸とともに溶液中にある遊離塩基を蒸発乾固する方法で調 整されたもの）に、通常、共に、同時に、医薬として許容できる担体又は希釈剤 を加えた画形とする。特に好ましいのは経口、直腸、又は非経口（皮下を含む） のいずれかの経路で、中枢神経系の疾、う、を緩和するのに有効な量、例えば抗 痙♀薬及び／又は不安緩解剤としての量、及びいずれにせよそのベンゾジアゼピ ン受容体との親和性によってこのような中枢神経系疾患の緩和に有効な量で、本 発明の化合物を含む、医薬組成物の画形である。至適投与量は、−日当たり１〜 ２００ｍｇ、−日当たり１〜１００ｍｇ、及び特に−日当たり１〜３０ｍｇであ り、通常そうであるように、投薬の正確な方法、投薬剤形、投薬を要する適応症 、投薬される患者及びその体重、及び担当する医師又は獣医の選択と経験によっ て決まる。

下記の実例に関連して、本発明を、さらに詳細に説明する実施例１ ５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（４，４−ジメチル−１，３−ジ オキソペンチル）−４−オキソイミダゾ［１，５−ａｔキノキサリンエチル５− タート−ブチル−４，５−ジヒドロー４−オキソイミダゾ［１，５−ａ］キノキ サリン、−３−カルボキンレート（１，６ｇ　、５ｍｍｏｌ）及びビナコロン（ ］、２５ｍＬ　１０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（３０ ｍｌ）の撹拌した混合物に、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、鉱油中、８０％、 ６．９ｎｗｎｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、その後、室温まで冷却、 及び酢酸で中和した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、飽和ＮａＨＣＯｚ溶液（ ｌｏｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相は、ＮａｔＳ Ｏ４を用いて乾燥し、蒸、発させて、黄色結晶の表題の化合物を得た（ｉｐ、　 １９０−１９１″Ｃ（化合物１）。

適当なメチルケトン及びエチルイミダゾキノキサリンカルボキシレートから、下 記の１．３−ジケトンを、調製した。。

３−（３−シクロプロピル−１，３−ジオキシプロピル）−４，５−ジヒドロ− ５−イソプロピル−４−オキソイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（＋１１． ｐ、　２１０−２１２°Ｃ（化合物　２））を、シクロプロピルメチルケトン及 びエチル４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソイミダゾ［１，５− ａｌキノキサリン−３−カルボキシレートの反応により生成した。

６−クロロ−３−（３−ンクロブ０ビルー１．３−ジオキシプロピル）−４，５ −ジヒドロ−５−メチル−４−オキソイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ 、ｐ、　１８９−１９０°Ｃ（化合物　３））を、シクロプロピルメチルケトン 及びエチル６−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−才キソイミダゾ− ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルボキンレートの反応により生成した。

４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−３−（１，３−ジオキソブ チル）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　２１６−２１８°Ｃ （化合物　４））を、アセトン及びエチル４，５−ジヒドロ−５−イソプロピル −４−オキソイミダゾ゛［１，５−ａｌ　キノキサリン−３−カルボキシレート の反応により生成した。

５−タート−ブチル−４，５−ノビトロ−４＝オキシー３−（１，３−ジオキソ ブチル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　＋７５−１７７°Ｃ （化合物　５））を、アセトン及びエチル５−タートブチル−４，５−ジヒドロ −４−オキソイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルホキル−トの反応 により生成した。

５−タート−ブチル−３−（３−ノクロブロビルー１．３−ジオキシブ０ビル） −４，５−ノヒトクー４−オキソイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（ｍ、　 ｐ、　１７５−１’／８’Ｃ（化合物　６））を、シクロプロピルメチルケトン 及びエチル５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−才キソイミダゾ−［１ ，５−ａｌキノキサリン−３−カルボキシレートの反応により生成した。

実施例２ ３−（３−シクロプロピル−２−メチル−１，３−〕〕オキシブロビル−４，５ −ノビトロ−５−イノプロピル−４−オキシイミダ／［１，５−ａｌキノキサリ ン水素化ナトリウム（０，８ｇ、鉱物曲中６０％）を、ノクロプロピルメチル二 ト〉（１，１２ｍ１．１２ｍｍｏ１）と無水Ｔ）ＩＦ（４０ｍｌ）との撹拌した 溶液に加えた。その後、エチル４．５−ジヒドロー５−イソプロピル−４−オキ ソイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルホキル−ｈ（３ｇ、　ＩＯｍ ｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間、還流温度で加熱した。生した溶液を、 室温まで冷却し、過剰のヨウ化メチル（１，４ｍ１）を加えた。−晩撹拌した後 、ｌ昆合物を、酢酸て中和し、溶媒を蒸発させた。残留物を、エーテル及び水の 混合液を用いて摩砕し、沈殿をろ過して集め、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗１令 し、イノプロピルアルコールで再結晶し、最後にカラムクロマトグラフィー（Ｓ ｉｎ、／ジクロロメタンーアセトン４１）を用いて精製した（ａｐ、　１６７− １６９°Ｃ）（化合物　７）。

国際調査報告 …１１ｒ止曹−１コ夛＋ｊ−＾６Ｃ−ば畦＋＋〜６ρＣＴ／ＤＫ９０／Ｄｏ：１ ０．１国際調査報告 、ＰＣＴ１０Ｋ　９０１００３０３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉを有するイミダゾキノキサリン化合物：▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）（式中、 Ｑは、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−Ｒ１であって、（式中、Ｒ１及びＲ２は、 それぞれ独立に、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−７のシクロ アルキル）；Ｒ３は、水素、直鎖又は分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖又は分枝のＣ ２−６アルケニル、あるいはアラルキル又はアロイルアルキル（任意にハロゲン 又はＣ１−６アルコキシと置換してよい）；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水 素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はトリフルオロメチル）。
2. ２．化合物、４．５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−３−（１，３ −ジオキソブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン。
3. ３．化合物、３−（３−シクロプロピル−１，３−ジオキソプロピル）−４，５ −ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリ ン。
4. ４．化合物、５−タート−ブチル−３−（３−シクロプロピル−１，３−ジオキ ソプロピル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，５−ａ］キノキサ リン。
5. ５．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、下記の工程を特徴とす る方法： ａ）下記一般式ＩＩの化合物を下記一般式ＩＩＩの化合物と反応させ、下記一般 式ＩＶの化合物を形成する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前 記のものである。）ＣＨ３−ＣＯ−Ｒ１（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前記のものである。） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ ５は前記のものである。）、又は、ｂ）下記一般式ＩＶの化合物をハロゲン化ア ルキルと反応させ、下記一般式Ｉの化合物を形成する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は前記のものである。）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）。
6. ６．障害の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物、及び医薬として許 容できる担体又は希釈剤を含む、中枢神経系疾患の治療に適した医薬組成物。
7. ７．活性化合物を１−１００ｍｇを含む経口投与量単位の剤形である請求の範囲 第６項記載の医薬組成物。
8. ８．疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物の対象への投与の処 置を含む、治療を必要とする対象の中枢神経系の疾患の治療方法。
9. ９．疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、医薬として許容 できる担体又は希釈剤を含むその医薬組成物の剤形で、患者へ投与する処置を含 む、治療を必要とする対象の中枢神経系の疾患の治療方法。