JPH05504901A - 減菌または特異的無病原体環境製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 いが、特異的無病原体（ＳＰＦ）環境を要求する、医薬、園芸、工業、Ｓ菓等の ットオフ点〉以上の分子量を有する特異的トキシンおよび毒性物質をも包含する ０３３３３号）には、望ましくない微生物を含有する水原料から水溶性固体の非 毒性および、たとえば組織および臓器培養を包含する細胞培養システム１こおけ る改良を提供するものである。

上述のシステムはすべて、溶液に第二の可溶性物質または薬剤もしく１ま栄養物 のような物質を導入し、しかもＳＰＦ環境を維持する場合に、その溶液また（ま 環境における滅菌性を維持するごとに、根本的な１１卓がある。

本発明の一つの目的は、この困難牲を翳和するだめの方法および装置を提供する ごとにある。

本発明の一＠様によれば、液体ＳＰＦ環境に第二の物質を導入する（こあ厄ＬＪ 、ＳＰＦ環境に半透過性膜（こよる円囲環境で境界面を設け、膜のＳＰＦ環境と 反対側に第二の物質を導入する工程からなり、この場合第二の物質はそσ〕臆を 通過Ｉ。

てＳＰＦ環境内に入り、−万、高分子−の夾雑物は排除される方法が提供される 。

疑怠を避けるだめに付！すれば、高分子−の夾雑物の語には、微生物おまζＪ’ ＯＪ溶性毒性物質が包含される。

本発明の他の態様によれば、たとえば点滴セットとともに使用するための列形コ ネクターが提供される。このコネクターは、滅菌液体の貯蔵部に接続する第一の ボート、輸送管まだは注入モジュールに接続する第二のボート、およびそれを通 して第二の物質を導入できる第三のボートから構成され、第一のボートと第二の ボートは半透過性膜によって第三のボートに接続し、これによって、薬剤および ／または栄養になる溶質を、夾雑する異物を導入させることなく、輸液中に導入 できる。

本発明のさらに他の態様によれば、培養すべき細胞を、少なくともその一部に雑 物は培養溶液内に導入されないｉｎ　ｖｉｔｒｏ培養方法が提供される。

本発明を以下に、例示のだめ、添付の図面のみを参照しながら説明する。

図１は、本発明によるコネクターを包含する点滴セットの構成図である。

図２は、本発明による細胞培養システムを示す。

ＰＣＴ特許出願にＴ／Ｇ８／８９１０１１１９号には、様々な種類の半透過性膜 の使用によって溶液から排除できる夾雑物の種類が示されている。このような夾 雑物には、それらに限定されるものではないが、微生物病原体および他の微生物 、微生物の胞子および嚢子等が包含され、また特定の細胞もしくは組織型の排除 も含まれる。

上に引用した明細書の発明は著しく汚染された水から滅菌性の改善された溶液を 提供することを目的とするものであるが、病気や汚染の危険を低下させる原理は 他の環境においても必要なことは理解できるところであろう。

たとえば、１樟または２種以上の薬剤を患者（ヒト、また動物の場合も）に点滴 セットを用いて導入するごとが望ま［７い場合は多い。使用【７たい各薬剤およ び薬剤配合物がそのまま使用できるバックに保存されているのでなければ、適当 な滅菌供給物を得るまでに遅延を生じることがある。さらに、よく知られている ように、ある樟の薬剤は保存中に変質１７、まだある樟の薬剤溶液中の配合物は 時間が経つと相互に作用して無効になることがある。

本明細書においては点滴セットの語（静脈内注入セットを！味（７て）が使用さ れる、本明細書を通じて点滴セットに言及されるが、本発明は点滴セット自体に 限定されるものではなく、本発明の使用は、たとえば経鼻的胃内供給チューブ、 漏流溶液等に拡大できるものであることを理解すべきである。

図１を参照しながら説明すると、本発明は、滅菌（食塩）溶液のバック２と供給 チューブ３の間の列形挿入のだめのコネクター１を提供する。バック２は標準型 のもので、滅菌条件下に製造され、ついでさらに、たとえば放射線照射のような 滅菌処理を行ってもよい。

コネクター１はバック２の排出口に接続させるだめの第一のコネクターボート４ および供給チューブに接続させるだめの第二のコネクターボート５からなる。

コネクター１の本体６は透明なプラスチック材料製とし、点滴の液流を肉眼で見 ることができるようにする。

ボート３および４は、本体６の壁部における既知材料製の半透過性膜１１（たと えばＶｌｓｋｉｎｇＲ膜）によって第二のチャンバー８から分離された第一のチ ャンバー７の部分を形成する。第二のチャンバー８は取入れロポート９を有し、 これは図に示すようにプラグ１０によって密閉されてもよい。使用時には、バッ ク２の排出口を、供給チューブおよび警者に溶液を導入するだめの注射デバイス に、コネクター１を介して接続させることにより、旧来の様式で点滴セットが組 立てられる。付加する薬剤は取入れロポート９を通じて導入することができる。

取入れロボート９に導入された薬剤は、膜１１を通過して拡散し、点滴溶液へ、 そして筆者に供給される。

チャンバー８に導入される物質は、実行可能なまでに滅菌されねばならず、無菌 的に取扱われることが好ましいのは明らかであるが、半透過性ｇ＠１１がバック ２内に保持された液体の滅菌性の維持を保証する。

以上の記載の限りでは、バック２の内容物は食塩溶液ときめられているが、他の 溶液も使用できることを理解すべきであるつ［７か１７ながら、投与の時点で、 食塩溶液まだはデキストラン溶液のような適当なまたは標准的汀人液に様々な種 部の薬剤が導入できることには、いくつかの利燻がある。

まず、各薬剤および薬剤配合物は必ずしも滅菌状態であることを要しない安定な 形峨で保存されるので、滅菌溶液中で予め混合１７だ大−の薬剤を保存する必要 がない。大量の滅菌注入液のみを保存すればよい。しだがって、保存、＠送およ び変質による経費が低減される。

さらに、常用されない配合薬剤が要求される場合にも、特別に滅菌状態１こ調製 された供給物を得るだめの時間の浪費なく、それを提供できる。

また、他の利点は、−次注射液が最初に滅菌されている限り、周囲が滅菌状態に あるか否かには無関係に、この溶液へのさらに他の物質の導入（ま、環境からの する危険が減ることも明らかである。ラインを開く必要は低減するので、投与を ルスの分子量よりもわずかに低いカットオフ点を有するように選択され、感染生 物よりわずかに低い分子量の処置物質が使用される。

コネクター１の他の使用方法においては、薬剤配合物が可能な限り運く混合さこ のシステムは、投与前に特定の薬剤または添加物を加えるだめに使用できるここ も理解すべきである。

本発明のさらに別の有利な点としては、たとえば薬剤の緩徐な連続的投与１こ際 して、筆者に有益なことがある。このような場合、コーティングした乾燥薬剤を ボート９に添加して、コーティングと緩徐な膜通過との組合わぜで薬剤が投与さ れる速度を制限することができる。同じ結果はまだ、膜まだ１ま膜成分を、特８ １ｊ（こ遅い移送速度を示すように選択することにより、だこえは膜σ〕表面積 を師１限するごとにより、達成できる。さらに別法と［７ては、狭い間隔をおい て並べた複数σ）イオン膜および／または選択的イオン粉床を用いて、特定の化 学的グツし一部（たとえばナトリウムイオン）の排除を確案にすることもできる 。

以上述べた過程および以下に述べる本発明の他の態様は、工業的に、密閉された 液体容器に、高分子量の望ましくない異物を導入することなく、ある物質を導入 する場合にも使用できる。工業的応用時には、他の物質を導入させる物質は、も 等しく適用できるものであり、まだ血液および代用血液とも使用できるものであ ることを理解すべきである。

とくに、危険な病原体に感染した患者を扱う場合の看護人への危険を減少させる だめのこのシステムの更なる展開においては、だこえは患者の腕の静脈への挿入 のための、永久的「注射ゴ部位を設けることができる。キャップを施した短い智 の付いた針を挿入することにより、長期入院患者に注射部位設けることは、現在 では一般に行われている。ついでこのデバイスを患者に絆創膏で止のて置けば、 シリンジの排出口の接続点が与えられ、別の針を使う必要はなく、したがって多 くの場所に注射が行われる場合の患者の不快な思いが軽減される。本発明の改良 は、この「バタフライ」と呼ばれることもある形式のデバイスに適用することも できる。

本発明は、小室に付着した針からなり、針の管が半透過性膜によって容器に連結 されている類似の配置を提供する。すなわち、感染磨者の血液が逆流して接続ボ ートから漏れる可能性は著しく低下する。

ボート９には、膜の下部に、膜を通過した物質のチャンバー７への移送を調節す る機構を設け、たとえば＃７ＩＯ藁剤の投与を必要に応じて開始まだは停止ヒ己 せるごともできる。

次１こ図２についで説明すれば、本発明は、細胞を滅菌条件ドに培養することか 望まれるが、付加的物質だとλは様々の接脂の栄養物の１人が！必要な、ｉｎ　 ｖｉｔｒ。

培養系、組織培養系および臓器培養系（植物、動物および細菌培養系を営む）に も使用できる。

、上述の栄養物には、それらに隔定己れるものではないが、ホルモン、区長因子 、ａｍ物、気体および殺虫剤まだは殺菌剤か包含される。

この場合、培養すべき最初の細胞は予め滅菌された密閉可能なパッケージに導入 され、この導入は可能な限り滅菌された状態で行われる。パッケージへの栄養溶 液の初期の供給は同時に行われても、また予めパッケージ内に入れておいて、つ いでたとえば放射線によって滅菌してもよい。

このパッケージは少なくともその部分が半透過性膜からなり、たとえばパッケー ジをその内部の栄養溶液よりも濃度の高い溶液中に入れると、栄養物は膜を通過 して培養液内に入る。

栄養物は培養液に取り込まれるので、パッケージを栄養溶液内に置けば、この溶 液から栄養物が培養液に添加され、しかも細菌のような望ましくない夾雑物は導 入されることがない。この方法を使用すれば、栄養物以外の任意の物質が、膜の カットオフ点より低分子量である限り、導入可能なことはもちろんである。

耐水性のパッケージの特定の態様を因２を参照しながら説明すれば、培養すべ必 要に応じて１上に添加され、膜を通って溶液３２中に透過し、その内部の栄養物 または他物質の濃度のバランスを維持または改変する。膜あのカットオフ点より 低分子量の物質、たとえばその物質の除去が培養に際しで望ましい排泄物は、同 様にして培養培地から外部に拡散される。このような物質には、尿素や気体物質 たとえばアンモニアが包含される。

高分子量物ｔＲ（培養中の細胞を含むンは膜田によって培養皿３１内に保持され る。

すなわち、上述の図１の薬剤／栄養物投与システムの場合と同様に、培養培地３ ２は、周囲の環境および／まだは性質の汚染とは無関係にその滅菌性が維持され 、滅菌状態で第二の物質が導入される。

溶液中またはガス状態の気体は半透過性膜材料をｉ！過して拡散できるので、こ のような気体も第二の物質の語に包含されることを理解すべきである。培養に際 ［７てそのような処置が有利であれば、このような気体の除去および導入の両希 が可能である。

ｍｌ塔養の保護のだののこの方法は、同じ様式で、植物の繁殖をｆｔ、菌状態で 促培養の使用に際しては、新生植物をＳＰＦ環境内で成育させ、しかも栄養要素 の添加および生物（昆虫、かびの胞子等を含む）の除去が可能になる。

植物培養システムの別の展開では、種子を半透過性膜の袋に包み、あるいは苗木 の根を包んで、若い組織に影響する土壌中の有害因子、たとえば、かびまだは育 速度が改良される。このような細菌は、植物が十分に成長する時点まで、予の定 のられた期間に、周囲の膜を溶解させることもできる。

この機能を有するセルロース分解細菌の例は、５ｃｉｅｎｃｅ、　２４２巻、　 １１５７０の論文び生物を含まないじよちが知られている環境（たとえば、周囲 の環境からＳＰＦ環境を分離するプラスチックの囲い）を提供し、周囲環境とＳ ＰＦ環境の間に１個または２個以上の半透過性膜からなる界面を提供することに よって、実質的にＳＰＦを維持することができる。

環境は通常、水であり、それにだこえは栄養物が導入されると、栄養物は環境内 に通過し、ｗＯＩ物は効果的に排除される。低分子量の老廃物はまた、囲いから 周囲環境に拡散される。

たとえば、各環境内に保持己れた魚は、夾雑する生物およびかびの感染による損 傷から防１Ｆできる。

この方法は、望まｌ／＜ない生物が最経的な動物の生存機会に悪影響を及ぼす類 似の環境に有用である。たこズば、魚自体のみでなく、焦の卵および他の幼虫型 をその生活環の初期段階での保護も亘用である。

さらに、小さなかに、えび等を含む甲殻類および他の無を椎動物は、極めて初期 の段階だけでも、保護環境で生育できる。

本発明の有効性を明らかにするだのに、以下の試駁を写施［７だ。フェノールレ ッドの溶液１０ｍ１をメスシリンダーに取り、そのサンプルの５５０ｎｍにおけ る吸収を測定した。径１．８ｃｍ、長さ６インチの透析チューブの内部に水１０ ｍ１を入れてシールし、メスシリンダー中のフェノールレッドに浸した。

メスシリンダーおよび透析チューブからサンプルを採取し、適当に希釈したのち ５５０ｎｍにおける吸収を測定した。結果を以下の表に示す。

２４．０　１．９６　２［５ ルは、サンプルを保持するように選択された適当な刀ットスフ値を有する膜で少 なくとも部分的に構成された容器中（ご採取される。

容器は、定量的分析を可能にする、固定された既知の容量を有する。これらの試 験の対象である興味ある物質は、膜の選ばれた分子量カットオフ値以下の分子量 を有し、したがって、膜を通過して拡散できるが、微生物は分子量が高く、拡散 できない。

分析は以下の例の方法に従って実施できる。

膜を試験試薬と接触させると、試薬は通過して容器内に入り、存在する潜血と反 応して、その存否を指示する。糞便サンプルの膜材料通過は防止されているので 、も、サンプルの交差汚染が起こらないもある。

別法として、容器を既知容量の液体試薬に浸し、物質を既定の時間その液体中に 拡散させて、操作者への危険なく試験を官僚させることができる。このタイプの 試験の適当な例には、血中または尿中の電解質だとえはカリウムまだはナトリウ ムの存在の試験がある。同様に、尿中の糖の試験は定性的にも定量的にも実施で きる。

多くの場合、とくに試験試薬が膜の外部に直接運用されるときには、試験結果を 肉眼で評価することが可能である。

パッケージ中または密閉チャンバー内に拡散された試験ｗＩ質を試験するごとに より結果が達成でき、透明まだは半透明な部分を包含する容器によし去たとえば 色の変化を肉眼で検査することが可能になる。

本発明のさら１こ他の使用においては、消毒すべき対象をすべてまたは部分が半 透過性膜材料からなる密閉容器の内部に包み、消毒剤溶質を包含させるごとによ り、ＡＭ過程に０１．用されるべき溶液の滅菌性について疑問があっても、消量 がは１能になる。

すなわち、膜材料をだとズば水と接触させるごとにより、溶解された溶質が消量 を開始し、消毒剤溶液を大量に長期間、保持し保存するＩ必要ｎ−ｘｔ、少する 。

このように滅菌しておくことが望まＩ７い対象のｍ＋には、密閉パッケージ中に 包んで溶液中に一夜放置されるコンタクトレンズかある。消毒する対象を洗浄す るだめの滅菌食塩溶液は同時に、第一のパッケージに連結できる第二のパッケー ジを使用することにより、レンズをさらに扱うことなく、その食塩溶液に移すこ とが可能になる。

同じ原理は、手術室で使用される器具の滅菌性を保持または強化するだめにも応 用できる。この場合、器具は溶質とともに、透過性膜材料からなるパッケージに 包装される。−次滅菌の提供には標準的な放射線照射法が用いられる。しかしな がら、バッケ〜ジングが輸送中に破損したような場合には、器具の使用前に、パ ッケージを水の中に置けばよい。

この場合、滅菌性のチェックは、水に高分子−染料たとえばブルーデキストラン を加えることにより行われ、滅菌パッケージの内部に色素が入れば汚染の可能性 があることになる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（曲１１８４条）８）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．液体ＳＰＦ環境に第二の物質を導入する方法において、ＳＰＦ環境に半透過 性膜による周囲環境で境界面を設け、膜のＳＰＦ環境と反対側に第二の物質を導 入する工程からなり、この場合第二の物質はその膜を通過してＳＰＦ環境内に入 り、一方、高分子量の夾雑物は排除される方法２．培養すべき細胞を、少なくと もその一部に半透過性膜を有する密閉可能な貯蔵部に封入し、半透過性膜の外部 表面を栄養物または培養物の処置用の他の第二の物質を含有する溶液と接触させ る工程からなり、この場合この栄養物または第二の物質は培養溶液内に入り、一 方、高分子量の夾雑物は培養溶液内に導入されない　ｉｎｖｉｔｒｏ培養方法 ３．たとえば点滴セットとともに使用するための列形コネクターであつて、コネ クターは減菌液体の貯蔵部に接続する第一のポート、輸送管または注入モジユー ルに接続する第二のポート、およびそれを通して第二の物質を導入できる第三の ポートから構成され、第一のポートと第二のポートは半透過性膜によって第三の ポートに接続し、これによつて薬剤および／または栄養物溶質を、外部夾雑物を 導入させることとなく溶液中に導入できる列形コネクター４．血液、組織または 他の生物学的サンプルを包含する感染の可能性がある物質の試験方法において、 その物質を少なくともその一部が半透過性膜によつて形成された容器内に封入し 、半透過性膜をその膜のカットオフ点よりも低い分子量を有する試験試薬こ接触 させ、これにより試験試薬は膜を通過して物質と反応するが、高分子量の感染の 可能性がある生物は容器内に保持される方法５．血液、組織または他の生物学的 サンプルを包含する感染の可能性がある物質の試験方法において、その物質を少 なくともその一部が半透過性膜によつて形成された容器内に封入し、半透過性膜 を試験試案こ接触させ、これにより試験が行われる、その膜のカツトオフ点より も低い分子量を有する低分子量物質が、膜を通過して容器の外部に排出され試験 試薬と反応するが、高分子量の感染の可能性がある生物は容器内に保持される方 法６．対象物を消毒する方法において、その対象物を少なくともその一部が半透 過性膜材料によつて形成れた密閉可能なパツケージ内に挿入し、そのパツケージ 内に消毒溶質を封入し、パツケージを密閉し、半透過性膜を溶液と接触させる方 法であり、これにより溶液はパツケージ内に入り消毒が行われるが、膜材料のカ ットオフ点よりも高分子量の夾雑物は排除される方法７．前に滅菌した対象物の 滅菌性を保証する方法であつて、対象物を溶質を含有するパツケージ内に封入し 、そのパツケージは少なくともその一部が半透過性膜材料によつて形成され、こ れを一次減菌に付し、減菌対象物の使用に先立つて、パツケージを高分子量染料 を含有する溶液内に入れて、染料がバッケージ内へ通過すれば、パツケージに損 傷が生じ、対象物の滅菌性はもはや保証されないものであることを指示させる方 法 ８．滅菌液体の貯蔵部に接続させるための第一のボート（４）、輸送管または注 射モジユールに接続させる第二のボート（５）、およびそれを通して第二の物質 を導入ごきる第三のポート（９）から構成され、第一のボートと第二のボートは 半透過性膜（１１）によつて第三のボートに接続し、これによつて薬剤および／ または栄養物溶質を、外部夾雑物を導入させることなく輸液中に溶液を導入でき る列形コネクター ９．膜は第二の物質の流速を制限するように選択され、これにより輸液中への第 二の物質の移送速度が調節される「請求項８」記載の列形コネクター１０．さら に第一の膜から空間的に分離された第二の半透過性膜を設け、これにより第二の 物質の流速が制限され、輸液中への第二の物質の移送速度が調節される「請求項 ８または９」記載の列形コネクター１１．第一のボートと第二のボートは第一の チャンバーに接続ごれ、第三のボートは第二のチャンバーに接続され、第一のチ ャンバーと第二のチヤンバーが半透過性膜によつて接続される「請求項８、９ま たは１０」記載の列形コネクター１２．さらに、少なくとも第一のチャンバーは 半透明の材料で形成され、輸液の流速が肉眼で見える「請求項１１」記載の列形 コネクター１３．皮下に挿入するための注射手段、注射デバイスを一時的に患者 に付着させる手段および薬剤または他の注射用溶液を挿入できるチャンバーから なる、患者に挿入可能な注射用デバイスにおいて、注射手段はチャンバーに半透 過性膜を介して接続ごれ、これにより汚染体液が逆流して漏れ投与者を汚染する 危険が減少し、一方、患者をさらに感染させる可能性のある汚染物か患者の血流 に入ることを防止するデバイス発明の詳細な説明