JPH05505184A - 芳香族アミン化合物のハロゲン化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −アミン　Δ　のハロゲン 〔参考関連出願〕 この出願は、１９９０年１月３１日に出願された米国特許出願５ｅｒｉａｌ　Ｎ ｏ、４７２．９３０のＣＩＰである。

〔技術分野〕

本発明は、芳香族アミン化合物のハロゲン化に関する。

〔背景技術〕

ハロゲン化芳香族アミン化合物は、化学的中間体として有用である０例えば、４ −ブロモ−２−フルオロアニリンの如き２．４−ジハロアニリンは、就中、医薬 及び農薬の製造で有用である。これらの有用な化学的中間体の成るものの製造は 、今まで屡々面倒で高価なものであった６例えば、４−ブロモ−２−フルオロア ニリンを製造するための従来の方法は、高価な臭素化剤を用いる必要があるか、 且つ（又は）臭素化剤を得るのが困難であった。

４−ブロモ−２−フルオロアニリンを製造する一つの方法（及びそれを使用した アリールプロピオン酸の製造）については、１９８４年８月１７日に公告された バデイラ（Ｐａｄｉｌｌａ＞による米国特許第４，４４３．６月号明細書に教示 されている。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインをジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ＞中で窒素下で製造し、それをドライアイス・アセトン浴で− ３４〜−２３℃に維持し、２−フルオロアニリンのＤＭＦ溶液に添加する。有用 であることが報告されている他の臭素化剤は、Ｎ−ブロモアセトアミド又はＮ− ブロモスクシンイミドの如きＮ−ブロムアミド又は−イミドである。

米国特許第３．９１１７．０５７号明細書〔ゴダード（Ｇｏｄｄａｒｄ）、１９ ７６年１０月１９日〕には、２−フルオロアニリン及びＮ−ブロモスクシンイミ ドから４−ブロモ−２−フルオロアニリンを製造することが言及されている。

米国特許第４．１３１１．２４２号明細書〔ゴダード、１９７９年２月６日〕は 、除草剤化合物及びそれらを４−クロロ−２−フルオロアニリンから製造するこ とに関する。４−クロロ−２−フルオロアニリンは、２−フルオロアセトアニリ ドを塩素化して４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドを生成させ、次に希望 のアニリンを形成することにより製造している。

芳香族アミン化合物をハロゲン化するための新規で、−簡単で、安全で、比較的 安酒な方法に対する必要性が当分野で依然として存在している。

〔本発明の要約〕

本発明によれば、芳香族アミン化合物をハロゲン化する方法は、第四アンモニウ ムハロゲン化物中に芳香族アミン化合物を含む混合物を形成し、その混合物中で 第四アンモニウムハロゲン化物の存在下で芳香族アミン化合物をハロゲン化する ことからなる。

〔好ましい態様についての詳細な記述〕本発明の方法は、種々の芳香族アミン化 合物をハロゲン化するのに用いることができる。

用語［芳香族アミン化合物Ｊとは、一般に窒素が芳香族環に直接結合した化合物 、例えばアニリン及びその誘導体を指す９本発明が適用される適当なアニリン誘 導体には、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリ ン、２，４〜ジフルオロアニリン、Ｐ−）−ルイジン等が含まれる。

本発明の方法で、芳香族アミン化合物及び第四アンモニウムハロゲン化物を含む 混合物が形成される。芳香族アミン化合物は、第四アンモニウムハロゲン化物の 存在下で混合物中でハロゲン化される。芳香族アミンは、混合物中で分子状ハロ ゲンの如きハロゲン化剤を用いてハロゲン化される０分子状ハロゲンの例には、 分子状臭素及び分子状塩素が含まれる。特に好ましい態様として、分子状ハロゲ ンが対応する第四アンモニウムハロゲン化物と混合され（例えば、分子状臭素と 第四アンモニウム臭化物）、第四アンモニウム三ハロゲン化物を形成し、然る後 、芳香族アミン化合物を添加する。芳香族アミン化合物を第四アンモニウム三ハ ロゲン化物に添加すると、芳香族アミン化合物は、第四アンモニウム三ハロゲン 化物によりハロゲン化される。ここで用いる用語、第四アンモニウムハロゲン化 物には、第四アンモニウム三ハロゲン化物が含まれる。ハロゲン化剤として第四 アンモニウム三ハロゲン化物を用いた場合、選択性が重要である。

例えば、芳香族アミン化合物を添加する前に第四アンモニウム三臭化物を形成す ることにより、芳香族アミン、第四アンモニウム臭化物及び分子状臭素を単に混 合するよりも一層良い臭素化選択性が与えられる。

好ましい態様として、反応混合物は、不活性溶媒を含む、芳香族アミン化合物を 添加する前に、分子状ハロゲンと第四アンモニウムハロゲン化物とを不活性溶媒 中で、約１１〜約１．０５：１の範囲のモル比で混合する。その比は約１：１で あるのが好ましい。

芳香族アミン化合物は本発明によりハロゲン化されて、ハロゲン化芳香族アミン ハロゲン化水素塩（ｈｙｄｒｏ−ｈａｌｉｄｅ　５ａｌｔ）を形成する。望むな らば、ハロゲン化芳香族アミンハロゲン化水素塩を中和してハロゲン化芳香族ア ミン生成物を形成することができる。

本発明の好ましい態様には、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４ −フルオロアニリン、２，４−ジフルオロアニリン等の如きへロアニリンの一層 のハロゲン化が含まれる。この方法は、更にハロゲン化されたハロアニリンハロ ゲン化水素塩を形成するのに用いることができ、その塩を中和して更にハロゲン 化したへロアニリン化合物を生成させることができる。

本発明の方法は、種々の２．４−ジフルオロアニリンを製造するのに用いること ができる。

本発明の一つの９様によれば、第四アンモニウム三ハロゲン化物触媒の存在下で ２−ハロアニリンをハロゲン化し、つぎに得られた２、４−ジハロアニリンハロ ゲン化水素塩を中和することにより２．４−ジハロアニリンが製造される。

好ましくは、２，４−ジハロアニリンは、対応する第四アンモニウムハロゲン化 物と分子状ハロゲンとを不活性溶媒中で混合することにより形成された第四アン モニウム三ハロゲン化物触媒へ２−へロアニリンが添加される連続的方法により 製造される。ジハロアニリンはそのハロゲン化水素塩として沈澱し、それは容易 に回収され、次に中和されて遊離化合物を生ずる。その場合、ハロゲン化水素塩 を後の反応で用いたい場合、中和を省略する。この工程は本質的に全ての分子状 ハロゲンを消費し、溶媒中に残留する第四アンモニウムハロゲン化物は更に利用 するため再循環することができる０本発明の方法は、バッチ式で操作することも できる。

好ましい！’Ｉｉ様として、生成した２、４−ジハロアニリンは２−ブロモ−４ −フルオロアニリンである。

反応混合物のために選択される不活性溶媒は、種々の既知の不活性溶媒から選択 することができる。一般に中性溶媒が、その中に反応物が溶解し、ハロゲン化塩 生成物が溶解しない限り、有用である。ヘキサン、ヘプタン、四塩化炭素、及び クロロホルムが本方法で用いるのに適した溶媒である。好ましい態様として、本 発明の方法のための溶媒は無水塩化メチレンである。特に好ましい態様として、 希望の最終生成物の分離及び反応副生成物の取扱いをし易くするため、溶媒は反 応物に対し過剰に用いられる。

分子状ハロゲン及び第四アンモニウムハロゲン化物を含む溶媒を室温で撹拌し、 第四アンモニウム三ハロゲン化物を形成する。ハロゲン化すべき２−へロアニリ ンをその混合物に外囲温度で撹拌しながら添加すると、通常直ちに僅かに発熱す る結果になる。２−ハロアニリン対分子状ハロゲンの比は、約ｏ、ｇ：１〜１： １の範囲にあるのが望ましく、１：１の比が好ましい１反応は実質的に直ちに完 結するところまで行く。

希望の反応生成物を含む混合物の温度を慣用的な手段、例えば、冷却用ジャケッ ト或は冷却用環により低下（例えば、約２０℃へ低下）すると、２，４−ジハロ アニリンのハロゲン化水素塩（例えば、４−ブロモ−２−フルオロアニリンの臭 化水素塩）が沈澱する。沈澱したハロゲン化水素塩は遠心分離及び（又は）濾過 により溶液から容易に除去−される、ハロゲン化水素塩は、水又は塩化メチレン 溶液の如き水溶液のような適当な液体中にスラリーにするか、又は懸濁し、塩基 性ｐＨ（好ましくはＰＨ７〜８）に中和し、層を分離することができる。生成物 を分離した層は蒸発しく例えば、回転蒸発器により）、油状生成物が残る１本方 法の連続方式では、約９５％の収率が達成されており、バッチ方式では更に高く することができる。

沈澱したハロゲン化水素塩を除去した後に残留する溶媒・触媒溶液は、後でハロ ゲン及び２−へロアニリンを添加することにより更に使用するために再循環する ことができる。この再循環は更に収率を増大する。

本発明の有用性及び利点は、希望の２，４−ジハロアニリンへの高い収率及び高 い特異性に反映している。

次の実施例は、例示のために与えられており、限定するものと考えてはならない 。

実施例１ 臭化テトラブチルアンモニウム３３．５ｇ（（１，＋（１４モル）を、ガラス容 器中の無水塩化メチレン１００ｚ１へ外囲温度で５分間に亙り撹拌しながらゆっ くり添加した。無水塩化メチレン１０ｉ＋ｉ’中に分子状臭素１６．５ｇ（０， １０３モル）を入れたものを撹拌しながら添加した。２！度は２０℃から３８℃ へ上昇した。　１０分後、１１３３ｇ（０，１０３モル）の２−フルオロアニリ ンを少しずつ添加した。温度は、２Ｑ’Ｃから４０℃へ急速に上昇した。容器を 水浴中に入れ、温度を速やかに外囲温度へ戻した。冷却で沈＃物が形成された。

沈澱物を濾過し、新しい無水塩化メチレンで洗浄し、秤量した。

８．６ｇ回収された。

反応媒体は、第二の反応で再使用した。　１６．５ｇ（０，１０３モル）の分子 状臭素を４．９２の臭化テトラブチルアンモニウムと共に添加し、移行中に；； 失われた触媒を補充した。この手順を１ｌｊｙ　（０，１０３モル）の２−フル オロアニリンを用いて繰り返した９両方の反応から総計して２７．１ｙの臭化水 素４−ブロモ−２−フルオロアニリンが回収され、収率は９７％であった。

実施例２ 繰り返した。用いられたそれらの量は次の通りであった。

４５．１ｇ（０，１４モル）臭化テトラブチルアンモニウム１９．２ｙ　（Ｑ、 １２モル）分子状臭素１０．９ｇ（０，１０モル）２−フルオロアニリン。

１３０Ｒ１の無水塩化メチレンを使用した０回収された生成物中にＬＣ分析によ り微量の三臭化フルオロアニリンが検出された。

実施例３ 応による４−ブロモ−２−フルオロアニリンの　遣工程１　、　Ｉ２５ｍ１の塩 化メチレン及び３２．ｈ　（０，１モル）の臭化テトラブチルアンモニウムを、 機械的撹拌器、温度計、滴下ロート及び薫物油気泡発生器へ通ずる水冷凝縮器を 具えた２００ｚＮのミロ丸底フラスコ中で混合した。

その混合物に１６．０ｙ　（０，１モル）の臭素を室温で１５分に亙り添加した 。混合物の温度は２４℃から３０℃へ上昇した。

フラスコの内容物を３０分間撹拌した。　１１．１ｇ（０，１モル）の２−フル オロアニリンを室温で少しずつ混合物へ添加した。混合物の温度は４０℃に上昇 した。有機溶液は直ちに黄色に変化した。１５分間撹拌すると溶液はミルク状に なり、温度は３２℃になった。更に３０分後、固体が観察された６溶液をＰ遇し 、固体を水冷塩化メチレンで白色になるまで洗浄した。空気乾燥で９ｇの生成物 （固体Ｉ）が得られた。＠点は２００℃より高かった。ＬＣ分析により、微量の 不純物を含む希望の生成物だけであることが示された。母液（１）のＬＣ分析は 、それが幾らかの希望の生成物と幾らかの三臭化化合物を含むことを示していた 。

二里ユ・ 母液（１）を、工程１で述べたのと同じ装置に入れた。

それに１６．０　（０，１モル）の臭素を室温で添加した。赤味がかった懸濁物 を１０分間撹拌し、１１．１ｇ（０，１モル）の２−フルオロアニリンを室温で 少しずつ添加した。　１５分後溶液はミルク状の懸濁物になった。更に１時間撹 拌した後、固体をＰ遇し、水冷塩化メチレンで洗浄し、空気乾燥して２０２（固 体■）が得られた。母液（ＩＩ）は褐色の色をし、ＬＣ分析は、それが希望の生 成物、幾らかの未反応２−フルオロアニリン、及び幾らかの三臭化不純物を含ん でいることを示した。

二五旦・ 母液■に再び１６．０５１（０，１モル）の臭素及びＩｌ、Ｉｇ（０，１モル） の２−フルオロアニリンを上述の如く添加した。３０分分遣撹拌後白色の固体を 濾過し、洗浄した。１２ｇ（固体Ｉ）が得られた。母液（１）を分析し、この場 合も生成物、２−フルオロアニリン、及び不純物を含んでいた。

二丘ユ 母液■を用いて前の工程を繰り返した０反応混合物を、２−フルオロアニリン添 加後、２時間撹拌し、室温で一晩放！した。固体■、２ｂが上述の如く分離され た。

二五互、母液■を用いて前の工程を繰り返した０反応混合物を、２−フルオロア ニリンを添加した後、３時間撹拌した。白色の固体が分離され、２１１ｇ得られ た。褐色の母液をＬＣにより分析すると、少量の２−フルオロアニリン及び三臭 化不純物を含む幾らかの希望の生成物を含むことが判明しな。

（土木・ 工程１〜工程５の全ての固体を一緒にし、合計９７ｇ、理論値の７１％が得られ た。その塩を２００ｚＮの塩化メチレンに溶解し、その溶液をリドマスに対し中 性になるまで希釈水酸化ナトリウムを添加しながら撹拌した。塩化メチレン層を 分離し、２００ｉＮずつの水で３回洗浄し、回転蒸発器で蒸発させ、明るい黄色 の油６５ｇを得た０分留により次のものが生成した： Ｌｉｌ　６ｙ、生成物及び２−フルオロアニリン（後の処理で母液に添加された ）として分析され　゛た： Ｌ里±５１ｙ、毛細管しＣにより９９％の純粋４−ブロモ−２−フルオロアニリ ン及び０．７７６％の三臭化不純物であると分析された： ｆ　生成物及びかなりの量の三臭化不純物（同じく母液処理のため添加された） として分析された。　主留分のＮＭＲ分析により、構造は希望の生成物であるこ とが確認された６ ｉｉ玉］−を液■を、塩中和工程からの初留分及びボｌト残渣と一緒にした。− 緒にした混合物をリドマスにより中性になるまで希釈水酸化ナトリウムで中和し 、２００ａＮずつの水で２回洗浄し、分子篩を用いて乾燥し、回転蒸発器で蒸発 させ、褐色の粘稠な油５５♂を得た。真空ポンプによる分留により３０ｇの主留 分を生じ、それはＬＣにより９０％の希望の生成物を含んでいた。

分にされた全収率は理論値の８５％で１ｉｌｙであった。

実施例４ 次の出発成分を用いて２−ブロモ−４−フルオロアニリンを形成した： 【妄３　１１　１匹 ４−フルオロアニリン　１１．１ｇＯ，ＩＣＨ２Ｃ＋□　１２５ｍ＆ Ｂｕ、Ｎ’″Ｂ　ｒ−３２，２ｙ　０．１臭素　１６．０ｇ０．１ 塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ２　＞中に臭化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ、Ｎ ″Ｂｒ）を入れた撹拌した溶液に臭素を添加することにより溶液として三臭化テ トラブチルアンモニウムを形成した。４−フルオロアニリンを一度に全て添加す ると、４２℃への発熱が認められた。外囲温度で２時間撹拌した後、溶液をヂ過 して白色の固体を得、それを空気乾燥した。この固体を水に溶解し、２０％のＮ ａ０Ｈ（水溶液）で中和して黄色の油１４．９ｇを得た０分析により、９３％の 純粋２−ブロモ−４−フルオロアニリンと、残余の出発４−フルオロアニリンで あることが示された。

再循環することができる母液から更に２．５９分離された。

回収された出発材料を再循環し、８５％の全収率が実現された。

ンの代わりに３−フルオロアニリンを用い、各反応１’！Ｍ０．１モルを用いた 。主生成物は予想された４−ブロモ−３−フルオロアニリンであったが、他の異 性体２−ブロモ−５−フルオロアニリンも形成された。この実験を繰り返し、約 ６４％の転化率で９５＝４の異性体比を達成することができたことが示された。

実施例６ 三臭化テトラブチルアンモニウムを用いて２．４−ジフルオロアニリンの臭化を 、実施例４に一般的に記載した手順を用いて行なったが、４−フルオロアニリン の代わりに２．４−ジフルオロアニリンを用い、０．１モルの対応する出発材料 を用いた。反応は最適にはならず、約６０％の６−ブロモ−２，４−フルオロア ニリンの収率が得られた。

実施例７ 高度に活性化したアニリンを用いても選択性が依然として得られることを示すた め、三臭化テトラブチルアンモニウムを用いて［＋−トルイジンの臭素化と実施 例４に一般に記載した如く行なった。但し、０．７５モルの反応で、４−フルオ ロアニリンの代わりに［＋−トルイジンを用いた。

希望の生成物２−ブロモ−４−メチルアニリンが０．７５モルの反応で６６％の 収率で得られた。

本発明を成る好ましい態様及び特定の実施例に関して記述してきたが、それらに 限定されるものではない、特許請求の範囲内で種々の変更が当業者には容易に明 らかになるであろう。

要約書 第４級アンモニウムノ）ライドの存在下（こ芳香族アミン化合物をハロゲン化す る。

平成４年７月巽日

Claims (42)

【特許請求の範囲】
1. １．芳香族アミン化合物及び第四アンモニウムハロゲン化物を含む混合物を形成 し、前記混合物中で第四アンモニウムハロゲン化物の存在下で芳香族アミン化合 物をハロゲン化することからなる芳香族アミン化合物のハロゲン化法。
2. ２．芳香族アミン化合物が混合物中でハロゲン化され、ハロゲン化芳香族アミン ハロゲン化水素塩を形成する請求項１に記載の方法。
3. ３．塩を中和してハロゲン化ハロアニリン化合物を生成させる工程を更に含む請 求項２に記載の方法。
4. ４．芳香族アミン化合物が、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４ −フルオロアニリン、２．４−フルオ ロアニリン、及びｐ−トルイジンからなる群から選択される請求項１に記載の方 法。
5. ５．混合物が、芳香族アミン化合物をハロゲン化するための分子状ハロゲンを含 む請求項１に記載の方法。
6. ６．第四アンモニウムハロゲン化物が分子状ハロゲンに相当する請求項５に記載 の方法。
7. ７．ハロゲンが臭素である請求項６に記載の方法。
8. ８．混合物が不活性溶媒を含む請求項１に記載の方法。
9. ９．不活性溶媒が塩化メチレンである請求項８に記載の方法。
10. １０．ハロゲン化芳香族アミンハロゲン化水素塩が、その塩を塩基性ｐＨを有す る水溶液に添加することにより中和される請求項２に記載の方法。
11. １１．ｐＨが約７〜約８である請求項１０に記載の方法。
12. １２．第四アンモニウムハロゲン化物が第四アンモニウム三ハロゲン化物である 請求項１に記載の方法。
13. １３．第四アンモニウム三ハロゲン化物が第四アンモニウム三臭化物である請求 項１２に記載の方法。
14. １４．ハロアニリン化合物及び第四アンモニウムハロゲン化物を含む混合物を形 成し、前記混合物中で第四アンモニウムハロゲン化物の存在下でハロアニリン化 合物をハロゲン化することからなるハロアニリン化合物を更にハロゲン化する方 法。
15. １５．ハロアニリン化合物が混合物中でハロゲン化され、更にハロゲン化された ハロアニリンハロゲン化水素塩を形成する請求項１４に記載の方法。
16. １６．塩を中和して吏にハロゲン化されたハロアニリン化合物を生成する工程を 更に含む請求項１５に記載の方法。
17. １７．ハロアニリン化合物が、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、 ４−フルオロアニリン及び２，４−ジフルオロアニリンからなる群から選択され る請求項１４に記載の方法。
18. １８．混合物が、ハロアニリン化合物をハロゲン化するための分子状ハロゲンを 含む請求項１４に記載の方法。
19. １９．第四アンモニウムハロゲン化物が分子状ハロゲンに相当する請求須田に記 載の方法。
20. ２０．ハロゲンが臭素である請求項１９に記載の方法。
21. ２１．混合物が不活性溶媒を含む請求項１４に記載の方法。
22. ２２．不活性溶媒が塩化メチレンである請求項２１に記載の方法。
23. ２３．更にハロゲン化されたハロアニリンハロゲン化水素塩が、その塩を塩基性 ｐＨを有する水溶液に添加することにより中和される請求項１５に記載の方法。
24. ２４．ｐＨが約７〜約８である請求項２３に記載の方法。
25. ２５．第四アンモニウムハロゲン化物が第四アンモニウム三ハロゲン化物である 請求項１４に記載の方法。
26. ２６．第四アンモニウム三ハロゲン化物が第四アンモニウム三臭化物である請求 項２５に記載の方法。
27. ２７．第四アンモニウムハロゲン化物の存在下でハロゲン化剤で２−ハロアニリ ンをハロゲン化し、得られた２，４−′ジハロアニリンハロゲン化水素塩を中和 することからなる２，４−ジハロアニリンの製造方法。
28. ２８．ハロゲン化剤が分子状ハロゲンである請求項２７に記載の方法。
29. ２９．第四アンモニウムハロゲン化物のハロゲンが、分子状ハロゲンであるハロ ゲン化剤のハロゲンと同じである請求項２８に記載の方法。
30. ３０．第四アンモニウムハロゲン化物の存在下で２−フルオロアニリンをハロゲ ン化し、得られた４−ハロ−２−フルオロアニリンハロゲン化水素塩を中和する ことからなる４−ハロ−２−フルオロアニリンの製造方法。
31. ３１．ハロゲン化工程が不活性溶媒中で行われる請求項３０に記載の方法。
32. ３２．不活性溶媒が塩化メチレンである請求項３１に記載の方法。
33. ３３．ハロゲン化工程が、分子状ハロゲンを不活性溶媒中で２−フルオロアニリ ン及び第四アンモニウムハロゲン化物に添加することからなる請求項３０に記載 の方法。
34. ３４．不活性溶媒が塩化メチレンからなる請求項３３に記載の方法。
35. ３５．中和工程が、４−ハロ−２−フルオロアニリンハロゲン化水素塩を、塩基 性ｐＨを有する水溶液に添加することからなる請求項３０に記載の方法。
36. ３６．ｐＨが７〜８である請求項３５に記載の方法。
37. ３７．（ａ）不活性溶媒中に入れた臭素と第四アンモニウム臭化物の混合物を与 え、 （ｂ）前記混合物に２−フルオロアニリンを添加し、そして （ｃ）４−ブロモ−２−フルオロアニリンをその臭化水素塩として沈澱させる、 ことからなる４−ブロモ−２フルオロアニリンの製造方法。
38. ３８．工程（ａ）の混合物が、実質的に等モル量の臭素と第四アンモニウム臭化 物とからなる請求項３７に記載の方法。
39. ３９．不活性溶媒が塩化メチレンからなる請求項３７に記載の方法。
40. ４０．沈澱工程（ｃ）が約２０℃で行われる請求項３７に記載の方法。
41. ４１．（ｄ）臭化水素塩を中和して４−ブロモ−２−フルオロアニリンを生成さ せる、 ことを更に含む請求項３７に記載の方法。
42. ４２．（ａ）不活性溶媒中に入れた臭素と第四アンモニウム臭化物との混合物に −２−フルオロアニリンを添加し、４−ブロモ−２−フルオロアニリン臭化水素 塩を母液中に沈澱物として生成させ、そして （ｂ）前記沈澱物を回収し、前記母液を再循環させる、 ことからなる４−ブロモ−２−フルオロアニリンの連続的製造方法。