JPH05505192A - 薬剤配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤配合物 本発明は、薬剤配合物に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、生物学 的に活性のある材料、特にタンパク様材料の経口または腸管的投与の可能な薬剤 配合物に関するものである。

医学的な診療により、長年、幅広い病気や状態を治療または予防するために多く の生物学的に活性のある材料の投与の処方またはアドバイスかされてきた。それ のみではないが、最もよく知られている処方された生物学的に活性のあるタンパ ク様の材料の一つとしてはインシュリンかあり、インシュリンは糖尿病の制御に 使用される物質である。

最も初期の薬剤の投与方法は経口摂取であると考えられる。このような投与経路 は、シロップ、エリキシル剤、錠剤、カプセル、顆粒、粉末または他の便利な配 合物によるものであるが、通常、容易でかつ明瞭であり、患者側の観点からは最 も不便のないまたは不快でない投与経路である。

したがって、タンパク様の薬剤及び他の生物学的に活性のある材料の好ましい投 与経路が、タンパク質等の多くの材料にとって好ましくない環境である胃に材料 を通すことであることは、医学上の治療または予防の見地からは、好ましくない 二とである。胃の酸性、加水分解性でかつタンバり買方解性の環境は、効果的に タンパク様材料をアミノ酸及びオリゴペプチドに消化し、さらに同化してしまう ため、様々な生物学的に活性のあるタンパク様の材料のほとんどは、単に経口摂 取されると、胃を通ることによって、小腸で生体吸収されないことは、驚くに足 らぬことである。

この結果は、多くの糖尿病患者によって証明できるが、多くのタンパク様薬剤が 非経口摂取、つまり、大抵、皮下注射、筋肉注射または静脈注射によって摂取さ れなければならないが、この方法は不便で不快感を伴い、さらに、患者のコンプ ライアンスを得にくいということになる。

タンパク様材料の投与によってコントロールする必要のある病気は非常に多くあ るので、上記のことが唯一の問題ではない。例えば、真性糖尿病は、世界の多く の国々にお　′いて数多くの患者を抱えている。多くの患者が様々な形態の糖尿 病に罹っているためもあり、胃の悪環境に対していくらかでも保護するインシュ リンの経口用の配合物を開発する必要がある。このような配合物を開発する試み が数多く今までに成されてきたが、本特許出願人は、満足できる程度までに今日 まで市販されてきた組成物を知らない。本特許出願人の知っている過去の報告を 以下に示す。

ＷＯ−Ａ−８７０１０３５号は、脂肪に可溶性の薬及びビタミンの非経口投与可 能な配合物に関するものである；配合物は「疑似ミセル」からなる。

ＷＯ−Ａ−８７０５５０５号は、固体粒子上に水溶性の調製物を被覆したインシ ュリンの経口摂取可能な組成物を開示している；インシュリンで被覆された粒子 はそれ自身脂質で被覆されている。

ＵＳ−Ａ−４８４９４０５号は、インシュリンの経口摂取可能な組成物を開示し ている一組成物は２相の調製物であるとして記載されており、両方の相は水溶性 で、コアセルベートシステムによって効果的に分離され続けていると考えられる 。

ＥＰ−Ａ−０１４００８５号は、薬剤含阿詣質小胞凋製物を開示している。

シチリ（Ｓｈｉｃｈｉｒｉ）ら（アクタ　ダイアベト　ラド（ＡＣｌａｄｉａｂ Ｌ　ＩＮ、）、１５巻、ページ１７５〜１８３　Ｃ１９７８年））は、水中油中 水ｔｖａｆｅｒ−ｉｎ−ｏｉ１−ｉｎ−ｖａｔｓｒ）のインシュリンミセルを開 示している。

ＵＳ−Ａ−４７８４８４５号及びＵＳ−Ａ−４８１６２４７号は、疎水性の薬剤 の非経口投与用のエマルジョン組成物を開示している。

ＪＰ−Ａ−５５０１７３２８号は、経口摂取用のインシュリン含有の水中油中水 （ｖａ＋ｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｖａｔｓｒ）エマルジョンを開示している 。

１９９０年５月２日に公開された、Ｅ　Ｐ　−Ａ　−０３６６２７７号は、経口 または腸管内で摂取できる改良された薬剤配合物に関するものである。さらに詳 しくは、ＥＰ−Ａ−０３６６２７７号は、（Ａ）親水性の相が疎水性の相に分散 しており、（Ｂ）親水性の相か生物学的に活性のある材料からなり、（Ｃ）疎水 性の相がカイロミクロンまたはカイロミクロンがｉＨｖｉｖｏで形成される材料 を含んでいるような、親水性の相及び疎水性の相を有するミクロエマルジョンか らなる薬剤配合物を開示している。親水性の相は、水等の生物学的に活性のある 材料に生理学的に適合する溶剤を含んでもよい。生物学的に活性のある物質は、 カイロミクロンまたはカイロミクロンの成分に結合して投与されると、腸壁の絨 毛及び微絨毛にいき、ここから乳び管及び腸リンパに分泌され、さらに、胸管に 排出され、最終的に血流に排出されると考えられる。

既知であるが、カイロミクロンは、脂質／コレステロールのコアーまたはマトリ ックスからなり、タンパク質が点在するリン脂質の単層からなる膜で囲まれてい る（レドゲイブ　イン　ガストロインテステイナル　フィジオロジーＩＶ（Ｒｅ ｄｇｒａｖｅ　ｉｎ　Ｇａ５ｔｒｏｉｎ＋ａ＋ｊｉｎａｌ　Ｐｈ７ｓｉｏｌＯｇ ７１Ｖ）、インターナショナル　レビユー　オブ　フィジオロジ−（１＋Ｎｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｐｈ７ｓｉｏｌｏｇ７）、２８巻、ペ ージ１０３〜１３０．ヤング　ジエーエー（Ｙｏｕｕ、Ｊ、、４．）著、ユニバ ーシティ　パーク　プレス、パルティモア（Ｕｎｉｖｅｒｓｉ＋７　Ｐａｒｋ　 Ｐｒｅｓｓ、　ＢａＨｉｍｏｒｅ）、１９８３年）。このようにして、以前の欧 州の特許出願は疎水性のコアーにおける生物学的に活性のある材料を提供してい ると考えられる。

本発明は、生物学的に活性のある化合物、特にタンパク質を経口（または腸管内 ）投与する際の問題を解決する異なる方法に関するものである。以下に限られる わけではないが、インシュリン（ウシ、ブタ、ヒト等）、成長ホルモン（ヒト等 ）、カルシトニン（サケ等）、エリトロポイエチン（ヒト等）等のタンパク様化 合物は、１つ又はそれ以上のリン脂質またはレシチンの形成中に含まれる他の化 合物（「レシチン前駆体」）と結合して経口摂取できることを発見した。生物学 的に活性のある化合物がタンパク様である場合には、上記結合を［ホスホリボ− タンパク質（ｐｈ。

５ｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏ＋ｅｉｎ）　Ｊ　（ｒホスホリボ−インシュリン（ｐ ｈ。

５ｐｈｏｌｉｐｏ−ｉｎｓｕｌｉｎ）　Ｊ等）と称する。

本発明の第一の概念によると、タンパク様若しくは他の生物学的に活性のある化 合物及びレシチン若しくはレシチンの前駆体からなる薬剤組成物を提供するもの である。

タンパク様化合物は、他の生物学的に活性のある化合物に置き代わっても（また は上記化合物を追加しても）よい。

このような場合における作用形式は、上記した形式と類億していると考えられる 。他の生物学的に活性のある化合物およびレシチン前駆体は、通常、それぞれあ る形態で結合している。

レシチンは、カイロミクロン、特にこれらの膜に組み込むことができる。同様に 組み込むことができる他の化合物またはこれらの前駆体の使用もまた、本発明の 概念に含まれる。レシチンまたはこれの前駆体に関する本明細書におけるディス カッジョンを行い、また、このより一般的なりラスの化合物であるミュータテイ ス　ミュータンディス（ｍｕＨｊｉｓ　ｍｕｔａｎｄｉｓ）を適用する。

レシチンの前駆体は、ヒトまたは他の動物の腸上皮内でレシチンを形成し、この ため、タンパク様化合物はレシチンと結合し、レシチン−タンパク質複合体（レ シチン−インシュリン等）として形成される。腸上皮内でこのようにして形成さ れるレシチンは、カイロミクロンの表面の膜を形成し、アポタンパク−Ａ、−Ｂ 、−Ｃおよび＝Ｅ等のアポリポタンパクの表面の８０％までを覆う。このように して、必要であれば、適当なホスホリボ−タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ −ｐｒｏｔｅｉｎ）の複合体の吸収促進剤を用いて、複合物を腸の上皮に吸収さ せる；さらに、レシチンを合成する（およびさらに、この複合体はレシチン−タ ンパク質複合体になる）：さらに、レシチンはカイロミクロンのコアーを覆い、 これらのアポタンパクはカイロミクロンに結合する。さらに、レシチンはリンパ 管中に放出され、胸管中に排出され（さらに、カイコミクロンにいまだ結合して いるレシチン−タンパク質複合体は残りのカイロミクロンの一部を形成する）、 肝臓中に運ばれ、ここから血液中に放出される。このレシチンは、この方法によ ってレシチンと共にタンパク質を血液循環中に効果的に運んでいると考えられる 。

レシチンは、幅広い様々な経路によってｉｎ　ｖｉｖ。

で形成されうる。これらのうちいくつかを以下に示す。第一に、α−グリセロー ル経路を用いる；Ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェート（ｓｎ−Ｇ１７ｃｅｒ ｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）をこの経路において前駆体として用い、ホスフ ァチジン酸塩若しくはエステルおよびジグリセリドも同様にして用いる。第二に 、レシチンをコリンホスホトランスフェラーゼの作用によって合成する；コリン 、ホスホコリン、シチジンジホスホコリンおよびジグリセリドをこの経路におい て前駆体として用いる。第三に、レシチンをホスファチジルエタノールアミン等 の他のホスファチジン酸塩若しくはエステルより合成する。第四に、レシチンを トリグリセリドおよびレシチンの分解生成物より合成またはエステル交換方法に よって合成する。

「生物学的に活性のある材料」は、特に、薬剤上活性のあるタンパク様材料を含 むものである。タンパク様材料は、精製されたタンパク質である、または糖タン パク質がタンパク質及び糖残基の両方からなるように、タンパク質からなっても よい。この材料は、病気またはそれらの症状を治療または予防のどちらかをする つもりで、ヒト医療または獣医療において有用である、または、化粧品または診 断薬として用いることができる。本発明による経口または腸管内投与が可能な配 合物として提供されうるタンパク様の生物学上活性のある例としては、ヒト若し くは動物の、また、半合成若しくは全合成で調製される、インシュリン、カルシ トニンおよび成長ホルモン等のタンパク質ホルモン、エリトロボイエチンまたは 造血素、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ、ブローウロキナーゼおよびストレプトキナー ゼ等のプラスミノーゲン活性化因子及びそれらの前駆体、ヒトのインターフェロ ン　アルファ、インターフェロン　ベータ及びインターフェロン　ガンマ等のイ ンターフェロン類、ＩＬ−１、ＩＬ−２、！　Ｌ−３、ＩＬ−４及びＩ　Ｌ−５ 等のインターロイキン類、Ｇ−Ｃ３Ｆ、ＧＭ−Ｃ３Ｆ等のココニー刺激因子およ びファクターＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　（ＦａｃｔｏｒＶｌｌｆｌ　等の血液因子が挙げ られる。

しかしながら、本発明はタンパク様化合物の配合物に限られるものではないこと を強調すべきである：多くの非タンパク様薬剤を本発明の方法によってうまく配 合することができる。例えば、インドメタシン等の非ステロイド性の抗炎症薬（ ＮＳＡＩＤｓ）およびゲンタマイシン等の他の薬剤を適当に配合することができ る。

しかしながら、例えば、本発明においてリン脂質と生物学的に活性のある材料を 一緒に形成するという見地においては、条件によっては生物学的な活性および／ または利用性を損なうことになるため、活性のある材料は、リン脂質、または配 合物の他の成分のいずれかと不可逆的に共有結合を形成するものでないことが望 ましい。さらに、本発明の方法による上記した活性分子の配合物については問題 がないと考えられる。活性のある化合物およびレシチンまたは前駆体との間の結 合は、非共有結合性の複合体に類似している。このような複合体としては、水素 結合、ファンデルワールス相互作用、イオン相互作用および／または脂質−脂質 相互作用が挙げられる。

本発明の方法によって配合される生物学的に活性のある材料については特に分子 の大きさの制限がないと考えられるが、本発明が特に高分子を配合するのに適し ていることは、上記より得られる生物学的に活性のある材料が典型的ではあるが 選択性が制限されないことから明らかである。

このような高分子の分子量は、約１ｋＤａまたは約５ｋＤａ１約１０ｋＤａまた はそれ以上、または約１５ｋＤａまたはそれ以上でもよい。また、生物学的に活 性のある材料の親水性または疎水性（親油性）が特に重要であるとは考えられな いが、本発明によって、インシュリン、カルシトニン（特にサケのカルシトニン ）及び成長ホルモンまたはソマトトロピン（特にブタのソマトトロピン）等の親 水性の分子の配合が容易にできる。この際、上記すべての分子（特にサケのカル シトニン）はあまりに親水性であるので吸湿性である。

本発明の配合物中に存在する生物学的に活性のある材料の量は、当然、材料の性 質によって変化するが、実用的な目的で容易に投与できる量の処方ができるくら いの量である。上記したことを考慮すると、本発明による配合物は、１リツトル 当たり１μｇ、１０μｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇから１リツトル当たり１ｇ、 １０ｇ、１００ｇである。

本発明は、リン脂質若１．　＜はヒトまたは他の動物の腸上皮でレシチンをｉｎ 　ｖｉｖｏ合成するための前駆体として作用できる他の化合物の誘導体または成 分部分または基を含むものである；次に、レシチンは、カイロミクロンのコアー に対して膜の少なくとも一部を形成する。投与条件下では、膜に組み込む化合物 によって、結合した生物学的に活性のある材料が例えばカイロミクロンのコアー を覆うレシチンの膜に組み込まれると考えられる；この膜は初期には上記したよ うにリン脂質よりなる。カイロミクロンの膜はリン脂質が多く含まれているため 、リン脂質は本発明による生物学的に活性のある材料を配合するのに非常に適し た材料である。

レシチンの前駆体は、生物学的に活性のある材料を劣化させるようなものであっ てはならない；例えば、オレエートやステアレート等のある種の脂肪酸はブタの ソマトトロピンに悪影響を及ぼすため、リン脂質、リン脂質の誘導体または他の 膜に組み込まれるものまたは前駆体を使用する際には、あるしかし一定の量の注 意を払うべきであると報告されている。しかしながら、上記の選択は当業者にと って可能な範囲内にある。

リン脂質は、選択されたレシチンの前駆体である。リン脂質は、エステル基の一 つか必要であればリン酸に置換されたグリセリルトリエステルである。本発明に おいて好ましく使用されるリン脂質は、以下の一般式を有する：Ｒ−ＯＣＨＯ ＣＨ２−０−Ｐ−０−Ｘ ■ Ｈ 但し、Ｒ１およびＲ−は、それぞれ独立して、必要であればモノ−またはポリ− 不飽和である例えば炭素原子数が１０．１２、または１４から２６のアシル基を 表わしており、Ｘは水素原子またはリン脂質のヘッドグループ（ｈ　ｅ　ａ　ｄ ｇｒｏｕｐ）である。

リン脂質のヘッドグループｆｈｅａｄ　ｇｒｏＩｌｐ）は、生理学的に使用でき るリン脂質を形成することのできる基であればよい。リン脂質の例を以下に示す ： 以下のようなジアシルホスファチジルグリセロール類（ｄｉａｃｙｌ　ｐｈｏｓ ｐｈａｊｉｄｙｌ　ｇｌｙｃｅｒｏｌ）　ニジミリストイルホスファチジルグリ セロール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｙｌ　ｇｌｙｃｅｒ ｏｌ）　（ＤＰＭＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｐａ ｌｚＮｏ７１　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｙｌ　ｇ１７ｃｅｒｏｌ）　（ＤＰＰＧ） 　、およびジステアロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｓｊｅａ＋ｏ７！ 　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｙｌ　ＥＩｌｃｅｒｏｌ）　（Ｄ　Ｓ　Ｐ　Ｇ）　；以 下のようなジアシルホスファチジルコリン類ｊｄｉａｃｙｌｐｈｏｓｐｈａｊｉ ｄｙｌ　ｃｈｏｌｉｎｅ）　ニジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙ ｒｉｓｊｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）　（ＤＰＭＣ）、ジ パルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉ　ｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａ ｔｉｄＹｌｃｈｏｌｉｎｅ）　（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｃ）　、およびジステアロイルホ スファチジルコリン（ｄｉＮｅａｒｏ７１ｐｈｏｓｐｈａ＋１ｄ７１ｃｈｏｌｉ ｎｅ）　（Ｄ　Ｓ　Ｐ　Ｃ）　；以下のようなジアシルホスファチジン酸類（ｄ ｌａｃｙＩ　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）　ニ ジミリストイルホスファチジン酸（ｄｉｍ７ｒｉｓｊｏｙｌ　ｐｈ。

５ｐｈａｊｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）　（ＤＰＭＡ）、ジパルミトイルホスファチジ ン酸（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ　ｐｈ。

ｇｐｈａｔｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）　（ＤＰＰＡ）　、およびジステアロイルホス ファチジン酸（ｄｉ＋＋ｅａｒｏ７１　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｉｃ　ａｃｉｄ） 　（Ｄ　Ｓ　Ｐ　Ａ）　；以下のようなジアシルホスファチジルエタノールミン 類（ｄｉａｃｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｙｌ　Ｎｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）　： ジミリストイルホスファチジルエタノールミン（ｄＩｍ７ｒｉｓ＋ｏ７１　ｐｈ ｏｓｐｈａｊｉｄ７１　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）　（ＤＰＭＥ）、ジパルミ トイルホスファチジルエタノールミン（ｄｉｐａ１ｍｉｔｏ７１　ｐｈｏｓｐｈ ａ目ｄ７１　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）　（ＤＰＰＥ）　、および ジステアロイルホスファチジルエタノールミンｆｄｉｓ＋ｅａｒｏｙｌ　ｐｈｏ ｓｐｈａｊｉｄｙｌ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）　（Ｄ　Ｓ　Ｐ　Ｅ）。

他の例としては、これに限られるわけではないが、エタノールミンの誘導体（上 記したホスファチジルエタノールミン、またはセファリン等）、セリン（ホスフ ァチジルセリン等）および３−一〇−リシルグリセロール（３’　−０−１ｙｓ ｙｌ　ｇｌｙｃｅｒｏｌ）　（３−−０−リシル−ホスファチジルグリセロール （３’−０−１ｙｓｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）等）が 挙げられる。

１つ以上のホスファチジル基を１つのリン脂質のヘッドグループ（ｈｅａｄ　ｇ ｒｏｕｐ）に結合させる；例えば、２つのホスファチジル部分を、ジホスファチ ジルグリセロールまたはカルシオリビンにおけるような１つのグリセロール残基 に結合させる。Ｘが水素原子である場合には、リン脂質はＬ−α−ホスファチジ ン酸ビミリストイル（Ｌ−α−ｐｈｏｓｐｈＮｉｄｉｅ　ａｃｉｄ　ｂｉｍ７ｒ ｉｓ＋ｏ７１）等のホスファチジン酸である。

本発明において使用できるリン脂質としては、合成および天然のリン脂質があり 、単一の成分としてまたは２以上の成分の混合物としてのどちらでもよい。おお よそ精製された天然のリン脂質の調製物が単一の種類のリン脂質を含んでいるこ とは、もしあったとしてもまれであるが、このことは本発明の目的にとって重要 であるとは考えられない。

特に好ましいリン脂質としては、−水和物の形態である１、２−シミリストイル −５ｎ−グリセロール−３−ホスホコリン（１，２−ｄ　ＩｍＨ：ｓ　Ｔｏｌ　 １−ｘｎ−ｇｌ　７ｃｅｒｏｌ−３−ｐｂｏｓｐｈｏｃｈｏｌ　ｉｎｅ）および ナトリウム塩の形態であるし一α−ホスファチジン酸ビミリストイル（Ｌ−α− ｐｈｏｓｐｈａｆｉｄｉｅ　ａｃ’＋ｄ　ｈｉｍＹｒｉｓｊ。

ｙｌ）が挙げられる。

レシチンの他の前駆体を代わりに用いてもまた追加して用いてもよい。

本発明の組成物において、生物学的に活性のある材料は、レシチンの前駆体と結 合している。この結合の正確な性質は必ずしも重要ではないが、上記の結合とし ては、カイロミクロンまたは他のリン脂質の膜において存在しているリポタンパ クを結合するのとまったく同様の、非共有結合性の相互作用、特に水素結合およ び疎水性の相互作用が挙げられると考えられる。

１０以上またはさらには１４以上の親水性／親油性のバーランス（ＨＬＢ）を有 する界面活性剤等の、１つまたはそれ以上のＨＬＢの界面活性剤の存在下で、生 物学的に活性のある材料は、レシチンの前駆体と結合して、腸の細胞（腸の上皮 性壁細胞）中を容易に通る親水性の複合体を形成する。腸の細胞において、レシ チンの前駆体は、レシチンの合成における使用にとっては、上記のように認識さ れる。このように、前駆体および結合した生物学的に活性のある材料は、リソソ ームを避けていると考えられ、生物学的に活性のある材料と化合物（レシチン等 ）を組み込む摸との複合体になる。このような複合体は、カイロミクロンのコア ーの表面を約８０％またはそれ以上覆う外層の膜を形成するレシチンに置き代わ るまたは上記レシチンを追加されてもよい。

血流において、被膜タンパク質およびリン脂質は他のりボタンバクと交換しても よい。このため、本発明の方法によって投与されるタンパク質の少なくとも一部 分は、上記タンパク質がもともと或いは前もって結合しているカイロミクロンと は別のホスホリポタンパク（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｐｒｏｎｉΩ）として血液 中を循環する。ある種のホスホリポタンパク（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｐｒｏ＋ ｅｉｎ）は、遊離した状態で血液中に放出され、また、あるものは、残りのカイ ロミクロンに結合して肝臓に行く。リン脂質／タンパク質交換の速度および範囲 は、リン脂質の鎖の長さ等の、様々な因子によって変化する。

本発明による配合物は、通常、親水性の液体をも含んでおり、上記液体は一般的 には水溶性であり、水でもよい；生理食塩水またはリン酸緩衝溶液も十分使用で きる。例えば、配合を補助するために、水に混和できる溶媒でもよい。

したがって、エタノールまたは他の適当な単純有機溶媒も使用できる。使用され る溶媒の性質は活性のある材料によって変化する。非水溶性の溶媒の存在は必ず しも好ましくはないが、親水性の液体は、例えば、体積比（ｖ　／　ｖ　）がＣ Ｌ５：１から２：１の水二溶媒の混合物であってもよい。

成分の広い組成比（％）および好ましい組成比（％）（通常、重量／重量％であ るが、重量／体積％または体積／体積％であってもよい）を以下に記載する。但 し、常に合計は１００％を越えないものとする：広い範囲　好ましい範囲 前駆体／活性成分　０．１〜２５　１〜１０親水性の液体　１０〜９９　５０〜 ９５より好ましい範囲　最適値 前駆体／活性成分　２．５〜８４ 親水性の液体　６５〜９０　８９ 本発明による配合物は、親水性の界面活性剤（例えば、１０以上のＨＬＢを有す る）を含んでいてもよい。上記界面活性剤は、生物学的に活性のある化合物とレ シチンの前駆体（特に合成されたヒト或いはブタ等の他の動物の腸上皮における レシチンまたはレシチンの前駆体）との間の複合体の形成を促進する効果、およ び／または上記複合体の広範囲の親水性の特徴を供する効果を有する。親水性の 界面活性剤は、１０％（ｗ　／　ｖまたはｖ　／　ｖ　）まての量、好ましくは １から５％の量、典型的には１．５から４％の量、例えば、約２．４または２． ５％の量で存在している。

しばしば非常に望ましいさらなる１成分は、１つまたはそれ以上の個々のプロテ アーゼ阻害剤の形態である、プロテアーゼ阻害剤である。本発明で使用できるプ ロテアーゼ阻害剤は、広い意味では２つのカテゴリーに分けることができる。第 一には、タンパク様であるならば、生物学的に活性のある材料の劣化を制限する 或いは防止するのに有用であるプロテアーゼ阻害剤のカテゴリーかある。このよ うなプロテアーゼ阻害剤は、トリプシン、キモトリプシンおよびカルボキシペプ チダーゼ等の、胃腸管において発見されたタンパク質分解酵素を阻害する効果を 有していなければならない。インシュリンの場合には、プロテアーゼ阻害剤は、 通常、トランススルファターゼＩｔａｎｓ−ｓｕｌｐｈａｌａｓｅ）等の、イン シュリナーゼ（ｉｎｓｕｌｉｎａｓｅｌとして知られてきている種類の酵素を阻 害する。トリプシン阻害剤の適当な源は、大豆また卵白（オボムコイド）より抽 出てきる。第二に、アポタンパクが本発明による配合物中に存在する場合には、 腸粘膜に到達する前のアポタンパクの分解量を減少させるためにプロチーアーゼ 阻害剤を添加することが望ましく、同様に、プロチーアーゼ阻害剤をタンパク様 の生物学的に活性のある材料を保護するために用いることもできるため、一つの プロチーアーゼ阻害剤で両方の機能を果たすことができる。プロチーアーゼ阻害 剤は、生物学的に活性のある材料と膜の組み込体または前駆体（例えば、リン脂 質）との間の結合または複合体に加えることができる；便宜上、２相が存在する 際には、親水性の相に加える。プロチーアーゼ阻害剤の添加量は、当業者の技術 の範囲内で選ぶことができるが、通常、約０．１％ｗ　／　ｖまで、あるいは０ ．５％Ｗ／Ｖまでの量である。アプロチニンは、１０ミリオンＩＵまで、好まし くは０．５から５ミリオニ／■Ｕ、典型的には１．５から４ミリオンＩＵ、例え ば３．０ミリオンＩＵの量で加えられるが、正確な使用量は生物学的に活性のあ る材料の実際の活性によって変化する。

生物学的に活性のある材料および膜の組込体或いは前駆体の複合体（好ましい実 施態様においてはホスホリボ−タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｔ ｅｉｎ）の複合体）を、ＨＬＢの低い（例えば、ＨＬ　Ｂ値が４未満）界面活性 剤を含む親油性の材料を有するエマルジョン或いはミクロエマルジョン中に懸濁 若しくは作製された、最適ではあるが好ましい親水性の界面活性剤およびプロテ アーゼ阻害剤と共に投与することが多くの場合好ましい。親油性の材料とし、で は、ｉ　′ｎ　ｖｉｖｏでカイロミクロンを形成することが知られている上記の 材料が挙げられる（但し、必ずしもこれらのものとは限らない）；このような材 料とし、では、コレステロール、コレステロールエステル、レシチンおよび／ま たは必要であればモノ−、ジーまたはトリーグリセリドを形成するグリセロール エステルとしてエステル化される他のリン脂質或いは飽和若しくはモノ−若しく はポリ−不飽和脂肪酸（例えば、Ｃ１６からＣ２４の炭素含量を有する）が挙げ られるが、上記に限ら第１るものではない。または、実質的に親水性のホスホリ ボ−タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ）（または他の複合 体）を、適当な油、特にＨＬＢ値の低い（例えば、ＨＬＢ値が４未満の）１つま たはそれ以上の適当な界面活性剤を加えた、メディウムチェイントリグリセリド （ｍｅｄｉｕｍ　ｃｈａｉｎ　ｉｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）　（ＭＣＴ）油また は他の適当な油などの植物油、と混合することもできる。適当な界面活性剤とし ては、リゾＬ／シチン誘導体または他の実質的に親油性の材料が挙げられる。

親水性のホスポリポータンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ） 　（または他の複合体）は、小腸で溶解するように被覆され（ｅｎｊｅｒｉｃ　 Ｃｏａｉ）、経口投与できる。しかしながら、実験によって、小腸の絨毛の中ま で活性のある材料を運び、ここから絨毛を通して吸収し、さらにリンパシステム に排出できるように、上記複合体を適当な油または前駆体と混合することが好ま しいことが示唆される。

通常の目的にそった親油性の材料の広い組成比（％）および好ましい組成比（％ ）（通常、重量／重量％であるが、重量／体積％または体積／体積％であっても よい）を以下に記載する。但し、常に合計は１００％を越えないものとする： 広い範囲　好ましい範囲 コレステロール　０．１〜４０　１〜］０レシチン（または　０．　１〜６０　 １〜１５他のリン脂質） 親油性の界面活性剤　０．１〜４０　３〜１０エステル化さねない翫肪酸　０〜 ９５　２０〜９０コレステロールエステル　０〜１０　０〜５より好ましい範囲 　最適値 コレステロール　２〜８６ レシチン（または　４〜１０　８ 他のリン脂質） 親油性の界面活性剤　４〜８６ エステル化されない脂肪１　３５〜７５　５０親油性の相に混和できる有機溶媒 も、恐らく配合を補助するものとして、存在できる。溶媒の性質は他の材料によ って変化する。エタノールは大抵の場合好ましい。溶媒量は、例えば、親油性の 相の体積を基礎とした場合、５から５０％ｖ　／　ｖである。

ホスホリボ−タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ）または他 の複合体が上記したような親油性の相を有するエマルジョンまたはミクロエマル ジョンとして（一般的には油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉ　１）システムとし て）配合される場合には、実用上は、大抵は他の成分を添加することが非常に便 利ではあるが、他の成分が存在することは必須ではない。他に添加できる成分は 生物学的に活性のある材料の安定剤である。

上記安定剤の正確な性質は、もしあるとしても、当然、生物学的に活性のある材 料自身の性質によって変化する。例えば、インシュリンの安定剤として規定され ているものは数多くあり、これらは本発明によるインシュリン含有配合物に好ま しく導入できる。例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、カル シウム塩およびクエン酸およびクエン酸塩が挙げられる。カルシウムは、インシ ュリンを安定化するだけでなく、さらに細胞膜の多孔度を増加させる効果も有し 、これによって腸壁細胞に活性のある材料が容易に侵入できる。生物学的に活性 のある材料は親水性の相に加えられるので、安定剤も一般的にはこの相に加える ことが好ましい。安定剤の存在量は安定剤の性質および生物学的に活性のある材 料の性質によって変化する；上記量は、当業者によって判断できる範囲内である が、大抵、約１または２％ｗ　／　ｖまでの量である。

乳化補助剤を導入することが望ましい例もあり、この乳化補助剤はエマルジョン を調製する際に用いる既知の乳化補助剤である。乳化補助剤は界面活性剤である こともあり、この目的に使用される界面活性剤は特にＨＬＢ値が制限されること はない。使用できる乳化補助剤としては、コレステロール、ステアリン酸、ステ アリン酸ナトリウム、パルミチン酸、バルミチン酸ナトリウム、オレイン酸、オ レイン酸ナトリウム、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレン５０ステ アレート、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソ ルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ブロビレングリコー ルジアセテート、およびプロピレングリコールモノステアレートが挙げられる。

乳化補助剤は、親油性および親水性の相のどちらか或いは両方に存在することが できる。乳化補助剤の存在量は、必要であれば、安定した配合物が十分に得られ るくらいに十分補助できればよい。正確な量は当業者によって決定できる：通常 、全配合物の０から１５％ｗ　／　ｖ、例えば０゜１から５％ｗ　／　ｙの量で 使用でき、同様のまたは異なる界面活性剤の親水性の相において１から５％で提 供することが適当である。また、親油性の相にポリソルベート８０を、さらに、 親水性の相にポリオキシエチレン４０ステアレートを加えることが特に好ましい 。

本発明による配合物は、様々な防腐剤を含むことができ−る。防腐剤の２つの特 に用いられるカテゴリーは、抗酸化剤および抗微生物剤である。抗酸化剤は、本 発明の配合物に使用するに当たって適当である化合物が自己酸化によって分解し やすいこともあるため、特に有用である。この問題は窒素等の不活性雰囲気下で 本発明による配合物を調製することによって防げるか、上記方法は不便でかつ高 価な方法であるため、化学的な抗酸化剤を添加することがしばしば好ましい。適 当な薬剤上使用できる抗酸化剤としては、プロピルガレート、ブチル化ヒドロキ シアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸またはアスコルビ ン酸ナトリウム、ＤＬ−またはＤ−α−トコフェロールおよびＤＬ−またはＤ〜 α−トコフエリルアセテート　（Ｄ−α−＋ｏｃｏｐｈｅｒ７１　ａｃｅｔａｔ ｅ）が挙げられる。上記抗酸化剤は、存在するならば、例えば、０゜１％（ｗ　 ／　ｖ　）までの量、好ましくは０．０００１から０．３％の量で本発明による 配合物に加えることができる。抗酸化剤の適切な相は、抗酸化剤の性質によって 変化する。通常は、α−トコフェロール等の親油性の抗酸化剤は疎水性の相に導 入されることが好ましく、アスコルビン酸等の親水性の抗酸化剤は親水性の相に 導入されることが好ましい。

ゴマ油は、精製された化学油として好ましいが、抗酸化活性を有するため、本発 明の配合物に添加することができる。さらに、ゴマ油は、配合物のフレーバーを 向上させ、これによって患者のコンプライアンスを改善するという利点をも有す る。ゴマ油は、最終の液状配合物の０゜１から３％ｗ　／　ｖ、好ましくは５か ら２０％ｗ／ｖの量で存在する；また、一般的には親油性の相に添加される。

使用される抗微生物防腐剤は、全配合物の約３％ｗ　／　ｖまでの貴、好ましく は約０．　５から２．５％ので通常使用される。また、上記抗微生物防腐剤とし ては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、 フェノール、デヒドロ酢酸、フェニルエチルアルコール、安息香酸ナトリウム、 ソルビン酸、チモール、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ペンシルアル コール、クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロブタノール、酢酸フ ェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀およびペンシルアルコニウム クロライドｊｂｅｎＢｌａｌｋｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられる。

抗微生物剤は、必要である若しくは適当であるいずれかの相に添加することがで きる。

必須ではないが、本発明の配合物が２相の形態である際には、ヒトまたは他の種 においてホスホリボ−タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏ＋ｅｉｎ） 　または他の複合体のリンパへの吸収（ｔｒａｎｓ−ｌｙｍｐｈａｔｉｃ　ａｂ ｓｏｒｐｉ＋１ｏｎｌ　を向上させることが実用的であるまたは便利である。本 発明による２相システムとしては、油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）　（） まり、親油性中親水性）、水中油中水（ｗａｆｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａ ｔｅｒ）　、水中油（ｏｌｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）および油中水中油（ｏｉｌ− ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）が挙げられる。

２相システムは、通常、親水性の相および親油性の相をよく混合することによっ て調製できる。本発明による２相システムはエマルジョンまたはミクロエマルジ ョンである。

親水性の相と親油性の相との体積比（Ｉｌｌ！水性の相：親油性の相）は、通常 、０．２：１から５＝１、典型的には０゜５：１から２：１である。

エマルジョンまたはミクロエマルジョンを形成するために、２つの異なる界面活 性剤が必要なこともあり、１つは親水性でありかつ高い親水性−親油性のバラン ス（ＨＬＢ）を有しており、もう１つはより親油性（上記した通り）でありかつ 低いＨＬＢを有している。本発明において使用できる親水性の界面活性剤は、存 在するならば、少なくとも１０の高いＨＬＢまたは少なくとも１７の、および２ ０に近い非常に高いＨＬＢを有している。本発明において使用される親油性の界 面活性剤は、例えば、１０未満の低いＨＬＢを有している。好ましくは、親油性 の界面活性剤は、７未満のＨＬＢ、または４未満のＨＬＢを有している。

一般的なガイドとしては、本発明の配合物の調製において使用されるそれぞれの 界面活性剤が陰イオンまたは非イオンとして分類される界面活性剤から選ばれる ことが好ましい。これらの界面活性剤は、特に、混和性、安定性、および無毒性 な薬剤システムに使用できる。本発明において様々な目的に対して一般的に適当 である界面活性剤の例を以下に示すニ ー　長鎖（Ｃ１６からＣ２４）脂肪酸類、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸 及びオレイン酸ニ ー　長鎖（Ｃ１６からＣ２４）脂肪酸のエステル類、例えば、パルミチン酸ナト リウム、ステアリン酸ナトリウム及びオレイン酸六トリウム； −ラウリル硫酸六トリウム； −ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類、例えば、ポリエチレングリコー ルモノステアレートまたはポリエチレングリコールジステアレート； −プロピレングリコールおよびブロビレングリコールの脂肪酸エステル類、例え ば、プロピレングリコールモノステアレート； −グリセリンおよび脂肪酸モノ−またはポリ−グリセリド類、例えば、グリセリ ルモノステアレート；−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、エーテル類およ びアミン類、例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート・及びポリオキシエ チレンジステアレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテル； −ポリオキシエチレンソルビタンエステル類（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｅｎｅ　 ５ｏｒｂｉｊａｎ　ｅｓｔｅｒｓ）、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ ノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートまたはモノオレエート； −　ポリオキシエチレンアルキルフェノール類およびア゛ルキルフェニルエーテ ル類ニ ー　ポリオキシエチレン　ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｅｎｅ　ｃａｓｌ ｏｒ　ｏｉｌ）　； −ソルビタン脂肪酸エステル類； −ポリソルベート類：ステアリルアミン：トリエタノールアミンオレエート： 一　植物油、例えば、ゴマの種の油またはコーン油；−コレステロール；および −トラガカント。

界面活性剤は、当然、一般的に薬剤上使用できるリストにのっており、ＬＤ５０ 値の低いものが選ばれる。以下に、界面活性剤の例のリスト、およびそれぞれの 界面活性剤のＨＬＢ値および分かっているものについては、ＬＤ５ｏ値を一緒に 示す。

ＨＬＢが適当に高い界面活性剤の例は以下の通りである：化と±笠上隻−」Ｉ ＨＬＢが適当に低い界面活性剤の例は以下の通りである界面活性剤の混合物はし ばしば本発明において単一の界面活性剤の代わりに用いることができることに留 意すべきである。例えば、単一の親水性の界面活性剤の代わりに、２つまたはそ れ以上のそれぞれ親水性の界面活性剤の混合物を用いることができる；しかしな がら、この混合物の効果的なＨＬＢは１０以上である。「効果的なＨＬＢＪとは 、界面活性剤の混合物の親水性−親油性のバランスが１０以上のＨＬＢを有する 単一の界面活性剤と等価であるということを意味する。同様に、親油性の界面活 性剤の混合物は、単一の親油性の界面活性剤の代わりに用いることができる。

繰り返しになるが、親油性の界面活性剤の効果的なＨＬＢは１０未満である。

本発明の配合物における界面活性剤の使用量は、当業者の選択にまかせられる。

当然、それぞれの場合における最適な量は用いられる界面活性剤自身の性質およ び配合物中に存在する他成分の種類によってかなり変化する。にもかかわらず、 一般的なガイドとしては、親水性の界面活性剤の量は、親水性の界面活性剤があ るとすれば、通常、（配合の全体積を基礎として）１リツトル当たり０．１ｇか ら５０ｇの範囲であり、１リツトル当たり０．５ｇから２５ｇの範囲が一般的に 好ましく、さらに、１リツトル当たり１ｇから１０ｇの範囲がしばしば最適であ る。親油性の界面活性剤は、ミクロエマルジョンの油相に関連して上記で述べた 通りである。通常、再度、配合の全体積を基礎とした場合、１リツトル当たり０ ．１ｇから１００ｇの範囲で存在し、１リツトル当たり０．５ｇから５０ｇの範 囲か好ましく、さらに、１リツトル当たり２ｇから２５ｇの範囲がしばしば最適 である。

本発明による組成物は、最も広義には、構成成分を混合することによって調製さ れる。したかって、本発明の第二の概念によると、組成物の構成成分を混合する ことよりなる、上記の組成物の調製方法を提供するものである。

最初に混合するのは、活性のある（一般的にはタンパク様の）化合物およびレシ チンの前駆体であることが通常好ましい。これによって、［ホスホリボ−タンパ ク質（ｐｈｏｓｐｂｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ）　Ｊの複合体が好ましい実施 態様において形成できる。

上記したように、本発明による組成物は２相であることもある。このような組成 物の調製方法は以下よりなることが好ましい： ｆｉ）生物学的に活性のある物質およびレシチンの前駆体からなる親水性の相を 提供する；および（１１）必要であれば、１つまたはそれ以上の吸収促進剤と結 合した、親水性の相を含む２相システムを形成する。

エマルジョン及びミクロエマルジョンによってはもともと熱力学的に安定である ので、本発明による液状の配合物は親水性及び親油性の相を混合することによっ て容易に調製でき、または、それぞれの構成成分を一緒に混合することによって 調製できる。しかしながら、動力学的に考えると、実施にはある種の段階を行う ことによって本発明による配合物のエマルジョン若しくはミクロエマルジョンの 配合物が迅速にかつ効果的に形成できることか示唆される。

特に、親水性及び親油性の相を一緒に混合している間またはその後では、ミクロ の流動化装置を使用する二とによってミクロエマルジョン素早く形成することか でき、さらに、均質な混合物ができる適当な装置を用いる二とによってエマルジ ョンを調製することかできる。

本発明による配合物によっては、特に２相の配合物は、液状であることが好まし いと考えられる。しかしながら、既知の方法によって固体、粉末状にすることが できる。一般的には、流動化層または同様の装置（スピル−ニー−７０つ（ＳＰ ＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ）装置等）を用いることによって液状のものを固体の担体粉 末状に被覆する。（「スビルーエーーフロウ（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ）　Ｊは 商標である。）この操作によって生成する粉末或いは顆粒は硬質のゼラチンカプ セルに充填され、さらに、必要であれば腸で溶解するように被覆（ｅｎｔｓｒｉ ｃ　ｃｏａｔ）する。または、このようにして得られた粉末或いは顆粒を約１か ら２ｍｍの顆粒状に作製し、さらに腸で溶解するように被ｙＩ（ｓｎｔｅｒｉｃ 　ｃｏａｔ）　Ｌ、硬質のゼラチンカプセルに充填してもよい。または、液状の 配合物を軟質のゼラチンカプセルに充填し、必要かつ可能であれば、腸で溶解す るように被覆Ｏｎ＋ｅｒｉｃ　ｃｏａ＋］　Ｉ、てもよい。適当な腸で溶解する ような被覆材料（ｅｎｊｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）は、例 えば、「レミントンズ　ファーマセティ力ル　サイエンセス（Ｒｅｍｉｎｇｊｏ ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｊｉｅａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　、１５版、 ページ１６１４〜１６１５　（１９７５年）；２版、ページ１１６〜１１７．３ ７１〜３７４　（１９７６年）；および「ハゲルズ　ハンドブック　デル　ファ ーマチョイティシエン　ブラクティエ（Ｗａｇｅｒｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅ ｒ　Ｐｈａｒｍａｘｅｕｊｉｓｃｈｅｎ　Ｐｒａｘｉｅ）　Ｊ　、４版、７ｇ巻 （１９７１年スブリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）出版）、ページ７３９〜７４２ および７７６〜７７８より、知られている。

したがって、本発明による配合物は、例えば、液状として、軟質のセラチンカプ セルとして、硬質のゼラチンカプセルとして、圧縮錠剤（腸で溶解するように被 覆（ｅｎｔｅｒｉｃ’ｃｏａｊ）がされている）として等の様々な方法および他 の方法で、経口投与できる。さらに、高い血漿量および標的受容体と想像されて るものの高い量によって、本発明の方法によって投与される生物学的に活性のあ る材料は高い生物学的利用能を有し、さらに、活性のある材料は生物学的に活性 があることが示される。

腸管内投与に関しては、液状または固体の配合物は、浣腸あるいは坐剤の影響で 投与できる。坐剤の基礎となるものはココアバターまたは他の適当な材料である 。

したがって、本発明のさらなる概念によると、本発明の第一の概念による配合物 を経口あるいは腸管内で投与することからなる、ヒトあるいは他の動物の治療方 法を提供することである。特に、本発明は、生物学的に活性のある材料がインシ ュリンである本発明による配合物を腸管内或いは好ましくは経口で投与すること によって糖尿病を治療することにまで広げられる。

本発明は、また、生物学的に活性のある材料によって治療可能若しくは制御可能 な疾患の治療または予防を目的とした経口或いは腸管内投与の可能な配合物の調 製における本発明の第一の概念による配合物の構成成分の使用にまで拡張できる 。

特に、インシュリンは、糖尿病の治療または制御を目的とした配合物の調製にお いて使用できる。サケのカルシトニンは、骨の高い代謝回転（例えば、骨のバグ エツト病）、悪性の急性高カルシウム血症および肯粗しよう症の治療に使用でき る。エリトロポイエチンは、体外腎臓透析装置または抗癌化学療法を慢性的に使 用することまたは他の原因によって生じる貧血の治療に使用できる。ブタのソマ トトロピンは、ブタの飼育時間を減少させるおよび背中の脂肪を減少させるため にブタに投与できる。ヒトの成長ホルモンは、成長の悪い子供を治療するために 用いられる。

本発明を以下の多くの実施例によってさらに詳細に説明するが、これらに制限さ れるものではない。

実施例１ 本実施例では、インシュリンか生物学的に活性のある成分であり、ホスホリポ− インシュリン（ｐｈｏｉｐｈｏｌｉｐｏ−ｉｎｓｕｌｉｎ）複合体を含む配合物 を調製する。

室温で、ウシのインシュリン（１ｍｇ当たり約２２から２６ＩＵの活性を有する ２から２０ｍｇのウシのインシュリンの結晶または粉末）を１．０から３．Ｏｇ の大豆のレシチン、卵黄のレシチン、Ｌ−α−ホスファチジン酸ビミリスルトイ ル　（Ｌ−α−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｉｍｙｒｉｓ［ｏ７１ ）（ナトリウム塩）、および／または１，２−シミリストイル−５ｎ−グリセロ ール−３−ホスホコリン１永和物（１，２−ｄｉｍ７ｒｉｓｊｏ７１−ｓｎ−ｇ ｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｌｅ ）に加え、４００ｍｇのアプロチニン（＠３，０００，０００カリクレイン不活 性化剤の単位）の存在下で０．９％ベンジルアルコールまたは０．９％塩化ナト リウム溶液（１５０ｍｌ）のいずれかに溶解し、室温でクエン酸溶液を用いてｐ Ｈを＠２．３に調節する。非イオン界面活性剤、好ましくはポリオキシ−４０− ステアレー）（４ｇ）を上記［リン脂質−インシュリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐ ｉｄ−ｉｎｓｕｌｉｎ）　Ｊ化合物に加える。

室温で緩やかに常時攪拌しながら、上記ホスホリポ−インシュリン（ｐｈｏｓｐ ｈｏｌｉｐｏ−ｉｎｓｕｌｉｎ）溶液を、プレカイロミクロン複合体（ホスファ チジルコリン；モノ−、ジー、および／またはトリーグリセリド；コレステロー ルおよびその他の複合体である）　、ＨＬＢ値が４未満の非イオン界面活性剤お よび１またはそれ以上の抗酸化剤からなる油相溶液中にゆっ（り加える。

上記「油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）Ｊエマルジョンを、１００゜０００ ＰＳ　Ｉまたはそれ以上で２回連続して、５から１０℃でミクロの流動化装置に 通す。このようにして、ホスホリポ−インシュリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ− ｉｎｓｕｌｉｎ）複合体の［油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）　Ｊ　ミクロ エマルジョン形状を調製した。

４００ｍ１のミクロエマルジョンには、各々、以下の成分が含まれている： 化学組成　４００ｍ１の；クロエマル；ヨン当たりウシのインシュリン　８７． ０ＯＯＩＵノミリストイル−グリセロール−ホスホコリン　”　１．　０ｇ（ｄ ｉｍ７ｒｉｓ＋ｏ７１−ｇ１７ｃｅｒｏｌ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅｌア プロチニン　２，０００．０ＯＯＫＩＵポリオキシ−４０−ステアレート　２． 　９　ｇコレステロール　１１．６ｇ グリセロールモノオレエート　１０．６ｇオレエート９２．　５ｇ ポリソルベート　８０　６．８ｇ ｄ−α−トコフェロール　１．２ｇ クエン酸　０．９ｇ 生理食塩水　４００ｍ１に 実施例２ 本実施例では、生物学的に活性のある化合物はエリトロボイエチン（ＥＰＯ）で あり、ホスホリボーエリトロポイエチン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｅｒ７ｊｈ ｒｏｐｏｉｓｊｉｎ）複合体は上記実施例１と同様にして調製される。また、Ｅ ＰＯの半分を直接２相（ミクロエマルジョン）システムの水相中に加える。この ようにして、本実施例では、タンパク質様化合物はリン脂質と結合するだけでな く、ミクロエマルジョンシステムの水相中に直接加えた。

エリトロポイエチン（ＥＰＯ）は、日本の東京の中外製薬株式会社（ロット番号 　Ｒ９ＨＯ５）によって供給された。１アリクすット（ａｌｉｑｕｏｊ）のタン パク質濃度は、アミノ酸分析で測定したところ、０．９３６であり、ＲＰ−Ｈ− ＰＬＣ分析によって測定したところ、１．０１８ｍｇであり、ｉｎ　ｖｉｖｏの 特異活性はｐＨ７，２のリン酸バッファー溶液中で１８０．０ＯＯＩＵであった 。室温で、ＥＰＯのアリクオソト（ａｌｉｑｕｏｔ）を半分づつに分ける。一方 のＥＰＯのアリクオソト（ａｌｉｑ＊ｏｆ）に、１００ＩＵのＥＰＯ当たり０． ００４から０．００７ｍｇの１，２−シミリストイル−５ｎ−グリセロール−ホ スホコリン１永和物（１，２−ｄｉｍｙｒｉｓ＋ｏ７１−ｓｎ−ｇｌｙｃｓｒｏ ｌ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｓ　ｚｏｎｏｈ７ｄｒａ＋ｅ）を加え、このよ うにして得られた混合物を５０ｍ１の０゜９％生理食塩水に溶解した。３０００ から４０００１Ｕのアプロチニン（１０００〜１５００ＩＵ　ＥＰＯ当たり）の 存在下で、０．１Ｍのリン酸バッファー（ｐＨ７，８）を用いてｐＨを７．３に 調節した。もう一方のＥＰＯを１００ｍ１の生理食塩水に溶解し、上記と同様に してｐＨを７．３に調節し、さらに、アプロチニン（上記と同様）およびポリオ キシ−４０−ステアレート等の、ＨＬＢ値が７゜０以上の非イオン界面活性剤を １００ＯＩＵ　ＥＰＯ当たり０．００４４から０．０００４４ｍｇの濃度で加え た；乳化安定剤およびヒドロキシプロピルセルロース−３Ｌ　（ｈ７ｄｒｏＢｐ ｒｏｐｙ１　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−５Ｌ）等の増粘剤を室温で上記の溶液中に溶 解する。

室温で緩やかに常時攪拌しながら、上記ホスホリポ−ＥＰ　Ｏ（ｐｈｏｘｐｈｏ ｌｉｐｏ−ＥＰＯ）複合体およびＥＰＯ含有「水相溶液」を、コレステロール、 レシチン、グリセロールモノオレエート（ＨＬＢ値が４．０未満の非イオン界面 活性剤）および抗酸化剤を含んだ油相溶液中にゆっくり加える。

上記油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）エマルジョンを、冷却してミクロの流 動化装置−乳化機に１回通した。１００ＯＩＵのＥＰＯ当たり、このようにして 得られたＷｌｏ　ＥＰＯミクロエマルジョンには、以下の成分が含まれている： 化学組成　１０００１ＵのＥＰＯ当２りのｍｇＥＰＯ（ロフト番号　Ｒ９ＨＯ５ ）　１　０　０　０　１　Ｕｌ、２−、；Ｈリストイル−５ｎ−グリセロール− ０，００５６ボスホコリン１工和物 ｆｉ、２−ｄｉｍｙｒｉ＋ｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｉｙｃｓｒｏｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ ｃｂｏｌｉｎｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａ！ｅ）ヒドロ上ンブロビルセルロース−５ Ｌ　０．　８８０ｆｈｙｄ＋ｏＢｐ＋ｏｐｙｌｃｐＨｖｌｏＳｅづＬ）ポリオキ シ−４０−ステアレート　０．　４４０アプロチニン　３０００ＫＩＵ コレステロール　１．８８０ レンチン、卵黄　３．８００ グリセロールモノオレニート　１．　６８０ｄ−α−トコフェロール　１．１８ ０ オレイン酸　１５．０００ （＊はとんどの部分は蒸発） 実施例３ 本実施例では、ホスホリポ−ブタのソマトトロピンｊｐｈ。

５ｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｒｏｃｉｎｅ　ｓＯｍａ＋ｏ＋＋０ｐｉｎ）　（ｐ　Ｓ　 Ｔ）の複合体および配合物を本発明にしたがって調製した。

ブタのソマトトロピン（ｐｒｏｃｉｎｅ　ｓｏ＋Ｉｌａ＋ｏ＋ｒｏｐｉｎ）　（ ｐ　Ｓ　Ｔ）の結晶粉末（ｐＳＴロット番号　７３６８Ｃ−２５Ｑ）は、ブリン セトン（Ｐｒｉｎｃｅ＋ｏｎ）　、ニューシャーシー（Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ） 、米国の、アメリカン　シアナミド　カンパニー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎ ａｍｉｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　、アグリカルチュラル　リサーチディビジョン（ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）によって供 給された。室温で、ｐＳＴを、１．２−シミリストイル−５ｎ−グリセロール− ３−ホスホコリン１永和物（１，２−ｄｉｍｙｒｉ＋ｔｏｙｌ−＋ｎ−ｇｌｙｃ ｅｒｏ１−３−ｐｈｏ＋ｐｈｏｃｈｏｉｉｎｅ　ｍｏｎｏｈ７ｄｒａｆｅ）等の リン脂質、Ｌ−α−ホスファチジン酸ビミリスルトイル　（Ｌ−α−ｐｈｏｓｐ ｈａｊｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｉｍ７ｒｉｓ＋ｏｙｌ）　（ナトリウム塩）、卵 黄のレシチン、および／または大豆のレシチンを含む０．９％の食塩水に加える 。ＨＬＢ値が７．０以上の非イオン界面活性剤をアプロチニン（トリプシン阻害 剤）の存在下で生理食塩水に加える。

水相溶液のｐＨを、必要であれば、０．１Ｍの塩化ナトリウム／１０ｍＭのリン 酸ナトリウムバッファーを用いてｐＨ７，２に調節する。室温で緩やかに常時攪 拌しながら、上記ホスホリポ＝ｐ　Ｓ　Ｔ　（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｐｓＴ ）溶液を、レシチン−コレステロール−グリセロール−モノオレエート混合物を 含む油相溶液中にゆっくり加える；このようにして得られた混合物を、冷却して ２回ミクロの流動化装置−乳化機に通す。１ｍｌのｐＳＴのミクロエマルジョン 当たり、以下の成分が含まれている： 化学組成　１ｍｌのｐＳＴエマルジョン当たりのｍｇｌ、２−ノミリストイル− ５ｎ−グリセロール−３−１，，９１ホスホコリン１水和物 （１，２−ｄｉｍ７ｒｉｓｊｏ７１−ｓｎ−ｇ１７ｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐ ｈｏｃｈｏｌｉｎｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａ＋ｅ）Ｌ−α−ホスファチノン酸ヒビ ミリスルトイルナトリウム塩　０．０９５（Ｌ−α−ｐｈｏ＋ｐｈａｊｉｄｉｃ 　ａｃｉｄｂｉｍｙｒｉｓｔｏ７１　ｓｏｄｉｕｍ　ｔａｌｔ）オレイン酸　２ ４２．２９ ｄ−α−トコフェロール　７．６２ グリセロール−１−七ノオレエー）　２７．８１ヒドロキシプロピルセルロース −Ｌ　１４．　４８（ｈｙｄ＋ｏｘ７ｐ＋ｏｐ７１ｃｅｌｌｕｌｏ＋ｅ−Ｌ）ポ リオキシ−４０−ステアレート　７．　６２アプロチニン　２８５０Ｋ　Ｉ　Ｕ ツイーン−８０１７，９１ リン酸ナトリウムノ＼ツフアー（１０ｍ〜１）でｐＨを７．２に調整 実施例４ 組換えヒトの成長ホルモン（ｒ−ｈＧＨ；バッチ番号９−０８　Ｐ−５０８−２ ，１９８９年８月１６日）は、フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ） のスミスクラインビーカム（Ｓｍｉ＋ｈＫｌｅｉｎ　Ｂｅｅｃｈａｍ）によって 供給された。ｒ−ｈＧＨを他の実施例とほぼ同様にして薬剤配合物に導入した。

詳しくは、ｒ−ｈＧＨ（５００ｍｇ粉末）を結合し、０．９％の塩化ナトリウム 溶液に溶解した；水中でリン脂質の誘導体を加え、水溶性のホスホリポ＝ｒ−ｈ ＧＨ−複合体（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｒ−ｈＧＨ−ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成 した。さらに、これを前記の浦相中にゆっくり加えた。

この油相は、卵黄のレシチン、コレステロール、グリセロール−１−モノオレエ ート、ｄ−α−トコフェロール、抗酸化剤溶液およびツイーン−８０から構成さ れていた。

この「油中水（ｔｘｔ＊ｒ−ｉｎ−ｏｉ　１）　Ｊエマルジョンを、冷却して１ 回ミクロの流動化装置−乳化機に通した。１ｍｌのｒ−ｈＧＨのミクロエマルジ ョン当たり、以下の成分が含まれている： 化学組成　１ｍｌのｐＳＴニマルノ３ン当たりのｍｇレシチン、卵黄　３７．　 ５０ Ｌ−α−ホスファチノン駿ピミリスルトイル　０．０９５（Ｌ−α−ｐｈｏｓｐ ｈａ＋１ｄｉｃ　ａｃｉｄｂｉｍｙｒｉＳｔｏｙｌ） １．２−ノミリストイル−１ｎ−グリセロール−３−１，９１木スホコリン１水 和物 （１，２−ｄｉｍ７ｒｉ＋ｔｏｙｌ−ｓｎ−Ｈ１７ｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐ ｈｏｃｈｏｌｉｎｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｎ）コレステロール　３０．４８ グリでロールモバレエート　２７．８１オレイン酸　２４２．３０ １０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファーでｐＨを７．２に調整した。

（本実施例ではトリプシン阻害剤であるアプロチニンを加えなかったことに注意 する） 実施例５ 本実施例では、サケのカルシトニン（ペンシルベニア（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉ ａ）、米国のザ　ローラー　セントラル　リサーチ　オブ　バージャム（ｔｈｅ 　Ｒｏｖｅｒ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ｈｉｒｓｈａｍ）に よって供給された。ＮＰＤ　＃８９０６０４６ＮＰＰ　＃２１１）を０．９％の 生理食塩水中でアプロチニンの存在下で卵黄のレシチンと結合させた：クエン酸 およびアスコルビン酸を用いてｐＨを２．０に調節した。

このようにして、「水溶性の」リン脂質−５ＣＴ−アプロチニン（ｐｈｏｓｐｈ ｏｌｉｐｉｄ−ｓｃ、Ｔ−ａｐｒｏｆｉｎｉｎｌの複合体が形成され、これを上 記実施例１に記載されているのと同様にして油中水（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ ）のミクロエマルジョン状に作製した。１００ＩＵのｓＣＴを含む配合物部分に は以下の成分が含まれている： 化学組５Ｘ　１００ＩＵの５ＣＴ３たりのｍｇ卵黄のレシチン　１３．０１６ アブロチニン　１５００１Ｕ ｓＣＴ　１００　１Ｕ ポリオキシ−４０−ステアレート　２．　６４６ヒドａキシプロピルセルロース −５Ｌ　５．０２６（ｈ７ｄｒｏＢｐｒｏｐｙｌｃｅｌ　１ｕｌｏｓｅ−５Ｌ） 安息香酸ナトリウム　１．５８７ クエン酸　１．７２０ アスコルビン酸　１．　２４４ コレステロール　１０．５８２ ｄ−α−トコフェロール　０．２６５−グリセロールモノオレエート　９．４１ ８オレイン酸　８４．１２７ ツイーンー８０　６−　２１７ プロビルパラベン　０．５２９ メチルパラベン　１．８５２ コ゛マ種の油（化学的なグレード）　２．　６４６抗酸化剤　１．１１１ エタノール°　４１．３３６ 蒸留水　６６．１３７ （＊はとんどのエタノールは蒸発する）実施例６ 実施例１の粉末状或いは顆粒状のインシュリン調製物を、カルボキシメチルセル ロース−Ｃａ、セラチン、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ　（ｈｙｄｒｏＢ ｐｒｏｐ７１ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｌ）、アルギン酸またはこれらの混合物等の 、薬学上不活性な担体ベース上に上記のミクロエマルジョンを吹付塗布すること によって調製する。粉末状（或いは顆粒状）のインシｒ−リン含有調製物を、獄 １サイズの硬質のゼラチンカプセルに充填し、以下の組成物を得る： 化学組成　１カプセル当たりのｍｇ（近ｇ）ウシのインシュリン　＠４．５〜６ ．０ＩＵノ；リストイルグリャロールホスホコリン　１　２．　２（ｄｉｍｙｒ ｉｓ＋ｏｙｌ　ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅｉアプロチニ ン　＠０．１４ＫＩＵ ポリオキシー４０−ステアレート　１．　２コレステロール　５．２ オレイン酸　４２．０ グリセロールモノオレエート　４．　８ツイーン−８０３，１ ビタミンＥ　Ｏ，５５ カルボキノメチルセルロース−Ｃａ　９０．　９＝アルギン酸　４５．５− ゼラチン　２２．７” ヒドロキノプロピルセルロース−Ｌ　２５．２　。

（ｈ７ｄｒｏｘ７ｐｒｏｐｙｌｃｅｌ！ｕｌｏｔｅ−Ｌ）■１サイズの硬質のゼ ラチンカプセルのそれぞれの重量は２５０ｍｇである。

＊１．２−シミリストイル−５ｎ−グリセロール−３−ホスホコリン１永和物［ １，２−ｄｉｍｙ＋ｉｓ＋ｏ７１−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈ ｏｃｈｏｌｉｎｅｍｏｎｏｈ７ｄｒａ＋ｅ）＋これらは、実烈にはヒトにおいて 非吸収性であり、このため、薬学上不活性で活性のない材料である。

生物学的実施例Ａ 実施例１に記載したのと同様にして調製された薬剤の経口摂取システム（レシチ ン−ウシのインシュリン−アプロチニン）を用いて、既知の糖尿病患者のグルー プにおいて臨床研究を行った。実施例１の配合物は、以下に示すように全身の血 糖値を効果的に下げることが分かった：Ａ　Ｆ　４５　５５　２５７　１９０　 １６９　−　２Ｎ　１３８　８９　ＮＩＤＤＭＢ　Ｍ　５０４２　１５５　１１ ０　１０ｇ　−１３２１４９１２８１０ＤＭＣＭ　６０６ｇ　＋７５　１４９　 １４３　−　１６０　１５１　１３０　ＮＩＤＤＭＤ　Ｆ　４０５６　１１１４ 　−　−　１３０　−　１７３　−　ＩＤＤＭＥ　Ｍ　Ｓ６６１　１６９　−　 １４１　−　１０４　−　−　ＮＩＤＤＭＦ　Ｆ　５３６５　１１６　−　２０ ６　−　１８４　−　−　ＮＩＤＤＫＧ　Ｆ　４９４５　３２０　−　２７５　 −　２９６　−　−　ＩＤＤｋｌＨＦ　５７６７　１６９　−　１６７　−　１ ２１　−　−　ＮＩＤＤＭＪ　Ｍ　４３　７０　１８６　１７３　−　１３７　 −　−　ＩＤＤＭＫ　Ｍ　６９６６　１９５　−　−　１３６　−　１５４　− 　ＮＩＩＩＤＭ本Ｗｔ一体重（ｋｇ）。

木本０−０から数分の間 一般的に、経口投与後のレシチン−ウシのインシュリン配合物の血糖を下げる効 果の開始がかなり早い、つまり、投薬後３０から９０分の間で起こることは、興 味深いことである；血糖値はインシュリン配合物を経口投与後１２０分位でわず かに上昇し、３時間以上で再度減少したコしたがって、この経口用のインシュリ ンの配合物は、２相効果を有する。ウシのインシュリンの親油性の部分をレシチ ン等のリン脂質と結合させることによって、ホスホリボ−インシュリン（ｐｈｏ ｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｉｎｓｕｌｉｎｌ　の複合体（他のりボタンバクがヒトにお いてそうであるように親水性の化合物になる）が形成される。ホスホリポ−イン シュリン（ｐｈｏｓｐｈ。

１ｉｐｏ−ｉｎｓυ）１ｎ）の複合体の一部によって、ヒトの胃腸系より素早く 吸収され、これによって迅速に低血糖反応が起こると考えられる；残りの部分（ つまり、末梢のインシュリン受容体とは反応しない部分）は肝臓に運ばれ、肝臓 に一時的に貯蔵され、さらに、血液中に放出され、インシュリン受容体で第二の 反応を起こすと考えられる。

生物学的実施例Ｂ ８人の健常で正常な男性のボランティアにこの研究に参加してもらった。−晩絶 食した後、研究１日目に被験者は以下の薬剤を与えられた： Ａ、　Ｅ　Ｐ　Ｏ静脈注入　１０　）Ｕ／ｋｇＢ　０ＤＤＳ−ＥＩ’０．経口　 ２０　ＮＵ／ｋｇＣ偽薬、経口　ＯＩＵ／ｋｇ Ｄ　ＥＰＯ静脈注入　１０　ＩＵ／ｋｇＥ　０００５−ＥＰＯ，経口　１５　Ｉ Ｕ／ｋｇＦ　偽薬、経口　０　１Ｕ／ｋｇ Ｇ　０ＤＤＳ−ＥＰＯ，経口　２０　１Ｕ／ｋｇＨ０ＤＤＳ−Ｅｌ’０、経口　 １５　ＩＵ／ｋｇ血液サンプルを、投薬後、０．０．５、］、２．３．４．６． １０および１４時間後に採取した；網状赤血球数（％）をカウントし、血漿中の ＥＰＯ量をラジオイムノアッセイによって測定した。

２日および３日目には、それぞれの被験者に、Ｓ：ＯＯａ、　ｍ、　、１４　： 　００ｐ、　ｍ、および２２　：　００ｐ、　ｍ。

に指定されたコードの研究用の薬剤を与え、−晩絶食後、研究４日目に、それぞ れの被験者は、上記の研究用の薬剤を与えられた後、再度試験された。

研究４日目の網状赤血球数は、特に、正常な被験者において、２０ＩＵ／ｋｇお よび１５ＩＵ／ｋｇのＥＰＯを経口投与した後、およびｌ０ＩＵ／ｋｇのＥＰＯ を静脈注射した後に、増加した。偽薬の群では、この網状赤血球数は徐々に減少 した。

研究１日目で、血漿中のＲＩＡで測定したＥＰＯｆｌは、２０ＩＵ／ｋｇおよび １５ＩＵ／ｋｇのＥＰＯを経口投与した後、およびｌ０ＩＵ／ｋｇのＥＰＯを静 脈注射した後に、顕著に増加した。偽薬の群では、ＥＰＯｆｆｉは、やはり研究 期間中途々に減少した。実施例２の配合物を投与されたＥＰＯは、ヒトにおいて 経口投与で効果がありかつ生物学的に利用か可能であった。

生物学的実施例Ｃ 実施例３において調製された配合物（ジミリストリルグリセロールーホスホコリ ンーホスファチジックビミリストイル（ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｉｃ　ｂｉｚ７ｒ ｉｓｔｏ７１）　−ｐ　Ｓ　ＣＴの複合体）を、意譲のあるブタの群の十二指腸 内注入した。一連の血糖値および血漿中のｐｓＴｊｉｉ（ラジオイムノアッセイ によって測定）を、実施例３の配合物の投与前および投与後に測定した。結果を 以下に示すが、これによって、血糖値は相関して上昇し、ＲＩＡで測定したｐｓ ＴＪｌは増加していることが分かる。

ブタにおける経口投与用の２３丁の一二指−内への注入後の血糖［（ＣＨＯ）お よび血漿中のｐｓｒ量（ＲＩＡ）時間　ブタ−１ブタ−２ブタ−３ （時間）　ｐＳＴ−ＯｐＳＴ−４０ｍｌ　ｐｓＴ＝２０ｍｌＣＨＯ″　ＲｆＡ” 　ＣＨＯＲＩＡ　ＣＨＯＲＩＡ本ＣＨＯ−血１１ｉ１（ミリモル／リットル）率 牢ＲＩＡ−ＲＩＡで測定したｒｔｎＷ！中のｐＳＴ量（ｎｇ／ｍｌ）経口投与用 のｐＳＴの十二指腸内への注入後の血糖値および血漿中のｐＳＴ量 時間　ブタ−４ブタ−５ブタ−６ Ｃ時間）　ｐＳＴ−１０ｐｓＴ＝５ｍｌ　ｐＳＴ−５ｍｌＣＨＯＲＩＡＣＨＯＲ ＩＡＣＨＯＲＩＡ−１５，６５１，６３５，２２，６７４＋、３２０　６．９５ 　２．９７　＆、５　１．Ｄ７　５．８　１．０＋１　５．８　０．８９　５． ３　０．４９　５５３．１１５２　５．５　０ｉ８　５．１５　＋、＋　５．２ 　２．６４３　４．５　４．１１５　−　３．５５　−４　４．７　６．６４　 ５．３　＋、４４　５．０　１．１５　５．１　１．６７　５．３５＋、１０　 ５．５　１．２　−６　５．６５　１．４７　５．２５　０．７　５．８　３． ５６ｇ　５，３４　０．８５　５，１５　１．７１　５．３５　２．４８１０　 ７．０５　５．９９　６．８　＋、８０　６．６　２．０４１２　６．２５　３ ，５４　５．３　０．７９　７，０５　２．４９１４　７．５５　０，８２　７ ，０５　２．１４　８．２５　１．１１２４　６．７５　０．８４　６．１　０ ．９１　７．１５　３．４９３６　７．３５　Ｑ、９３　８．４５　１．４５　 １１．９　１．０６生物学的実施例り 実施例４で調製された配合物（リン脂質−ゴーヒトの成長ホルモンの複合体を含 む）を用いて、臨床学的な生物活性（経口用のｒ−ｈＧＨによって誘導された血 糖値の変化として測定する）および経口投与されたｒ−ｈＧＨの生物学的利用可 能性を、９人の若い、健常な男性のボランティアで研究した。

表：被験者（全員が男性の被験者）の局所解剖学名　前　年齢　身　長　体重　 ｒ−ｈＧＩ？のｇｏ膀■（ｃ　ｍ）　（ｋ　ｇ）　（ｍ　ｇ） ＪＢＬ　２６　１７２　６６　７ ＰＪＧ　２２　１７９　６８　７ ＮＭＨ２０１７８６０１５ Ｃ３Ｂ　２４　１７５　６５　１５ ＫＫＮ　２２　１７２　５７　３０ Ｃ５Ｋ　２０　１７２　５７　３０ ＣＹＧ　２５　１７４　６０　偽薬 ＫＪＨ２７１７５６５偽薬 ＹＫＳ　２０　１７５　６０　偽薬 上記９人の被験者におけるＯｓ　７．１５および３０ｍ１の投与量（０、ア、１ ５および３０ｍｇの経口投与用ｒ−ｈＧＨの配合物）で経口投与用のｒ−ｈＧＨ を経口投与することによって誘導された血糖値およびｈＧＨＪｌの変化を測定し た。ＥＤＴＡで処理された血漿について市販のキットによって測定を行った。そ れぞれの被験者の結果はそれぞれ図１から９に詳細に示し、平均投与量−ＲＩＡ で測定した血漿のｈＧＨに関する経口用のｒ−ｈＧＨに対する反応性を図１０に 示す。「糖尿病誘発」効果および血漿中のｈＧＨのＲＩＡで測定できる上昇が観 察され、活性のある薬剤で処理された被験者全てにおいて、このような変化は、 ブタにおける経口用のｐＳＴおよび糖尿病患者における経口用のインシュリン等 の、本発明による他の配合物の投与で観察されたのと同様の、「２相」であった 。

また、明らかに、経口投与されたｒ−ｈＧＨ（ホスホリポ−ｒ　−ｈ　Ｇ　Ｈ（ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｒ−ｈＧＨ）　として）は、吸収され、ヒトにおいて ｈＧＨの生物学的作用を誘発している。

また、経口投与されたｒ−ｈＧＨは、経口投与された後、０．５から４時間の間 で大抵血液中で生物学的に利用可能になる。ｈＧＨは、肝臓に運ばれ、さらに、 肝臓から放出されて、経口投与後８から１２時間（またはそれ以上）で再度血液 中で使用可能になると考えられる。ｈＧＨの生物学的利用可能性（およびさらに 生物学的活性）における２相効果は明らかに投与量に依存している：かなり低い 投与量では、経口投与用のｈＧＨは経口投与後０．５から２時間で生物学的に利 用が可能になり、８時間後くらいで再度生物学的に利用が可能になる；しかしな がら、より多い投与量（３０ｍｇのｒ−ｈＧＨ）では、生物学的利用可能性の最 初のピークが経口投与後約４時間であり、２番目のピークが経口投与後１１時間 で観察された。

投与量はヒト１人当たり１５ｍｇが好ましいと考えられた。我々の研究において は、７ｍｇもまた非常に効果的な投与量であった。ヒト１人当たり１がら１０ｍ ｇ、特に、ヒト１人当たり３から５ｍｇが治療上適当な投与量である。

生物学的実施例Ｅ 実施例５の配合物（サケのカルシトニンの経口投与形＠：０ＤＤＳ−ｓｅｔ）に ついて、若い男性のボランティアの群で研究を行った。上記ボランティアの人口 統計学は以下の通りである： 被験者　年齢　体重　身長　血圧（ｍｍＨｇ）　脈拍数コード　（才）　（ｋｇ ）　（ｃｍ）　収縮１／ＩＩ騎　拍／分Ａ　（１０）本　２３　７８　１８７　 １２０／８０　７２Ｂ（５）本　２３　７３　１８３　１４０／１００　５６Ｃ （１００）〒　２０　５９　１７２　１１０／７０　５６Ｄ（１０）＊　２５　 ６１　１７３　１００／６０　６０Ｅ　（１００）〒　２５　６６　１６９　１ ２０／８０　６４Ｆ（５）本　２３　６３　１７４　１００／６０　６０（＊　 ０ＤＤＳ−５ＣＴのカプセルの数であり、それぞれのカブセ簡単に説明すると、 それぞれの被験者は一晩絶食し、経口で０ＤＤＳ−ｓＣＴのカプセルを投与され る、若しくはカルシナ−（商標）（ＣＡＬＳＹＮＡＲ”）　（注射の可能なサケ のカルシトニン調製物）を研究日の６＋００ａ、ｍ、に皮下に投与された。静脈 血のサンプルを、試験用の薬剤を投与してから０．６０．９０．１２０．１５０ ．１８０．２１０．２４０．３００および３６０分後に前腕の静脈の留置カテー テルより採取した。血清中のリン酸塩またはエステルの量を血液サンプルを採取 した直後に測定し、また、血　〜漿中のサケのカルシトニンの量は、ＥＤＴＡで 処理された血漿サンプルをラジオイムノアッセイする二とによって測定した。

０ＤＤＳ−ｓＣＴのカプセルを３００ＩＵまたは６００ＩＵのいずれかを投与さ れたすべての被験者の血清中のリン酸塩またはエステル量は顕著に減少している ことが観察され、実施例５のサケのカルシトニンの配合物を経口投与した後の血 清中のリン酸塩またはエステル量のこのような変化は、サケのカルシトニンを皮 下注射した被験者のものと同様であった。したかって、３００１Ｕ及び６００１ Ｕの○ＤＤＳ−ｓＣＴの経口投与は、１００ＩＵのｓＣＴを皮下に注射した際の 血清中のリン酸塩またはエステル量に及ぼす効果とほぼ同様であることが分かる 。したがって、本発明の配合物は高い効果がある。

実施例７ ホスホリポ−サケのカルシトニン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｓａｌｍｏｎｃａ ｌｃｉｔｏｎｉｎ）の複合体を、０．９％等張食塩水においてアプロチニンの存 在下で１，２−シミリストイル−５ｎ−グリセロール−３−ホスファチジン酸１ 水和物（１，２−ｄｉＩＩＩｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇ１７ｃｅｒｏド３−ｐ ｈｏｓｐｈｚｊｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）およびＬ−α− ホスファチジルコリンビミリストイル（Ｌ−α−ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄ７１ｃｈ ｏｌｉｎｅ　ｂｉｍｙｒｉｓｊｏｙｌ）　（ナトリウム塩）を混合することによ って作製し、化学的な「相互作用」を室温で３０分誘導した。リン脂質は、小腸 上皮でホスファチジルコリンの合成のし一α−ホスファチジルグリセロール経路 （Ｌ−α−ｐｈｏｓｐｈａｊｉｄｉ７１ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｐａ＋ｈｗａ７）に 加わっていることが知られているが、明らかにｉｎ　ｖｉｔｒｏでサケのカルシ トニンの親油性の部位で非共有結合的に結合している。

上記ホスホリポ−サケのカルシトニンｆｐｈｏｓｐｈｏ　ｌ　１ｐｏ−ｓａｌｍ ｏｎ　ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）の複合体を懸濁し、増粘剤（増厚剤（ｊｈｉｃｋ ｅｒ）　）および懸濁されたホスホリポカルシトニン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ ｃａｌｃｉｊｏｎｉｎ）の「安定剤」　（例えば、５％未満、好ましくは２％未 満のヒドロキシプロピルセルロース）の存在下でＨＬＢ値が１４以上の界面活性 剤（ポリオキシ−４０−ステアレート）を有する溶液と混合する。クエン酸及び アスコルビン酸の濃縮液を用いて（但し、他の酸性のｐＨｉ節剤（複数でも可） を用いても良い）、ｐＨを２．０付近に調節した。

このようにして産生された溶液を、ＨＬＢ値か４以下の界面活性剤の存在下で３ から４倍の体積のオレイン酸（または炭素数が１６（Ｃ，６）以上の脂肪酸）中 に＠濁する。

炭素数が１６（Ｃ１６）以上の脂肪酸は、「体積膨張剤」として作用し、さらに は１、ホスホリポ−サケのカルシトニン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｓａｌｍｏ ｎ　ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）の膜への吸収の促進剤、および／またはホスホリポ −サケのカルシトニン（ｐｈ。

ｓｐｈｏｌｉｐｏ−ｓａｌｍｏｎ　ｃａｌｃＮｏｎｉｎ）の［腸で溶解するよう な被覆剤（ｅｎｊｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）　Ｊとして作用すると考エラレル 。

しかしながら、オレイン酸／界面活性剤の組み合わせが絶対に必須というわけで はない。

以下に、本実施例のホスホリポ−サケのカルシトニン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ −ｓａｌｍｏｎ　ｃａｌｃＮｏｎｉｎ）の調製物の実際の化学組成を示す： 化学成分　重量（ｍｇまたはｇｍ）　ｆｉ　考寸ケのカルシトニン　２００−１ ５００　Ｂ　４８０ｍｇ　ローラー゛１．２−ノミリストイル−５ｎ−グリセ　 ５０−１０００　ｍｇ　５００ｍｇａ−ルー３−ホスファチノン！１水和書Ｌ− ａ−ホスホコリンビミリストイル　５０−１０００　ｍｇ　５００ｍｇ（ナトリ ウム塩） アプロチニン　２５０−５００００ｍｇ　１０ｇｍ　（１２ＴＩＵ、　ｍｇ）等 張食塩水　５０−４００　ａｉｇ　１５０ｇｍＢ部分： ヒドロキシプロピルでルロース　５００−７２００　ｍｇ　１．５ｇ口ポリオキ シ−４０−ステアレート　２−１２　ｇｍ　４　ｇｍクエン酸　１−５　ｇｍ　 ２．４ｇｚ アスコルビン酸　１−７　ｇｒｎ　３．ＯｇｒＤＣ部分ニ オレイン酸　１２５−１２００　ｇｍ　５４０　ｇｍツイーン−８０５−４２ｇ ｍ　１０．５ｇｍグリ七σ−ルモノオレエート　７．３−１２４．２ｇΦ　４Ｌ ４ｇｍ（本ローラー（Ｒｏｒｓｒ）　のサケのカルシトニン、ａフトｔＮＰＰ　 ２０９；８９０８０４７）この配合物の製造方法は以下の通りである：ＡＡ部分 完全に混合し、室温で３０分以」−放置した。Ｂ部分を混合し７、調製し、さら に、Ａ部分を室温で緩やかに攪拌しながらＢ部分に懸濁し、た。クエン酸および ゛アスコルビン酸を用いて、ｐＨを約２．０に調節した。

Ｃ部分（オイル状溶液）を混合することによって調製した。緩やかに攪拌しなが ら、Ａ部分およびＢ部分の調製物をＣ部分に注いだ。

Ｌ記混合溶液を、カルホキジメチル−でルロースーＣａ及びアルギン酸またはア ルギン酸及びゼラチンのいずれかからなる同重量の粉末におおよそ吹付塗布する 。塗布し、乾燥された粉末を硬質のゼラチンカプセルに充填し、ヒトの被験者／ 患者に経口投与する。または、液状の形態を軟質のカプセルに入れて、またはそ のままで経口投与しても６人の若い、健常な男性のボランティアにこの研究に参 加してもらった。−晩絶食した後、５：３０ａ、ｍ、に実施例７のサケのカルシ トニンｆｓａｌｉｏｎ　Ｃａ１ｃｔｔＯｎｉｎ）の調製物を、４人の被験者に経 口投与した：うち２人の被験者には実施例７と同様の３００１Ｕのサケのカルシ トニン（ｓａｌｍａｎ　ｃａｌｃｉｊｏｎｉｎ）のカプセルを与え、残りの２人 の被験者には実施例７と同様の６００ＩＵのサケのカルシトニン（Ｓｉｌｍｏｎ 　ｃａｌｃｉｊｏｎｉｎ）を経口で与えた。他の２人の被験者には、皮下注射可 能な１００ＩＵのサケのカルシトニン（ｓｘｌｍｏｎ　Ｃａｔｅ日ｐｎｉｎ）の 商標である、カルシナ−ｆｃＡＬｃＹＮＡＲ）を与えた。血清中のリン酸塩また はエステルの量および血漿中のカルシトニンの量を、投薬３０分前、投薬時、お よび投薬後３０．６０．９０、］２０．１５０．１８０．２１０．２４０及び３ ００分後に、ラジオイムノ７ンセ・イカ法によって測定した。

表　サケのカルシトニン（実施例７の配合物）を経口投与した後およびカルンナ ーｆｃＡＬｃＹ）ＩＡＲＩを皮下注射した後のヒトにおける血清中のリン酸塩ま た１よエステルの量（コアトロールとの比（％））およびＲＩＡで測定した血漿 中のｓＣＴ量（Ｐ　ｇ／ｍｌ）の変化 時間　（分）　ＲＩＡ−＋ＣＴ　ｉＰ　（／１）　皇ｉ中Ｉ’ｌｌンｌ塩または エステルの鑞　（％便化）Ｓｍｂ＋、”　ＡＢＣＤＥＦＡ　Ｂ　ＣＤ　Ｅ　Ｆ□ 　Ｎ　Ｎ　ｌ［１５薦　Ｎ　Ｎ　４，５４　４．０１　４ｊｌ　４．５０　４． ８ｇ５．ｌ］Ｎ３０　Ｎ　Ｎ　１５０　Ｎ　２２０　３４　７．１　５，７　１ ２．５　＋４．２　９．４　２．５６０　Ｎ　Ｎ１００　貢　１００　９４　１ ０．６　１７．２　１５．１１　２０．７　１．１１　７．２９０　４８　Ｎ　 ４４　Ｎ　４８　６２　１７．ｉｌ　２１．２　１７．２　２５．８　６．６　 １１．０１２０　＋１６　に　１９　Ｎ　４０　７０　２２．０　３６．２　１ ７．０　２８．４　９．２　８．２１５０　１３８　Ｎ　４２　Ｎ　１６　６３ 　１７．４　１６．０　１３．Ｑ　２．７　＋７．０　３ｊ１８０　５０　Ｎ　 ＩＩ　Ｎ　４１１１２０３０．８月９２９．２３６．４１１１．４１５．１２１ ０　１１　！Ｉ　ＩＩ　Ｉｔ　）ｌ　７０　３Ｑ、４　３０，９　３５，０　３ ２．４　１６．２　１９．２２４０　）ｌ　１１　Ｎ　ＩＩ　Ｎ　６０　２４． ９　２９，２　３１，３　２０，７　１７，０　１３．５３００　Ｎ　ｉｌ　Ｉ ｆ　Ｎ　２０　５６　１８．４　２８．２　２７，２　２７．８　１９．７　１ ７．０３３６０　Ｍ　Ｘ　Ｉ　Ｎ　２４　４Ｂ　１１．０　１２．０　２３．９ 　１８．２　２６．６　１１．６本　Ｓ璽ｂｊ、−被験者 ＋＋５．　１１１分時）−コントロール、ｍｇ／ｍ１ｅ１１Ｉ中のベースライン 値での血清中のリン酸塩またはエステルの量注意、特に２眠していない限り、血 清中のリン酸塩またはエステルの量における変化率（％）はすべて、（−）「マ イナス」値である。（＋の記号は血清中のリン酸塩またはエステルの量の増加を 意味する。）研究用薬剤投薬のコード： 被験者Ａ＝実施例１の配合物としての経口用のｓＣＴを６００ＩＵ経口投与； 被験者Ｂ＝３００１　Ｕ、経口投与： 被験者Ｃ＝１００ＩＵカルシナ−（ＣＡＬＣＹＮＡＲ）　；皮下注射； 被験者Ｄ＝６００ＩＵ、経口投与； 被験者Ｅ＝１００ＩＵカルシナ−（ＣＡＬＣＹＮＡＲ）　；皮下注射； 被験者Ｆ＝３００１Ｕ、経口投与。

健常な男性の被験者の群に経口投与したサケのカルシトニン（Ｓ為ｌコｏｎ　ｃ ｉｌｃｉｊｏｎｉ口）の実施例７の配合物は、ヒトにおいてサケのカルシトニン （Ｓｉｌｍｏｎ　ｃａｌｃＮｏｎｉｎ）を皮下注射した際の効果と同等またはそ れ以上の範囲まで血清中のリン酸塩またはエステルの量を減少させることにおい て、生物学的に活性があった。しかしながら、ＲＩＡで測定可能な血漿中のｓＣ Ｔは、６００または３００１Ｕの実施例７のサケのカルシトニン（ｓａｌｍｏｎ 　ｃａｌｃｉｊｏｎｉｎ）のいずれがを経口摂取した後に適用される現状の方法 論によっては常に検圧されるとは限らなかった。ｓＣＴをリン脂質と結合させる ことによって、ｓＣＴにおける抗原性が変化することがあるニしたがって、ｓＣ Ｔはラジオイムノアッセイにおいて現在用いられるｓＣＴに特異的な抗体によっ て検出されない。

実施例８ 経口投与可能なインシュリン（ウシのインシュリン）の調製物を、イソブチルア ルコール（０，９％）において適当な界面活性剤及びアプロチニンの存在下でイ ンシュリンをＬ−α−ホスホコリン（レシチンの前駆体）と混合することによっ て製造した。このようにして形成された非共有結合性の複合体を、水およびＭＣ Ｔ　（メディウム　チェイン−レングス　トリグリセリズ（ｍ！ｄｉｕｍ　ｃｈ ａｉｎ−ｌｅｎｇｔｈ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）　）油中に懸濁し、さら に、糖尿病患者の群に経口投与した。

上記配合物の化学組成を以下に示す： 好ましい　最適 Ａ部分： ウノのインツユリン　０．５−５　ｇｉ　ＩｇｍＬ−ａ−ホスホコリン　５０− ２０００　ｚｇ　５００ｍｇトランロールｆｉｇ）　ｆＴＲＡｓＹＬＭ ＯＬ　）　としてのアプロチニン　５０−２５０　ｍ！　１５０ｍｌ（５ｍｌ＝ １００．０ＯＯＫＩＵ） クエン酸　１−５ｇ１２．４ｇ（１ アスコルビン酸　１−７　ｇｉ　３．０ｇ１Ｔ＋Ｂ部分： ボリ才キンー４０−ステアレート　２−１２　ｇｍ　４．０ｇｍヒドロキシプロ ピルセルロース　０．５−８　ｇｍ　１．５ｇｍ配合物は以下のようにして調製 された：ＡＡ部分緩やかに攪拌しながら室温で完全に混合した。

Ｂ部分を１００ｍ１蒸留水にＲＰＣ及びポリオキシ−４０−ステアレートを完全 に溶解することによって調製した。

さらにＡ部分を緩やかに攪拌しながらＢ部分に加え、室温で完全に混合した。

このインシュリン配合物を、このまま、或いは１０から３０ｍ１のＭＣＴ　（メ ディウム　チェイン−レングス　トー　リグリセリズ（ｍｅｄｉｕｍ　ｃｈａｉ ｎ−１ｅｎｇｔｈ　ｊｒｉｇ１７ｃｅｒｉｄｅｓ）　）油（腸で溶解するような 被覆剤（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）及び体積膨張剤として作用する）中 に懸濁した状態で、糖尿病患者に経口投与し、これによって、配合物は、門脈を 通り、十二指腸−空腸一回腸に運ばれ、胃を空にするのが促進された。

生物学的実施例Ｇ ８人の糖尿病の患者に本研究に参加してもらった。絶食期間中の、研究日の早朝 、それぞれの被験者に実施例８の経口用インシュリンの配合物を経口で与えた； 血糖値を２時間測定した。

名前　性別　年齢　体重（ｋり　タイプ　投与量（１■）　面側１１　ｎ１ｌｏ ｌ／ｄｌｌ１０　６０　１２０（分） ＣＯＩ　Ｆ　７７　６０　ＩＩ　３０　１０．４　−　９．４ＩＤＳ　Ｍ　６３ 　６３　１１　２４　９．３　８．５　８．１ＳＤＧ　Ｍ　５１　５２　１１　 ２４　１０．４　８．４　７．０１１１　Ｍ　４４　７０　１　２４　９．５　 ７．９　７．８ＣＴＨＭ　３９　５０　１　２４　９．１　７．８　−＋ＩＣ５ Ｆ　５３　６５　ＩＩ　３０　１４．５　１０．１１　１０．！ＳにＷ　Ｍ　６ ６　６１　１１　３０　１０．’ｉ　９．７　８．７マＩＣＦ　４９　５７　Ｉ Ｉ　４８　２０．２　１７ｊ　１３．７実施例８のインシュリン配合物を、経口 投与した場合、両方の糖尿病のタイプの高血糖を効果的に制御して％ｓた。

図１ Ｆ（Ｇ　Ｍ量および血糖値 被験者Ｊ　Ｂ　Ｌ　＝　７　ｍｌ 〒　血糖値　÷ＨＧＨ 図２ 時間（時間） 一一一　血糖値　−＝　ＨＣ＝ （ＨＧＨのスケールを変えたことに注意）図３ ＩＩ（Ｇ　Ｉ（量および血糖値 被験者ＮＭ）Ｉ　：　１５　ｍ１ 時間（時間） ′１　血糖値　÷ＨＧＨ 図４ Ｉ−（Ｇ　Ｉ（量および血糖値 被験者Ｃ８Ｂ：１５ｍ１ 時間（時間） →　血糖値　÷ＨＧｉ−１ 図５ Ｗ　Ｇ　Ｂ（量および血糖値 被験者ＫＫＩ’Ｊ　＝　３０　ｍ１ 時間（時間） 〒　血ＩＩＩ値　÷ＨＧｉ−１ 図６ ８　Ｇ　）Ｎ量および血糖値 被験者ＣＳ　Ｋ：　３０　ｒｒｘ　１ →　血Ｗ値　÷旨Ｇ旨 （ＨＧＩ（のスケールを変えた二とに注意）図７ ８　Ｇ　）Ｉ量および血糖値 被験者ＣＭ　（：；　：コントロール 時間（時間） →　血糖値　÷ＨＧＨ 図８ ）（Ｇ　Ｉ（量および血糖値 被験者ＫＪ　Ｉ（：コントロール 時間（時間） ÷　血糖値　÷ＨＧＨ 図９ 被験者ＹＫＳ：コントロール 時間（時間） 一←　血ｍｕ　−”＝ＨＧＨ 図１０ ＨＧＨ配合物を経口 投与後のＩ（Ｇ　Ｍ量 時間（時間） ”’：７ントロール←７ｍｌ　÷＋５ｍｌ　→３Ｑｍｌ要約 薬剤配合物は、インシュリン、エリトロポイエチン、カルシトニンおよび成長ホ ルモン等の生物学的に活性のある材料、および上記材料に結合した、α−グリセ ロール経路または腸の上皮細胞において発見されるレシチンの他の形成経路に加 わっている祠料を形成するためのリン脂質からなるものである。このような配合 物において経口投与された生物学的に活性のあるタンパク質は、生物学的に利用 が可能であり、かつ生物学的に活性がある。

補正書の写しく翻訳文）提ａ書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年　９月２８日　′ ｂ敦

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．レシチンまたはｉｎ　ｖｉｖｏでレシチンの前駆体として作用することがで きる化合物と結合した生物学的に活性のある材料からなる薬剤配合物。
2. ２．該生物学的に活性のある材料がタンパク様である請求の範囲１に記載の配合 物。
3. ３．該生物学的に活性のある配合物がインシュリン、エリトロポイエチン、ブタ のソマトトロピン、ヒトの成長ホルモンまたはサケのカルシトニンである請求の 範囲２に記載の配合物。
4. ４．該生物学的に活性のある材料がレシチンの前駆体と共に存在する請求の範囲 １、２または３に記載の配合物。
5. ５．該レシチンの前駆体がリン脂質である請求の範囲４に記載の配合物。
6. ６．該リン脂質が以下の一般式を有するものである請求の範囲５に記載の配合物 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、必要であればモノ−またはポリ− 不飽和である例えば炭素原子数が１４から２６のアシル基を表わしており、Ｘは 水素原子またはリン脂質のヘッドグループ（ｈｅａｄ　ｇｒｏｕｐ）である。
7. ７．該リン脂質のヘッドグループ（ｈｅａｄ　ｇｒｏｕｐ）がエタノールアミン 、コリン、セリンまたはグリセロールの残基である請求の範囲６に記載の配合物 。
8. ８．該リン脂質が以下よりなるものである請求の範囲５に記載の配合物： ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓ ｐｈａｔｉｄｙｌ　ｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＤＰＭＧ）、ジパルミトイルホスファ チジルグリセロール（ｄｉｐａ１ｍｉｔｏｙｌ　ｐｈｏｓｈａｔｉｄｙｌ　ｇｌ ｙｃｅｒｏｌ）（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ｄ ｉｓｔｅａｒｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇ　ｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＤＳ ＰＧ）、シミリストイルホスフアチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏ ｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＭＣ）、ジパルミトイルホスファチ ジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ）（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、シミリストイルホス フアチジン酸（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｌｄｉｃ　ａｃｉｄ ）（ＤＰＭＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ　 ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　（ＤＰＰＡ）または顆ジステアロイルホ スファチジン酸（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ　ａｃｉｄ ）（ＤＳＰＡ）。
9. ９．該リン脂質が以下よりなるものである請求の範囲５に記載の配合物； 顆ジミリストイルホスファチジルエタノールミン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ　ｐ ｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＤＰＭＥ）、顆ジパル ミトイルホスファチジルエタノールミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ　ｐｈｏｓｐ ｈａｔｉｄｙｌ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＤＰＰＥ）、および 顆ジステアロイルホスファチジルエタノールミン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ　ｐｈ ｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＤＳＰＥ）。
10. １０．レシチンよりなる請求の範囲１に記載の配合物。
11. １１．親水性の液体よりなる請求の範囲１から１０のいずれかに記載の配合物。
12. １２．親水性の界面活性剤を含む請求の範囲１から１１のいずれかに記載の配合 物。
13. １３．プロテアーゼ阻害剤を含む請求の範囲１から１２のいずれかに記載の配合 物。
14. １４．親油性の相および親水性の相からなる請求の範囲１から１２のいずれかに 記載の薬剤配合物。
15. １５．該親油性の相が以下よりなる請求の範囲１４に記載の配合物； 顆１またはそれ以上の油（コレステロールまたはカイロミクロンのマトリックス を形成する他の材料等）；顆レシチンまたは他の使用できるリン脂質；および顆 親油性の界面活性剤。
16. １６．該生物学的に活性のある材料の安定剤を含む請求の範囲１から１５のいず れかに記載の配合物。
17. １７．乳化補助剤を含む請求の範囲１４または１５に記載の配合物。
18. １８．安定剤および／または可塑剤を含む請求の範囲１から１７のいずれかに記 載の配合物。
19. １９．防腐剤を含む請求の範囲１から１８のいずれかに記載の配合物。
20. ２０．該防腐剤が抗酸化剤からなる請求の範囲１９に記載の配合物。
21. ２１．該防腐剤が抗微生物剤からなる請求の範囲１９または２０に記載の配合物 。
22. ２２．固体である請求の範囲１から２１のいずれかに記載の配合物。
23. ２３．成分を混合することからなる方法である請求の範囲１から２２のいずれか に記載の薬剤配合物の調製方法。
24. ２４．以下よりなる方法である薬剤組成物の調製方法：（ｉ）　　親油性の相を 提供する； （ｉ　ｉ）　生物学的に活性のある物質およびレシチンまたはレシチンの前駆体 からなる親水性の相を提供する；および （ｉ　ｉ　ｉ）親油性および親水性の相をよく混合することによって２相システ ムを形成する。
25. ２５．該配合物を凍結乾燥によって固体状にする請求の範囲２３または２４に記 載の方法。
26. ２６．該配合物を顆粒状または粒子状の担体上に噴霧することによって固体状に する請求の範囲２３または２４に記載の方法。
27. ２７．請求の範囲１から２２のいずれかに記載のおよび／または請求の範囲２３ から２６のいずれかに記載の方法によって製造できる配合物を経口または腸管内 に投与することからなる、ヒトまたは他の動物の治療方法。
28. ２８．生物学的に活性のある材料によって治療可能または制御可能な症状の治療 または予防を目的とした経口または腸管内に投与可能な配合物の調製において、 請求の範囲１から２２のいずれかに記載のおよび／または請求の範囲２３から２ ６のいずれかに記載の方法によって製造できる配合物の構成成分の使用。