JPH05506430A - インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インスリン感性他剤類の高血圧治療のための使用背景 本発明は公知医薬化合物の新しい使用を提供する。特に、本発明は、チアゾリジ ンジオン誘導体類の如きある種のインスリン感性他剤類を用いる高血圧の治療を 提供する。これらの化合物は従前より糖尿病の治療につき知られている。

循環インスリンと高血圧との間に関係があるという事実は文献でしばしば議論さ れてきた。かくして、例えば、ベレダら（Ｐｅｒｅｄａ。

ｅｔ　ａｌ）　［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ−（＾ａ、　Ｊ 。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、）２０２　（２）：　２４９〜２５２　（１９６２）］は、イ ンスリン投与によるイヌにおける血圧の増加を報告している。デフロンツｔ　（ ＤｅＦｒｏｎｚｏ）　［ディアベトロギア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）２１　 ：　１６５〜１７１　（１９８１）］は、この高血圧の増加を、血管容量を拡大 する腎臓のナトリウム保持に対するインスリンの効果に帰しているが、ローエら （Ｒｏｖｅ、　ｅｔ　ａｌ）　［ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）３０　： ２１９〜２２５　（１９８１年３月）〕は、それを、交感神経系の活性増大に帰 している。他の研究では、インスリン抵抗性の結果としての高インスリン血症は 高血圧に関与するとの示唆がなさ熟でいる。

これは、肥満はインスリン抵抗性に関与することが知られており、それは、肥満 における高インスリン血症は高血圧の原因となる主要因子であるという通常抱か れている見解であるという事実に帰せら二カル・インベスティゲーシ覆ン（Ｊ、 　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　）　７５　：　８０９−８１７　（１９８５年 ３月）］参照。本態性高血圧の患者はインスリン抵抗性を有することが報告され ている。フェラッニニイら（Ｐｅｒｒａｎｉｎｉ、ａｔ　ａｌ）　［二ニー・イ ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ、Ｅｎｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、）３１ ７　：　３５０〜７　（１９８７）　］。

最後の研究において、インスリン抵抗性の測定値は動脈血圧に直接相関したこと が報告されている。機能的膵臓を持つ患者では、インスリン抵抗性は循環インス リン濃度に直接関係する。

／グリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は特徴的な新しいクラスのチアゾリジ ン系抗糖尿病性薬剤であり、それは、非インスリン性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の動 物モデルで血中グルツースを低下させる一方、インスリンの循環濃度を現実に減 少させる。これは、末梢組織のインスリンに対する応答性を改善することによっ て達成されると信じられている。例えば、チヤツプら（Ｃｈａｎｇ、　ｅｔ　ａ ｌ）　［ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）３２　：　８３０〜８３８　（１ ９８３年９月）］参照。

糖尿病、肥満、および高血圧、ならびに糖尿病および高血圧双方を呈する患者の 心臓発作の危険増大との間の密接な関係のため［例えば、ツァグルニス（Ｔｚａ ｇｏｕｒｎｉｓ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（＾−，Ｊ、Ｍ ｅｄ、）、８６　（増補版ＩＢ）：５０〜５４　（１９８９）参照］、当該分野 で必要とされるのは、糖尿病および高血圧双方を治療する薬剤である。

情報の陳述 糖尿病の治療で有用なチアゾリジン誘導体は米国特許第４２８７２００号；第４ ６８７７７７号：および第４５７２９１２号に記載されている。それらのインス リン抵抗性への効果は、例えば、チヤツプら（Ｃｈａｎｇ、　ｅｔ　ａｌ）、ダ イアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　３２　：　８３９〜８４５およびチヤツプ ら、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）３２　：　８３０〜８３８　（１９８ ３）に記載されている。循環インスリンと高血圧との関係は前記した文献で議論 されている。

発明の概要 本発明は、特に、高血圧を治療または予防するのに効果的な量のインスリン感性 化化合物をインスリン抵抗性患者に投与することを特徴とする該患者において高 血圧を治療または予防する方法を提供する。また、シグリタゾン、ビオグリタゾ ン、およびＣＳ　０４５、メトフォルミン、ある種のインドールアミン類および 発熱療法ベータ作用薬の如きチアゾリジンジオン類を含めた特別のインスリン感 性化剤の本性への使用も提供する。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明は、インスリン抵抗性患者を治療す るのに有用なりラスの薬剤を提供し：これらの薬剤は当該患者の血圧を低下させ る特に良好な効果を有する。

インスリン感性化剤とは、組織のインスリンへの応答性を増大させることによっ て血中グルコース濃度を低下させるいずれの薬剤をも意味する。

インスリン抵抗性高血圧に罹った患者とは、インスリン抵抗性を示し、それによ り、高血圧を示すような患者を意味する。かかる患者はよく知られており、当該 分野の通常の医師により容易に決定される。

治療とは、インスリン抵抗性および／または高循環インスリン濃度によって引き 起こされる血圧を低下させることいずれをも意味する。予防とは、病気の重症度 に応じて、インスリン抵抗性患者における高血圧の部分的ないしは全部の回避を 意味する。

チアゾリジンジオン類は本発明において特に有用であり、米国特許第４２８７２ ００号；第４６８７７７７号；および第４５７２９１２号に記載されている方法 によって製造され、ここに参照のために挙げる。本明細書中に記載する投与形態 および投与法は本発明の方法を実施するのに有用である。より具体的な用量は後 記する。

発熱療法ベータ作用薬はよく知られたクラスの抗糖尿病性薬剤であり、例えば、 スミスクマラインービーチアム（Ｓ＠１ｔｈＫｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａ＠）によ って開発された化合物ＢＲＬ、２６８３０　（パイオヶスヵ・アンド・バイオフ ィジカ・リサーチ・コミューニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅａｉｃａ　ａｎｄ　 Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｗｓ、　）　１２８　：　９２ ８〜９３５　（１９８５）；およびＢＲＬ３５１３５　（ダイアベーテス（Ｄｉ ａｂｅｔｅｓ）、３５巻：アブストラクト番号２６２および２６３．１９８６） が例示される。メトフォルミンは、例えば、ベテーセンら（Ｐｅｔｅｒ＋＋ｅｎ 、　ａｔ　ａｌ）　［ダイアベティック・メディシン（ＤｉａｂｅｔｉｃＭｅｄ ｉｃｉｎｅ）６　：　２４９〜２５６　（１９８９）］に記載されている。

あるクラスの糖尿病インドールアミン類は１９８８年１１月１４日付は出願の同 時係属出願０７／２７０５５１号、および１９８９年１０月２７日付は出願の国 際出願ＰＣＴ／ＵＳ８９１０４７１１号に記載されている。

本発明の好ましい化合物はシグリタゾン、（２，４−チアゾリジンジオン）、５ −　［［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシコフェニル］メチル］− １（±）−または（±）−５−［ｐ−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ 〕ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン）；ビオグリタゾン塩酸ｊＭ　（５ −［［４−［２−（５−エチル−２１−ビワジニルーエトキシコフェニル］メチ ル〕−１−塩酸塩、（±）；　（２）（±）　−５−［ｐ　−［２−（５−エチ ル−２−ピリジル）エトキシコベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン−塩酸 塩）；およびＣ３０４５（５−（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）メトキシ ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオンを包含する。

いずれの通常の投与経路も使用できるが、本発明の好ましいチアプリジンジオン 化合物類は、好ましくは、血圧への好影響を目的として、インスリン感性化を実 行するためにヒトに経口投与する。この目的には、当該化合物を用量歯たり１ｋ ｇにつき１００マイクログラムからＩｋｇにつき６ｍｇを投与し、毎日１ないし ３回投与する。（静脈内、筋肉内、および腹腔内投与の如き）非経口投与も使用 できる。本発明の他の化合物についての等効能用量および他の投与経路もか（し て使用され、それは通常の技量の医師によって容易に決定される。

正確な用量は、患者の年令、体重および状態ならびに投与の頻度および経路に依 存する。かかる変法も実行者の技量の範囲内のものであるか、あるいは容易に決 定できる。

音響医学治療の使用には、本発明の化合物を、動物または患者が高血圧の発生に 特に罹り易い場合にのみ予防的に使用することが要求される。罹患性を増大させ る状態および環境は通常の技量の医師なら容易に確認でき、グルコース不耐性、 インスリン抵抗性、高インスリン血症および肥満を包含する。

これらの化合物の予防的使用において、高血圧の予防に効果的な用量は治療的使 用について記載したごく患者の応答によって容易に決定され、一般に、当該病気 を治療するのに要するよりも幾分少ない。

好ましい具体例の記載 以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ インスリン抵抗性晴乳動物のよく知られたモデルであるＺｕｃｋｅｒラットでシ グリタゾンをテストし、以下に述べるごとく血圧を低下させることが示された。

２群の６週齢肥満雌性（ｆａ＃ａ）Ｚｕｃｋｅｒラット［１０匹の対照群および １０匹の実験群］に、６５％炭水化物、１８％蛋白質、５％脂肪、５％繊維質、 ０．１％塩化ナトリウム（ＮａＣＩ２）を含有し、残りは水、ビタミン類および モネラル類である飼料を給餌した。

実験群には０．０５％（ｗ／ｖ）　ＩＩ料料金合物３３ないし５８ｍｇ／ｋｇ体 重／日、摂食量から計算）として薬物（シグリタゾン粉末）を３０日間摂取させ た。対照群には薬物を摂取させなかった。

圧変換器に取り付けた大腿動脈カテーテルを留置することによって、非麻酔、非 拘束状態で平均動脈圧（ＭＡＰ）を測定し、ならびに血中グルコースおよび血漿 インスリン濃度の測定用に血液を採取した。実験結果を表１に掲げる。

実施例２ 患におけるのインスリン感性化化合物の効果を以下に示す。肥満、インスリン− 抵抗性アカゲザルにビオグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ／日、経口栄養）を２週間投 与した。グルコース耐性は６匹のうち５匹のサルで実質的に改善された。収縮期 血圧は平均１５ｍｍＨｇ低下し；平均動脈圧（ＭＡＰ）は平均８．４ｍｍＨｇ減 少した。これらのデータは、このタイプの薬剤によるインスリン感性化の改善は 血圧低下に効果的な治療であることを示す。

表１ シダリタゾンが平均動脈圧（ＭＡＰ）および尿排出量に与える効果ＭＡ　Ｐ　（ ｍｍＨｇ）　１１９±２（ｎ＝９）　１１２±４（ｎ＝６）　ｐ＜　０．０５’ 尿排出量　８０±５（ｎ・９）９７±８（ｎ・６）　ｐ　＜０．０５’インスリ ン　１７１±２０６０±９ （＋Ｕ／＋１） 実験期間にわたり、両群間で体重または飼料摂取量に有意な差ζよなかった。外 科手術の間の複雑性のため、１匹の動物を対照群力１ら失い、実験群から４匹を 失った。

シグリタゾンはｆａ、＃ａ　Ｚｕｃｋｅｒう・ノドにおいて血圧を有意（こ低下 させた。

１データは平均値上標準偏差で示し、有意性はベアのスチ二−デントのｔ−検定 で決定 １血圧測定の比較には片側を一検定を使用３尿排出量測定の比較には両側を一検 定を使用要約書 本発明は、インスリン感性化剤、特にシグリタゾンまたはピオグリダゾンを投与 することよりなるインスリン抵抗性患者において高血圧を治療する方法を提供す る。

国＠調査報告 ｋｓ、工Ａｍ−−Ｔ４ａ　ＰＣＴ／ＵＢ　９１１００３４８−＋−―＋―暴＋― −―−−――＋＋＋＋―−一一一・―――−−―−−階一彎−−――−−―−― −−−―−−―−−−ＵＳ−＾　−：５４２９２７　２４−１１−７０　Ｋｓｌ ｒｍ　−Ｎｏｎｅ　−Ｒ１ｅｎ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．インスリン感性化化合物の、インスリン−抵抗性患者における高血圧の治療 または予防用医薬製造のための使用。
2. ２．該化合物が一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、７〜１１個の炭素原子のフェニルアルキル、またはフェニル； ここに、Ｒ２は結合手または低級アルキレン基を意味し；ここに、Ｌ１およびＬ ２は同一または異なり、低級アルキルであるか、あるいはＬ１およびＬ２は結合 してアルキレン基を形成する、ただし、Ｒ１：がアルキル以外である場合、Ｌ１ およびＬ２はさらに水素であってもよい］ で示されるチアゾリジンジオン誘導体である請求の範囲第１項記載の使用。
3. ３．該化合物がシグリタゾンである請求の範囲第２項記載の使用。
4. ４．該化合物がピオグリタゾン塩酸塩である請求の範囲第１項記載の使用。
5. ５．該化合物がメトフォルミンである請求の範囲第１項記載の使用。
6. ６．該化合物が抗糖尿病性インドールアミンである請求の範囲第１項記載の使用 。
7. ７．該化合物が発熱療法β−作用剤である請求の範囲第１項記載の使用。
8. ８．該化合物がＣＳ０４５である請求の範囲第１項記載の使用。