JPH05507012A - イオン導入による投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン導入による投与デバイス 技　術　分　野 本発明は、イオン導入により、皮膚または粘膜を貫通して、薬剤を投与するデバ イスに関する。より詳細には、本発明は、ポリマー系電極を有する電気作動方式 のイオン導入による投与デバイスに関する。

背　景　技　術 Ｄｏｒｌｔｎｄのｌ１ｌａｓｌ＋ｒｌｅｄ　Ｍｅｄｉｃｓｌ　Ｄｉｅｌｉｕｕｙ によれば、イオン導入とは「電流によって、溶解可能な塩類のイオンを治療のた めに体の組織内に導入すること」と定義される。イオン導入デバイスは１９００ 年代の初期以来公知となっている。

英国特許明細書第４１０，００９号（１９３４年）は、当時技術的に公知の初期 の該デバイスの欠点の１つ、すなわち、患者を特殊な低電圧電流源近傍に固定す る必要を生じさせる該電流源の必要性をなくしたイオン導入デバイスを記載して いる。英国特許明細書のこのデバイスは、皮膚を貫通して投与するために、電極 と薬物または薬品を含有する物質とから電池を形成させることによって作られた 。

該電池は薬物をイオン導入によって投与するのに必要な電流を生じた。このよう に、この歩行可能なデバイスは虫者の日常の活動に実質的にさほど支障を来すこ となくイオン導入による薬品の投与を可能にした。

さらに最近になって、この薬品投与方式に対する関心の復活を示す多数の米国特 許がイオン導入分野に発行されている。たとえば、Ｙｅｔｏｏｎらの米国特許第 ３．９９１，７５５号Ｈ１ｘｃｏｂｕｎらの米国特許第４，１４１．３５９号； Ｗｉ　ｌ　ｔｏｎの米国特許第４．３９８．５４５号：およびＩｘｃｏｂｓｚｎ の米国特許第４．２５０，８７８号はイオン導入デバイスの例およびその適用を 開示している。

イオン導入法は、塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニノリン、 リン酸デキサメタシンナトリウム、インスリンおよび多数の他の薬品を含む薬物 または薬品の皮膚貫通投与に有効なことが認められている。おそらくイオン導入 法の最も広く行きわたった用途は、ピロカルビン塩類をイオン導入により投与す ることによってのう宿性線維症を診断することにあると思われる。ピロカルビン が発汗を刺戟し；汗を集めて、その塩化物含有量を分析して、疾病の存在を検知 する。

現在公知のイオン導入デバイスにおいては、少なくとも２つの電極が用いられる 。これらいずれの電極も、体の皮膚のある部分と緊密な電気的接触状態にあるよ うに配置される。活性電極またはドナー電極と呼ぶ一方の電極はイオン性物質、 薬物、薬品前駆物質または薬品をイオン導入法によって体内に投与する電極であ る。対向電極または帰電極と呼ぶ他方の電極は体を通る電気回路を閉じる働らき をする。患者の皮膚を電極と接触させるとともに、両電極を電気的エネルギー源 、たとえば電池と接続することによって回路が完成する。たとえば、体内に投与 すべきイオン性物質が正に帯電しているならば（すなわち、カチオン）、アノー ドは活性電極であって、カソードは回路を完成する働らきをする。投与すべきイ オン性物質が負に帯電しているならば（すなわち、アニオン）、カソードは活性 電極であって、アノードは対向電極である。

あるいは、アノードおよびカソードの両方を、体内に反対荷電の薬品を投与する のに用いることができる。このような場合には、両電極が活性電極またはドナー 電極と考えられる。たとえば、アノードは正に帯電したイオン性物質を体内に投 与できるのに対して、カソードは負に帯電したイオン性物質を体内に投与するこ とができる。

イオン導入による投与デバイスが無電荷の薬品または薬剤を体内に投与するのに 使用できることも公知である。これは電気浸透と呼ぶ方法によって行われる。

電気浸透は、ドナー電極により、皮膚を横切って加えられる電界の存在によって 誘起する液体溶剤（たとえば、無電荷の薬品または薬剤含有液体溶剤）の皮膚貫 通束である。

さらに、既存のイオン導入デバイスは、一般に、体内にイオン導入により投与す るために（イオン化されたか、もしくはイオン化可能な薬剤または該薬剤の前駆 物質が好ましい）有効薬剤の溜めすなわち源を必要とする。イオン化されたかま たはイオン化可能な薬剤の該層めすなわち源には、前記１ａｅｏｂ＋ｓｎの米国 特許第４．２５０．８７８号に記載されているようなパウチか、またはＷ＋ｂＮ ｅ＋の米国特許第４．３８３．５２９号およびＡｒ１ｕｒｘらの米国特許第４， ４７４．５７０号に記載されているような予備成形されたゲル体がある。このよ うな薬品溜めはイオン導入デバイスのアノードまたはカソードに電気的に接続さ れて、１つ以上の所望薬剤の固定源または更新源となる。

さらに最近になって、ドナー電極および対向電極の集成体が「多層」構造を有し ているイオン導入による投与デバイスが開発された。これらのデバイスでは、ド ナー電極および対向電極の集成体がそれぞれ多層の（通常）ポリマーマトリック スによって形成される。たとえば、Ｐｕ５ｉの米国特許東４，７３１．０４９号 は、親水性ポリマー系電解液溜め層および薬品溜め層、皮膚接触ヒドロゲル層、 ならびに場合により１つ以上の半透膜層を有するドナー電極集成体を開示してい る。５ｉｂａｌｉ＋の米国特許第４，６４０．６８９号は図６で、ドナー電極（ ２０４）、第１薬品溜め（２０２）、半透膜層（２００）、第２薬品溜め（２０ ６）、および微小孔のある皮膚接触膜（２２’）より成るドナー電極集成体を有 するイオン導入による投与デバイスを開示している。電極は炭化プラスチック、 金属箔または金属化マイラーフィルムのような他の導電性フィルムでつくること ができる。さらに、Ａｒ１ｕｒｉらの米国特許第４．４７４，５７０号は、電極 集成体が導電性樹脂フィルム電極層、親水性ゲル溜め層、電流配送および導電層 ならびに絶縁支持体層を含むデバイスを開示している。Ａ＋ｉυ「ａらは、アル ミニウム箔電極、炭素繊維不織布電極および炭素含有ゴムフィルム電極を含む数 種類の電極層を開示している。

別の人は、粉末金属のような導電性充填剤を添加したゴムまたは他のポリマーマ トリックスより成る電流配送部材を有する生物医薬的電極の使用を提案している 。たとえば米国特許第４．３６７．７４５号を参照されたい。しかしながら、該 フィルムにはいくつかの欠点がある。第１に、ポリマーマトリックスへの金属粒 子添加量が約６５容量％に近づくと、マトリックスは壊れ始め、またあまりに砕 けやすくて取扱うことができなくなる。金属粒子添加量が約５０ないし６０容量 ％にすぎない場合であっても、生成したフィルムは極度に堅くて、非平面の表面 にはうまく順応しない。これは、皮膚または粘膜に装着するのに用いられる電極 を設計する場合にとくに不利である。体の表面に装着するのに用いられるイオン 導入電極は、適用される体表面本来の形状の輪郭を示すだけの柔軟性をもってい なければならない。

イオン導入による投与デバイスの薬品溜め層および電解液溜め層は親水性ポリマ ーで作られている。たとえば、Ａｒｉｕｔｍらの米国特許第４，４７４，５７０ 号、Ｗｅｂｉｔ＋ｒの米国特許第４，３８３．５２９号およびＳ■ｉｋｉの米国 特許第４．７６４．１６４号を参照されたい。親水性ポリマーを用いるのにはい くつかの理由がある。第１に、水は多くの薬品塩類をイオン化させるのに好まし い溶剤である。第２に、親水性ポリマー成分（すなわち、ドナー電極中の薬品溜 めおよび対向電極中の電解液溜め）は皮膚から（すなわち、皮膚を貫通する水分 損失または汗によって）水分を吸収するか、または粘膜から（たとえば、口腔粘 膜の場合には唾液を吸収して）水分を吸収することによって水和すると同時に体 に付着することができる。一旦水和すると、デバイスは体にイオン化された薬剤 を投与しはじめる。このことは薬品溜めを乾燥状態で作れるようにし、デバイス のンエルフライフをより長くするものである。

先行技術は、また、薬品投与効率および極端なｐＨによって引き起される皮膚の やけどをできるだけ少なくするという観点から成る電極組成物が好ましいことも 認めている。たとえば、米国特許第４．７４４．７８７号；同第４．７４７，８ １９号および同第４．７５２，２８５号はいずれも、デバイスの作動中に酸化さ れるかまたは還元されるイオン導入電極を開示している。好ましい電極物質には 、薬品の塩化物塩を投与するのに用いられる銀アノード電極および銀／塩化銀カ ソード（帰）電極がある。アノードに生成する銀イオンは薬品対向イオン（すな わち塩化物イオン）と化合して、不溶解の塩化銀沈澱を生成する。

これは体内に投与しようとする薬品イオンと銀イオンとの競合を減少させて、デ バイスの効率を高める。

発明の開示 本発明の目的は、イオン導入による投与デバイスに改良された電極を提供するこ とにある。

本目的および他の目的は、ドナー電極集成体、対向電極集成体ならびにドナー電 極集成体および対向電極集成体と電気的に接続させるように用いられる電源を含 む電気作動方式のイオン導入による投与デバイスによってかなえられる。

ドナー電極集成体および対向電極集成体の少なくとも１つは薬剤を含有する薬剤 溜めを含有し、薬剤溜めは体表面と薬剤移送関係になるように用いられ、かつ電 極は電源および薬剤溜めに電気的に接続するように用いられる。電極は、マトリ ックス内に導電性網目を形成する約５ないし４０容量％の導電性充填剤、および デバイスの作動中に酸化または還元させることができる約５ないし４０容量％の 化学種を含む。

電極がアノードの場合には、化学種は酸化させることができ、銀または亜鉛のよ うな金属が好ましい。電極がカソードの場合には、デバイスの操作中化学種は還 元させることができ、塩化銀が好ましい。導電性充填剤は導電性繊維、たとえば 黒鉛繊維または炭素繊維を含むのが好ましい。

図面の簡単な説明 図４は本発明によるイオン導入による薬品投与デバイスの略図である。

図２は本発明によるイオン導入による投与デバイスの別の態様の略図である。

図３はイオン導入電極の１つの態様の側断面図である。

発明の実施態様 図１は体表面２２を経て有効薬剤を投与するイオン導入による投与デバイス１０ の略図である。体表面２２は典型的には健全な皮膚または粘膜である。イオン導 入による投与デバイス１０は、ドナー電極集成体８、対向電極集成体９、電源２ ７（たとえば、電池）および任意の制御回路１９を含む。

ドナー電極集成体８はドナー電極１１および薬剤溜め１５を含む。薬剤溜め１５ はデバイス１０によってイオン導入により投与される有効薬剤を含有する。

ドナー電極集成体８はイオン導電性接着層１７によって体表面２２に付着される 。

イオン導入による投与デバイス１０は、電極集成体８から離間した位置の体表面 ２２に置かれる対向電極集成体９を含んでいる。対向電極集成体９は対向電極１ ２および電解液溜め１６を含む。対向電極集成体９はイオン導電性接着層１８に よって体表面２２に付着される。ドナーおよび対向電極集成体８および９は通常 、体表面２２に電極集成体８および９の適用前に除かれる剥離可能な剥離ライナ ー（図示せず）を含んでいる。電解液溜め１６は薬理学的に許容しうる塩を含有 する。溜め１６に適当な電解液には塩化ナトリウム、アルカリ塩類、塩化物、硫 酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩およびアスコルビン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩 のような有機酸塩ならびにそれら混合物がある。溜め１６は、また、緩衝剤を含 むこともできる。対向電極１２がカソードで、銀／塩化銀より成り、場合により リン酸ナトリウム緩衝剤を有する場合には、塩化ナトリウムが適当な電解液であ る。

デバイス１０が蓄電中の場合には、デバイスは開路を形成するので電流は流れな い。デバイス１０を轡者の皮膚または粘膜上に置くと、電極間の回路は閉じ、電 源はデバイスおよび患者の体を通して電流を送り始める。デバイス１０の導電性 部分（すなわち、電源２７を電極１１および１２に接続するのに用いられる部分 ）を流れる電流は電子によって搬送され（電子導電）、一方デバイス１０の水和 された部分（すなわち、薬剤溜め１５、電解液溜め１６ならびにイオン導電性接 着層１７および１８）を流れる電流はイオンによって搬送される（イオン導電） 。電流をデバイスに流すためには、電極における酸化および還元電荷移動反応に より、電荷を電極１１および１２からそれぞれ溜め１５および１６中に溶解して いる化学種に移行させることが必要である。

電極１１および１２は、それぞれ、導電性充填剤およびデバイスの作動中酸化ま たは還元させることができる化学種を含有するポリマーマトリックスより成る。

導電性充填剤および化学種と適切に混合できる任意のポリマーは電極１１および １２のポリマーマトリックスとして使用することができる。電極１１および１２ のマトリックスとして用いるのに適当なポリマーの例には、これに限定されない けれども、ポリアルケン類、ポリイソプレン類、−ゴム類、ポリ酢酸ビニル、エ チレン酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ塩化ビニル 、セルロース系ポリマー、ポリエチレンオキシド類、およびポリアクリル酸ポリ マーがある。電極１１および１２として好ましいポリマーマトリックスはエチレ ン酢酸ビニルコポリマーである。

電極１１および１２のポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックス内に導電 性網目を形成する約５ないし４０容量％、好ましくは約１５ないし３０容量％、 最も好ましくは約２０ないし２５容量％の導電性充填剤を含有する必要がある。

ポリマーマトリックス内に導電性網目を形成する導電性充填剤は炭素繊維または 黒鉛繊維より成るのが好ましい。

マトリックスは、また、デバイスの作動中酸化または還元させることができる約 ５ないし４０容量％、好ましくは約１５ないし３０容量％、最も好ましくは約２ ０ないし２５容量％の化学種を含んでいる。上記のように、電流がデバイス１０ を流れるに従い、電極１１および１２の少なくとも１つの表面に沿って、若干の 化学種の酸化または還元が起る。種々の電気化学反応が利用できるけれども、本 発明は、電極１１および１２の少なくとも１つの一部分が電荷移動化学反応に関 与する一種の電荷移動反応を利用する。すなわち電極１１および１２の少なくと も１つの中で物質が消耗または生成する。これは、電極で生じる酸化および／ま たは還元反応によって達成される。好ましい酸化／還元反応の例には次のものＡ ｇ＋ＣＩ−＝ＡｇＣ１＋ｅ− Ｚｎ＋２ＣＩ−＝ＺｎＣ１２＋２　ｅ−ここで正反応はアノード電極で起る酸化 反応であり、逆反応はカソード電極で起る還元反応である。他の標準電気化学反 応およびそれぞれの還元電位は技術的に周知である。ＣＲＣｔｌｕｄｂｏｏｋ　 ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｕｄ　Ｐｈ７ｓｉｅｓ、第６７版、Ｄ１５１〜５８ 頁（１９８６〜１９８７年）を１＃照されたし。

電極をアノードとして使用すべき場合には、デバイスの作動中化学種を酸化させ ることができなければならない。酸化させることができる適当な化学種には、銀 、亜鉛、銅、ニッケル、錫、鉛、鉄、クロムおよびＣＲＣｔｌａｎｄｂｏｏｋ　 ｏｆＣｈｅＩｌｉ＋ｂｙ　１ｎｄ　Ｐｈ７ｓｉｃ＋　、第５７版、Ｄ−１４１な いし１４６に挙げである他の酸化可能な化学種のような金属がある。酸化させる ことができる好ましい化学種は金属、好ましくは粉末状の金属である。最も好ま しいのは銀粉および亜鉛粉である。

電極をカソードとして使用すべき場合には、化学種はデバイスの作動中還元させ ることができなければならない。還元させることができる適当な化学種には塩化 銀、臭化銀、ヘキサジアノ鉄酸銀、およびＣＲ，ＣＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＰｈｙ＋ｉｅ＋　、第５７版、Ｄ−１４１ないしＤ− １４６に挙げである他の還元可能な化学種がある。これらのうちでは塩化銀が最 も好ましい。

単一物質中に導電性充填剤および酸化／還元可能な化学種の機能を兼ね備えさせ ることが可能である。たとえば、金属被覆黒鉛繊維は導電性網目のみならずまた 酸化させることができる化学種となる。

図３に示す１つの別の態様において、電極１１は貫通する複数の流体流動通路３ ０を有している。多くの公知の手段、たとえば電極を作った後に電極に孔をあけ るか、または電極を作ると同時に金型インサートを用いて通路を（たとえば成形 によって）形成させることによって、通路３０を作ることができる。もしくは、 電極１１のマトリックス中に、十分な量、一般には約１０ないし５０容量％、好 ましくは約２０ないし３５容量％、最も好ましくは約２５ないし３０容量％の細 孔形成剤を混合することによって、電極１１（または電極１２）中に通路３０を 形成させることができる。これらいずれの場合においても、水のような溶剤を行 き渡らせることができる複数の通路が電極１１内に形成される。図３の電極は、 投与デバイス、具体的には薬剤溜めを非水和条件下でつ（ることを可能にし、そ れによってデバイスに長く、より安定なシェルフライフを与えるという点におい てさらに有利である。水および／または他の液体溶剤は、使用時に電極表面に適 用することができる。細孔形成剤は溶剤（たとえば水）を吸収し、それにより「 多孔性」電極マトリックス内の複数の流体流動通路３０に沿う水の移行によって 下層の薬品または電解液溜め層を水和させて、デバイスを作動（すなわち水和） 状態におくことができる。

電極１１および１２内に通路３０を形成させるのに有効な細孔形成剤には固体お よび細孔形成液体がある。細孔形成液体という表現は、一般に半固体および粘稠 液体を含む。固体のみならずまた液体の細孔形成剤という用語は、流体好ましく は水によって、電極から溶解、抽出、または浸出して、連続気泡型多孔性構造体 をつくることができる物質を含んでいる。さらに、本発明に適当な細孔形成剤は 、電極ポリマーマトリックスに物理的または化学的変化を引き起さずに溶解、浸 出、または抽出することができる細孔形成剤を含何する。細孔形成固体は概して 約０．１ないし２００ミクロンの大きさを冑し、アルカリ金属塩類、たとえば炭 酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム 、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエ ン酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等：アルカリ土金属塩類、たとえばリン酸カル シウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウム笠、遷移金属塩類、たとえば塩化第二 鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、フッ化マグネシウム、フッ化ケイ素酸 マグネシウム等、有機化合物、たとえば、糖スクロース、グルコース、フルクト ース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルドロ ース、タロース、ソルビトール等を含む多糖類を含む。細孔形成剤は、また、ス ターチ−グラフトポリ（Ｎａ−アクリレート、コーアクリルアミド）ポリマー、 ＣｕｂｏｎＸ■、Ｃｔｒｂｏｐｏｌｏ等のような溶解可能なポリマーであること もできる。好ましい細孔形成剤はアイオワ州、　１ＪｕｃｔｌｉｎｅのＧｎｉｅ 　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、からＷＮｅｒｌｏｅｋ”という商品名で市 販されているスターチ−グラフトポリ（Ｎａ−アクリレート、コーアクリルアミ ド）ポリマーである。細孔形成剤は無毒で電極マトリックス内に流体流動通路３ ０を形成する。通路３０は下層の薬品または電解液溜めに水および／または他の 液体溶剤を運ぶのに効果的であって、外部の液体溶剤（たとえば水）源を用いて 下層溜めを速やかに水和させて、デバイスを迅速に始動させることができる。

図２は番号２０が付けられている別のイオン導入による投与デバイスを示す。

デバイス２０も、デバイス１０と同様に、また、電源２７（たとえば、電池）お よび任意の制御回路１９を含んでいる。しかしながら、デバイス２０では、ドナ ー電極集成体８および対向電極集成体９は絶縁体２６に物理的に結合されて、単 一自蔵装置を形成している。絶縁体２６は、電極集成体８と９との間の電気的お よび／またはイオンの移送を阻止することによって、電極集成体８および９が短 絡しないようにする。絶縁体２６は、イオンおよび水のいずれの通過をも許さな い疎水性の非導電性ポリマー物質から成るのが好ましい。好適な絶縁性物質は非 孔質のエチレン酢酸ビニルコポリマーである。

もしくは、ドナー電極集成体８および対向電極集成体９の両方を、体表面２２を 経て異なる有効薬剤をイオン導入により投与するのに用いることができる。たと えば、正の薬剤イオンは、アノード電極集成体から体表面を経て投与することが でき、一方、負の薬剤イオンはカソード電極集成体から投与することができる。

もしくは、中性の薬品を電気浸透によって、いずれか一方の電極集成体から導入 することができる。

図２に示す、ドナー電極集成体８、絶縁体２６および対向電極集成体９の並列配 置に代るものとして、対向電極集成体を中心に配置し、絶縁体２６およびドナー 電極集成体で包囲して、同心円的に電極集成体を配列させることができる。所望 の場合には、中心に配置したドナー電極集成体を対向電極集成体で包囲して、電 極集成体を逆にすることができる。電極集成体の同心円的配列は、円形、楕円形 、矩形または任意の種々の幾何学的構造であることができる。

電源２７は、典型的には１つ以上の電池である。電池に代るものとして、異なる 電気化学的カップルより成り、互いに電気接触状態に菫かれるドナー電極１１お よび対向電極１２によって形成されるガルバニックカップルによってデバイス１ ０に電力を供給することができる。体内にカチオン性薬剤を投与するための典型 的な物質には亜鉛ドナー電極１１および銀／塩化銀対向電極１２がある。Ｚｎ− Ａｇ／ＡｇＣ７ガルパニックカップルは約１ボルトの電位を与える。

薬剤および電解液溜め１５および１６は、所望の薬剤、薬品、電解液または他の 成分を、たとえば融解混合、溶液流延または押出によって、ポリマーと混和する ことによってつくることができる。ポリマーマトリックス中の薬品および／また は電解液の添加量は通常的１０ないし６０重量％であるが、この範囲外の薬品お よび／または電解液添加量を用いることもできる。

溜め１５および１６のマトリックスとして使用するのに適当なポリマーには、こ れに限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレ ン類およびポリアルケン類、ゴム類、Ｋ＋ｇｆｏｏ［Ｆ］のようなコポリマー、 ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ナイロン類を含むポリアミド 類、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エ チルセルロースおよびそれらの混合物のような疎水性ポリマー、ならびにヒドロ ゲル、ボ合物、ヒドロキノプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルコースのようなセルロース誘導体、ペクチン、デ ンプン、グアガム、ロクストビーンガム（ｌｏｃｕｓ＋　ｂｅｌｏｇｕｍｌ等お よびそれらの混合物のような親水性ポリマーがある。

溜め１５および１６の接着性は樹脂状粘着付与剤の添加によって強めることがで きる。これは、非粘着性ポリマーマトリックスを用いる場合に、とくに重要であ る。適当な粘着付与剤の例には、５ｔａ７ｂｅｌｉｌｓ　Ｅｓ１ｅ＋＃　５およ び＃１０、Ｒｅｇａｌ−Ｒｅ＋およびＰｉｃｃｏｔｚｅという商標で市販されて いる商品があるが、これらはすべて、プラウエア州、　Ｗｉｌｉｉａｇｌｏｎの Ｒｃ＋ｃｕｌｅ＋、１口Ｃの製品である。さらに、マトリックスはレオロジカル エージェント（＋ｂｅｏｌｏｇｉｃｘｌ　１ｇｅＩ１４）を含むことができ、こ の適当な例には鉱油およびシリカがある。

溜め１５および１６は、薬品および電解液のほかに、染料、顔料、不活性充填剤 、および他の結合剤のような他の通常の物質を含むこともできる。

場合により、制御回路１９が付与される。制御回路１９は「要求次第即時」薬品 投与（たとえば、痛みを抑えるための鎮痛剤の要求次第即時投与）のためのオン ・オフスイッチ、タイマー、固定または可変電気抵抗器、体の自然のすなわち生 物学的サイクルのパターンに合うように何らかの所望の周期でデバイスを自動的 にオン・オフさせる制御装置、または技術的に公知の他のより精巧な電子制御装 置の形をとることができる。たとえば、一定電流レベルは薬品または薬剤が皮膚 を通して一定速度で投与されることを確実に与えるので、デバイス１０から予め 決めた一定レベルの電流を送出するのが好ましいであろう。電流レベルは、種々 の公知の手段、たとえば抵抗器または電界効果トランジスターもしくは限流ダイ オードによって制御することができる。制御回路１９は、また、予め定めた投与 規制を維持するように投与を調節するために、有効薬剤の投与を制御するか、ま たはせめてセンサー信号に応答するようにプログラムを組み込むことが可能と思 われるマイクロチップを含むこともできる。比較的簡単な制御装置またはマイク ロプロセッサ−が時間の関数として電流を制御することができ、所望の場合には 、パルスまたは正弦波のような複雑な電流波形を生成することもできる。さらに 、制御回路１９は、バイオ信号をモニターし、治療の評価を与え、さらにそれに よって薬品の投与を調節するバイオフィードバックシステムを用いることができ る。典型的な例は、糖尿病虫者にインスリンの規制投与を行うための血糖レベル のモニターである。

本明細書で用いる「薬剤」という表現は、ドナー電極集成体を措す場合には薬品 または他の有効治療剤を意味し、ざらに／あるいは対向電極集成体を指す場合に は電解液塩類を意味する。「薬品」および「治療剤」という表現は互いに交換し て用いられ、所望の、通常、有効な効果をもたらすように、生体に投与される治 療上有効な物質として、最も広い解釈を有するよう意図される。一般に、以下に 限定されるものではないが、抗生物質および抗ウィルス薬のような抗伝染病剤、 鎮痛剤および鎮痛剤配合物、麻酔薬、食欲減退剤、抗不整脈剤、抗喘息薬、抗け いれん剤、抗うっ薬、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、消炎薬、片頭 痛薬、乗物酔治療薬、制吐藁、抗腫傷薬、抗パーキング病薬、鎮痛薬、抗精神病 薬、下熱薬、胃腸および尿を含む抗けいれん薬、抗コリン薬、交感神経遮断剤、 キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断剤を含む心血管作用薬、ベータ遮断 剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身性、冠状、末梢および脳性を含む面 管拡張薬、中枢神経興奮薬、せきおよびかぜ薬剤、充血除去薬、診断学、ホルモ ン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経性作動薬、 たんばく質、ペプチド、精神興奮薬、鎮痛薬および精神安定薬を含む主要治療分 野すべての治療剤がこれに含まれる。

本発明は、また、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および他の高分子の制御 投与に有用である。これら高分子物質は、典型的には少なくとも約３００ダルト ン、より典型的には約３００ないし４０．０００ダルトンの範囲の分子量を有す る。この大きさの範囲内のペプチドおよびタンパク質の特定な例には、これに限 定されないけれども、ＬＨＲＨ，ＬＨＲＨ類似体、たとえば、ブセレリン、ゴナ ドレリン、ナフレリンおよびロイプロリド、ＧＩ（ＲＨ，インスリン、ヘパリン 、カルシトニン、エンドルフィン、ＴＲＨＳＮＴ−３６（化学名：Ｎ＝　［［（ Ｓ）−４−オキシ−２−アゼチジニル〕カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−し−プ ロリンアミド）、リブレシン、甲状腺ホルモン（たとえば、ＨＧＨ，Ｅ（ＭＧ。

ＨＣＧ、酢酸デスモブレシン等）、卵胞ルテオイド、αＡＮＦ、成長因子放出因 子（ＧＦＲＦ）　、βＭＳＨ，ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマトトロピ ン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸プレオマイノン、キモパパイ ン、コレシストキニン、コリオニックゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣ ＴＨ）　、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害薬）、グ ルコガン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メツ トロピン類（ウロフオリトロピン（Ｆ　Ｓ　Ｈ）およびＬＨ）、オキシトシン、 ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、パップレ シン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス抑制剤、アンジオテンシン ■拮抗薬、抗利尿ホルモン作動薬、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬 、ＣＤ４、セレダーゼ、Ｃ３Ｆ’息、エンケファリン、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプ チドサプレッサ、ＩＧＦ−４、神経栄養性要素、上皮小体ホルモンおよび作動薬 、上皮小体ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ペンチゲチド、タンパ ク質Ｃ，９ンパク質Ｓルニン抑制剤、チモシンアルファ１、血栓溶解Ｗ、ＴＮＦ 。

ワクチン、パップレシン拮抗薬類似体、アルファ１抗トリプシン（組換え形）が ある。投与すべき薬品または薬剤の水に溶解可能な塩類を使用するのが最も好ま しい。

電極集成体８および９の合計皮膚接触面積はｌａ１未満から２００ｄを超える大 きさにわたることができる。しかしながら、平均のデバイス１０は約５ないし５ ０ａ（の範囲内の合計皮膚接触面積の電極集成体を有している。

図１および図２に示すイオン導電性接着層１７および１８に代るものとして、イ オン導入による投与デバイス１０および２０を、接着性オーバーレイを用いて皮 膚に付着させることができる。皮膚に対して不活性の皮膚貫通投与デバイスを得 るのに用いられる任意の通常の接着性オーバーレイを使用することができる。

イオン導電性接着層１７および１８に代る他のものとしては、溜め１５および／ または１６を囲む周囲の接着層であって、溜め１５および／または１６は患者の 皮膚に直接接触する表面をもつことができる。

以下のように本発明を概説したけれども、以下の実施例は好適な態様を説明する ものである。

エチレン酢酸ビニルコポリマーマトリックス中に粉末亜鉛および黒鉛繊維を混合 することによってアノード電極をつくった。まず、９％の酢酸ビニル含量を有す るエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ９）２３．５ｇを５０ｃ！ｊのブラベ ンダーミキサーにュージャージ州、　５ｏａｌｈ　［ｌ＊ｃｋｅｃ＋ｉｅｋのＢ ｒｘｂｅｎｄｅｒ　ｌＩｌ＋ｔｔｕｗｅｃｔ＋。

１＋＋ｅ製）に加えた。ミキサーボールは９０℃に予熱し、ブレードの速度は３ ０＋ｐｍに設定した。ＥＶＡ９ポリマーを、ペレットがすべて融解するまで、約 ５分間混合した。次に、直径８ミクロン、長さ６．４閣の黒鉛繊維２０．３ｇを 約５分間かけて、ミキサー中に徐々に添加した。その後、平均粒径約８ミクロン の亜鉛粉末８０．３ｇを約５分間かけて徐々にミキサーに加えた。次に、ブレー ド速度を４０　ｒｐｍに上げて、さらに２０分間混合した。

次に、５パツチの物質（約２５０ａｌ）をスクリューが０．７５インチのＢ＋ｘ ｂｅｎｄｅ＋押出機に充填した。スクリューの温度は約１１０℃であった。幅４ インチ、高さを１ないし４０ミルに調節可能なダイ出口を有する調節可能なシー ト押出しダイを押出機端部に取付けた。ダイ出口のフィルムの温度は１３０℃で あった。押出後、フィルムを約１６０℃に加熱した対向型カレンダーロールに通 した。カレンダーされたフィルムの厚さは６ミルであった。

フィルムに電流密度１００μＡ／ａｔの直流を通したとき、フィルムは０．　５ ボルト未満の電圧低下を示した。

純亜鉛より成る電極の電気化学的性能と比較してアノードフィルム電極の電気化 学的性能を評価するために実験を行った。電極の電気化学的性能を測定するのに 用いた装置は、電解液溶液を含むセルならびにセル内部でアノードとカソードと を接続する手段を含んでいた。セル中の電極は、回路全体に１００ｕＡ／ａ／の 一定電流レベルを維持させるのに必要な電圧を供給するようにセットされるポテ ンンヨスタットと直列に接続される。セル内の液体電解液溶液として通常の塩水 を用いた。１００μＡ／ａ／の電流を流すのに必要なセルの電圧を時間の関数と して２４時間モニターした。

対照実験は、アノードとして純亜鉛、塩化銀カソードおよび塩水電解液を使用し た。セルの電圧は２４時間のテストの間モニターし、記録した。Ｚ　ｎ　／　Ｃ 繊維／ＥＶＡ９アノードフィルム電極を用いて、実験を繰返した。対照実験およ び本実験のいずれのカソード電極もＡｇＣ１より成るものであった。全２４時間 にわたるテスト期間中、アノードフィルム電極の測定セル電圧は純亜鉛電極の測 定セル電圧よりも０．　３ボルト未満はど大きかった。測定セル電圧のこの僅か な増大は皮膚貫通のイオン導入による投与デバイスに用いられる電極には許容し うると考えられる。一般に、必要量の電流を送り出すのに最少量の余分の電圧を 必要とする電極物質が最も好ましい。従って、本発明のアノードフィルム電極は 純亜鉛アノード電極の性能を極く僅か下回る電気化学的性能を示す。

実施例■ エチレン酢酸ビニルコポリマーマトリックス中に塩化銀粉末および黒鉛繊維を混 合することによってカソード電極をつくった。まず、酢酸ビニル含量が９％のエ チレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ９）２３．５ｇを５０ｃａｌのブラベンダ ーミキサーに加えた。ミキサーボールは９０℃に予熱し、ブレードの速度は３０ ｒＩＩＩＮに設定した。ポリマーＥＶＡ９は、ペレットがすべて融解するまで約 ５分間混合した。その後、直径が８ミクロン、長さが６．４ｍの黒鉛繊維２０． ３ｇを約５分間かけてミキサーに徐々に添加した。さらに、粒径が１００ミクロ ン未満の粒状塩化銀６２．６ｇを約５分間かけてミキサーに徐々に添加した。そ の後、ブレード速度を４Ｑｒｐｍに上げて、さらに２０分間混合した。

次に、５バツチの物質（約２５Ｍ）を実施例工に述べたのと同じ押出機／ダイ組 合せの中に充填した。スクリューの温度は約１０５℃であった。ダイ出口のフィ ルムの温度は約１３０℃であった。押出後、フィルムを約１６０℃に加熱した対 向カレンダーロールに通した。カレンダーされたフィルムの厚さは６ミルであっ た。

フィルムに電流密度１００μＡ／ｄの直流を通すとカソードフィルムは０．　５ ボルト未満の電圧低下を示した。

実施例Ｉに記したのと同じ装置および方法を用い、塩化銀より成る電極の電気化 学的性能と比較して、ＡｇＣ１／Ｃ繊維／ＥＶＡ９カソードフイルム電極の電気 化学的性能を評価するために実験を行った。対照実験ならびに本実験のアノード 電極はいずれも純亜鉛より成るものであった。全２４時間のテスト期間にわたり 、カソードフィルム電極の測定セル電圧は塩化銀電極の測定セル電圧よりも０． 　３ボルト未満はど大きかった。測定セル電圧におけるこの僅かな増大は皮膚貫 通のイオン導入による投与デバイスに用いられる電極には許容しうると考えられ る。一般に、所要量の電流を送り出すのに最少量の余分の電圧を必要とする電極 物質が最も好ましい。従って、本発明のカソードフィルム電極は塩化銀カソード 電極の性能を極く僅か下回る電気化学的性能を示す。

以下のように本発明を概説し、ある好適な態様を詳細に説明したけれども、本発 明の範囲から逸脱することなく当業者によって種々の変更が可能であって、本発 明が次のクレームによってのみ限定されることは容易に明らかなことである。

要　約　書 電気作動方式のイオン導入による投与デバイス（１０，２０）が提供される。

デバイス（１０，２０）はマトリックス内に導電性網目を形成する約５ないし４ ０容量％の導電性充填剤、およびデバイスの作動中に酸化または還元させること ができる約５ないし４０容量％の化学種を含有するポリマーマトリックスより成 る電極（１１，１２）を利用する。導電性充填剤は炭素繊維か黒鉛繊維が好まし い。アノード電極としては、化学種は酸化させることができなければならず、従 って銀か亜鉛が好ましい。カソード電極としては、化学種は還元させることがで きなければならず、従って塩化銀が好ましい。

補正嘗の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．ドナー電極集成体、対向電極集成体ならびにドナー電極集成体および対向電 極集成体に電気接続させるように用いられる電源を含み、電極集成体の少なくと も１つが薬剤を含有する薬剤溜めを含み、薬剤溜めが体表面と薬剤移送関係に置 かれるように用いられ、電極が電源および薬剤溜めに電気接続するように用いら れ、かつ電極がマトリックス内に導電性網目を形成する導電性充填剤を含有する ポリマーマトリックスを含む電気作動方式のイオン導入による投与デバイスにお いて、電極が、 約５ないし４０容量％の導電性充填剤；約５ないし４０容量％のデバイスの作動 中に酸化または還元させることができる化学種を含有するマトリックスであるこ とを特徴とするデバイス。
2. ２．電極がアノードで、化学種がデバイスの作動中に酸化させることができる金 属である請求項１のデバイス。
3. ３．金属が銀および亜鉛より成る群から選ばれる請求項２のデバイス。
4. ４．電極がカソードで、化学種がデバイスの作動中に還元させることができる請 求項１のデバイス。
5. ５．還元させることがでまる化学種がＡｇＣｌ，ＡｇＢｒおよびＡｇ４Ｆｅ（Ｃ Ｎ）６より成る群から選ばれる請求項４のデバイス。
6. ６．導電性充填剤が炭素繊維を含む請求項１のデバイス。
7. ７．ポリマーがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む請求項１のデバイス。
8. ８．ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリアルキレン類、ポリイソ プレン類、ゴム類、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリ塩化 ビニル、および変性セルロース系ポリマーより成る群から選ばれる疎水性ポリマ ーである請求項１のデバイス。
9. ９．マトリックスがフィルム状である請求項１のデバイス。
10. １０．電極内に複数の流体流動通路が付与されている請求項１のデバイス。
11. １１．流体流動通路が、ポリマーマトリックス中に溶解可能な細孔形成剤を混合 することによって形成される請求項１０のデバイス。
12. １２．対向電極集成体が、電線に電気接続するように使用される対向電極および 体表面と電解液移送関係に置かれるように用いられる電解液溜めを含み、対向電 極が電解液溜めと電気的接触状態にあり、さらに対向電極が、ポリマーマトリッ クス； 約５ないし４０容量％のマトリックス内に導電性網目を形成する導電性充填剤； および 約５ないし４０容量％のデバイスの作動中酸化または還元させることができる化 学種を含む請求項１のデバイス。
13. １３．電解液溜めが、約１０ないし６０重量％の親水性ポリマー、約１０ないし ６０重量％の疎水性ポリマーおよび最高約５０重量％の電解液より成るポリマー マトリックスである請求項１２のデバイス。
14. １４．ドナー電極集成体が、電源に電気接続するように用いられるドナー電極お よび体表面と薬品移送関係に置かれるように用いられる薬品溜めを含み、ドナー 電極が薬品溜めに接している表面を有する請求項１のデバイス。
15. １５．薬品溜めが、約１０ないし６０重量％の親水性ポリマー、約１０ないし６ ０重量％の疎水性ポリマーおよび最高約５０重量％の薬品より成るポリマーマト リックスである請求項１４のデバイス。
16. １６．電源が電池を含む請求項１のデバイス。
17. １７．導電性充填剤が炭素繊維を含み、炭素繊維がフィルム内に無記向の導電性 炭素繊維網目を形成する請求項９のデバイス。
18. １８．薬剤が薬品を含む請求項１のデバイス。
19. １９．薬品が水に可溶の薬品塩類である請求項１８のデバイス。
20. ２０．薬剤が電解質を含む請求項１のデバイス。
21. ２１．電解液が水に可溶な電解質塩類を含む請求項２０のデバイス。