JPH05508409A - 皮膚の老化の処置のための２０（ｒ）―２２―オキサ―ビタミンｄ類似体の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚の老化の処置のための２０（Ｒ）−２２−オキサ−ビタミンＤ類似体の用途 本発明は、皮膚の老化の治療または予防のための２０（Ｒ）−２２−オキサ−ビ タミンＤ類似体の用途、並びに皮膚の老化の治療および／または予防用薬剤組成 物の調製のための前記化合物の用途に関する。

皮膚の老化は、内的な老衰、および慢性的に紫外線に晒されることによって起こ る外的な損傷（元老化）に伴う。

老化は臨床上、薄化、弾力性の低下および皺のような皮膚の変化によって特徴付 けられる。老化した皮膚の主な組織学的特徴には、表皮の萎縮および異形成、並 びに顕著な弾力線維症およびコラーゲンの減少を伴う皮膚の損傷がある。

トレチノインを毎日連続して局所適用することによって、元老化した皮膚の状態 を改善し得ることが、最近示された（１）。しかし、トレチノインは刺激性であ る故に、使用により不快な副作用が伴う。そこで、受容性がより良好で、活性の より高い、皮膚老化の予防および回復用の生成物が必要である。

（１）ウニイス、ジェイ・ニス（Ｗｅｉｓｓ、Ｊ、Ｓ、　）ら、ジャーナル・オ ブ・アメリカン・メディカル・アソシエーンヨン（ＪＡＭＡ）、−ζ５９（１９ ８８）、５２７−３２゜ ある種のビタミンＤ類似体は、皮膚老化の予防および治療に活性であり、レチノ イド特有の刺激性も持たないことかわかった。

多くのビタミンＤ代謝物および類似体が、ケラチン細胞の増殖を抑制することは 、よく知られている（２）（３Ｘ４）。それにより、モルモットにおいて、その ような類似体を含有するワセリン軟膏て処理した部分に、ワセリンのみで処理し た部分と比較して、表皮層の薄化が見られる（４）。同様の表皮の薄化は、１， ２５−ジヒドロキ／ビタミンＤ３で処置した乾痕部分にも見られる（３）。

（２）クロキ、ティー（Ｋｕｒｏｋｉ、　Ｔ、　）ら、アナルズ・オブ・二ニー ヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンンーズ（Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ 、　Ｓｃｉ、　Ｘ１９８（３）ホリック、エム・エフ（Ｈｏｌｉｃｋ、　Ｍ、Ｆ 、　）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ソサエティ・フォー・エクスベリメン タル・バイオロジー・アンド・メディシン（Ｐｒｏｃ、　’Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、 　Ｍｅｄ、　）、１９１（１９８９）、２４６（４）カド、ティー（Ｋａｔｏ、 　Ｔ、　）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジ−（Ｂｒ、Ｊ 、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）、土上ユ（１９８７）、５２８−３０しかし、それとは 対照的に、驚くべきことに、一連の新規２０（Ｒ）−２２−オキサ−ビタミンＤ 類似体、例えば本出願人の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９０１０００３６号に 記載の化合物を含有する軟膏で処理したラットの表皮は、非常に肥厚することを 見出した。このことは、表皮の老化（元老化を含む）の治療または予防のために 、そのような製剤が有用であることを示唆する。

ＰＣＴ／ＤＫ９０１０００３６号に記載の化合物は、一般式１［式中、Ｒは、要 すれば水酸基で置換した炭素原子数４〜１２のアルキル基を表わす。コ で示される。

好ましいＲは、式■ ［式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、水 素、低級アルキル、低級ンクロアルキルを表わすか、またはＲ１およびＲ１は、 基Ｘを有する炭素原子（式■中、星印）と共にＣ，−Ｃ，炭素環を形成し得：Ｘ は水素またはヒドロキシを表わす。］ で示される基である。

本発明において、「低級アルキル」なる表現は、炭素原子１〜５個を有する直鎖 または分枝状の飽和または不飽和炭素鎖を示し、「低級シクロ−アルキル現は、 飽和または不飽和のＣ，−Ｃ．炭素環を示す。

式Ｉおよび式■かられかるように、ＲＳＸ，Ｒ’およびＲ１の意義によっては、 本発明の化合物は、複数のジアステレオマーの形態（例えば星印を付した炭素原 子上のＲまたはＳ配置）を包含し得る。本発明は、純粋な形態のこれらすべての ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。

ｎ（式■中）が３または４であり、Ｒ１およびＲ８がメチル、エチルまたはｎ− プロピル基である式ｒの化合物が特に好ましい。

最も好ましいのは、ｎが３または４てあり、Ｒ１およびＲ″がエチル基である化 合物である。

前記化合物を、局所処置に適当な薬剤組成物中に配合する。活性成分含量は、０ 、０１〜１．０ＩｌｌｐＨである。

製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、アプリ ガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏またはペース トを包含する。

薬剤担体に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば 賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキ シベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、皮膚の老化の処置に通例適用する他の治療活性化合物をも含 をし得る。

本発明は更に、皮膚の老化を予防する方法、または既に皮膚が老化した患者を治 療する方法にも関し、該方法は、処置を要する患者に、式■の化合物の１種また はそれ以上の有効量を、単独で、または皮膚の老化の処置において通例適用する 他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る 。本発明の化合物による処置、および／または他の治療活性化合物による処置は 、同時に、または間隔をおいて行い得る。

１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２　０（Ｒ）−（４°−ヒドロキシ−４“ −メチル−１“−ペンチルオキシ）−９．１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７ （Ｅ）、１　０（１　９）−トリエン（活性物質）５１９セトマクロゴール１０ ００　３０　ｇ セトステアリルアルコール　６０　ｇ クロロアリルヘキサミニウムクロリド　０．　５ｇプロピレングリコール　３０ 　ｇ リン酸水素二ナトリウム　２ｇ リン酸二水素ナトリウム　０・１ｇ 流動パラフィン　５０　ｇ 白色ワセリン　１７０　ｇ 精製水　１０００　ｇとする モトマクロゴール１０００，セトステアリルアルコール、流動／ずラフインおよ び白色ワセリンを７５℃で融解する。プロピレングリコールを７５°Ｃで水に溶 解し、この溶液を、脂肪相と混合する。エマルジ９ンを均質化し、３０℃に冷却 する。活性化合物を粉砕して５μ１未満の粒子サイズとし、リン酸水素二ナトリ ウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクロロアリルヘキサミニウムクロリドの水 溶液に懸濁させる。この懸濁液をエマルシコンに加え、クリームをチューブに充 填する。

１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドｃｓ＋ン−２０（Ｒ）−（４’−ヒＨロ牛シー４゛ −エチル−１゛−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７ （Ｅ）、１０（１９）−トリエン（活性物質）１！２リン酸水素二ナトリウム　 ０，５ｇ ポリオキシエチレン（２）ステアリルアルコール　６０　ｇプロピレングリコー ル　１５０　ｇ 精製水　５０　ｇ 白色ワセリン　７４０　ｇ リン酸水素二ナトリウムおよび活性物質を、プロピレングリコールおよび水の混 合物に溶解する。白色ワセリンを融解し、プロピレングリコール溶液を加える。

均質化し、軟膏を撹拌しながら冷却する。軟膏をチューブに充填する。

大施豊旦 ローション １（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５’−ヒドロキシ−５゛− エチル−１′−へブチルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（ Ｅ）、１０（＋　９）−）リエン（活性物質）　２Ｈ無水アルコール　４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース　１ｇ メントール　１ｇ クエン酸ナトリウム　１ｇ プロピレングリコール　４０ｇ 精製水　１０ｏＯ−とする ヒドロキノプロピルセルロース、クエン酸ナトリウムおよびプロピレングリコー ルを水に溶解する。これを、無水アルコール中の活性物質およびメントールの溶 液と混合する。ローシ目ンをポリエチレンプラスチックボトルに充填する。

１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５’−ヒドロキシー５′− メチル−１゛−へキシルオキシ）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（ Ｅ）、１０（１９）−１−リエン（活性物質）　５　ｍｇセトマクロゴール１０ ００　３０　ｇ セトステアリルアルコール　８０　ｇ クロロアリルヘキサミニウムクロリド　０．５ｇプロピレングリコール　３０　 ｇ リン酸水素二ナトリウム　２ｇ リン酸二水素ナトリウム　０．１ｇ 流動パラフィン　５０　ｇ 白色ワセリン　１７０　ｇ 精製水　１０００　ｇとする モトマクロゴール１０００．セトステアリルアルコール、流動パラフィンおよび 白色ワセリンを７５℃で融解する。プロピレングリコールを７５℃で水に溶解し 、この溶液を、脂肪相と混合する。エマルシコンを均質化し、３０℃に冷却する 。活性化合物を粉砕して５μｍ未満の粒子サイズとし、リン酸水素二ナトリウム 、リン酸二水素ナトリウムおよびクロロアリルヘキサミニウムクロリドの水溶液 に懸濁させる。この懸濁液をエマルシコンに加え、クリームをチューブに充填す る。

ビタミンＤ類似体ＫＨ１０６０を、ワセリン軟膏（プロピレングリコール１０％ 含有）中に、５μｓ／ｇ軟膏の量で配合した。この軟膏を、スブラークーダウレ −（Ｓ　ｐｒａｑｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅｙ）ラット５匹の背部に、ｏ、５ｇ／ｋ ｇ体重の用量で、４週間にわたって１日１回適用した。５匹ずつの他の２群のラ ットは、ブラシーポの軟膏、または１．２５−ジヒドロキシコレカルンフェロー ル［１，２５（ＯＨ）−Ｄａ、２０μｇ／ｇ軟膏］含有軟膏で同様に処理した。

すなわちＫＨ１０６０の投与量は２５μｇ／ｋｇ体重／日、１．２５（ＯＨ）Ｉ Ｄ、の投与量は１０μｇ／ｋｇ体重／日であった。

処置の終了後、動物をいずれも瀉血によって殺し、皮膚サンプルを採って、組織 病理学的に検査した。組織をパラフィンに包埋し、４〜５■の切片を調製し、ヘ マトキンリンおよびエオンンで染色した。倍率１００で顕微鏡写真を撮った。

第１図は、ブラシーボ軟膏で処理したう、トの皮膚の断面を示す。断面の左側に 、薄い表皮層がはっきりと見える。

第２図は、投与量１０μｇ／ｋｇ／日で１．２５（ＯＨ）ｔＤ、軟膏により処理 したラットの皮膚の断面を示す。表皮層の厚さは、ブラシーボ軟膏で処理したラ ットのものと同程度である。

第３図は、投与ｔ２，５μｇ／ｋｇ／日でＫＨ１０６０軟膏により処理したラッ トの皮膚の断面を示す。表皮層の非常に著しいな肥厚が見られる（ブラシーボ処 理したラットの皮膚の約３倍の厚さ）。このような変化は、ＫＨ１０６０軟膏で 処理した５匹のう、ト全部に観察された。下層の皮膚に、炎症の発生を示す変化 は見られなかった。

Ｆ々・１ 要約書 本発明は、皮膚の老化の治療または予防のための２０（Ｒ）−２２−オキサビタ ミンＤ類似体の用途、並びに皮膚の老化の治療および／または予防用薬剤組成物 の調製のための前記化合物の用途に関する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年１月１３日　啄

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ９０／０００３６号（国際出願日１９９０年 ２月１３日、国際公開番号ＷＯ９０／０９９９１号）に記載の式Ｉ▲数式、化学 式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒは、要すれば水酸基で置換した炭素原子数４〜１２のアルキル基を表 わす。］ で示される２０（Ｒ）−２２−オキサ−ビタミンＤ類似体から成る群から選択す る化合物の、皮膚の老化の処置用の薬剤の製造における用途。
2. ２．活性成分中、Ｒは式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは１〜７の整数であり：Ｒ１ およびＲ２は、同一または異なって、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル を表わすか、またはＲ１およびＲ２は、基Ｘを有する炭素原子（式ＩＩ中、星印 ）と共にＣ３−Ｃ６炭素環を形成し得；Ｘは水素またはヒドロキシを表わす。］ で示される基である請求項１記載の用途。
3. ３．ｎは３または４であり、Ｒ１およびＲ２はメチル、エチルまたはｎ−プロピ ル基である請求項２記載の用途。
4. ４．ｎは３または４であり、Ｒ１およびＲ２はエチル基である請求項２記載の用 途。
5. ５．活性成分は、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５′−ヒ ドロキシ−５′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコープレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項１記載の用途。
6. ６．活性成分は、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４′−ヒ ドロキシ−４′−エチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコープレグナ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンである請求項１記載の用途。
7. ７．活性成分を薬剤に対して０．０１〜１０ｐｐｎの量で含有する請求項１〜６ のいずれかに記載の局所薬剤。
8. ８．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の、皮膚の老化の処置のための用途 。
9. ９．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５′−ヒドロキシ−５ ′−メチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ）， ７（Ｅ），１０（１９）−トリエンの請求項８記載の用途。
10. １０．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（４′−ヒドロキシ− ４′−エチル−１′−ヘキシルオキシ）−９，１０−セコープレグナ−５（Ｚ） ，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンの請求項８記載の用途。