JPH05508868A - キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体 - Google Patents

キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン、ナフチリジンおよび ピリドベンゾキサジン誘導体 技術分野 本発明は、抗菌活性を有する新規化合物、該化合物を含有する組成物、および処 置におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、新規なケタール置換の キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン化合物、これら化合物を含 有する医薬組成物、およびこれらの化合物を用いて微生物感染を治療もしくは予 防する方法に関する。
発明の背景 キノリンおよびナフチリジンカルボン酸並びにその類似体ｉ！、人間および動物 の用途（たとえば養殖）に有用な公知の抗菌剤である。その誘導体の合成には、 広範な種類の病原体番二対して優れた活性を示す化合物を得ることを目的として 多くの研究が向けられている。さらに、この種の多くの化合物は本番；僅しかキ ノリンの場合、構造−活性関係に関する研究の多く　ｉｔ　７−置換誘導体に集 中している。Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等の１９８９年８月９日公開のヨーロッパ特許出 願第０３２６９１６号は、抗菌剤および動物生長促進剤として有用であると言わ れている成る種の７−ピロリジン−および７−アザスピロ［４，４］ノナン−置 換キノリン誘導体の使用および１−シクロプロピル−７−（１４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成を開示している。
この後者の化合物のエチルエステルは、Ｃｕ１ｂｅｒｔｓ。
ｎ等の１９９０年５月２９日発行の米国特許第４，９２９，８１３号に他のキノ リン化合物の製造における中間体として報告されている。
第一製薬株式会社の１９９０年３月７日公開のヨーロッパ特許出願第０３５７０ ４７号は、抗菌剤として有用な成る糧の酸素非含有アザスピロ−置換のキノリン 誘導体を開示している。
さらに、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等の１９８５年１２月５日公開のドイツ特許出願ｊ［ ３４２０７４３号は、１．４−ジオキサスピロＣ４，５］デカンで置換されたｐ −メチレン基を有する７−ピペラジニルキノロン化合物を開示している。この化 合物は、明かにその文献に記載の他の化合物に対する中間体として製造された。
しかしながら、今までの努力にも拘らず、広範な種類の微生物に対し有効である と共に向上した溶解度および生物学的活性を有する改良されたキノロン誘導体お よびその類似体がまだ要望されている。
発明の要旨 本発明は、広範な種類の微生物病原体に対して予想外の活性を示すと共に向上し た溶解度を有する新規なキノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘 導体に関する。本発明では、第１に、式（Ｉ）　・ の誘導体およびその医薬上許容しうる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッ グが提供される。これら化合物におけるＲ１は、（ａ）低級アルキル、（ｂ）ハ ロ（低級アルキル）、（Ｃ）低級アルキル（アルキニル）、（ｄ）低級シクロア ルキル、（ｅ）低級アルキルアミノ、（ｆ）含窒素芳香族複素環、（ｇ）二環式 アルキルおよび（ｈ）フェニルから選択される。
式（１）におけるＲ２は、水素、低級アルキル、医薬上許容しつるカチオンまた はプロドラッグエステル基とすることができる。
式（Ｉ）におけるＲ　およびＲ４は、独立して水素、ハロゲン、アミノおよび低 級アルキルよりなる群から選択される。
［式中、ｋ＝１もしくは２、ｎ＝１もしくは２であってに＋ｎ＝２もしくは３で あり：Ｒ７は低級アルキルであり＝Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミハ低級 アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、低級アルキル、ハロ（低級アルキル ）、アミノ酸置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる群 から選択される］を有する含窒素複素環：または［式中、ｋ＝４もしくは２、ｎ 冨１もしくは２であってｋ　＋　ｎ−２もしくは３であり；ｍ−１もしくは２で あり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ（ 低級アルキル）、ハロ（低級アルキル）、アミノ酸置換アミンおよびアミノ酸置 換アミノ（低級アルキル）よりなる群から選択され、Ｒ１０は水素、アミハ低級 アルキルアミハアミノ（低級アルキル）、低級アルキル、ハロ（低級アルキル） 、ヒドロキシ（低級アルキル）、低級アルコキシ（低級アルキル）、アミノ酸置 換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる群から選択される ］ を有する含窒素スピロニ環式複素環のいずれかから選択される。
式（ｌにおけるＡは、ＮまたはＣ−Ｒ’であり、ここでＲ６は水素、ハロゲン、 低級アルキルおよび低級アルコキシよりなる群から選択され、或いはＲ１とＲ６ とはそれらが結合している原子と一緒になって酸素もしくは硫黄原子を有してい てもよくかつ低級アルキルで置換されつる６員環を形成する。
さらに本発明の化合物には、Ｒ５が式：［式中、ｋ＝１、ｎ＝１およびｍ＝１で あり、ＲｔＯは水素である］ を有する含窒素スビロニ環式複葉環のとき、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ水素と水 素または水素と低級アルキルまたは低級アルキルと水素でないと言う条件が付く 。
本発明の化合物は広範な種類のグラム陽性およびグラム陰性細菌並びに腸内細菌 に対して抗菌活性を有することが判明した。
感受性の微生物には、本発明の化合物によりその生長が阻害されうるグラム陽性 もしくはグラム陰性の好気性および嫌気性微生物が包含され、たとえばＨ＊ｐｈ ７１ｏｃｏｃｃｉｔ、　Ｌ＊ｃｔｏｂｓｃｉｌ１ｗｓ　。
Ｍ＋ｅｔｏｅｏｃｃａｓ　、　Ｅａｌｅｒｏｃｏｃｃｗｓ、　ＨｔｅｐｊｏＣｏ Ｃｃｗｓ　、　５ｔｒｃｔａｉｔ。
Ｅｓｃｈｅａｉｃｈ目、　Ｅｍｎｒｏｂｘｃｒｅｒ、　ＫＬｅｂｓｉｅｌｌｘ、 　Ｐｓｓｗｔｅｓｏａｓｓ　。
Ａｃ１ｎｅｔｏｂ＊ｃｊｅｔ　、　Ｐｔｏｊｅｍｓ　、　Ｐｒｏｖｉｄ＠ｎｃｉ ＊　、　Ｃ１ｔｒｏｌ＋ａｃｊｅｔ　。
１１ｉｓｓｅｒｉｓ、Ｂｓｃｃｉｌｌｗｓ　、Ｂｓｃｊｅｒｏｉｄｅｓ　、Ｃ！ ＊ｐ７１ｏｂ＊ｔｔ＊ｔ　。
Ｐｅｐｊｏｃ＋＋ｃｃａ＊　、　Ｃ１ｏｓｊｒｉｄｉａｉ　、　Ｓｓｌｍｏａｅ ｌｌｓ、　５ｈｉｌ＊ｌｌｓ。
ＬＨｉｅｔｅｌｌａ、　５ｅｔｒ＊Ｎ＊、　［ｌ＊ｅｍｏｐｈｉ１ｗｓおよびＢ ｔｉｃｅｌｌｔ種並びに他の微生物が挙げられ。
したがって本発明の化合物は、人間および動物の両者における感受性細菌の感染 を抗生物質により治療および予防するのに有用である。さらに、これら化合物は そのインビトロ活性により細菌生長を表面阻害するための洗浄溶液に使用するこ ともできる。
さらに、本発明は、治療上有効量の本発明による化合物を医薬上許容しうるキャ リヤもしくは賦形剤と組合せてなる組成物も開示する。
さらに、本発明は、治療上有効量の本発明による化合物を投与することによる、 処置を必要とする人間を含めた動物ホストにおける細菌感染の治療および予防処 置についても開示する。
発明の詳細な説明 キル）、（Ｃ）低級アルキル（アルキニル）、（ｄ）低級シクロアルキル、（ｅ ）低級アルキルアミノ、（ｆ）含窒素芳香族複素環、（ｇ）二環式アルキルおよ び（ｈ）フェニルよりなる群から選択され； Ｒ２は、水素、低級アルキル、医薬上許容しうるカチオンおよびプロドラッグエ ステル基よりなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、１１０ゲ ン、アミノおよび低級アルキルよりなる群から選択され； ［式中、ｋ−４もしくは２、ｎｗｌもしくは２であってに＋ｎ＝２もしくは３で あり；Ｒ７は低級アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミノ、低 級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、低級アルキル、ハロ（低級アルキ ル）、アミノ酸置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる 群から選択される］ を有する含窒素複素環；および （ｂ）式： ［式中、ｋ＝１もしくは２、ｎ＋＋−１もしく番よ２であってに＋ｎ−２もしく は３であり；ｍ＝１もしくＣよ２であり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミ ハ低級アルキルアミノ（低級アルキル）　、／％口（低級アルキル）、アミノ酸 置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる群から選択され ：Ｒ１０は水素、アミハ低級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、低級ア ルキル、／−口（低級アルキルドロキシ（低級アルキル）、低級アルコキシ（低 級アルキルアミノ酸置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキルよりな る群から選択される］ を有する含窒素スピロニ環式複素環 よりなる群から選択され； ＡはＮまたはＣ−Ｒ　であり、ここでＲ６は水素、ノ九ロゲン・低級アルキルお よび低級アルコキシよりなる群から選択され、或いはＲ　とＲ　とはそれらが結 合してー）る原子と一緒１こなつて酸素もしくは硫黄原子を有していてもよくか つ低級アルキルで置換されてもよい６員環を形成し、 ［式中、ｋ＝１、ｎ＝１、ｍ＝１であり、ＲＩＧは水素である］を有する含窒素 スピロニ環式複葉環でありかつＲ８およびＲ９のいずれか一方が水素のとき、Ｒ ８およびＲ９の他方は水素もしくは低級アルキルであってはならない］を有する 新規化合物、またはその医薬上許容しうる塩、エステル、アミドもしくはプロド ラッグが開示される。
本発明による化合物の代表例は次の通りであるニア−（３．３−ジメトキシピロ リジン−１−イル）−１−　（２。
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−７−（３．３−ジメトキシピロリ ジン−１−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリ ンカルボン酸： １−　（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ−８−アザス ピロ［５，４］デセー８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７− （１５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４コデセー８−イル）−１，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−７−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７−アザスピロ［４，４］ノン− ７−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル ボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２−ヒドロキ シメチル−７−アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）〜７−（２−７ミノメチルー１，４−ジオ キサ−７−アザスピロ［４，４１ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル’）−７−（２−ジメチルアミノメチル−１ ，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３，３ −ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−３−キノリンカルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（ １，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデセ−９−イル）−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（９−アミノ−１゜４−ジオキサ−７ −アザスピロ（：４．４１ノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸塩酸塩； １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオキ サ−７−アザスビロＣ４，４］ノン−７〜イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−３−キノリンカルボン酸； （Ｒ）−１０−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７−７ザスピロＣ４，４］ノ ン−７−イル）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−ジヒドロ−３−メチル−７− オキソ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−デ］−１．４−ベンゾキサジン−６−カル ボン酸；（Ｒ）−４０−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデ セ−９−イル）　−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７ −オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］　−１，４−ベンゾキサジン−６− カルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，３−ジメトキシ ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ−８−アザスピ ロ［５，４］デセー８−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２ −メチル−７−アザスピロＣ４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７ −アザスピロ［４゜４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ フェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（２−アミノメチル −１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フル オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸二塩酸塩ニ ア−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン 酸； ７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４ ］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸； ７−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４゜４］ノン−７−イ ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（９−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４］　ノン −７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデセ−９−イル）−６ −フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸；７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ ４，５］デセー８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデセ−９−イル）−６ −フルオロ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸；７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４， ５コデセー８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，４］デセー８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デセー８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸； ７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノン −７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸二塩酸塩；７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（９−アミノメチル−１， ４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノン−７−イル）−１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩：およびその 医薬上許容しつる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
これらのうち、本発明による化合物の好適例は１−シクロプロピル−６，８−ジ フルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　 ノン−７−イル）−１４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（後 記実施例２７４）および７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ’：４．４３ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（後記実施例４ ４５）である。
第２に、本発明においては、微生物感染の治療および予防処置に有用な組成物が 開示される。これら組成物は、治療上有効量の本発明の化合物を医薬上許容しつ るキャリヤと組合せて含む。
第３に、本発明においては、治療上有効量の本発明の化合物を処置を必要とする 患者に投与することを特徴とする人間もしくは他の動物ホストにおける細菌感染 の処置もしくは予防方法が開示される。
本明細書中の成る種の用語は次のように定義される：「１〜８個の炭素原子を有 するアルカノイル」という用語【よ、Ｒ１１が水素または１〜７個の炭素原子を 有するアルキル基である式Ｒ１１Ｃ（０）−の置換基を意味し、アセチルおよび ビｌくロイルを包含する。
「アミノ」という用語は、１個もしくは２個の低級アルキル置換基または１〜８ 個の炭素原子を有する１個のアルカノイル置換基を有しうるアミノ基を意味する 。
「アミノ酸置換アミノ」および「アミノ酸置換アミノ（低級アルキル）」という 用語は、アミノ酸または長さ２〜５個のアミノ酸残基のペプチドにおけるカルボ キシル基にアミド結合を介して置換された、ここに定義するアミノ基を意味する 。アミノ酸は天然アミノ酸、たとえばバリンもしくはロイシンであり、或いは合 成α−アミノ酸、たとえばシクロへキシルアラニンである。アミノ酸はＬ型もし くはＤ型のいずれでもよく、或いは２覆の異性体の混合物とすることもできる。
一般に、アミノ酸置換基は光学活性であってＬ型を有する。
「アミノ（低級アルキル）」という用語は、少なくとも１個のアミノ置換基を有 し、１個もしくは２個の低級アルキル置換基゛を持っていてもよい下記に定義す る低級アルキル基を意味する。アミノ（低級アルキル）基の例はアミノエチル、 アミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルなどを包含する。
「芳香族基」という用語は、Ｈｕｃｋｅｌ規則にしたがい芳香族である０６〜Ｃ １一式基、たとえばフェニルもしくはナフチルを意味する。
「二環式アルキル」という用語は、下記に定義する低級シクロアルキル基を含む ２個の融合環を意味し、限定はしないがビジクロロ１．１．１１ベント−１−イ ル、ビシクロ［１，１゜１］ペント−２−イルなどを包含する。
「ハロゲン」という用語はブロモ（Ｂｒ）、クロル（ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）お よびイオド（Ｔ）を意味する。
「ハｏ（低級アルキル）」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン 原子で置換された上記に定義の低級アルキル基を意味する。ハロ（低級アルキル ）基の例はフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルなどを包含す る。
「ヒドロキシ（低級アルキル）」という用語は、少な（とも１個のヒドロキシル 置換基を有する下記に定義する低級アルキル基、たとえばヒドロキシエチルを意 味する。
「低級アルコキシ」という用語は、下記に定義する低級アル」し　。
キル基で置換されたアルコール、たと入ばメトキシもしくはエトキシ藁を意味す る。
「低級アルコキン（低級アルキル）」という用語は、上記に定義した１個もしく はそれ以上の低級アルコキシ基で置換された下記に定義する低級アルキル基、た とえばメトキシメチル、メトキシエチルもしくはｔ−ブトキシエチルを意味する 。
「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直 鎖の低級アルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなどを包含する。
「低級アルキル（アルキニル）」という用語は、三重結合を育しかつ１１１１も しくはそれ以上の上記に定義の低級アルキル基で置換された３〜５個の炭素原子 を有する直鎖のアルキル基を意味し、限定はしないが３−メチル−１−ブチン− ３−イル、３−メチル−１−ペンチン−４−イルなどを包含する。
「低級アルキルアミノ」という用語は、１〜３個の上記に定義の低級アルキル基 で置換されたアミノ基を意味し、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ ルアミノ、プロとルアミノおよびエチルメチルアミノを包含する。
「低級シクロアルキル」という用語は、環中に３〜７個の炭素原子を有する飽和 単環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシルもしくはシクロへブチルを意味する。
「含窒素芳香族複素環」という用語は、５〜７個の環原子を有し、そのうちの１ 個、２個もしくは３個の環原子が独立してたとえばＳ１０もしくはＮのような異 原子であり、異原子の少なくとも１個は窒素であり、残余の元素は炭素である単 環式の芳香族環系を意味゛する。例はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ビロー ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール およびその置換誘導体を包含する。
「医薬許容しうるカチオン」という用語は、一般に人間の清貧に適すると考えら れる正に帯電した無機もしくは有機イオンを意味する。医薬上許容しつるカチオ ンの例は水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネ シウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、 ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニ ウムおよびグアニジニウムイオン、並びにプロトン化形態のリジン、コリンおよ びプロカインである。
カチオンは当業界で知られた、たとえばイオン交換のような方法により交換する ことができる。式（Ｉ）の化合物をカルボン酸形態（すなわちＲ２が水素である 場合）で製造したとき、塩基形態のカチオン（たとえば遊離アミンの水酸化物） を添加すると適するカチオン形態を生成する。
「医薬上許容しうる塩、エステルおよびアミド」という用語は、過度の毒性、刺 激、アレルギー反応などを伴ずに人間および動物の組織と接触させるべく使用す るのに理論的な医学的判断の範囲内で適し、合理的な効果／危険の比を有すると 共に所定の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩 、エステルおよびアミドを意味し、ざらに双性イオン形態の式（ｆ）の化合物を も意味する。
医薬上許容しうる塩は当業界で周知である。たとえば、Ｓ。
Ｍ、Ｂｅｒｇｅ等は［Ｊ、Ｐｈｓｒｍｓｃｓｕｔｉｃｘｌ　５ｅｉｅｎｃｓｓ、 　６６：　１−１９゜１９７７、　］に医医薬許容しつる塩を詳細に記載してい る。医薬上許容しつる無毒性の酸付加塩の例は、たとえば塩酸、臭化水素酸、燐 酸、硫酸および過塩葉酸のような無機酸またはたとえば酢酸、しゆう酸、マレイ ン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸おであるか、或いはたとえばイオン交換のよ うな当業界で使用される他の方法を用いて生成される。他の医薬上許容しつる塩 には、硝酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、蟻酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプ ロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチ ン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸 塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファー スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、グル コン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロ燐酸塩、ペクチン 酸塩、ラウリル硫酸塩、アルギン酸塩、シクロベンクンプロピオン酸塩、ジグル コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、 ヘキサン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピバリン酸 塩、プロピオン酸塩、ウンデカン酸塩などが包含され、これらは常法によって製 造することができる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩には、ナト リウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが包含される。さら に医薬上許容しつる塩には、必要に応じ対イオンたとえばハロゲンイオン、水酸 イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、硝酸イオン、低級アルキ ルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを用いて生成される第四ア ンモニウム塩化合物、が包含される。
ここで用いる「医薬上許容しうるキャリヤ」という用語は、無毒性の不活性な固 体、半固体もしくは液体の充填剤、賦形剤、カプセル化材もしくは任意の種類の 配合助剤を意味する。医薬上許容しうるキャリヤとして作用しうる成る種の物質 の例は、たとえば乳糖、グルコースおよび！糖のような糖類；たとえばコーンス ターチおよび馬鈴薯澱粉のような澱粉類；たとえばナトリウムカルボキシメチル セルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよび その誘導体類；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：タルク：たとえばココア 脂および座薬用ワックスのような賦形剤；たとえば落花生油、綿実油、サフラワ ー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油類；たとえばプロ ピレングリコールのようなグリコール類：たとえばグリセリン、ソルビトール、 マンニドえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類：寒 天、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのように緩衝剤；ア ルギン酸：発熱物質を含まない水；等張性塩水ニリンゲル溶液；エチルアルコー ルおよび燐酸塩緩衝溶液；並びに医薬組成物に使用される他の無毒性の相客性物 質である。たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン駿マグネシウムの ような潤滑剤、乳化剤および湿潤剤、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香料お よび着香料、保存料および酸化防止剤も製造業者の判断に応じ組成物中に存在さ せることができる。
式（Ｉ）の化合物の「医薬上許容しつるエステル」の例は、アルキル基が直鎖も しくは分枝鎖であるＣ　−ＣＧアルキルエステルも包含する。許容しうるエステ ルは０５〜Ｃ７非環式アこれらエステルは常法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の「医薬上許容しうるアミド」の例は、アンモニア、第一０１ 〜Ｃ６アルキルアミンおよび第二〇ｌ〜アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖である 。第二アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を有する５−もしくは６−員複素 環とすることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃアルキル第 一アミドおよびｃ　−Ｃ２ジアルキル第ニアミドが好適である。式（Ｉ）の化合 物のアミドは常法により製造することができる。本発明による化合物のアミドは アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体を包含すると理解される。
「フェニル」という用語は、未置換のベンゼン環、および独立してハロゲン、ヒ ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミ ノ、低級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）および含窒素複素環よりなる 群から選択される１〜３個の水素以外の置換基を有するベンゼン環、たとえばア ジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどを意味する。
「プロドラッグ」という用語は、生体内で急速に変換して式（１）の親代合物を たとえば血液内での加水分解により生成する化合物を意味する。Ｔ、Ｈｉｇｕｃ ｈｔおよびＶ、５ｔｅ１１ａは、’Ｐｒｏｄｒａｇ＋　！Ｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅ ｌｉｔｅｒ７　Ｓ７Ｓ７５ｌｅ、Ｖａｔ、１４　ｒｒｊｔｈｅ　Ａ、　Ｃ，Ｓ、 　Ｓｒｍｐｏ＋ｉｕｉ　５ｅｒｉｅｓ、　Ａｍｅｒｉｅｔｎ　Ｃｈｅｍｉｃｓｌ Ｓｏｅｉｅｔ７（１９７５）にプロドラッグの概念を詳しく説明している。
カルボキシル基を有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例は、’ Ｂｉｏｒｅｖ＝ｒｓｉｂｌｅ　Ｃ１ｔｒｉｅ＋ｓ　ｉｎ　ＤｒＢ　Ｄｅｓｉｇｎ 　：Ｔｈｅｏ＋７　ｘｎｄ　Ａｐｐｌｉｃ！＋ｉｏｎ’　、　Ｅ、Ｂ、　Ｒｏｃ ｈｅ編、ＰｅｒＢｍｏｎ１’ｔｅｓ＋　（１９７ｇ）の第１４〜２１頁に記載さ れている。
「プロドラッグエステル基」という用語は、生理学的条件下で加水分解される数 種のエステル形成基を意味する。プロドラッグエステル基の例は、ビボイルオキ シメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イ′／ダニルおよびメトキシメチル 、並びに他のこの種の当業界で知られた基を包含する。
「保護基」という用語は当業界で周知であり、合成に際し望ましくない反応およ び分解を防止するための化学的変換を受ける化合物の官能基上の置換基を意味す る。たとえば、Ｔ、　ＢＧ＋ｅｅａｅ、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ＋ｏｕｐ＋ 　ｉｎ　ＯｒｇＩｎｉｃ　５ｙｃｔｈｅｓｉｘ”。
Ｉｏｈｎ　ＷｉｌＢ　＆　５ＯＩ１１．　（１９１１１）を参照されたい。
本発明の化合物の「治療上有効量」という用語は、任意の医療処置に適用しうる 合理的な効果／危険の比にて障害を処置するのに充分な化合物量を意味する。し かしながら、全体的な本発明による化合物および組成物の１日投与量は、理論的 な医学的判断の範囲内で担当医により決定しうることが了解されよう。
任意の患者に対する特定の治療上有効量は、処置される疾患および疾患の程度： 用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的儒康状 態、性別および食事；投与時時期、用いる特定化合物と組合せ或いは同時使用す る薬物、および医療業界で周知の各種因子に依存する。
１回もしくは分割して人間または他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の総 １日投与量は、たとえば約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には約 ０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。１回投与組成物は１日 投与量を構成する量またはそのサブ量を含有することができる。一般に、本発明 による処置方法はこの種の処置を必要とする患者に１日あたり約２０〜約２００ ０ｍｇの本発明化合物を複数回で或いは１回で投与することからなっている。
経口投与のための液体剤形には、医薬上許容しつる乳液、微小乳液、溶液、懸濁 液、シロップおよびエリキシルが包含され、一般にたとえば水のような当業界で 使用される不活性希釈剤を含有する。この種の組成物は、さらにたとえば湿潤剤 ：乳化懸濁剤；並びに甘味料、香料および着香料のような添加剤を含むこともで きる。
たとえば無菌注射水性もしくは油性懸濁液のような注射製剤は、適する分散剤も しくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術にしたがい処方することができる。
無菌注射製剤は、さらに無毒性の非経口的許容しつる希釈剤もしくは溶剤中の無 菌注射溶液、懸ｍ液もしくは乳液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液と することができる。使用することができる許容しつるベヒクルおよび溶剤には水 、リンゲル液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、および等張性の塩化ナトリウム溶液が包含される。
さらに無菌の固定油が溶剤もしくは懸濁媒体として一般に使用される。この目的 で任意のブランドの固定油、たとえば合成モノ−もしくはジ−グリセリドを用い ることができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射製剤の製造 に使用される。
注射製剤は、たとえば細菌保持フィルタでの濾過により或いは無菌水または他の 無菌注射媒体中に使用直前に溶解もしくは分散させうる無菌固体組成物に滅菌剤 を混入して滅菌することもできる。
薬物の作用を持続させるには、しばしば皮下注射もしくは筋肉内注射により薬物 の吸収を遅延させることが望ましい。これを達成するのに最も一般的な方法は、 低い水溶解度を有する結晶もしくは非晶賀物質の懸濁液を注射することである。
薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、この溶解速度は薬物の物理的状態、 たとえば結晶寸法および結晶型に依存する。薬物の吸収を遅延させる他の方法は 、薬物を油中の溶液もしくは懸濁液として投与することである。注射デポ剤は、 さらに薬物とたとえばポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマ ーのマイクロカプセルマトリックスを形成して作成することができる。薬物とポ リマーとの比およびポリマーの組成に応じ、薬物放出速度を調節することができ る。他の生物分解性ポリマーの例はポリ−オルトエステルおよびポリアンノーイ ドライドをデ゛ポ デポする。さらに赫注射剤は、薬物を体組織に対して適合性ノリポソームもしく はマイクロエマルジヲンに内包させて作成することもできる。
薬物の経腸投与のための座薬は、薬物を適する非刺激性賦形剤、たとえばココア 脂およびポリエチレングリコールと混合して作成することができ、これらは室温 にて固体であるが体温にて液体となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出 する。
経口投与のための固体剤形にはカプセル、錠剤、丸薬、粉末、プリルおよびｌＩ 泣が包含される。この種の固体剤形にお−・てば、ｉ与−→−り活性化合物を少 なくとも１種の希釈剤、たとえば蔗糖、乳糖もしくは澱粉と混合することができ る。さらに、この種の剤形は通常の慣例として不活性希釈剤以外の追加物質、た とえば錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤、たとえばステアリン酸マグネシウ ムおよびマイクロクリスタリンセルロースを含むこともできる。カプセル、錠剤 および丸薬の場合、網形はさらに緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬は さらに腸溶性コーティングおよび他の放出調節コーチイブを用いて作成すること もできる。
同様な種類の固体組成物は、たとえば乳糖および高分子量ポリエチレングリコー ルなどの賦形剤を用い軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用す ることもできる。
活性化合物は、上記したような１種もしくはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカ プセル形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒など の固体網形は、医薬処方業界で周知の、たとえば腸溶性コーティングなどのコー ティングおよびシェルを用いて作成することができる。これらは必要に応じ乳白 化剤を含有することもでき、さらに活性成分のみを好ましくは腸管の所定部分で 必要に応じ遅延して放出するような組成物とすることもできる。使用しうる包埋 （ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）組成物の例は高分子物質およびワックスを包含する。
局所もしくは経皮投与のための本発明化合物の投与剤形には、軟膏、ペースト、 クリーム、ローシツン、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤もしくはバッチが 包含される。活性成分を無菌条件下で医薬上許容しつるキャリヤと混合し、任意 の必要な枡 保存料もしくは緩衝剤を必要とすることもある。眼孔用組成物、点耳薬、目薬軟 膏、粉末および溶液も本発明の範囲内とみなされる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは本発明の活性化合物の他に、たとえば動 物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガヵント、セル ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タ ルクおよび酸化亜鉛またはひれらの混合物のような賦形剤を含有することができ る。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、たとえば乳糖、タルク、珪酸、 水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの混合 物のような賦形剤を含有することができる。スプレーはさらにたとえばクロルフ ルオロ炭化水素または適する代替物のような慣用の噴射剤を含有することもでき る。
経皮パッチは、さらに人体に対する化合物の放出を調節するという追加的利点を 有する。この種の網形は、化合物を適切な媒体に溶解もしくは分散させて作成す ることができる。吸収促進剤を用いて皮膚に対する化合物の流れを増大させるこ ともできる。速度は、速度調節膜を設けて或いは化合物をポリマーマトリックス もしくはゲルに分散させて調節することができる。
本発明の化合物は、単独で或いは他の薬剤と組合せ或いは同時の治療で投与する ことができる。
一般に、本発明の化合物は下記する反応式１．２および３にしたがって合成され る。これらの反応式中のＡ、に、ｍＳｎおよびＲ１〜Ｒ１Ｇは上記式（１）に関 連して説明した基に対応し、Ｚはアミン保護基であり、Ｙはヒドロキシ保護基で あり、Ｌは良好な離脱基、たとえばハロゲン原子である。
２シジニー ２（シー− 一乞障Ｌ」 慣用の有機合成にて一般的であるように、アミノ基およびヒドロキシ基は必要に 応じ保護および脱保護することができる。
使用しうるアミノ基に対する保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、０−ク ロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ トキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、イソボルニル オキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−（４−ビフェニル）− ２−プロピルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、メチル スルホニルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ホルミルおよび２．４− ジニトロフェニルスルフェニルを包含する。ヒドロキシ基に対する保護基の例は 、特に酢酸、トリクロル酢酸、安息香酸、メチルカーボネート、ｔ−ブチルジフ ェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを 包含する。
アミノ基（たとえば本発明の成る覆の化合物中に存在する）とアミノ酸およびペ プチドとの縮合は、たとえばアジド法、混合無水物法、ＤＣＣ（ジシクロへキシ ルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ− ヒドロキシコハク酸エステルイミド法、シアノメチルエステル法など）、ウッド ワード試薬に法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ　（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法 などの慣用の縮合法にしたがって行なうことができる。アミノ酸縮合反応のため の古典的方法は、文献”Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｌｎ（ｈｅｓＩｓ　”　５ｅｃｏｎ ｄ　ｅｄＨｉＯ＋＋、　Ｍ、　Ｂｏｄａｎｘｋｌ。
ｙ、　ｓ、にｌｓｕ＋ｎｓｒ　！ｎｄ　１１．　Ａ、　０ｎｄｅ＋ｔｉ（１９７ ６）に記載されている。
アミノ酸カップリング反応を、アミノ基含有基が適する中間体の７−ハロ原子の 置換により化合物中に組込まれる前またはその後に行ないうることも考えられる 。単独で或いは組合せてカップリングさせつるアミノ酸の例は、天然アミノ酸、 たとえばグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニル アラニン、バリンなど、並びに合成アミノ酸、たとえばシクロへキシルアラニン 、シクロへキシルグリシン、アミノペンタン酸などを包含する。
慣用のペプチド合成におけると同様に、α−位およびω−位における分校層のア ミノ基およびカルボキシル基を必要に応じ保護および脱保護することができる。
使用しつるアミノ酸のための保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ− ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ジフェニルホスフィノ チオイルなどの化合物が包含される。カルボキシル基に対する保護基の例は、ベ ンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステルなどを 包含する。アミノもしくはカルボキシル以外の官能基を有するアミノ酸、たとえ ばアルギニン、セリン、システィンなども必要に応じ適する保護基で保護するこ とができる。これら保護基は当業者に周知である。
Ｒ８およびＲ９が独立して水素、低級アルキルもしくは低級アルコキシ（低級ア ルキル）である上記反応式１によれば、式１の化合物における複素環アミン官能 基を保護基試薬（たとえば塩化ベンジルオキシカルボニルなど上記したような試 薬）との反応により保護して、式２のアミノ保護化合物を生成させる。
式２の化合物を、溶剤の存在下に、この反応に適する他の条件下で適する酸化剤 （たとえば二酸化硫黄／ピリジンのような改変ズワーン試薬、ジラーンズ試薬、 コレイズ試薬など当業者に一般的に知られた試薬）での酸化により式３のケトン まで変換させる。式３の化合物を、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、トルエン スルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸などの強有機酸の存在下にたと えばメタノール、オルト蟻酸トリメチル、エタノール、プロパツールまたは他の 直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコールのような適するアルコールとの反応により 、式４のケタールまで変換させることができる。式４の化合物から保護基を、数 種の一般的手［１（たとえば加水分解、触媒の存在下における水素化、水銀アマ ルガムとの反応、光化学により或いは当業者に知られた他の適する方法）により 除去して、式５の化合物を生成させることができる。
式３の化合物を、たとえば１．２−エタンジオール、１．２−プロパンジオール 、１，３−プロパンジオール、１．２．３−プロパンジオール、３−ブロモ−１ ，２−プロパンジオールなどの適する１、２−もしくは１．３−ジオールとの反 応により、或いは適する有機溶剤中で適するたとえば上記したような酸性触媒の 存在下に加熱して、弐６のスピロケタールまで変換させる。式６の化合物の保護 基Ｚを上記の適する方法により除去して、式７の化合物を生成させる。
Ｒ８およびＲ９が独立してヒドロキシ（低級アルキル）である式１の化合物の場 合、式２の化合物まで進む前にヒドロキシル基を保護するための追加工程が必要 である。これは、たとえば上記したアセテートなどの試薬のような任意適するヒ ドロキシル保護基で行なうことができる。式２のヒドロキシ保護された化合物を 上記の酸化により式３の化合物まで変換させる。式４もしくは６のケタールまた はスピロ−ケタール化合物を次いで上記したように生成させる。次いで、これら 化合物を、それぞれヒドロキシ保護基を先ず最初に除去し、たとえば弗素イオン と反応させるか或いはたとえば水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナ トリウムメトキシドなどの強塩基で加水分解し、次いで上記したようにＺ基を除 去することにより、式５および７の化合物まで変換させる。成る種の場合、２基 のみを除去することができ、ヒドロキシ保護基を後の工程で除去するため式５お よび７の化合物に残留させることもできる。
Ｒ８およびＲ９基がたとえばアミハ低級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル ）もしくは置換アミノ（低級アルキル）である式１の化合物の場合は、これらア ミノ基を上記したような適する保護基で保護した後に上記した方法で式２の化合 物まで進行させるべく追加工程を必要とする。次いで、これら保護基を、反応式 １におけるケタールの形成後にＺ基が上記と同様に除去されると同時に或いは異 なる工程で除去することができる。別途の除去を、ケタノールを開裂させない温 和な酸（たとえばトリフルオロ酢酸）での開裂、或いはたとえばメタノール中の アンモニアもしくは炭酸ナトリウム溶液のような弱塩基での開裂によって行なう ことができる。この工程におけるアミノ保護基の除去の代案として、ＲおよびＲ ９基における保護基を待った式５および７の化合物を残留させ、式２のその後の 工程で除去することもできる。
式１の化合物がたとえばアミノ酸置換アミノもしくはアミノ酸置換アミノ（低級 アルキル）のようなＲ８、Ｒ９もしくはＲｌＧ基を有する場合は、このアミノ酸 基は任意の天然アミノ酸または短鎖ペプチドとすることができる。
ＲＩＧがアミン、低級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）および置換アミ ノ（低級アルキル）よりなる群から選択される式１の化合物の場合は、このアミ ン基が選択ジオールに存在すれば、反応の前に保護してスピロケタールを生成さ せねばならない。アミン基をケタール生成の前に保護する場合は、たとえば上記 したような適するアミン保護基を用いることができる。
このアミン基はさらに、適当に置換されたスピロケタールから生ぜしめることも できる。これは、ＲｌＧが適する離脱基（たとえばハロゲン原子）を有する弐６ の適する化合物を亘接に或いはその後の反応に際しアミノ基を生成する化合物（ たとえばアンモニア、低級アルキルアミンもしくはナトリウムアジドのような化 合物）と適する溶剤中かつたとえばナトリウムアルコキト、水酸化ナトリウムも しくは過剰アミンのような塩基の存在下に反応させて行なうことができる。たと えばＲｌＯがブロモアルキルである式６の化合物とアルキルアミンとの反応は、 Ｒ１［１がアルキルアミノである弐６の化合物を生成する。必要に応じ、Ｒ１０ がブロモアルキルである式６の化合物とナトリウムアジドとの反応は中間アジド 化合物を生成し、次いでこれを還元してＲ１０がアミノアルキルである弐〇の化 合物を生成させる。Ｒ１０が第一もしくは第二アミンを含有する場合は、一般に 上記した手段の１つでアミノ基を保護し、さらにアミノ保護基を式７の化合物に 保持した後、反応式２で示したようにその後の反応で進行させる必要がある。
反応式２によれば、式８の化合物をたとえば４０〜６０℃での無水条件下および たとえばピリジンもしくはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下における 加熱により、式５もしくは式７の化合物と縮合させる。Ｒ８もしくはＲ９もしく はＲ１０が保護基を育する場合は、この基を上記方法の１つで除去せねばならな い。Ｒ２がＨである式１０の化合物が望ましければ、エステルの加水分解を、一 般に適する溶剤中のエステル溶液をたとえばテトラヒドロフラン中のＩＮ　Ｎａ ＯＨのような強塩基の存在下に４０〜８０℃にて１〜１２時間にわたり加熱して 行なわねばならない。
反応式３に、式１０の化合物を製造するための当業者に知られた手順を例示する 。反応式３によれば、式２の化合物（反応式１から）をたとえばトリクロルアセ テートもしくはジメチルｔ−ブチルシリルまたは上記の他の試薬などでヒドキシ 基を保護して、式１１のヒドロキシ保護化合物を生成させる。式１１の化合物は アミノ保護基を有し、これを上記したように除去して式１２の化合物を生成させ ることができる。次いで、式１２の化合物を式８の化合物（反応式２から）と縮 合させて、式１３の化合物を生成させる。これら化合物はヒドロキシ保護基を有 することができ、これらを上記したように除去して式１４の化合物を生成させる 。次いで、これらヒドロキシ化合物を上記反応式１に記載したように酸化剤と反 応させて、式１５のケト化合物を生成させることができる。次いで、ケト化合物 を上記工程により式１０のケタールまたはスピロ−ケタールまで変換させること ができる。
上記の教示において、当業者には明らかなようにｍ＝１であＯ る式６および７の化合物においてはＲがＮＦ２もしくはＯＨであってはならず、 ｍ＝２であればＲｌＧはケタール酸素原子に対しβ位置にて炭素原子上に存在す る場合、Ｎ　Ｈ２もしくは０１（とすることができる。
例示の目的で示した上記反応式は本発明の範囲を限定することなく下記実施例か ら一層明かとなるであろう。
実施例１ ７−（３，３−ジメトキシピロリジン−１−イル）−１−（２゜４−ジフルオロ フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル ボン酸工程１：３−ピロシノールベンジルカルバメート１８２ｍ１の１．０Ｍの ＮａＯＨベースの３−ピロシノール（１３，２３ｇ１０．１５ミリモル）　：Ｍ 、　ｋｌ、Ｂｏｗｅｒｓ　Ｎｅｍ１ａ。
ｅｔ　ｔｌ、、Ｓ７＋＋ｔｈ、Ｃｏｍｍｏｎ、、１３（Ｈ）、１１１７−１１２ ３．　１９８３）に記載したように合成〕の溶液を水浴にて０℃まで冷却した。
この溶液に撹拌しながら３０分間かけて２１　６８ｍ１のベンジルクロルホルメ ート（０，１５Ｅリモル）を滴下し、反応混合物を０℃にて３時間撹拌した。こ の溶液を約２００ｍ１の水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を合 し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発除去して標記化合 物を得た。
ＣＭＳ　Ｍ／１　＋　２２２（Ｍ＋Ｉり　；　！１ｉｌＲ（ＣＤＣｌ２）　ｄｉ 、　９５（Ｍ、　２Ｈ）　、　２．２１（ｄｄ。
ＩＨ，Ｉ＝２２．５Ｈｒ、Ｊ３．０Ｂｔｌ　、３．５１（ｍ、４Ｈ）、４．４５ （ｍ、１旧＋’　５．１４　（ｓ、　２旧。
７、３７　！ｍ、　５１１）、　］ ］工程２：３−ピロリジノンベンジルカルバメート２７５ｍの０℃まで冷却され たＤＭＳＯにおける工程１からの３１．６ｇ　（０，１４ミリモル）の３−ピロ リジノールベンジルカルバメートの溶液に１５９．２５ｍ１　（１，１２ミリモ ル）のトリエチルアミンを添加した。この溶液に０℃で撹拌下に維持しながら１ 時間かけて、２５０ｍ１のＤＭＳＯｌｅベースの６８．１８ｇ　（０，４２ミリ モル）の二酸化硫黄ピリジン錯体の溶液を滴下した。この溶液をざらに０℃にて ３０分間撹拌し、次いで水浴を外し、反応を室温にて２０時間にわたり進行゛さ せた。ＤＭＳｒＯ溶液を次いで１リツトルの２０％塩化ナトリウム溶液に注ぎ入 れ、生成物を塩化メチレンの３回の洗浄で抽出した。この塩化メチレン溶液を２ ０％ＮａＣ１溶液で洗浄して過剰のＤＭＳＯを除去し、無水硫酸ナトリウムで脱 水し、濾過し、次いで溶剤を蒸発除去した。暗色の液体残留物をクーゲルロール 装置（１４０〜１８０℃、５トール）で蒸留し、さらにシリカゲル上でのクロマ トグラフィー（溶剤クロロホルム中の０．５〜２．０％メタノール）により精製 して標記化合物を得た。
［ＭＳ　Ｍ／Ｘ　２２０（１！＋Ｈ）　；　ＮＩＩＲ：　ｄ２．６Ｌ（＋、２ｆ ！、Ｊ＝７．５１Ｔｒ）　、　３．８２（ｓ。
２Ｈ）　、　３．１１５　（Ｌ　２Ｂ、　Ｉニア、　５Ｂｘ）　、　５．１８１ ！、　２Ｈ１、７，３７（■、５［１）、１工程３：３．３−ジメトキシピロリ ジンベンジルカルバメート２、ＯＯｇ　（０，９１ミリモル）の３−ピロリジノ ンベンジルカルバメートを２０ｍ１のメタノールに溶解して工程２からの化合物 の溶液を作成し、次いで過剰（２０ｍｌ）のオルト蟻酸トリメチルを添加し、次 いで０．０８７ｇ　（０，４５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、 反応溶液を６０℃にて３時間にわたり加熱した。反応内容物を５％重炭酸ナトリ ウム溶液に注ぎ入れ、生成物を塩化メチレン中に３回抽出し、これを硫酸ナトリ ウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発乾固させた。
この化合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４：３．３−ジメトキシピロリジン１００ｍ１のメタノールに溶解させた工 程３からの２．２１ｇの３．３−ジメトキシピロリジンベンジルカルバメートに ２．２１ｇのＰｄ／Ｃ（湿ＩＩ）を添加し、４気圧の水素下に２０時間装いた。
触媒を０．４５μｍのミリポアフィルタで濾過し、溶剤を蒸発させて標記化合物 を得た。
工程５ニア−（３，３−ジメトキシピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジ フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リンカルボン酸乾燥Ｎ２でフラッシュされかつ６ｍｌの乾燥ピリジンを含有する オーブン乾燥されたガラスフラスコに０．１１６ｇ　（０゜８８ミリモル）の工 程４からの３．３−ジメトキシピロリジン、次いで０．１５０ｇ　（０，４４ミ リモル）の６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＣＨ，Ｔａｍｅ　ｅ＋　ｓｌ、 。
Ｅｕｒ、　Ｐｓｔ、　Ａｐｐｌ、　ＥＰ　１８１５２１．　Ｍ！Ｌ　１９８６） 、］により記載されたように作成コおよび１８０ｍ１　（１，３ミリモル）のト リエチルアミンを入れた。この反応溶液をＮｚ下に維持し、４５℃まで４１時間 加熱した。次いでピリジンをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残留物を水で 粉層し、ｐＨを酢酸によりｐＨ５〜６に調整し、次いで溶液を濾過した。固体を 熱エタノール：水（３：　１）で洗浄し、これを再び濾過すると共に乾燥して標 記化合物を得た。
ｍｐ　２２Ｂ−２３０℃；　ＭＳ（ＤＣＩ）１１／ｚ：　４４９（Ｍ＋Ｈ）、　 ４０４（トＣ００Ｈ）　；　ＮＭＲｄ２、１３（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊニア、　５Ｈ ｚ＞　、　３．４１　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｔ、　Ｊニア、　５８茎） 　、　３．６２（ｄ、２ｈ、Ｉ＝３．６Ｈｘ）、　３．２７（＋、６ＦＩ）、　 ５．８７（ｄ、ｉｌｌ、Ｉ＝７．５Ｈｘ）、　７．３Ｇ（ａ。
２［１）　、　７．６５（珈、　ＩＩ）　、　７．９５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝Ｈ ，５［１ｒｌ　、　８．６０　（１，ＬＨ）。分析値ＣＨＦＮ０　・　０．５Ｈ ２０の計算値：　Ｃ５９，？７　、　Ｈ４、４１；　Ｎ　６．１２゜実測値：０ ５８゜２Ｂ　、　Ｈ４，３４Ｎ　６．２ｔ。
実施例２〜１２ 実施例１に記載した手順にしたがい、６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ 工程５）の代りに下記するＲ１、Ｒ３およびＡを有する適当な化合物を用いて、 表１；；開示したように実施［２〜１２の化合物を合成することができる。
−ムー一 実施例１３ １−シクロプロピル−７−（３，３−ジメトキシピロリジン−１−イル）−６− フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例１の工程５と同様な手順にしたがい、実施例１の工程４から得られた０、 １８６ｇ　（１，４ミリモル）の３，３−ジメトキシピロリジンの試料を０．２ ００ｇ　（０，７ミリモル）の７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸［Ｋ、　Ｇｒｏｂｅ 。
ｃｔ　ａｌ、、　ＤＥ　３１４２８５４．　Ｍｘ！、１９８３）に記載したよう に合成］と６０℃にて窒素下で１８８時間にわたり反応させて標記化合物を得た 。
ｍｐ　２２４−２２６℃：　１３（ＤＣＩ）Ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）　；　ＮＭ Ｒｄ　１．４２（ｄ、　ＩＨＩ。
１、６３　（ｉ、　２Ｈ１、３，７５（＋、　３８）　、３．９９　（＋、　３ 旧、４．０２　（ｍ、ＩＨ）、４．２６（ｉ。
２［ｉ）　、　４．４０（１１，２ｔｌ）、７．４６（ａ、ｔ■、Ｊ＝７．５Ｈ ｓ）、　８．１３　（ｄ、　１１Ｊ＝Ｈ，５Ｈり　、　９．１９　（ｓ、　ＩＨ ）。分析値：ＣＨＦＮ　Ｏ−０，５Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ５９，２１；　Ｈ５， ７５；　Ｎ７．２７゜実測値：Ｃ５９，７Ｇ　、　Ｈ５，４８；　Ｎ７．１３゜ 実施例１４ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキ工程１：１，５− ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカンベンジルカルバメート 丸底フラスコ中に、４０ｍ１のトルエンに溶解された実施例１の工程２から得ら れた２、ＯＯｇ　（９，１ミリモル）の３−ピロリジノンベンジルカルバメート と１．６５ｍ１　（２２，８ミリモル）の１．３−プロパンジオールと０．０９ ｇ　（０，４６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸とを入れた。混合物を一１ １０〜１２５℃にて４８時間加熱した。この溶液を１００ｍ１の５％重炭酸ナト リウム溶液に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル中に抽出し、次いでこれを無水硫酸 ナトリウムで脱水した。
溶剤を減圧除去し、次いで残留物をクーゲルロール装置（２００℃、２．５トー ル）で蒸留して標記化合物［ＭＳ：Ｍ／Ｚ２９５　（Ｍ＋ＮＨ４）］を得、これ を次の工程に直接使用した。
工程２：Ｌ、５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン２．０９ｇ　（７ ，５ミリモル）の工程１からの１．５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ カンベンジルカルバメートを１００ｍ１のメタノールに溶解させ、０．５０．の ２０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで４気圧の水素下で２４時間にわたり室温にて水 素化することにより保護基を除去した。触媒を濾過により除去し、次いで溶剤を 減圧除去して標記化合物［ＭＳ：Ｍ／Ｚ　１４４　（Ｍ＋Ｈ）］を得、これを次 の工程に直接使用した。
工程３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ−８− アザスピロ［５，４］デセー８−イル）−６Ｎ２雰囲気下のオーブン乾燥された ガラス容器に、０．１７６ｇ（１，２３ミリモル）の工程２からの１．５−ジオ キサ−８−アザスピロ［５，４］デカン、次いで１０ｍ１のピリジンに溶解され た０、３００ｇ　（０，８２ミリモル）の１−（２゜４−ジフルオロフェニル） −６，７−シヒドロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチルエステル［Ｈ，！ｌｘｒ　１息、　ｅｌ　ｓｌ、、　Ｔ＊ｋＢｓｋｎ　！ ＊＋ｓｈｉ、　１０６（９）、　７９５−８０１゜１Ｈ８；　ＣＡ１Ｇ５　：　 １９６２１ｇ）に記載したように合成］および０．４６ｍ１　（３，２８ミリモ ル）のトリエチルアミンを入れた。次いで溶液を４５℃にて２４時間加熱した。
溶剤を蒸発除去して標記化合物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィー（０，５％メタノール／クロロホルムから２．０％メタノール／クロロ ホルムまで増大）により精製した。このエステルをさらに精製せずに次の工程に 直接使用した。
工程４からの１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ− ８−アザスピロＥ５．４］デカンーイル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを５ｍｌのＴＨＦに溶解し 、これに８ｍｌのＬＭ　ＮａＯＨを添加し、次いで混合物を５０℃にて６時間に わたり加熱還流し、次いで８５℃にて２時間にわたり凝縮器なしに加熱してＴＨ Ｆを除去した。溶液を水中に注ぎ入れ、ｐＨを４に調整し、次いで生成物を濾別 し、水洗し、さらに脱水して０．１４３ｇの標記化合物を得た。
議ｐ　１６１１−１７０℃；　ＭＳ（［ｌＣ１）Ｍ／Ｚ　４６１（ト［Ｉ）　； 口Ｉｔ　：　＋ｌ　２．Ｈ（ｄｄ、２１１゜戸５．０）、３．４Ｈｄｄ、２１１ ．　Ｊ＝６．　ＯＢり　、３．８９　［Ｌ　２Ｂ、　］：３．８Ｈり、３．９７ （■、６ｇ）、５．８７（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，５Ｂり、Ｃ２８（■、２１１１． 　７．６２（■、Ｉｆｆ）、７．９７（ｄ、　１！Ｉ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　 、　９．６２　（＋、　ＩＨ）。分析値”２３Ｈ１９Ｆ３　Ｎ２Ｏ５・Ｈ２０の 計算値：　Ｃ５７，？４　；旧、４２；Ｈ５，８６゜実測値：Ｃ５１１９；　Ｈ ４，２９，Ｈ５，７ｇ。
実施例１５〜２５ 実施例１４に記載した手順にしたがい、さらに１−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル ボン酸エチルエステルの代りに下記Ｒ１、Ｒ３およびＡを有する適当な化合物を 用いて、実施例１５〜２５の化合物を表２に示したように作成することができる 。
立−−２ 実施例２６〜７９ 実施例１４に記載した手順にしたがい、さらに１．５−ジオキサーアザスビロロ ５．４］デカン（工程３）の代りに適するケタール化合物を用いて、実施例２６ 〜７９の化合物（ここでＡ＝Ｃ）！およびＲ１＝２．４−ジフルオロフェニル） を表３に示したように作成することができる。
実施例Ｎｏ、　Ｒ５を誘導したケタール化合物：＊２６　２−アミノメチル−３ ，３−ジメトキシピロリジン ＊２７　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロＣ４，４］ノナ ン ＊２８　８−アミノメチル−２−エチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［ ４，４］ノナン ２９　９−クロル−１，４−ジオキサ−７−７ザスビロ［４，４コノナン ３０　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノナ ン ３１　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナン ３２　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノナン ３３　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノナン ３４　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ン ３５　２−工ｆｋ−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−１，４−ジオキサ−７−ア ザスピロ［４，４１ノナン ３６　２−エチル−８−（Ｎ−〕＜　ＩＪルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −７−アザスピロ［４，４］ノナン ３７　９−（Ｎ　−イ　ン　ロ　イ　シ　ル　−　）く　１ノ　ル　ア　ミ　ツ メチル）−Ｃ４−ジオキサ−７−アザ スピロ［４，４］　ノナン ３１３　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−Ｌ４−ジオキサ−７ −アザ スビロロ４．４］ノナン ３９　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７−ア ザスピロ［４，４］　ノナン ＊４０　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスビロロ５．４］デカン ＊４１　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロｆ：５．４］デ カン 率４２　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ 力ン 本４３　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４ ］デカン４４　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，４］デカ ン ４５　４−エチル−１，５−ジオキサー８−アザスピロ＝５．４］デカン ４６　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４コデ カン ４７　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ４３　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４ １デカン ４９　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミノメチル）−１，５−ジオキサ− ８−アザスピロ［５，４］デカン ＊５０　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ＊５１　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン ＊５２　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［ ４，５］デカン ５３　２．６−シメチルー１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５コデカン ５４　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ５５　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロロ４．５］デカン ５６　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン ５７　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］　デカン ５８　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ［ ４，５］デカン ５９　３−（Ｎ−口イシル−イソロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ８−アザスピロ［４，５］　デカン ＊６０　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５コウンデカン ＊６１　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　ウ ンデカン＊６２　３−７ミノメチルー１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５， ５］　ウンデカン＊６３　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピ ロ［５，５１ウンデカン ６４　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ ウンデカン ６５　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロロ５．５］ウンデカン ６６　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカン ６７　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５， ５１ウンデカン ６８　２−（Ｎ−インロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザス ピロ ［５，５］ウンデカン ６９　３−（Ｎ−アラニル−チロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザス ピロ ［５，５］ウンデカン 本７０　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカン 本７１　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスビロ［５，５］ウンデカ ン 本７２　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウン デカン ＊７３　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，５］ウ ンデカン＊７４　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５ ，５］　ウンデカン７５　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［ ５，５］　ウンデカン ７６　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカン ７７　３−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５ ］ウンデカン ７８　１Ｏ−（Ｎ−バリルアミノ）−４，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ５］　ウンデカン ７９　３−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン 註本非環アミノ基を実施例１５９におけると同様に保護および保護解除した。
実施例８０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１，５−ジオキサ−８−アザ スピロ［５，４］デセー８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リンカルボン酸工程１：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｃ５ −ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デセー８−イル）−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 実施例１４の工程２から得られた０、２７８ｇ　（１，８ミリモル）の１．５− ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカンの試料と０．４００ｇ　（１，２９ ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル［Ｌ　Ｇｒｏｈｅ、　 ｅｔ！１．、　ＤＥ　３３１８１４５．　Ｎｏｔ、１９８４１に記載したように 合成］と０゜５２ｍ１　（３，７ミリモル）のトリエチルアミンおよび１２ｍ１ のピリジンとを６５℃にて乾燥ガラス容器内で乾燥窒素下に４８時間にわたり加 熱した。溶剤を蒸発させ、エステルをシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ ーにより精製し、その際塩化メチレン中０．５％メタノールから塩化メチ１２９ ２％メタノールまで増大する溶剤を溶出剤として用いた。溶剤を除去して０．２ １８ｇの標記化合物を得、これを次の工程に直接側工程１からのエステルを実施 例１４の工程４におけると同様な手順により加水分解して０．１３７ｇの標記化 合物を得た。
ｓｐ　２２６−２２７℃；　ＭＳ　Ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）　；　ＮＭＩｔ　： 　ｄ　１．４７（ｍ、４旧、２．２１（ｄａ、２Ｈ，Ｊ＝６．ｌｌ［Ｉｔ、Ｊ＝ ３０．０Ｔｏ）、　２．８１　（ｍ、１）　、４．３０　（ｄＬ　２Ｈ，Ｉ＝６ ．ＯＨ！。
Ｊ＝７．５ＨＨ）、　４．５３（ｄｔ、２Ｈ，！＝６．ＯＨｔ、Ｉ＝６．０［１ ！ｌ　、　４．４２（ｔ６［１）、　８．０５（ｄｔ１．　ｌｆｌ、　Ｊｌ１１ ３．５ＨＸ、　Ｊ＝１．５Ｈ！ｌ　、　９．２５　（ｓ、　１ｌｌ）。分析値二 ０２０Ｈ２ＯＦ　２　Ｎ　２０　ｓの計算値：Ｃ５９，１１；旧、９６．Ｎ６． ８９゜実測値：Ｃ３ｉ６０　；　Ｈ５，０１；　Ｎ６．７３゜実施例８１〜１３ ４ 実施例８０に記載した手順にしたがい、さらに１．５−ジオキサ−８−アザスピ ロ［５，４］デカン（工程１）の代りに適するケタール化合物を用いて、実施例 ８１〜１３４の化合物（ここでＡ＝ＣＦおよびＲ１＝シクロプロピル）を表４に 示したように合成した。
実施例Ｎ　ｏ　、　Ｒ５を誘導したケタール化合物：＊８１　２−アミノメチル −３，３−ジメトキシピロリジン ＊８２　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ン ＊８３　８−アミノメチル−２−エチル−１，４−ジオキサー７−アザスピロロ ４．４］ノナン ８４　９−クロル−１，４−ジオキサー７−アザスビロ［４，４］　ノナン ８５　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスピロ［４，４コノナン ８６　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナン ８７　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナン ８８　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナン ８９　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノ ナン ９０　２−エチル−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−１，４−ジオキサ−７−ア ザスピロ〔４，４コノナン ９１　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４１ノナン ９２　９−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７ −アザスビロＣ４，４１ノナン ９３　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４］　ノナン ９４　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７−ア ザスピロ［４，４］　ノナン 本９５　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，４］デカン ＊９６　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカ ン ＊９７　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ カン ＊９８　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４ ］デカン９９　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ〔５，４コデカ ン １００　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン １０１　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン １０２　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，４］デカン １０３　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン １０４　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミノメチル）−１，５−ジオキサ −８−アザスピロ［５，４］デカン ＄１０５　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ＄１０６　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ＊１０７　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン １０８　２．６−シメチルー１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン １０９　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピ ロ［４，５］デカン １１０　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン １１１　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン １１２　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］　デカン １１３　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５１デカン １１４　３−（Ｎ−口イシル−イソロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［：４．５］デカン １１１５　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカ ン 本１１６　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　 ウンデカン＊１１７　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［ ５，５１ウンデカン ＄１１８　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロＣ５，５コウ ンデカン １１９　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５ ］ウンデ１２０　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン １２１　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピＯ［５，５］　ウンデカ ン １２２　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［： ５．５１ウンデカン １２３　２−（Ｎ−イソロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン １２４　３−（Ｎ−アラニル−千ロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ Ｃ５，５］ウンデカン ＊１２５　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，５１ウンデカ ン 本１２６　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，５］ウンデ カン 寧１２７　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ＄１２８　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ ウンデカン＊１２９　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ ［５，５］　ウンデカン１３０　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザス ビロ［５，５］ウンデカン １３１　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５１ウンデカ ン １３２　３−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−７ザスピロ［５， ５］ウンデカン １３３　１Ｏ−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５ ，５１ウンデカン １３４　３−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−ア ザスピロ ［５，５］ウンデカン 註＊非環アミノ基は実施例１５９におけると同様に保護および保護解除した。
実施例１３５ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（Ｌ　４−ジオキサ−２−メチル〜 ７〜アザスピロＣ４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 工程１：１．４−ジオキサ−２−メチル−７−７ザスビロ［４゜４］ノナンベン ジルカルバメート 窒素雰囲気下の存在下におけるディー２・スタークトラップを備えたオーブン乾 燥系に、４．３８ｇ（２０ミリモル）の実施例１の工程２から得られた３−ピロ リジノンベンジルカルバメートと３．８７ｍ１　（５０ミリモル）の１，２−プ ロパンジオールと０．１９０ｇ　（１ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸と６ ５ｍ１のメチルシクロヘキサンとを入れた。これら反応体を撹拌下および水の共 沸除去下に１３５℃にて２４時間加熱した。混合物を１００ｍ１の酢酸エチルで 希釈し、２Ｘ１００ｍｌ量の５％重炭酸ナトリウム溶液および水で１回洗浄し、 次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過の後、溶剤を回転蒸発器で除去して ４．８５ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＩＩＩ（、）　ＭＩＸ　２９５（Ｍ＋ＮＨ４ン　、２Ｎ（Ｍ＋Ｈ ）　；　ＩＩＭＲ：　（ＣＤＣｌ２　）ｄ　１．２ｇ（ｍ、ｉｌｌ、　１．３０ 　＜ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｘ）、２．０５（ａ、２Ｈ，Ｊ＝７．５１１り。
３、　５ｆｌ　（ｍ、４Ｈン、４．０３（層、ｌＨ）、　４．２０（ｍ、１Ｈ） 、　５．ＩＨｓ、２１１）、　７．４１（１゜５＋１＞。分析値”１５Ｈ１９Ｆ ３　ＮＯ４の計算値：　Ｃ６４，９７、Ｈ６，９Ｄ、Ｈ５，Ｄ５゜実測値：　Ｃ ５５，ｌＯ；　Ｈ６，８１，Ｈ４，Ｈ１７゜工程２：１．４−ジオキサ−２−メ チル−７−アザスピロ［４゜４コノナン ２．５２ｇ　（９，０８ミリモル）の二１１１からの１，４−ジオキサ−２−メ チル−７−アザスピロ［４，４１ノナンベンジルカルバメートを２００ｍ１のメ タノールに溶解し、１．２５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで４気圧の水素 下で室温にて２４時間にわたり水素化することにより保護基を除去した。
触媒を濾過により除去し、次いで溶剤を減圧除去して標記化合物を得、これを次 の工程に直接使用した。
工程３：Ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２− メチル−７−アザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 実施例１４の工程３と同様な反応にて、オーブン乾燥したガラス容器に工程２か らの０．３６５ｇ　（３ミリモル）の１．４−ジオキサ−２−メチル−７−アザ スピロ［４，４］　ノナン、次いで０．３６５ｇ　（１，０ミリモル）の１−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル［Ｈ。
Ｎ５ｒｉｔｘ、ｃｌ　＊１．、Ｙ＊ｋａｇｘｋｕ　ｚｚｓｓｈｉ、　１０６［９ ）、フ９５−［１Ｇ１．　１９８６　；Ｃ＾１０６　：　１９６２１８）に記載 したように合成］を９ｍｌのピリジンに溶解して入れた。この溶液を窒素雰囲気 下に４５℃にて９６時間加熱した。溶剤を回転蒸発器で除去し、化合物を５０ｍ １の塩化メチレンに溶解し、２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリ ウムで脱水した。溶剤を蒸発除去して標記化合物を得、これをエタノール／水か らの再結晶化により精製して、乾燥の後に０．４６０ｇのオフホワイト色の固体 を得た。このエステルを次の工程に直接使用した。
工程４：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２− メチル−７−アザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 工程３からのエステル（０，４６０ｇ、０．９４ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに 溶解し、これに４ｍｌの１ＭＮａＯＨを添加し、混合物を還流条件下で２．５時 間加熱し、室温まで冷却し、２０ｍ１の水で希釈し、次いで氷酢酸によりｐＨ４ 〜５に調整した。得られた沈殿物を吸引濾過により単離し、２×１０ｍ１の水で 洗浄し、７ｍｌのエタノールに懸濁させ、次いで撹拌しながら１時間にわたり加 熱還流させた。再び生成物を吸引濾過により単離し、２Ｘ３１Ｔ１１のエタノー ルで洗浄し、次いで室温で減圧乾燥して０．２４１ｇの標記化合物を得た。
１９２２１−２２２℃；　ｉｔｓ（ＦＡＲ）Ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋［ｌ）　、　４ １７（Ｍ−Ｃｏ２１　；　ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ２）　ｄ　１ｊｆｌ（ｄ、３１ｆ 、Ｊ＝６１＋ｔ）、　２．１０（ｍ、２１ｆ）、　３．４５ｂ、３１１）。
３、５７　（ｄｄ、　２Ｈ，１１，５８！、　Ｉ＝１８■ｓ）、　４．０１１（ ｍ、１ｌｌ）、　４．．２３（ｍ、１１１）、　５．７７ｆｄ、１）Ｉ、Ｊ−７ ，５Ｌ）、７．１７ｆｉ、２Ｈ）、７．４Ｂ（創ＩＨ）　、８．１１０　（ｄｄ 、　ｉｌｌ、　Ｉ＝１．５ｔｂ、Ｊ＝１４Ｈｔ）、　８．１７（＋ｓ、２Ｈ）、 　１５．１０（ｓ、ｌＨ）　、分析値：０２３Ｈ１９Ｆ　ｓ　Ｎ　２０　ｓの計 算値：Ｃ６ｆ１．００；旧、ｌｆｉ；Ｈ６，Ｈ０実測値：Ｃ６Ｇ、６３　；　Ｈ ４，２４；　Ｈ６，１３゜実施例１３６〜１４６ 実施例１３５に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸エチルエステルの代りに下記Ｒ，Ｒ３およびＡを有する適当な化合物を 用いて、実施例１３６〜１４６の化合物を表５に示したように作成することがで きる。
１−ｊ 実施例１４７ １−（２，４−ジフルオロフェニル’）−７−（１，４−ジオキサ−２−ヒドロ キシメチル−７−アザスピロＣ４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 工程１：１．４−ジオキサ−２−ヒドロキシメチル−７−アザスピロ［４，４］ 　ノナンベンジルカルバメート実施例１３５の工程１の手順により１５０℃にて ２４時間にわたり２．１９ｇ　（１０ミリモル）の３−ピロリジノンベンジルカ ルバメート（実施例１の工！！！ｉ２から）と１．４５ｍ１　（２０ミリモル） のグリセリンと１５ｍｇ　（０，０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸と２ ５ｍ１のトルエンとを反応させた。
混合物を１００ｍ１の酢酸エチルで希釈し、ＩＸ１００ｍｌ量の１０％重炭酸ナ トリウム溶液で洗浄し、水で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した 。濾過の後、溶剤を回転蒸発器により除去し、粗生成物をシリカゲル上でのカラ ムクロマトグラフィーにより２％メチノール／塩化メチレンを溶出剤として用い ることにより精製した。同様なフラクションを合し、次いで蒸発乾固させて１． ８２ｇの標記化合物を透明油状物として得た。
分析値Ｃ１５Ｈ１ｉＮＯ５の計算値：　Ｃ６１，４２、Ｈ６，５３、Ｎ４．７ｇ 。
実測値Ｃ６１，１２；　Ｈ６，４１；　Ｎ４．６９゜工程２：１．４−ジオキサ −２−ヒドロキシメチル−７−アザスピロ［４，４］ノナン ０．４４ｇ　（１，５ミリモル）の工程１から得られたカルバメートの試料を実 施例１３５の工程２の手順により加水分解して０．２３８ｇの化合物［ＭＳ　（ ＤＣ１／Ｎ）Ｈ３）Ｍ／Ｚ　１６０　（Ｍ＋Ｈ）　、１７４　（Ｍ＋ＮＨ４）］ を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２− ヒドロキシメチル−７−アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル実施 例１３５の工程３の手順にしたがい、その実施例のスピロ化合物の代りに１，４ −ジオキサ−２−ヒドロキシメチル＝７−アザスビロＣ４，４］ノナンを用いて 標記化合物を合成した。塩化メチレン中の３％および５％メタノールで段階的に 溶出させる７０〜２３０メツシユのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、次いで溶剤を除去して純粋な標記化合物を得た。融点１０４− １０６℃、ＭＳｆＦＡＲ）　’ｉ／１５０５［Ｍ＋Ｈ）。
４５９　（Ｍ−ＣＯ２）。分析値”２５Ｈ２３Ｆ３　Ｎ２０６の計算値：Ｃ５９ ，５２；　Ｈ４，６０；　Ｈ５，５５゜実測値Ｃ５９，Ｑ５　；　Ｈ４，５１１ ；　Ｈ５，４８゜工程４：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４ ０，７０７ｇ　（１，４ミリモル）の工程３からのエチルエステル試料を実施例 １３５の工程３の手順により加水分解した。
ただし水で希釈する前に蒸留によりＴＨＦを除去し、次いで後処理した。０．３ ５４ｇのオフホワイト色固体として標記化合物が得られた。
ｔｒｐ　２３５−２３７℃：　ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　Ｍ／ｚ：　４７ＮＭ＋ ｌＩ）、　４３２（Ｍ−Ｃｏ２）　；Ｎ５ＩＲ：　ｆＤＭｓｏ−ｄｓ　ｌ　ｄ　 ２．０５Ｌａ＋、２Ｈ）、３．５０−３．９０（ｍ、６Ｈ）　、４．１５（ｍ、 ２Ｈ）、４．２５（ｍ、ｌＨ）、５．８０（ｄ、ＩＨ，ノー７．５Ｈｒ）、７． １５（＊、２ｆｌ）、？、５０（ｉ、１ｌｌ）、１１０（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝１３Ｈ ｒ）　、８．５２（ｓ、１旧。
実施例１４８〜１５８ 実施例１４７に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸エチルエステルの代りに下記Ｒ１、Ｒ３およびＡを育する適当な化合物 を用いて、実施例１４８〜１５８の化合物を表６に示したように作成した。
−ゑ−ｊ 実施例１５９ キノリンカルボン酸二塩酸塩 劉しニュニちはｌ土り二Ｌ」ニヱ（葺＝にｒｑｘ　ｅ口「４．４コノナンベンジ ルカルノくメート実施例１の工程２から得られた１、０Ｏｇ　（４，５６ミＩＪ モル）の３−ピロリジノンベンジルカルｌくメートの試料を２０ｍ１のトルエン 中に１．ＯＯｇ　（１１，４ミリモル）の３−ブロモ−１，２−プロパンジオー ルおよび０．０４３ｇ　（０，２３ミリモル）のｐ−１−ルエンスルホン酸と共 に溶解させ、１１０℃にて２４時間加熱した。この反応溶液を２０％重炭酸ナト ＩＪウム溶液に注ぎ込み、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナ トリウムで脱水し、次（１で溶剤を減圧除去して１゜２２ｇの標記化合物を暗色 液として得た。
ＭＳ　Ｍ／２３５６（Ｉｌｌ　。ＮＭＲ：　ｄ　２．０６（ｍ、２１１Ｌ　３． ３２（ｍ、１１１）、　３．４４（ｉ。
２Ｈ）　、　３．５５℃ｍ、３Ｈ）、　３．９１℃ｍ、１）１１．４．１１（ｓ 、ＬＨ，）、　４．３７（ｍ、ＩＨ）。
５、１３　（ｓ、　２Ｈ１，７，３５（ｍ、　５旧。
工程２：２−アジドメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノ ナンベンジルカルバメート工程１から得られた１１　３０ｇ　（３１，７ミリモ ル）の２−ブロモメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナン ベンジルカルバメートの試料を２２５ｍ１のＤＭＳＯに溶解し、１０．３１ｇ　 （１５８，６ミリモル）のナトリウムアジドを添加し、次いで溶液を５０℃にて ４８時間加熱した。この溶液を１リツトルの２０％塩化ナトリウム溶液に注ぎ入 れて反応を停止させ、混合物を３Ｘ２００ｍｌの塩化メチレンで抽出した。抽出 物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧除去して１４．２２ｇの標記生成 物を得た。
ＭＳ　Ｍ／１３３６（１１＋Ｈ４）　、３１９（ｉ＋Ｈ）　；　ＭＭＲ：　ｄ　 ２１０（ｍ、２Ｈ１，３，３２（ｍ、ＩＨ）、　３．４４（１，２８）、　３． ５５ＦＯ１，３Ｈ１，３，８２（１，ｌＨ）、　４．Ｑ５（Ｉｌ、ｌＨ）。
４゜２９（ｍ、ｌ！’［）、５．１３（ｓ、２旧、７．３８　！ｍ、　５ｆｌｌ 。
工程３：２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロＣ４，４Ｅ　ノ ナン　７−ペンジルカルノくメート４８ｍ１のＴＨＦに溶解させた工１！ｉ２か らの７．０ｇ　（２２゜０ミリモル）の２−アジドメチル−１，４−ジオキサ− ７−アザスビロニ４．４］ノナンベンジルカルｇ　（１４．７２ミリモル）の硼 水素化ナトリウムを添加した。
この混合物を６０℃まで加熱し、次いで５ｍｌのＴＨＦにおける２．９４ｍｌ　 （０．７２６ミリモル）のメタノールの溶液を３０分間かけて滴下した。添加漏 斗を凝縮器に交換し、溶液を７０℃にて５時間加熱した。水中１．４ｇの塩化ア ンモニウムの溶液を慎重に滴下して過剰の硼水素化ナトリウムを処理し、溶液を １Ｍ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１２に調整した。
この溶液を水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、これを無水硫酸ナトリウム で脱水し、次いで蒸発除去して４．５９ｇの標記化合物が得うレタ。ＭＳ　Ｍ／ Ｚ２９３　（Ｍ＋Ｈ）（適するＮＭＲ分析による。） 乾燥条件下で工程３からの４．５０ｇ　（１５．４ミリモル）の２−アミノメチ ル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４。
４］ノナン　７−ベンジルカルバメートと４．２９ｍｌ　（３０。
８ミリモル）のトリエチルアミンとを４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。０℃ まで冷却した後、５．０４ｇ　（２３．１ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボ ネートを少しづつ１５分間かけて添加した。混合物を室温で２０時間にわたり撹 拌し、次いで４０℃にて３時間加熱した。この混合物を１００ｍ１の２０％塩化 ナトリウム溶液に注ぎ込み、２×１００ｍ１づつの塩化メチレンで抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶剤を減圧除去した。粗生成物 をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレンおよ び塩化メチレン中の２％メタノールで溶出させて１．８６ｇの標記化合物を得た 。
ＭＳ　Ｍ／ｚ４１１１ｆＭ＋ＮＨ４）　、３９３（１１＋Ｈ）　；　ＮＭＲ：　 ｄ　１．４５（＋、９旧、２．０５（塵、２Ｈ１，３，２０（ａ、ＩＨｌ、３． ４２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、ＬＨ）。
４、０３　（ｍ、１旧、４．２０（ｍ、ｌＨ）、４．８２（ｍ、ｌ［Ｉ）、Ｓ、 １２（ｓ、２ｔ１１．　７ｊ６（ｍ。
５Ｈ１゜ 工程５・２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−ア ザスビロ：４．４１　ノナン工程４からの１．８６ｇ　（４，４７ミリモル）の 二重保護された化合物の試料を１００ｍ１のメタノールに溶解し、４気圧の水素 下で室温にて１８時間にわたり水素化して７位置を１゜７８ｇの２０％Ｐ　ｄ／ Ｃ触媒により保護解除した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去して１． １４ｇの標記化合物を得た。
口Ｒ：　ｄ　Ｌ、４５（＋、９Ｈ）、　２．０２（ｄｄｄ、２ＬＩ＝７．５［Ｉ Ｋ、に７．５［Ｉｒ。
１＝２４．０［Ｉｔ）　、３．１８　（ｍ、２Ｈ１、３，３３（１１，４旧、３ ．６６（■、Ｌｉ１ｙ）、４．０ｏ　ｆ鳳、ＩＨ）　、　４．１９　（ｍ、　Ｉ Ｈ）。
工程６：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ｔ＝ブトキシカルボ ニルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノン−７− イル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸エチルエステル 実施例１３５の工程３の手順にしたがい、その実施例のスピロ化合物の代りに２ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［ ４，４］ノナンを用いると共に９６時間でな（４８時間加熱して標記化合物を合 成した。
塩化メチレン中の０．５％および３％メタノールで段階的に溶出させるシリカゲ ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで溶剤を除去して０．７０ ３ｇの純粋な標記化合物を得た。
ＭＳ　１１／２６０４（Ｍ＋旧　；　！ＩＨ：　（ＣＤＣｌ２）　Ｄ　１ｊ９（ １，３［１，Ｉ＝７．５Ｈ＋）。
１．４５（＋、９Ｈ）、２．１０！ｉ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４ ７（ｍ、ＬＨ）、３．５８（ｍ。
１１Ｔ）　、３．６９（ｉ、ｌＨ）、４．０４（国、■旧、４．２１（■、　ｌ １ｌ）　、４．３７　（ｑ、　２Ｈ９１＝７．５８り　、４．８３　（ｍ、　１ ）　、５．７０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．　ＯＨｘ、　Ｉ＝６．　ＯＨり　、 ７．１４（ｍ、２８）、７．４９（＋ａ、１Ｉｌ）、１１．０２（ｄ、１１！、 Ｊ＝Ｌ５Ｈｒｌ　、１２５ｆ≦、ＩＨ）。
工程７：１−（２，４−ジフルオロフェニル’）−７−（２−ア工程６からの０ ．７０３ｇのｂｏｃ−保護化合物を１０ｍ１のトリフルオロ酢酸中で室温にて２ 時間にわたり撹拌した。過剰の酸を蒸発除去し、残留物を３００ｍ１のメタノー ルに溶解させた。６ｇの陰イオン交換樹脂（水酸化物型）を添加し、混合物をさ らに２．５時間撹拌し、樹脂を濾別し、次いで溶剤を蒸発させて０．５５２ｇの 標記化合物を得た。
口Ｒ（ＣＤＣＩ３１ｄ　１Ｊ９１．３Ｈ，Ｉニア、５１’ｌｔ）　、２．１ｊ１ ｍ、２Ｈ１，２，８６（ｍ、２旧。
３．６０（ｍ、３Ｈ）、　３．３９（ｍ、２Ｈ）、　４．１２（ａ、２１（）、 　４．３８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｔｌ。
５、６８　（ｍ、　１旧、７．１４（ｍ、２Ｈ１，７，４８（ｉ、ｉＨ）、８． ０３（ｄ、ＩＨ，Ｉ：１５Ｈｘ）　。
１２５　（＋、　ｌ旧。
工程８：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−’（２−アミノメチル−１ ，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二塩酸塩 工程７からの０．５０７ｇ　（１ミリモル）のエステル試料を５ｍｌのＴＨＦに 溶解し、１０ｍ１の１．０Ｍ　ＮａＯＨを添加した。この混合物を撹拌し、６０ ℃にて６時間加熱し、その間に混合物は均質となった。溶液を水中に注ぎ込み、 ｐＨ１〜２に調整した。水を減圧蒸発させ、残留物を５０ｍ１の１：１メタノー ル／塩化メチレン中で３０分間撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固させ、 次いでヘキサンにより洗浄して乾燥の後に０．５００ｇの標記化合物を赤褐色固 体［ｍ、ｐ、２４５℃（分解）］として得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ／ｚ４７６ｆＭ＋Ｈ）　（ｂｘ＋ｅ）　；　ＨＲ：　（ＴＦＡ ／ＡＡ）ｄ　２．２１（ｍ、２１）。
３．３３０−４ｊＯ（，８ｔｌｌ　、４．６８！ｍ、ｌＨ）、　６．９１（ｍ、 ｌＦ［）、　７．３４（ｍ、２［１）。
７、７７（ａ、　１１（１，ｌ　１２（ｄ、　１．　Ｊ＝１３．５ｔｌｘ１．９ ．０７（ｓ、　ＩＨ）。分析値：Ｃ２３ＨＦ　Ｎ　Ｏ−２Ｈ２０−２ＨＣの計算 値：Ｃ４７，２７；Ｈ４，Ｃ８；Ｈ７，１９゜実測値：　Ｃ４７，６０；　Ｈ４ ，３０；　Ｈ７，３６゜実施例１６０〜１７０ 実施例１５９に記載した手順にしたがい、さらに１−　（２゜４−ジフルオロフ ェニル）−ｆ３．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ ンカルボン酸エチルエステル（工程６）の代りに下２Ｒ１、Ｒ３およびＡを有す る適当な化合物を用いて、実施例１６０〜１７０の化合物を表７に示したように 合成することができる。
一ムー１ 実施例１７１ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ジメチルアミノメチル−１， ４−ジオキサ−７−アザスピロｒ４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 工１ｉ１１　：　２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −７−アザスピロし４．４］　ノナンベンジルカルバメート 実施例１５９の工程１から得られた０、８０７ｇ　（１，７ミリモル）の２−ブ ロモメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４］ノナンベンジルカル バメートの試料を１５ｍ１のエタノールに溶解し、ガラス管内に１５ｍ１のジメ チルアミンと共に封止した。このチューブを１１０℃にて１５時間加熱し、冷却 し、次いで開放した。次いで溶剤を減圧除去し、生成物を２％メタノール／塩化 メチレンを溶出剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより 精製して０゜３９５ｇの標記化合物を得た。
口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　４２．０６（ｉ、２Ｈ）、　２．２９（ｓ、６８）、　２ ．４４（ｍ、２［１）、　３．５２（ｍ、６［１）、　４．０１１（ｉ、１）ｉ ）、　５．１２ｆｓ、２１１）、　７．３５（ｍ、５Ｈ）。
工程２：２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロ５４． ４コノナン ５０ｍ１のメタノールに溶解された工程１からの０．３９５ｇ　（１，２８ミリ モル）の化合物試料から、４気圧の水素下における室温での２４時間にわたる０ ．５９ｇの２０％Ｐ　ｄ／Ｃでの水素化によりカルバメート基を除去した。この 触媒を褌去し、溶剤を減圧除去して標記化合物［ＭＳ　Ｍ／Ｚ　１８７（Ｍ　＋ 　Ｈ）コを得た。
工程３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ジメチルアミノメチ ル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ〔４゜４］ノン−７−イル〕−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 実施例１３５の工程３の手順にしたがい、その実施例のスピロ化合物の代りに０ ．２０２ｇ　（１，５ミリモル）の２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキ サ−７−アザスピロ［４゜４］ノナンを用いると共に９６時間でなく２４時間加 熱して標記化合物を合成した。塩化メチレン中の０．５％および３％メタノール で段階的に溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精 製し、次いで溶剤を除去して０．３０７．０純枠な標記化合物を得た。
工程４：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ジメチルアミノメチ ル−１，４−ジオキサ−７−７ザスビロ［４゜４］ノン−７−イル）−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４一オキソー３−キノリンカルボン験 工Ｉ！３からの０．３０７ｇ　（１ミリモル）のエステル試料を５ｍｌのＴ）ｆ Ｆに溶解し、１０ｍ１の１．０Ｍ　ＮａＯＨを添加した。この混合物を撹拌する と共に５５℃で２０時間加熱し、次いでこれを水中に注ぎ入れ、酢酸によりｐＨ ４まで酸性化させた。この溶液を塩化メチレンで３回抽出し、次いで有機層を無 水Ｎ！Ｉナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去した。
粗生成物をエタノール／ヘキサンから再結晶化させて０．１２０ｇの標記化合物 を得た。＠ｐ　１１１４−１０℃；　ｉｌｓ　（ＤＣＩ）　Ｍ／Ｘ　５０４（Ｍ ＋Ｈ）　；　ＮＭＲｄ　２．Ｈ！ｉ、２Ｈ）、　２．３１（ｓ、６Ｈ）、　２． ５０（ｉ、２［１）、　３．５４（ｍ、５ｆｉ＋、　４．１３（■、ＩＭ］、　 ４．０１　（ｉ、ＩＨ）、　５．Ｈ（ｄ、ＩＮ、１＝７．５Ｈｚ、１　、７．２ ＆（工。
２ｆｌ）　、　７．６３（ｍ、ＩＨ）、　７．９６（ａ、ｌＨ，Ｉ＝１５Ｈ＋） 　、　８．５８（ｓ、ｌ旧。分析値：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３０５の計算値：　Ｃ ５９，６４；　Ｈ４，８Ｌ；　Ｎ８ｊ５゜実測値：　Ｃ５９，０８；　Ｈ４，＆ ３；　ＮＬＩＩ０実施例１７２〜１８２ 実施例１７１に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸エチルエステル（工程３）の代りに下記Ｒ１、Ｒ３およびＡを有する適 当な化合物を用いて、実施例１７２〜１８２の化合物を表８に示したように合成 することができる。
」Ｌ−１ 実施例１８３ ａ、　１２５ｍ１のメタクリル酸メチルの試料（１，０モル）と１００ｍ１　（ ０，９：Ｌモル）のベンジルアミンとを１２０℃にて４８時間加熱した。生成物 を９４〜１００℃（０，３）−ル）で蒸留して１４２．２８ｇの３−（Ｎ−ベン ジルアミノ）−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）ｄ　１．　ｔ５　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２４　（＋、　２ Ｈ，Ｊ＝６．９ＨＫ）、１．６３　ｉ　（ｂｒ）、　ＩＨ）。
２、６５　（＋ｅ、　２Ｈ）　、２．８７　（Ｉｌ、　ｌ［Ｉ）　、３．７９　 （ｓ、　２■）、４．１４（Ｑ、２ＬＪ＝６．ＨＩＫｌ。
７、３２　（ｍ、　５旧。
ｂ、　工程１ａからの１４２．２８ｇのエステルを８５℃にて３５０ｍ１のトリ エチルアミンおよび８６．６７ｇ　（０，７１モル）のクロル酢酸エチルと共に ７４時間にわたり加熱した。
次いでトリエチルアミンを減圧除去し、残留物を水中に溶解し、さらに塩化メチ レン中に抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下に蒸発 除去した。粗生成物をクーゲルロール装置（１３０〜１５０℃（０，５トール） で精製して１７３゜４ｇの３−（Ｎ−ベンジルアミノ−Ｎ−（２−酢酸エチルエ ステル））−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。ＭＳ　Ｍ／ｌ　３０ ８（Ｓｌ＋ｌＩ）　；口Ｒ（Ｃ［ＩＣ＋３）　４１．１３（ｄ、３Ｈ，］＋１７ ．５Ｈり　。
１、２６　（ｄｔ、　６［１，３＝７．５■り　、　２．６９Ｆｌ、ＩＨ）、　 ２．９Ｌ（１，２［１１，３，３Ｑｆｄ、２［１゜Ｊ＝３Ｈｒｌ、　３．８３（ ｄ、２Ｈ，Ｊ−３ｆｌｒ１．４．１５（ｄｑ、４ｔ？、Ｉｍ７．５Ｈｇ）　、　 ７．２Ｈｍ、５Ｈ）。
Ｃ１工程すから＋７）５０．　０　ｇ　（１６２，７ミ’Ｊ％ル）　ノシエステ ル試料を乾燥条件下で、これを６５０ｍ＋のトルエンにおける０℃のカリウムｔ −ブトキシド（１９，１５ｇ、１７０゜８ミリモル）の撹拌溶液に滴下すること により環化させた。室温にて３時間の後、混合物を水中に注ぎ込み、酢酸により ｐＨ４まで酸性化し、次いで充分洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水 し、溶剤を減圧下での蒸発により除去した。粗生成物をクーゲルロール装置（１ ００〜１３０℃、ｏ、５トール）で精製して３０．１５ｇの１−ベンジル−４− メチルピロリジン−３−オン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ２）　ｄ　１．１ｌｆｄｊＨｌニア、５Ｈｔ）、　１．２４ｆｔ、３ｔ １．Ｉｍ７．５Ｈ：）、　２．６３（ｍ、１１１）、３．４８（１，ｌＨ）、３ ．８１ｆ、４Ｈ）、４．Ｌ５（ｍ、２旧、７．３２　（ｔｔｒ、　：＋Ｈ）。
ｄ、　工程Ｃからの３０．１５ｇ　（１１５，４ミリモル）のエステル試料を加 水分解し、２８０ｍ１のＬＭ　ｆ（Ｃ１に添加すると共に還流条件下で１００℃ にて１２時間加熱することにより脱カルボキシル化した。この混合物を次いで氷 に注ぎ入れ、不純物を塩化メチレンに抽出した。次いで水溶液を炭酸カリウムに よりｐＨ８に調整し、生成物を塩化メチレンに抽出し、次いでこれを無水硫酸ナ トリウムで脱水した。溶剤を減圧下での蒸発により除去して９．９５ｇの１−ベ ンジル−４−メチルピロリジン−３−オンヲ得ｔ：。ＩＩＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３） 　ｄ　１．１２（ｄ、３［１，Ｉｍ７．５Ｈ＋）、２．５０（ｍ、ＬＨ）、２． ７５（ｍ、２Ｈ１，３，３３（ｍ、２ｔｌ）、３．６９（ｄ、２［１，Ｉｍ７、 ５１１ｔ）、　７．３２　Ｉｍ、　５ｔｌ）。
ｅ、　工程ｄからの１５．５８ｇ　（８２，３ミリモル）のケトン試料を、３２ ｍ１のエタノールに溶解させると共にこの溶液を３２ｍ１のエタノールにおける 硼水素化ナトリウム（３゜）　ｌ１ｇ、８２．３ミリモル）の０℃の撹拌懸濁物 に滴下することにより、アルコールまで還元した。次いで懸濁物を０℃にて３０ 分間および室温にて４時間撹拌した。次いで溶剤を除去し、残留物を水に懸濁さ せた。生成物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、さらに溶 剤を減圧下で蒸発除去した。粗生成物をクーゲルロール装置（１６０〜１８０℃ 、１゜０トール）で精製して１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノールを 得た。ＭＳ　Ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋旧　；　ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３１ｄ　１．０４ ［ｄ、３ｔｌ、　Ｉｍ７．５１り、　１．９０　ｆｄｄ、　Ｉｆｌ、　Ｉｍ７． ５Ｈｔ、　Ｉｍ９．　Ｏｉｌ　、　２．　Ｎ　（ｍ、　ＩＬＩ。
２、５５　ｆｄＬ　ＩＬ　Ｉｍ６．０Ｈ！、　Ｉｍ１０．５ＲＩＮ、　２．８２ 　（ｄｄ、　ｌ［１，Ｉｍ３．　ＯＲ１，］：ｌＧ、５Ｈ！１　、３．１３（ｄ ｄ４Ｈ，Ｉｍ３．Ｉ］Ｈ＋、Ｉ：３．ＯＨ：）　、　３．８２（１，２Ｈ）、　 ３．９５（ｍ、１１１）、　？、　３３　ｆｍ、　５［＋１゜ｆ、ピロシノール （１６，５６ｇ、８６．６ミリモル）を２５０ｍ１のメタノール中で４気圧の水 素下に室温にて２４時間にわたり８．２８ｇの２０％Ｐｄ／Ｃで接触水素化して 脱ベンジル化させた。この触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去して標記化 合物を得、これを次の工程に直接使用した。
工程２：４〜メチル−３−ビリジノールベンジルカルバメート１．５８ｇ　（１ ５，６ミリモル）の工程１から得られた４−メチル−３−ピロシノールの試料を １８．７５ｍ１　（１８，７５ミリモル）の１Ｍ水酸化ナトリウムに０℃にて懸 濁させると共に５ミリのエチルエーテルに溶解された２、２３ｍ１　（１５゜６ ミリモル）のベンジルクロルホルメートを滴下し、次いで０℃にて１．５時間撹 拌することにより、保護基に加えた。次いで溶液を水で希釈し、生成物を酢酸エ チル中に抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下に蒸 発除去して３．２６ｇ（７）標記化合物［Ｍ　Ｓ　Ｍ　／　Ｚ　２３６　（Ｍ　 ＋　Ｆ（）コを得た。
工程３：４−メチルピロリジジン−３−オンベンジルカルバメート 工程２から得られた１４．５２ｇ　（６１，７ミリモル）の化合物の試料と６８ ．８ミリ　（４９３ｔリモル）のトリエチルアミンとを６５ｍ１のＤＭＳ　Ｏに 溶解し、０℃まで冷却された６５ｍ１のＤＭＳＯに溶解した２９．４７ｇ　（１ ８５ミリモル）の二酸化硫黄−ピリジン錯体の撹拌溶液に滴下した。室温にて１ ８時間にわたり反応させた後、溶液を水中に注ぎ入れ、混合物を塩化メチレン中 に抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去した 。粗生成物をクーゲルロール装置（１５０℃、０，５トール）で精製して８．９ ４ｇの標記化合物［ＭＳ　Ｍ／Ｚ　２３４　（Ｍ＋Ｈ）　、２５１　（Ｍ＋ＮＨ ，）］を得た。
工１１４：３．３−ジメトキシ〜４−メチルピロリジジンベンジ工程３から得ら れた１、２０ｇ　（５，１ミリモル）の化合物の試料を１２ｍ１のメタノールに 溶解し、１１．５ｍｌ　（１０゜５ミリモル）のオルト蟻酸メチルと触媒量のｐ −トルエンスルホン酸とを添加し、混合物を６５〜７０℃にて９時間加熱した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウムで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去した。生成物を シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレンおよび次 いで塩化メチレン中の０．５％メタノールで溶出させて０．４７１ｇの標記化合 物を得た。　ロＲ（ＣＤＣｌ２）　ｄ　１．Ｑ２（ｄ、３１＋、Ｉ＝７．５Ｈり 、　２．３３（ｍ、１旧。
３．２５Ｆ１．６Ｈ）、３．４０（ｍ、４ｆｌ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、？、 ３７（ｍ、５旧　。
工程５：３．３−ジメトキシ−４−メチルビミリジン工程４からの０．６０３ｇ 　（２，２ミリモル）の化合物の試料を、上記工程１ｆに記載したと同様な水素 化条件の下で保護解除した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去して０゜ ３５３ｇの標記化合物ＣＭＳ　Ｍ／Ｚ　１１４　（Ｍ−ＯＣＨ３）、１４６　（ Ｍ＋Ｈ）　〕を得た。
工程６：７−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジー１−イル）−４−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸実施例１３５の工程３の手順にしたがい、その実施例 におけるスピロ化合物の代りに０．２３８ｇ　（１゜５ミリモル）の３゜３−ジ メトキシ−４−メチルピロリジン（上記工程５から）を用いると共に４５℃でな く５５℃および９６時間でなく１１４時間加熱して標記化合物を作成した。シリ カゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、塩化メチレン中の０ ．５％および２％メタノールで段階的に溶出し、次いで溶剤を除去して０．２０ ２ｇの純粋な標記化合物を得た。口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　ｄ　１．０３（ｄｄ、３ ［１，Ｊニア、５Ｈ！、Ｊ＝１．５１１ｘｌ　、１．４０ｆＬ３１１．Ｉ＝７． ５Ｈｔｌ　、　２Ｊ６ｆｉ、１１１＞、　２．９６ｆｍ、Ｉ　Ｈ）、　３．２２ ｆｔ、！！１）、　３．２５（ｓ、３Ｈ）。
３．４９（ｍ、ＩＨ）、　３．５３（１，２Ｈ）、　４．３８（ｑ、２Ｈ，］＝ ７．５［１り、　５．４６（Ｉｌ、ｌ［＋）。
７．１４（ｉ、２Ｈ）、　７．４８（膿、ＩＨ）。
工程６からの０．２０２ｇ　（１ミリモル）のエステル試料を２ｍｌのＴＨＦに 溶解し、１０ｍ１の１．ＯＭ　ＮａＯＨを添加した。この混合物を撹拌し、６０ ℃にて３時間、次いで８５℃にて１時間加熱してＴＨＦを除去し、次いでこれを 水中に注ぎ込み、酢酸によりｐＨ６まで酸性化させた。沈澱した生成物を濾別し 、水で洗浄し、さらに乾燥させて０．１５８ｇの標記化合物を黄色固体として得 た。ｍｐ　１９３−１９４℃；　ＭＳ　’ｉ／１４６３（Ｍ＋Ｈｌ　；　ＮＭＲ ｄ　Ｌ、Ｑ４（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ＝Ｌ、５Ｆｉｘ、Ｊ＝４．５ＦＩｔ）　、　２． ４３（ｍ、ＩＨ）。
３．０４ｆ、ＩＨｌ、３．２２（＋、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３）Ｉ）、３．５ ７（＋ａ、３Ｈ）、５．８３（ｄｄ。
ＩＨ，Ｉ＝３．ＯＨ＋ｌ　、７．２７（ｉ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１旧、７． ９６（ｄ、　１１（、Ｉ＝９．０Ｈｘｌ。
１５９　（ｈ、　１８）。Ｃ２３Ｈ２ｔＦ　３　Ｎ２０Ｓ　”　０．５　Ｈ２０ ｃＤ計算値：Ｃ５ｇ、７２　；　Ｈ４，７１；　Ｈ５，９５゜実測値：　Ｃ５９ ，０８；　Ｈ４，６７、Ｈ５，８６゜実施例１８４〜１９４ 実施例１８３に記載した手順にしたがい、さらに１−　（２゜４−ジフルオロフ ェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリン カルボン酸エチルエステル（工程６）の代りに下記Ｒ１，Ｒ３およびＡを有する 適当な化合物を用いて、実施例１８４〜１９４の化合物を表９に示したように合 成した。
−ムーｊ 実施例１９５ 実施例８０の工程１の手順にしたがい、その実施例のスピロ化合物の代りに０． ２７９ｇ　（１，９２ミリモル）の３．３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン （実施例１８３の工程５から）を用いると共に６５℃でな（４５℃および４８時 間でなく７２時間加熱して標記化合物を調製した。溶剤を蒸発させ、エステルを 溶出剤として塩化メチレン中０．５％〜３％メタノールを用いてシリカゲルカラ ム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶剤を除去して０．１３５ｇの標記 化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸工程１からのニスチルを実施 例１８３の工程７と同様な手順により加水分解ｉ−で０．０９６ｇの標記化合物 を得た。ｍｐ　２１４−２１６℃；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　Ｍ／Ｚ４０９（Ｍ＋Ｉ （）　３９１　（ト１ｌ−Ｈ２０）　；　ＮＭＲ：　ｄｌ、１３（ｄ、３Ｈ，］ ニア、５Ｈｔ）、　１．２６（ｍ、４Ｈ）、　２．４８［ｍ、ＩＨ）、　３．３ ’２（忘、３１！１゜３．３８（１，３Ｈ）、３．４４４ｍ、ＩＨ）、３．　了 ４　（ｉ、ＬＨ）、３．９６　（ｍ、ＩＨ）、４．Ｏｉｌ　（ｍ、ＩＨ）　、４ ．１９（ｍ、　ＩＨ）、７．１１０　（ｄｄ、　ＩＨ，］；１３．５Ｈ！、　Ｉ ：１．５Ｈ！１．　８．７７　（ｉ、　ｌ旧。
Ｃ２ｏＨ２２Ｆ２Ｎ２０５の計算値：　Ｃ５８，８２；旧、４３．Ｎ６．８６゜ 実測値：　Ｃ５８，３４；　Ｈ５，４７；　Ｎ　６．６８゜０℃にて撹拌された ４２０ｍ１の１Ｍ水酸化ナトリウム中の３５、　４３　ｇ　（３５０ミリモル） の４−ヒドロキシピペリジンの試料に、１００ｍ１のエタノールに溶解された５ ０．Ｑｍｌ（３５０ミリモル）のベンジルクロルホルメートをゆっくり添加した 。この混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで水により希釈し、さらに生成物を 塩化メチレン中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧 下で蒸発除去して標記化合物を黄色液として得た。ＭＳ　Ｍ／ｌ　２５３（Ｍ＋ ＮＨ４）　。
２３６（Ｍ＋Ｈ）　；　ＮＭＲｄ　１．４９（ａ、　２旧、１．７１（＋、ＬＨ ）、１．８７ｇｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、　２！ｌ、　Ｊ＝３Ｈ！、　Ｊ ＝３Ｈ！、　］＝９［１ｚ）、３．８１１　（ｍ、　２Ｈ）、３．９２（ｍ、　 ＩＨ）　、５．１Q （＋、　２Ｈ１、７，３６（ｍ、　５Ｈ）。
工程２：ビベリジン−４−オンベンジルカルバメート９０ｍ１のＤＭＳＯに溶解 され０℃に冷却した工程１からの１０．０ｇ　（４２，５ミリモル）の保護アル コールの試料に４７．３９ｍ１　（３４０ミリモル）のトリエチルアミンを添加 し、次いで９０ｍ１のＤＭＳＯに溶解された２０．２９ｇ　（１２７゜５ミリモ ル）の三酸化硫黄−ピリジン錯体の溶液を前記撹拌溶液に滴下した。水浴を外し 、溶液を室温にて１６時間撹拌し、次いで溶液を１リツトルの水に注ぎ入れて反 応を停止させた。
混合物を塩化メチレンで抽出し、溶剤を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減 圧下に蒸発除去した。粗生成物をクーゲルロール装置（１３０℃、４トール）で 精製して７．１４ｇの標記化合物’Ｉｔ　４　タ。ＭＳ　！Ｊ／Ｘ　２３４（］ ｌｌ＋Ｈ）　、２５１（Ｍ＋ＮＨ４）　；口ＨＣＤＣＩ３）　ａ　２．４５（１ ，４Ｈ，Ｊ＝６１ｂ）、　３．Ｈ（ｔ、４）１．Ｉ＝６ｔｌ＋）、　５．１８（ １，２１）、７．３７ｇｍ、５旧。
工程３：１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　ウンデカンベンジルカ ルバメート 実施例１４の工程１の手順にしたがい、その実施例の保護ケトンの代りに２．３ ３ｇ　（１０ミリモル）のピペリジン−４−オンベンジルカルバメートを用いる と共に１２５℃でなく１４０℃にて４８時間でなく８時間加熱することにより標 記化合物を調製した。上記したように塩基性水溶液から抽出した後、生成物を０ ．５％メタノール／塩化メチレンで溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマト グラフィーにより精製し、１．１５ｇの標記化合物を得た。！１１３　’ｉ／Ｘ 　２９２　；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ２）　ｄ　１．７３ｇｍ。
２Ｈ）　、　１．８７（ａ＋、４）　、　３．５２（ｄｄ、４Ｈ，Ｉ＝６．６Ｈ り　、　３．９１（ｄｄ、４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｔｏｌ　、　５．１２　（＋、　２ Ｈ１、７，３４！ｍ、　５Ｈ）。
工程４：１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　ウンデ実施例１４の工 程２の手順にしたがい、その実施例におけるカルバメートの代りに１．１５ｇの １，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　ウンデカンベンジルカルバメー トを用いて保護基を除去し、０．６２２ｇの標記化合物を得た。ｌＮ５Ｍ／ｚ１ ５８（ｉｌ＋［Ｉ）　；　ＮＭＲｆＣＤＣＩ３）　ｄ　１．７３　（Ｑ、２Ｈ− Ｊ−６Ｈｘｌ、１．９７　（ｄｄ、　４Ｈ，Ｉ＝６ＨＬ　Ｊ工６ｔｌｘｌ　、　 ２．９７　（ｄｄ、　４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｔ、　Ｊ−６Ｈｒ）　、　３．　！ｌ　（ ｄｄ、　４ｔ１．　ｌ；６ＴｏB １＝６Ｈｒ１．５．４５（ｓ（ｂｒ）、ＩＨｌ。
実施例１４の工程３の手順にしたがい、その実施例のスピロ化合物の代りに０． ４７５ｇ　（１，３ミリモル）の１．５−ジオキサ−９−アザスピロＣ５，５］ 　ウンデカンを用いると共に２４時間でなく９６時間加熱して標記化合物を調製 した。溶剤を除去し、粗生成物を減圧下で乾燥させ、次いで塩化メチレン中に溶 解し、これを０．２Ｎ　ＭＣＩ、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した 。塩化メチレンを無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去した。
生成物をエタノール／水から再結晶化させ、濾過し、エタノールで洗浄し、次い で減圧下に乾燥させて０．３９０ｇの標記化合物を得、これを次の工程に直接使 用した。
工程６：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５工程５からのエス テルを実施例１４の工程４と同様な手順により加水分解し、次いで加熱すると共 にエタノールで洗浄し、濾過し、次いで減圧乾燥して０．３１６ｇの標記化合物 を得た。
ＭＳ　（ＦＡＢ）　Ｍ／２４７５（１１＋旧、４５７（Ｍ＋ト１（０）　；　Ｎ ＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３ｊ　ｄ１、７３　！ａ、　２８．１＝６Ｈり　、　２．０２ 　（ｄｄ、　４Ｈ，Ｉ＝６Ｈり　、　３．１４　（ｄｄ、　４８．　Ｉ＝６Ｈり 　。
３、９０　（ｄｄ、　４Ｈ，Ｉ＝６１１！ｌ　、　６．２３　ｆｄｄ、　ｌｔｌ 、　］：１．５．　Ｉ＝４．５ＨＸｌ　、　７．１８　（ｍA２ Ｈ）、７．４７（■、ＩＨ１，１１，０６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｒｌ　、８． ４８（露、　ＩＨＩ　、１４．　Ｈ（ｓ。
ＬＨ）。分析値：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２０５の計算値：　Ｃ６Ｇ、７６　、　Ｈ ４，４６；Ｈ５，９０゜実測値：　Ｃ６Ｇ、３８　、　Ｈ４，５１；Ｈ５，８３ ゜実施例１９７〜２０７ 実施例１９６に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ ルボン酸エチルエステル（工程３）の代りに下記Ｒ１、Ｒ３およびＡを有する適 当な化合物を用いて、実施例１９７〜２０７の化合物を表１０に示したように調 製することができる。
実施例２０８ ａ、　５０ｇ（７２３ミリモル）の３−ピロリンの試料を２リツトルのフラスコ 中の８６８ｍ１のＩＭＮａＯＨに溶解し、０℃まで冷却した。これに１時間かけ て１００ｍ１のジエチルエーテル中の１１５ｇ（７２１ミリモル）のベンジルク ロルホルメートの溶液を滴下し、反応物を４時間にわたり撹拌した。
この溶液を５００ｍ１の水で希釈し、４Ｘ３００ｍｌづつの塩化メチレンで抽出 した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去し て１４４．６ｇの３−ピロ！Ｊ　ンヘンシ）Ｌｔカルｔ＜Ｊ　−トＣＭＳ　（Ｄ Ｃ１）　Ｍ／Ｚ　２０４（Ｍ＋Ｈ）　、２２１　（Ｍ＋ＮＨ４）コを得た。
ｂ、　工程１ａからの１５．ＯＯｇ　（７４ミリモル）の３−ピロリンベンジル カルバメートの試料を２００ｍ１の塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却した。
４６．３ｇ　（２ロアミリモル）のｍ−クロル過安息香酸の試料を５００ｍｌの 塩化メチレンに溶解し、撹拌しながら１時間かけて滴下した。次いでフラスコに 凝縮器を装着し、温度を４５℃まで１８時間かけて上昇させた。溶液を室温まで 冷却し、２ｇの重亜硫酸ナトリウムを添加し、溶液を３０分間撹拌し、次いで１ リツトルの１ＭＮａＯＨ中に注ぎ込み、分液漏斗中で洗浄した。次いで塩化メチ レンを２ＸＳＱＯｍｌづつの炭酸カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 脱水し、次いで溶剤を濾過すると共に減圧下に蒸発除去して１４．２８ｇの３， ４−エポキシピロリジンベンジルカルバメートを得た。　ＭＳ（ＤＣＩ）　ＭＨ ｌ　２２Ｇ（Ｍ＋Ｈ１，２３７（ｌｌ＋Ｎｉｌ　）　、口Ｒ［ＣＤＣ１３）　ｄ 　３．３９（ｄｄｄ、　２１１”６−０．Ｌ−５，１３，ＳＨり　。
イ ３．８Ｈｄｄ、２Ｈ，Ｉ＝１２．１５Ｌ）　、　５．１２（ｄ、２．Ｉ：３Ｈｒ ）　、　７．３５＜１．５Ｈ）。
Ｃ１工程１ｂからの１２．０５ｇ　（４１ミリモル）ノエポキシ化合物の試料を １２０ｍ１のア七トンに溶解し、次いで８０ｍ１の水中の８．０４ｇ　（１２３ ミリモル）のナトリウムアジドの溶液を添加し、溶液を６０℃にて２４時間撹拌 した。
反応物を１００ｍ１の水で希釈し、生成物を３Ｘ３００ｍｌづつの塩化メチレン で抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶剤を減圧下に ！発除去して１５．８９ｇの４−アジド−３−ピロリジノールベンジルカルバメ ートを得た。ＭＳ　（ＤＣＩ）　ＭＨｌ　２６３（ｌＪ＋Ｉｆ）　、　Ｈｉｔ（ Ｍ＋１ｌＩＩ４）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ｄ３．４５（ｍ、２１ｆ）、　 ３．５３ｆｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）、　３．７３（ｍ、ＩＨ）、　３． ９３　（ｍ、１ｔｌ）。
４．２２（ａ、１ｇ）、　５．１３（ｍ、４）ｌ）、　７．３３［ｍ、ｌ０Ｈ） 。
ｄ、　工程ＩＣからの１６．８４ｇ　（６４ミリモル）のアジド化合物を２５０ ｍ１の酢酸エチルに溶解し、３．３ｇのラネーニッケルにて４気圧の水素下で１ ８時間にわたり室温にて還元した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去し て１４゜９ｇの４−アミノ−３−ピロリジノールベンジルカルバメート［ＭＳ　 （Ｄｅ　ｌ）ＭＨｌ　２３７　（Ｍ十Ｈ）　、２５４　（Ｍ＋Ｎ工程１ｄからの １４．９ｇ　（６３ミリモル）の４−アミノ−３−ピロリジノールベンジルカル バメートを７５ｍ１のＩＭＮａＯＨに溶解し、０℃まで冷却した。これに、撹拌 しながら２５分間かけて２０ｍ１のジエチルエーテルに溶解させた９゜９０ｍ１ 　（６９ミリモル）のベンジルクロルホルメートを滴下し、この混合物を２時間 撹拌した。混合物を２００ｍ１の水に注ぎ入れ、３×２００ｍ１づつの塩化メチ レンで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去し て二重保護されたアミノピロリジノールを得た。この粗生成物を２００〜４００ メツシユのシリカゲルカラムで、０．５％から２％まで増大させるメタノール／ 塩化メチレンで溶出させて精製し、１３．９３ｇの４−アミノ−３−ピロリジノ ール　１゜４−ビス−ベンジルカルバメートを得た。ＭＳ　（！ＩｃＩＩ　ＭＨ ｌ、　３７１（Ｍ＋Ｈ）　、３８４（１１＋にＦｌ　）　；　ＩＩＭＲ（Ｃ［１ Ｃ１３）ｄ　３．３３（鴎、２汗）、３．６８（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝６．１２Ｈ＋ｌ　、　３．８３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｉ；６．１２ｔｈ ｌ、　３．９９　（ｍ、　［１，４，２５（ｍ。
ＩＨ）　、　５．０９　ｆｍ、　２Ｈ）　、　７．３２　（ｍ、　ｌＧ［ｒ）。
工程３：４−アミノピロリジン−３−オン　１．４−ビス−ベンジルカルバメー ト 乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に２２０ｍ１の塩化メチレン と１０．８ｍｌのＤＭＳＯとを添加し、溶液を０℃まで冷却した。これに１３． 　５６ｍ　ｌ　（９０ミリモル）のジクロル燐駿フェニルと２１．２ｍｌのトリ エチルアミンと１１０ｍ１の塩化メチレンに溶解した１１．２８ｇ（３０ミリモ ル）の工程２からの化合物の試料とを１時間かけて滴下した。水浴を外し、反応 物を室温にて５時間撹拌した。次いで溶液を１リツトルの２０％塩化ナトリウム 溶液に注ぎ入れ、生成物を３回の塩化メチレンでの洗浄により抽出した。塩化メ チレン溶液を２０％ＮａＣ１溶液で洗浄して、過剰のＤＭＳＯを除去し、無水硫 酸ナトリウムで脱水し濾過し、次いで溶剤をＭ発除去した。さらに生成物を２０ ０〜４００メツシユのシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶剤０．５〜２．０ ％メタノール／塩化メチレン）で精製し、減圧下で溶剤を除去して４゜０８ｇの ４−アミノビａリジン−３−オン　１，４−ビス−ベン’）　）ｔｚ　ｌｙ　ル バメートを得ｆ：。ＭＳ　（ＤＣＩ）　ＭＨｌ　３５９ｆＭ＋Ｈ）　、　３８６ （Ｍ＋ＮＨ）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ｄ　’　３．３５［ｍ、１Ｉｌ）、 ｘ、ｇｏｆ層、ＩＨ）、　４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２４Ｌｍ、ＩＨ）、　４ ．５３（ｍ、ＩＨ）、　５．０９（ｓ、２［１）、　５．１８（ｓ、２Ｈ）、　 ５．３５Ｌｍ、ｌ１ｌ）、　７Ｊ４ｆｍ、ｌ０Ｈ）。
工程４：９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４゜４コノナン　１ ．４−ビス−ベンジルカルバメート工程３からの４．０６ｇ　（１１ミリモル） のケトン化合物の試料を８０ｍ１のトルエンに溶解し、１．５４ｍ１　（２７， ６ミリモル）のエチレングリコールおよび０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を 添加し、次いで混合物を１１０℃にて撹拌しながら５時間加熱した。内容物を冷 却し、２００ｍ１の５％重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ１００ ｍｌ）で抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下に蒸 発除去した。残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに通過 させて極性不純物を除去した。
溶剤を減圧下で蒸発除去して３．２４ｇの標記化合物を得た。
１１１３　（ＤＣＩ）　Ｍ／２４３Ｇ（Ｍ＋ＮＨｌ　；　Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣ１３ ）ｄ　：　３．２５　（ｍ、　ＩＨｌ、３．５０（ｄｄｄ、２Ｈ，Ｉ＝１２．ｔ ｌ、ｌ！！、［Ｉｔｌ　、３．９７（ｍ、５Ｈ１，５，１０（ｔ４）Ｉ）、７． ３３（ｍ。
１０Ｈ）。分析値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０Ｇの計算値：　Ｃｌ１４．０７　、　Ｈ ５，ｌ１６゜Ｎ６７９゜実測値：Ｃ６３，６了　；　Ｈ５，７Ｌ；　Ｎ６．５７ ゜工程５：９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４゜４］ノナン １００ｍ１の酢酸エチル中の０．６０ｇの１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（乾燥）にて５０ｍ １の２−プロパツール中で４気圧の水素下に５日間にわたり室温で水素化するこ とにより、工程４からの２．９４ｇ　（７，１ミリモル）の化合物の試料から保 護基を除去した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧下で除去して０゜３３５ 　ｇ（７）標記化合物口ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ／Ｚ　１４５（Ｎ＋Ｈ）］を得、これ を次の工程に直接使用した。
工程６：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオ キサ−７−アザスピロ［４，４コノン−７一イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル Ｎ２雰囲気下のオーブン乾燥されたガラス容器に、上記工程５からの０．２５８ ｇ　（１８ミリモル）の９−アミノ−１゜４−ジオキサ−７−アザスピロ［４， ４１ノナンと０．３５０ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル〔Ｕ、Ｐｅｔ ｅｒ＋ｏｏ　ｅｔ　！１．　Ｇｅｒｍｚｎ　Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、　［ｌＥ　３４ ２Ｇ７９ｇ、　Ｄｅｃ、　５゜１９８５に記載したように調製］と１５ｒｎｌの 乾燥ピリジンと０゜６６５ｍ１　（４，０ミリモル）のトリエチルアミンとを入 れた。
反応物を加熱しながら４０℃にて１４８時間にわたり撹拌した。
溶剤を除去し、粗生成物を塩化メチレンに溶解し、これを水で２回洗浄し、さら に無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過の後、溶剤を減圧下での蒸発により除去 して粗生成物を得た。この生成物をシリンゲル上でのカラムクロマトグラフィー により１％〜１０％まで増大するメタノール／塩化メチレンで溶出させ精製した 。溶剤を減圧下での蒸発により除去して０．１３８ｇの標記化合物を得た。ＶＳ 　Ｍ／２４１８１Ｍ＋旧　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ａ　１−１７（ａ、　４ １’ｌｌ、１．４１ｆｔ、　３Ｈ，］ｌＩ７．５Ｈり、３゜４３（■、５Ｈ）、 ４．０８（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ１、６，！１２　 （ｄ、　ＬＨ，Ｉ；７．５Ｈり、７．９９　（ａ、　１［１，Ｉ＝１５Ｔｏ）　 。
８．４８（ｓ、目０゜ 工程７：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオ キサ−７−アザスピロ［４，４コノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ０．１３８ｇの工程７からの化合物の試料を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、これに３ ．３ｍｌの１Ｍ　Ｎａ０ｆ（を添加し、混合物を還流下に５０℃にて１．５時間 、次いで８０℃にて１．５時間にわたり凝縮器なしに加熱してＴＨＦを除去した 。この溶液を２５ｍ１の水に注ぎ込み、濃塩酸を添加して溶液をｐＨ１に調整し 、水の大部分を減圧下で除去し、次いで粗生成物を濾別した。濾液を蒸発乾固さ せ、残留物を１：１の塩化メチレン／メタノールに懸濁させ、溶液を４時間撹拌 した。不溶塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この物質を第１回の粗生成物と 合し、イソプロパツール／エタノールから再結晶化させた。この固体を４：１の 塩化メチレン／メタノールで洗浄し、不溶塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させて０ ．１１３ｇの標記化合物の塩酸塩を淡橙色固体として得た。口ｐ　２２Ｇ−２２ ２℃。ＭＳ（ＦＡＢ）　Ｍ／ｚ３９０（Ｎ＋Ｈ）　；　ＮＩＩＲｄ　１．５１（ ａ＋、　４Ｈ）、４．１９ｇ厘、　９［１１，７，４１（ｄ、　１８．３＝７． ５１ｉｔ）　、　８．１２　（ｄ、　１Ｂ、　Ｉ＝１３．５Ｈｚ）　、　９．１ ８　（ｓ、　１旧。分析値：Ｃ１９Ｈ２１ＣＩＦＮ３０５　・１．２５Ｈ２０の 計算値：　Ｃ５Ｇ、９０　；　Ｈ５，２８；　Ｎ９．３７゜実測値：　Ｃ５１１ ，７４、Ｈ４，８３，Ｎ８．６６゜実施例２０９〜２１９ 実施例２０８に記載した手順にしたがい、さらに１−シクロプロピル−６，７− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ ステル（工程６）の代りに下記Ｒ１１Ｒ３およびＡを有する適当な化合物を用い て、実施例２０９〜２１９の化合物を表１１に示すように調製することができる 。
ｌ 実施例２２０〜２７３ 実施例２０８に記載した手順にしたがい、さらに工程５における９−アミノ−１ ，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナンの代りに遇するケタール化合 物を用いて、実施例２２０〜２７３の化合物（ここでＡ＝ＣＨおよびＲ１＝シク ロプロピル）を表１２に示したように調製することができる。
実施例Ｎ　ｏ　、Ｒ５はケタール化合６導する。
本２２０　２−アミノメチル−３，３−ジメトキシピロリジン ＊２２１　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ〜７−アザスピロ［４，４］ノ ナン 本２２２　８−アミノメチル−２−エチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ ［４，４］ノナン ２２３　９−クロル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロｒ４．４］ノナン ２２４　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４］　ノ ナン ２２５　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスピロ［４，４コノナ ン ２２６　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスビロ［４，４１ノナ ン ２２７　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノナン ２２８　、９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ ノナン ２２９　２−エチル−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−４，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４コノナン ２３０　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４３ノナン ２３１　９−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４］ノナン ２３２　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスビロＣ４，４１ノナン ２３３　９−（Ｎ−パリルーチロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− ７ザスピロＣ４，４１ノナン ＊２３４　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスビロ［５，４］デカン ＄２３５　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ カン 本２３６　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４コ デカン ＄２３７　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン２３８　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４１ デカン ２３９　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，４］デカン ２４０　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキチー８−アザスピロ［５，４］ デカン ２４１　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスビロ［５，４］デカン ２４２　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５， ４１デカツメチル）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ＄２４４　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−７ザスビロＣ４，５コデカン 本２４５　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ＄２４６　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−７ザスピロ ［４，５］８−アザスピロ［４，５］デカン ２４８　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピ ロ［４，５１デカン ２４９　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ２５０　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］　 デカン ２５１　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ２５２　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［：４．５］デカン ２５３　３−（Ｎ−ロイシル−イソロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［４，５］デカン ＄２５４　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロｃ５．５］ウンデカ ン ＊２５５　２−７ミノメチルー１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］　 ウンデカン本２５６　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［ ５，５１ウンデカン ＊２５７　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ２５８　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５ ］ウンデ２５９　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−７ザスピロ［５，５１ウ ンデカン ２６０　７〜メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデカン ２６１　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５］ウンデカン ２６２　２−（Ｎ−イソロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ２６３　３−（Ｎ−アラニル−チロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ Ｃ５，５］ウンデカン ＄２６４　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン ＄２６５　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデ カン 本２６６　２−７ミノメチルー１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウ ンデ力ン 本２６７　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ ウンデ力ン本２６８　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ ［５，５］ウンデカン２６９　１０−メチル−１，５−ジオキｆ−８−アザスピ ロ［５，５１ウンデカン ２７０　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン ２７１　３−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ５］ウンデカン ２７２　１Ｏ−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［： ５．５１　ウンデカン ２７３　３−（Ｎ−インロイシル−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−ア ザスピロ ［５，５１ウンデカン 註本非環アミノ基を実施例１５９におけると同様に保護および脱保護した。
実施例２７４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオキ サ−７−アザスピロＩ：４．４１　ノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸 工程１：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（９カルボン酸エチル エステル 実施例８０の工程１の手順にしたがい、０．７５０ｇ　（２゜４ミリモル）の１ −シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸エチルエステルから出発すると共にその実施例のスピ ロ化合物の代りに０．５２１ｇ　（３，６ミリモル）の実施例２０８の工程６か ら得られた９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナンを 用い、さらに６５℃でな（４０℃にて４８時間でなく２８８時間にわたり加熱し て粗生成物を得た。
この化合物を塩化メチレンに溶解し、これを２Ｘ１００ｍｌの水で洗浄し、次い で無水硫駿ナトリウムで脱水し、さらに溶剤を減圧下での蒸発により除去した。
生成物を６０％から６６％まで増大するメタノール／水で溶出させるＨＰＬＣに より精製した。溶剤を減圧下での蒸発により除去して０．４６８ｇの標記化合物 を得た。！ＩＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）ｄ　１．１２（ｍ、４ｔｌ）　、１．４０（ ＋、３［１゜１＝７．５Ｂり、３．４５Ｆ＋１，５Ｈ）、３．６２（Ｉｌ、ＩＨ ）、３．７８Ｃ１１，２Ｈ）、３．８４（１１，１旧。
３、　Ｈ（ｍ、ＩＨ）、　４．０７（ａ＋、４ｔｒ１．４．３８（ＩＩ、２Ｈ， Ｊ＝７．５！！２１．７．８３（ｄｄ、１１１＝１５．　Ｌ、　５　Ｈ！］、　 ８．５０　（Ｉ、　ＩＨＩ。
工程１からのエステルを実施例２０８の工程７の手順により加水分解した。この 溶液を２５ｍ１の水に注ぎ入れ、濃塩酸を添加して、溶液をｐＨに１に調整し、 次いで水を減圧除去した。
粗生成物を８０ｍ１の１：１メタノール／塩化メチレンと共に２時間撹拌し、不 溶塩を濾去した。濾液を蒸発乾固させて０゜４４４ｇの標記化合物を塩酸塩とし て得た。ＩＰ　２２４−２２６℃、　ＭＳ（ＤＣＩＩ　Ｍａｚ４Ｇ８（１１４１ １）　、口Ｒ（ＴＦ＾ハＡ）　ｄ　１．４９（ｍ、４Ｈ）、　４．０−４．６２ （ｍ。
１２Ｈ）　、　８．０４　：ｄ、　ＬＨ，］＝１３．５）　、　９．２６　（ｓ 、　１８）。分析値：Ｃ１９Ｈ２ｏＣＩＦ２Ｎ３０５・１５Ｈ２ｏの計算値：　 Ｃ４ｇ、４７　；旧、９２．Ｎ８．９２゜実測値：　Ｃ４Ｌ２３　；　Ｈ４，６ ７；　Ｎ８．６１゜実施例２７５ （Ｒ）−１０−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７−アザスビロロ４．４］ノ ン−７−イル）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−ジヒドロ−３−メチル−７− オキソ−７Ｈ−ビリドロ１゜２．３−デ３−１．４−ベンゾキサジン−６−カル ボン駿乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に、実施例１３５の工 程２から得られた１、６ｇ　（１１，２ミリモル）の１．４−ジオキサ−２−メ チル−７−７ザスピロＥ４．４］ノナンと５０ｍ１のピリジンと０．８ｇのトリ エチルアミンとり、０５ｇ　（３，７ミリモル）の（Ｒ）−９，１０−ジフルオ ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド］、２．３−デ ］−１，４−ベンゾキサジン−ローカルポン酸［Ｌ、Ａ、Ｍｉｔ＋ｃｈｅ＋、ｒ ｔ　！１．．　１．　Ｍｅｄ、Ｃｈｒｓ、、ユｆｌ、２２８３−８６゜１９１１ ７）に記載のように調製］とを入れ、この反応混合物を８０℃にて撹拌しながら ９時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を５０ｍ１の水で粉層して不純物を除 去した。この固体をさらに１０ｍ１のメタノールで洗浄し、濾過し、次いで乾燥 させて１．２７ｇ＋７）標記化合物を得た。１１ｐ　２４ｇ−２５１℃、　１１ ３　ｉ１／ｚ４０５（ｉｌ＋ｔ［）　；　Ｎｉ１Ｒ’ＣＤＣ１３）　ｄ　Ｌ　３ ３（ｄｄ、３■ｌ　、１．５８（Ｌ５Ｈ］、２．１０（ｉ。
２月　、３．５０（ｍ、１■）、３．ｆ１５（ｉ、２Ｈ）、４．１■ｍ、２■） 、７．６９（ｄ、ＩＨ）。
８、５３　（ｓ、　１旧、　１５．１６　（＋、　ＩＨ）　。分析値’　０２０ ”ＮＦＮ２０６の計算値：　Ｃ５９，４Ｇ　；　Ｎ５．２３；　Ｎ６．９３゜実 測値：　Ｃ５９，４３、Ｈ５，３５゜実施例２７５に記載した手順にしたがい、 さらに工程３における１、５−ジオキサ−２−メチル−７−７ザスピロ［：４． ４１デカンの代わりに適切なケタール化合物を用いて、実施例２７６〜３２９の 化合物（こ−でＲ＝Ｈ，Ｒ”−Ｈ，Ｒ’＝ＦおよびＲ７−ＣＲ２）を表１３に示 したように作成することができる。
！ニー」コ 実施例Ｎｏ、　Ｒ５は誘ケタール化合物から誘導。
＊２７６　２−アミノメチル−３，３−ジメトキシピロリジン ＄２７７　６−アミノメチル−１，４−ンオキサ〜７−アザスビロロ４．４］ノ ナン ＄２７８　８−アミノメチル−２−エチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ ｒ４．４］ノナン ２７９　９−クロル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロニ４．４コノナン ２８０　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロロ４．４］ノナ ン ２８１　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロしＬ　４］ノナ ン ２８２　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノナ ン ２８３　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ〔４，４コノナン ２８４　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４１ノ ナン ２８５　２−エチル−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４コノナン ２８６　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−４，４−ジオキサ−７ −７ザスビロ［４，４］　ノナン ２８７　９−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４コノナン ２８８　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４コノナン ２８９　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− アザスビロロ４．４コノナン ＊２９０　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン 本２９１　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ カン 本２９２　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ＄２９３　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン２９４　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ２９５　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ２９８　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ２９７　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ２９８　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［：５ ．４］デカン ２９９　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミンメチル）−１，５−ジオキサ −８−アザスピロ［５，４］デカン ＄３００　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ＊３０１　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］デ カン ＊３０２　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アブスピロ ［４，５１デカン ３０３　２．６−シメチルー１．４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカ ン ３０４　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピ ロＣ４，５］デカン ３０５　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ３０６　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ３０７　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ３０８　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ３０９　３−（Ｎ−口イシル−イソロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［４，５］デカン ＄３１０　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロＣ５，５］　ウンデ カン ＄３１１　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ１５．５］　 ウンデカン＄３１２　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロＣ ５，５］　ウンデカン本３１３　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−ア ザスピロ［５，５］ウンデカン ３１４　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロＣ５，５ ］ウンデカン ３１５　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカン ３１６　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデカン ３１７　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５１ウンデカン ３１８　２−（Ｎ−イソロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ３１９　３−（Ｎ−アラニル−千ロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５１ウンデカン 本３２０　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン ＄３２１　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデ カン 本３２２　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］　 ウンデカン＄３２３　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ ロ５．５１　ウンデカン＄３２４　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８ −アザスピロ［５，５］　ウンデカン３２５　１０−メチル−１，５−ジオキサ −８−アザスピロ［５，５］ウンデカン ３２６　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］　ウンデ カン ３２７　３−（Ｎ−）くリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５ ，５］　ウンデカン ３２８　１Ｏ−（Ｎ−）くリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［ ５，５１ウンデカン ３２９　３−（Ｎ−イア０イシル−ノくｉノルレアミノ）−１，５−ジオキサ− ８−アザスピロ ［５，５コ　ウンデカン 註＊非環アミノ基を実施例１５９１．：お番すると同様１二保護および脱保護し た。
実施例３３０ （Ｒ）−１０−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５コウンデク−９− イル）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ− ７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−Ｌ４−ベンゾキサジンー６−カルボン酸乾燥 Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に、実施例１９６の工程４から得 られた０、７８５ｇ　（５ミリモル）の１．５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５１ウンデカンと１５ｍ１の乾燥ピリジンと０．７００ｍ１のトリエチルアミ ンと０．４６９ｇ　（１，ロアミリモル）の（Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２ ，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−テコ− １，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（実施例２７５参照）とを入れた。こ の反応混合物を撹拌しながら８０℃にて７２時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残 留物を５ｍｌづつの水と希酢酸（ｐＨ３〜４）と水とで粉層して不純物を除去し た。さらに固体を７ｍｌのメタノールで還流温度にて２時間洗浄した。生成物を 濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下に乾燥して０．５９０ｇの標記化合 物を得た。
−し　２７４−２７５℃　；　ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ［ｌ　）　４１９（Ｍ＋Ｈ１； 　ロＲ（ＣＤＣｌ２１ｄ　１．６０（ｄ、３１１．ｌ１１６Ｈｘｌ、１．７８（ Ｑｉ自目、　２Ｈ，Ｊ＝４．５［ｆｘｌ、２．　（Ｊ４　（ｍ、　４１？）　、 ３．３８（■、４［［１，３，９５（ｄｄ、４バ、ｊ−６１Ｔｘ）　、４．３２ −４．５２　（厘、３１１）　、　７．７Ｈｄ、ＩＦｉ。
Ｊ＝Ｉ２Ｈり　、　１６１（Ｉ、ｌｆｆ１．１５．０Ｇ（ｓ、ＩＨＩ　、分析値 Ｃ２１’２３ＦＮ２０６　・　１／４Ｈ２０の計算値：　Ｃ５９，６４、１（５ ，５Ｇ、　Ｎ６．５２実測値；Ｃ５９，５９；　Ｎ５．５１；　Ｎ５．５１゜実 ｗＡ例３３１ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，３−ジメトキシピロリジン− １−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチＯｍｌの塩化メチレンに溶解された ３、ＯＯｇ　（１６，！ＩＪミリセル）のＮ−ベンジル−３−ピロリジノール（ 市販）と２．８１ｇ　（１８，７ミリモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと ２．３１ｇ　（３，４ミリモル）のイミダゾールとを入れ、反応物を室温にて２ ０時間撹拌し、さらに１１ｇ３ｇのイミダゾールを添加し、次いで固体を沈澱さ せ、反応物をさらに４時間にわたり撹拌した。混合物を１００ｍ１の塩化メチレ ンで希釈し、これを２Ｘ２５０ｍｌの５％重炭酸ナトリウム溶液および水で１回 洗浄した。溶剤を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下での蒸発 により除去した。粗生成物をシリカゲル上で０％〜１％のメタノール／塩化メチ レンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を除去して２ ，３４４ｇの標記化合物を辱た。
ＭＳｆＤＣｌ）Ｍ／ｚ　２９２℃Ｍ＋Ｈ）　；　ＩＩＩＩＲ（ＣＤＣ１３）ｄ　 Ｏ，８７（ｓ、９１１）　、１．７０（ｍ。
ＩＩ）　、　２．１１　（＋ｌｑ、　１）Ｉ、　Ｊ＝７．５．１３．５ＦｉＸ） 、　２．３３　（ｄｄ、　ＩＨ，に６、０．１２Ｈり　。
２、６２　（ｍ、　２Ｂ）、　２．９１（ｄｄ、　１．　Ｊ＝６．０．９．０） 、　３．６３（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１３．５．１３．５）１り　、　４．３９　 （ｍ、　ＩＨＩ　、　７．３２　（ｍ、　５［１１゜工程１からの２．３４ｇの 化合物の試料を１００ｍ１のメチノールに溶解し、１．１７ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ （湿潤）を添加し、４気圧の水素下で室温にて２時間にわたり水素化を行なった 。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去してｌ　１３ｇＣＤＩＣＥ化合ｅ　 ［：Ｍ　Ｓ　ＣＤ　ＣＩ　）　Ｍ／　Ｚ　２０２　（Ｍ＋　Ｈ）　］を得た。
工程２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−（ジメチル−ｔ−ブ チシリルオキシ）−ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸エチルエステル 乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に、３゜００ｇ（７，８ミリ モル）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロル−６−フルオロ−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル［Ｄ、　Ｔ、　Ｗ、　Ｃｈ ｗ、　ｅＩｔｌ、、Ｊ、　Ｗｅｄ。
Ｃｈｉｓ、１９０．　２３６３−２３６９）に記載したように調製］と２．３７ ｇ（１１，８ミリモル）の工１！１からの保護ピロリジノールと２゜２ミリのト リエチルアミンと４０ｍ１の乾燥ピリジンとを入れた。反応物を室温にて２．５ 時間にわたり撹拌し、次いで溶剤を除去し、生成物をエタノールおよびヘキサン で洗浄し、次いで濾過し、さらに乾燥して６．９６６ｇの標記化合物を得、これ を直ちに次の工程に使用した。
工１１（：　１−　（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−ヒドロキシピ ロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン駿 エチルエステル工程２からの６．９６６ｇの化合物を５５ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶 解し、ＴＨＦにおける３８ｍ１のＬＭ　（ｎ−ブチル）４ＮＦを添加し、溶液を 室温にて４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、生成物をｉ−プロパツール／ヘキサ ンから結晶化させて２．８５６ｇの標記化合物を黄色固体として得た。この物質 をさらに次の工程に直接使用した。
工程４：１−（２，４−ジフルオロフェニル）’−７−（３−才キソビ口リジン −１−イル）−６−フルオＣｒ−Ｌ　８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル エステル−７０℃まで冷却された２５ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶解した０、８ ミリの塩化オキサリルに、１．１ミリのＤＭＳＯを撹拌しながら２０分間かけて 滴下した。さらに２０分間撹拌した後、２．８５ｇ　（８，５ミリモル）の２５ ｍ１の塩化メチレンに懸濁された工程３からの化合物を３０分間かけて滴下し、 反応混合物を４時間撹拌した。次いで４．６ミリのトリエチルアミンを滴下し、 反応混合物を室温まで加温した。溶剤を減圧下で除去し、水を添加し、さらに粗 生成物を濾別して乾燥させた。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィーにより出発物質から分離して０．４２ｇの標記化合物を得た。
工程５：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，３−ジメトキシピロ リジン−１−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ チルエステル工程４からの０．４００ｇ　（０，９ミリモル）の化合物の試料を ３ｍｌのメタノールに溶解し、３ｍｌのオルト蟻酸トリメチルと９ｍｇのｐ−ト ルエンスルホン酸とを添加し、この溶液を６０℃にて２４時間加熱した。反応内 容物を５％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を塩化メチレン中に３回抽 出し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発乾固させた。粗生成 物をエタノール／ヘキサンから再結晶化させて０゜３４７ｇの標記化合物を淡黄 色固体［ＭＳ　Ｍ／２　４７８（Ｍ）コとして得た。
工程６：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，３−ジメトキシピロ リジン−１−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 前記工程から得られた０、３４７ｇ　（０，７３ミリモル）の化合物の試料を２ ｍｌのＴｆ（Ｆに懸濁させ、３．６ｍｌの１゜０ＭＮａＯＨを添加し、次いで混 合物を４５℃にて６時間加熱し、次いで７０℃にて凝縮器なしに２時間加熱して ＴＨＦを留去した。残留物を水中に注ぎ込み、次いでこれを酢酸によりｐＨ６〜 ７に調整し、生成物を濾別した。これにより０．１４０ｇの標記化合物を乾燥後 に得た。
ｕｐ　２０５−２ｆ１６℃、　１１３　（ＤＣ１１Ｍ／！　４５０　（Ｍ＋旧、 　４０５（Ｍ−Ｃｏｏｌ）　；口ｋ（ＣＤＣｌ２）ｄ　２．ｌＧ（ｍ、２［１） 　、　３．２４（ｓ、６Ｈ）、　３．９０（ｍ、２Ｈ）、　４．５４（ｓ、′２ 旧　、７．Ｌ９（１，２Ｈ］、　７．５３（ｍ、ＬＨ）、８．０４ｆｄ、ｌＨ， ｌ１ｌ１３．５Ｔｏ）　、　８．７１（ｓ、１旧。分析値：ＣＨＦ　Ｎ　Ｏ−１ ，５Ｈ２０の計算値：Ｃ５５，４７、Ｈ４，８７，Ｈ８，８２゜実測値：　Ｃ５ ５，７７；　Ｈ４，１ＯＮ９．２８゜実施例３３１ａの工程２の手順ににしたが い、実施例１４の工程２から得られた０、１６８ｇ　（１１７ミリモル）の１゜ ５−ジオキサ−８−アザスピロロ５．４］デカンを、４５℃でなく４０℃にて２ ４時間でなく１０時間にわたり加熱することにより０．３００ｇ　（０，７８ミ リモル）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロル−６−フルオロ− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと反応させた。溶剤を蒸 発除去して標記化合物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー （０％から４％まで増大するメタノール／塩化メチレン）により精製して０．２ ５２ｇの標記化合物を得た。このエステルをさらに精製することなく次の工程に 直接使用した。
工程２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（Ｌ　５−ジオキサ−８− アザスピロＣ５，４］デク−８−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン −３−カルボン酸前記工程からの０．２５２ｇのエステルを５ｍｌのＴＨＦに溶 解し、５．２ｍｌのＩＭＮａＯＨを添加し、次いで反応物を５０℃にて４時間加 熱し。次いで８５℃にて凝縮器なしに１゜５時間加熱してＴＨＦを留去した。残 留物を水中に注ぎ込み、次いでこれを酢酸によりｐＨ４に調整し、生成物を濾別 した。
この物質を水洗し、次いで乾燥して０．１３２ｇの標記化合物を淡黄色固体とし て得た。
１９１４５−１４６℃；　ＪＩＳ（ＦＡＲ）Ｍ／４４６２（トＨ）　、４４４（ Ｍｉｌｌ−Ｉｎ２０）。ＭｉｌＲ（ＴＦＡ／ＡＡ）　ｄ　３．９３℃厘、２Ｈ） 、　４．０６［１，２１１）、４．３１（Ｍ、２Ｈ］、　４．５４（ｍ、６Ｈ） 。
７．２５（ａ＋、２Ｈ）、　７．６７（ｉ、１［１）、　８．２４（ｄ、ＩＨ， Ｉｎ２．０１Ｔｔ）　、　９．２１（！、１）。
分析値Ｃ２２Ｈ［８Ｆ３Ｎ３０５・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５５，１２；Ｈ４，２Ｇ 、Ｈ８，７６゜実測値Ｃ５５，５７；　Ｈ３，９３；　Ｈ８，６９゜実施例３３ ３〜３８６ 実施例３３２に記載した手順にしたがい、さらに工程１における１、５−ジオキ サ−８−アザスピロ［５，４］デカンの代りに適するケタール化合物を用いて、 実施例３３３〜３８６の化合物（ここでＡ　＝　ＮおよびＲ’　＝２．４−ジフ ルオロフェニル）を表１４に示したようにｇｇすることができる。
３３３＊　２−アミノメチル−３，３−ジメトキシピロリジン ＄３３４　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノ ナン ＄３３５　８−アミノメチル−２−エチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ ［４，４１ノナン ３３６　９−クロル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロＣ４，４１ノナン ３３７　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナ ン ３３８　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ン ３３９　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ン ３４０　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７＝アザスピロ［４，４コノナン ３４１　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　 ノナン ３４２　２−エチル−８−（Ｎ−７二二ルアラニル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロＣ４，４１ノナン ３４３　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４コノナン ３４４　９−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４コノナン ３４５　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４コノナン ３４６　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４１ノナン ＊３４７　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４：ｌデカ ン ＄３４８　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デ カン ＊３４９　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ＄３５０　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン３５１　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ３５２　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ３５３　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ３５４　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ３５５　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−７ザスピロ［５， ４１デカン ３５６　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミノメチル）−１，５−ジオキサ −８−アザスピロ［５，４］デカン ＄３５７　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン ＄３５８　８−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ＊３５９　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−シオキサー８−アザスピロ Ｃ４，５］デカン ３８０　２．６−シメチルー１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン ３６１　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピ ロＣ４，５１デカン ３６２　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ３６３　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ３６４　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ３６５　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ３６８　３−（Ｎ−ロイシル−インロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［４，５］デカン 本３６７　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカ ン 本３６８　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウ ンデ力ン 本３６９　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウ ンデ力ン 本３７０　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロＣ５，５］ウ ンデカン ３７１　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５ ］ウンデカン ３７２　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５コウンデカン ３７３　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−７ザスピロロ５．５］ウンデカン ３７４　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５］　ウンデカン ３７５　２−（Ｎ−イソロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ３７８　３−（Ｎ−７ラニルーチロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ＊３７７　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ口５゜５］ウンデカ ン 本３７８　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−７ザスピロ［５，５］ウンデ カン 本３７９　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−７ザスピロ［５，５］　 ウンデカン本３８０　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ Ｃ５，５］　ウンデカン傘３８１　１１−７ミノメチルー１，５−ジオキサ−８ −アザスピロ［５，５］　ウンデカン３８２　１０−メチル−１，５−ジオキサ −８−アザスピロ［５，５］　ウンデカン ３８３　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］　ウンデ カン ３８４　３−（Ｎ−バリルアミノ）−４，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ５］　ウンデカン ３８５　１Ｏ−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５ ，５１ウンデカン ３８６　３−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−ア ザスピロ Ｅ５．５コウンデカン 註＊非環アミノ基を実施例１５９におけると同様に保護および脱保護した。
実施Ｐ４３８７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２−メチル− ７−７ザスピロロ４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸工程１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１ ，４−ジオキサ−２−メチル−７−７ザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６ −フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３３１の工程２と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、実施例１３５の工程２から得られた０、４２３ｇ　（３，０ミ リモル）の１，４−ジオキサ−２−メチル−７−アザスピロ［４，，４］　ノナ ンと０．３８２ｇ（１，０ミリモル）の７ｍｌのピリジン中に溶解された１−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロル−６−フルオロ−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸エチルエステルとを入れた。反応物を室温にて２４時間撹 拌し、次いで溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を６０ｍ１の塩化メチレンに 溶解し、２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 した。溶剤を蒸発除去し、生成物をエタノール／水からの再結晶化により精製し て、乾燥後に０．４０７ｇの標記化合物を得た。この勧賞を次の工程に直接使用 した。
工程２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２− メチル−７−アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸 前記工程から得られた０、４０４ｇ　（０，８３ミリモル）のエステルの試料を ５ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌのＩＭ　ＮａＯＨを添加し、次いで反応物を６ ５℃にて１時間、次いで８５℃にて凝縮器なしに２時間加熱してＴＨＦを留去し た。残留物を水中に注ぎ込み、次いでこれを酢酸によりｐＨ４に調整し、生成物 を濾別した。この物置を２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥した。次いで生成物を ７ｍｌのエタノールに懸濁させ、撹拌しながら１時間にわたり加熱還流させ、濾 過し、２ｘ　３　ｍ　ｌのエタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥して０．７１ｇ の標記化合物を白色固体として得た。
ｍｐ　Ｈ９−２１０℃；　ＭＳ（［ｌＣ１／ＮＯ）４１／２４６ＨＭ＋１１１　 、　４１８（Ｍ−Ｃｏ２）　。
■！（ＣＤＣｌ２）ｄ　１．３３（ｄ、３Ｈ，Ｉ＝４．５Ｈｔ）　、２．０５（ ｉ、２旧、３．４Ｑ（ｍ、２Ｈ）。
３．４５（ｄｄ、２ｔｌ、Ｉ＝７．５．Ｌ６Ｈｓｌ、　４．Ｈ（ｍ、２［１）、 　４．２５（ｍ、１１１）、　７．０５（ｍ。
２■ｌ　、７．４８（ｍ、ｌ旧、８．０５ｆｄ、ｌ）１．Ｉ＝１６）Ｉ＋）　、 ８．６３（＋、１１１．　Ｌ５．０１（ｉ、　１旧。分析値Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３　 Ｎ３０５の計算値：　Ｃ５７，２７、Ｈ３，９３；Ｈ９，１Ｇ実測値Ｃ５７，１ ６；　Ｈ３，９６，Ｈ９，０６゜実施例３８８ ７−（１４−ジオキサ−２−メチル−７−アザスピロロ４゜４］ノン−７−イル ）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸工程１ニア−（１４−ジオキサ−２−ヒドロキシメチル−７実施例 ３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥のガラ ス容器に、実施例１４７の工程２から得られた０、５００ｇ　（３，１ミリモル ）の１，４−ジオキサ−２−ヒドロキシメチル−７−アザスピロ［４，４］ノナ ンと０．３６４ｇ　（１，０ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（４ −フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル ［Ｄ、　Ｔ、　Ｗ、　Ｃｈ（ｅｔ！１．、Ｊ。
１１ｅｄ、　Ｃｈｅｌ、１９８６．　２３６３−２３６９）に記載したように調 製］と７ｍｌの乾燥ピリジンとを入れた。反応物を室温にて３時間撹拌し、次い で溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を６０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、６ ０　ｍ　ｌの水で洗浄し、次いでこれを６０ｍ１の塩化メチレンで再抽出した。
有機溶液を合して１２０ｍ１の０．５Ｎ）（Ｃ１と１２０ｍ１の５％Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯ３とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下で蒸発除 去して０．４６４ｇの標記化合物を得た。
工程２ニア−（１，４−ジオキサ−２−ヒドロキシメチル−７−アザスピロ［４ ，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 工程１からの０．４８０ｇ　（０，９４ミリモル）のエステル試料を加水分解し 、生成物を実施例３８７の工程２と同様な手順により単離した。標記化合物（０ ，３４５ｇ）が白色固体として得られた。
ｓｐ　２Ｎ−２０℃；　１１３（ＤＣＩ／Ｎｉｌ　）　ＩＩ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｉ Ｉ）、　４１６（Ｍ＋トＣｏ２）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｄ　２．１１１（■、　２Ｈ］　、　３．６６−３．９０ （ｍ、　６Ｈ）　、　４．１Ｎ■、２１１）。
４１０ｆ麿、ｌ１ｌ）、７．３３（ｄｄ、２［Ｉ、Ｊ＝９Ｂり　、７．６０（鳳 、Ｈ１１）、８．１４　（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝Ｎｉ１り　、　８．８１　（ｓ、　 １［り。分析値：　Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０６−１．２５Ｈ２０の計算値：　Ｃ ５４，８３；旧、５Ｇ、Ｈ８，７２゜実測値Ｃ５４，４２；Ｈ４，０３，Ｈ８， ５７゜ 実施例３８９〜４４２ 実施例３８８に記載した手順にしたがい、さらに工程１の２−ヒドロキシメチル −１，４−ジオキサ−７−アザスピロ〔４゜４］ノナンの代りに適するケタール 化合物を用いて、実施例３８９〜４４２の化合物（ここでＡ−ＮおよびＲ’−４ −フルオロフェニル）を表１５に示したように調製することができる。
実施例Ｎｏ、Ｒ５はケタール化合物から誘導：３８９＄　２−アミノメチル−３ ，３−ジメトキシピロリジン ＊３９０　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノ ナン ＄３９１　８−７ミノメチルー２−エチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ ［４，４１ノナン ３９２　９−クロル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノナン ３９３　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４］ノナ ン ３９４　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスピロ［４，４］ノナ ン ３９５　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサー７−アザスピロ［４，４］ノナ ン ３９６　６−フルオロ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナン ３９７　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスビロＣ４，４］ノ ナン ３９８　２−エチル−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４１ノナン ３９９　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−４，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４コノナン ４００　９−（Ｎ−インロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４］ノナン ４０１　９−（Ｎ−アラニル−ノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［：４．４１ノナン ４０２　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− アザスビロＣ４，４］ノナン 本４０３　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［：５．４］デカ ン 傘４０４　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，４］デ カン 本４０５　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デ力ン 本４０６　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン４０７　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ４０８　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ４０９　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ４１０　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ４１１　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８〜アザスピロＣ５， ４１デカ４１２　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミノメチル）−１，５− ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ＄４１３　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５］デカン ＄４１４　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ＄４１５　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ４１６　２．６−シメチルー１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ ン ４１７　３Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５コデカン ４１８　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＩ：４．５］デカン ４１９　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ４２０　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−７ザスピロ［：４．５］デカン ４１１　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ 〔４，５コデカン ４２２　３−（Ｎ−口イシル−インロイシルアミノメチル）−１４−ジオキサ− ８−ア ザスピロ［４，５］デカン 本４２３　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン 本４２４　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデ力ン 本４２５　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ＄４２６　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピＩ：Ｉ　１”５ ．　５３ウンデカン４２７　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９− アザスピロＣ５，５］　ウンデカン ４２８　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカン ４２９　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−７ザスピロ［５，５１ウンデカン ４３０　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５１ウンデカン ４３１　２−（Ｎ−イソロイシルアミノメチル）＝１．５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ４３２　３−（Ｎ−アラニル−千ロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ＊４３３　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５コウンデカ ン 本４３４　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロＣ５，ｓ］　ウン デカン ＊４３５　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］　 ウンデカン本４３６　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ ［５，５］　ウンデカン＄４３７　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８ −アザスピロ［５，５コウンデカン４３８　１０−メチル−１，５−ジオキサ− ８−アザスピロ［５，５１ウンデカン ４３９　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５１ウンデカ ン ４４０　３−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ５１ウンデカン ４４１　１Ｏ−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［： ５．５１ウンデカン ４４２　３−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−ア ザスピロ ロ５．５コ　ウンデカン 註＊非環アミノ基を実施例１５９におけると同様に保護および脱保護した。
実施例４４３ ７−（２−７コニ１１ユニニー土二Ｌム九艷二ヒニ！］」上玉４．４１−ヨ一二 し！臼す二」［二ワゴ」二」二」ニー１ニジフルオロフエニル）−１，８−ナフ チリジン−３−カルボン酸二塩酸塩 互１Ｌ二三二り辷二駐ニー１しゴロりｆ＝ｚ）７Ｅ／、（＋Δ二」−４−ジオキ サ−７−アザスピロロ４．４コノン−７−イル）−１ユニ土ヱ三ニユニ」」−」 ニョ乞りとｔ　Ｏ７ｇミニとニ１−１−ナフチリジンー３−カルボン酸エチルエ ステル実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブ ン乾燥のガラス容器に、実施例１５９の工程５から得られた０、７３３ｇ　（２ ，８ミリモル）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジオキサ −７−アザスピロＣ４，４］　ノナンと０．７２５ｇ　（１，９ミリモル）の２ ０ｍ１のピリジンに溶解された１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロ ル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと１ ．０６ｍ１　（７，６ミリモル）のトリエチルアミンとを入れた。反応物を４５ ℃にて６時間撹拌し、次いでトルエンを添加してピリジンを共沸除去した後に溶 剤を回転蒸発器で除去した。残留物を６０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、２Ｘ５ ０ｍｌの水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶剤を蒸 発により除去し、生成物をヘキサンで洗浄した後、乾燥して１８４ｇの標記化合 物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ／Ｘ　６０５［Ｍ＋Ｈ）　、　［１Ｒ（ＣＤＣｌ２ ）ｄ　１．４０（１，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈ！ｌ　。
１．４７＋１．９Ｈ）、２．０３（１，２Ｈ１，３，１６（ｍ、２Ｈ１，３，５ Ｒｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ。
ＩＨ）　、　４．０４（ｍ、ｌＨ）、　４．２２（ｍ、ＩＨ）、　４．３８（Ｑ 、２Ｈ，Ｊ＝６Ｌ１．４．８１（ｍ。
１１）　、７．０５（ｉ、２［１）、　７．３８（ｉ、ｌ［Ｉ）、８．０９（ｄ ｄ、ＩＨ，Ｊ：１２，１．５ｔｌｘ）。
８、９３　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝１．５＋１り。
工程１からの１．１８４ｇのｂｏａ−保護化合物を脱保護し、次いで生成物を実 施例１５９の工程７におけると同様な反応で単離して０．７８８ｇの標記化合物 を得、これを次の工程に直接使用した。
ザスピロ［４，４］　ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル オロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸二塩酸塩 工程２からの０．７８８ｇのエステルを実施例３８７の工程２の手順により加水 分解した。残留物を２０ｍ１の水に注ぎ込み、濃塩酸を添加して、酸性度をｐＨ １〜２に調整した。生成物を濾別し、水洗し次いで乾燥させて０．４４６ｇの標 記化合物を得た。
ｕｐ　１８８−１８９’Ｃ；　ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／Ｚ　４７７（ｉ［＋Ｈ）　、 ４５９（１１＋Ｈ−Ｈ２０）。１１１１！！（ＴＦＡ／＾Ａｉｄ　２．２０（ｍ 、２Ｈ）、　３．４８（厘、４１１）、４．１２　（＠、４８）、　４．６８　 （ｍ、１１１）。
７．２４（膳、２Ｈ）、７．７０（１１，１旧、ｌ！、　１４　ｆ４．１Ｂ、　 Ｉ＝１２［１ｘ）　、９．１８　（ｓ、　ｌ旧。
分析値”２２Ｈ１９Ｆ３　Ｎ４０５　・　２ＨＣ１の計算値：Ｃ４ｇ、ｌＯ；Ｈ ３，８５，ＮＩｏ、２０゜実測値Ｃ４７，７６；　Ｈ３，８０；　Ｈ９，８９゜ 実施例４４４ ７−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン 酸 工程１ニア−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−６− フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，８−ナフチリジン−３− カルボン酸エチルエステル実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下 に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に、０．１３２ｇ　（０，９１ミリモル ）の３．３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン（実施例１８３の工程５から） と０．３００ｇ　（０，７８ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ ステルと１２ｍ　ｌの乾燥ピリジンと０．４３７ｍ１　（３，１ミリモル）のト リエチルアミンとを入れた。反応物を室温にて１５時間撹拌し、次いで溶剤を回 転蒸発器で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、生成物をシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５％〜３％のメタノール／塩化 メチレンで溶出させ、これを蒸発させて０．２４０ｇの標記化合物を得た。この 物質を次の工程に直接使用した。
工程１からの０．２４０ｇのエステル試料を加水分解し、生成物を実施例３８７ の工程２と同様な手順により単離した。標記化合物（０，２０４ｇ）が固体とし て得られた。
ｉｐ　１７９−１８２℃；　ＭＳ（ＦＡＲ）Ｍ／Ｚ　４６４（Ｍ＋Ｉり　、４４ ６（Ｍ＋Ｈ−Ｈ，、０１゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）ｄ　１．ＯＨｄ、３Ｈ−Ｊニ ア、５Ｈり　、２．４３（謹、ＩＨ）、　３．２５　（１，３旧。
３．２９（ｓ、３Ｈ）、　４．７Ｌ（ｍ、４Ｈ）、　７．１７（ｍ、２ｔｌ）、 　７．５２（ｅ、１８）、　８．０３（ＬＩＦＩ、Ｊ＝１２８ｘ）、　１１．６ ０（ｓ、ｌＨ）。分析値０２２Ｈ２ＩＩＦ３Ｎ３０５・Ｈ２０の計算ｌｉ！　： 　Ｃ５４，８９；　Ｈ４，６１；　Ｎ８．７３゜実測値Ｃ５４，７９。
Ｈ４，３４；Ｎ８．４８゜ 実施例４４５ ７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アエ程１ニア−（２ −ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノン− ７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８〜ナ フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、０．２１９ｇ　（１，２ミリモル）の２−ジメチルアミノメチ ル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノナン（実施例１７１の工 程２から）と０．３００ｇ　（０，７８ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 酸エチルエステルと１０ｍ１の乾燥ピリジンと０．４４ｍ１　（３，２ミリモル ）のトリエチルアミンとを入れた。反応物を４５℃にて２４時間撹拌し、次いで 溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、２×５０ｍ１の 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶剤を蒸発除去し て乾燥の後に０．４４７ｇの標記化合物を得た。この物質を次の工程に直接使用 した。
工程２ニア−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ Ｃ４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 工程１からの０．４４７ｇのエステル試料を加水分解し、次いで生成物を実施例 ３８７の工程２と同様な手順により単離した。標記化合物（０，２８３ｇ）が固 体として得られた。
ｓｐ　１５４−１５５℃；　ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋［Ｉ）　、４１ １７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｄ　２．　［１７（ｍ、２Ｈ）、　２．２９　（ｓ、　 ６■１．２．３８　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．５０（■、　２Ｈ）、３．６２　 （ｍ、　２旧、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、ＩＨｌ、７．Ｑ６（ｍ、 ２Ｈ）。
７．３Ｈｍ、１ｆ！１．８．０４（ｄ、ＬＨ，ｌ−１２，ｆｌＨｘ）　、　１６ ３（＋、ＩＮ）。分析値：ＣＨＦＮ０　・　１１．５Ｈ２０の計算値：Ｃ５５， １４：Ｈ４，７１：　ＮＩｏ、９１゜実測値Ｃ５６，６１；　Ｈ４，５３；　Ｎ １１．１３゜実施例４４６ ７−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロロ４゜４］ノン−７−イ ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１ニア−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノン −７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、０．１４１ｇ　（０，９８ミリモル）の９−アミノ−１，４− ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノナン（実施例２０８の工程５から）と０ ．２５０ｇ（０，６５ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）４．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと ｌ’ｏ　ｍ　１の乾燥ピリジンと０゜３６４ｍ１　（２，６ミリモル）のトリエ チルアミンとを入れた。
反応物を室温にて２．２５時間撹拌し、次いで混合物を水中に注ぎ込み、３Ｘ６ ０ｍｌずつの塩化メチレンで抽出し、これを２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶剤を蒸発除去して乾燥の後に０．４ ０４ｇの標記化合物を得た。この物質を次の工程に直接使用した。
工程２ニア　（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４コノン −７〜イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１からの０．４０４ｇのエステル試料を加水分解し、生成物を実施例２０８ の工程７と同様な手順により単離した。標記化合物（０，２３１ｇ）が固体とし て得られた。
ｍｐ　１９５℃（分解）　；　ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ／Ｘ　４６３（Ｍ＋Ｈ）　（ｂ ｘｓｅ）　、　ＮＭＲ（ＴＦ＾／ＡＡ）　ａ　３．９４−４．７８ｇｍ、ＩＩＢ ）、　７．２５（ｍ、２８）、　７．６５（ｉ、ＩＨ）、　１２８（ｄ。
ＩＨ，Ｉ＝１０．５［１り、　９．２１（Ｓ、　ＩＨ）。分析値”　２１Ｈ１８ Ｆ３　Ｈ４０５”ＨＣ１−３Ｈ２０の計Ｎ’ｌ　：　Ｃ４５，６２；　Ｈ４，３ ８；　ＮＬｏ、１３　。実測値Ｃ４５，６５；　Ｈ３，８９；　Ｎ９．７２゜実 施例４４７ ７−（９−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノン −７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：４−アミノメチル−３−ピロリジノールベンジルカルバメート ａ、　硫酸マグネシウム（１４，９２ｇ、１２４ミリモル）を、室温で２０分間 撹拌することにより２９０ｍ１の水に溶解させた。この溶液に２０．　２５　ｇ 　（４１３ミリモル）のシアン化ナトリウムを添加し、混合物を２０分間撹拌し た。実施例２０８の工程１ｂから得られた１５．１ｇ　（８８，９ミリモル）の ３．４−二ポキシピロリジンベンジルカルバメートの試料を１５０ｍ１のエタノ ールに溶解し、シアン化物溶液に４０分間かけて滴下した。この混合物を６５℃ まで加熱し、２０時間撹拌した。暗色沈殿物を濾別し、水と塩化メチレンとで洗 浄した。
濾液を塩化メチレンで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次 いで減圧蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ り精製して乾燥後に８．０ｇの４−シアノ−３−ピロリジノールベンジルカルバ メートを得た。
１１Ｓ（ＤＣＩ）ｌｊ／２２４７（１１４！り　；口Ｒ（ＣＤＣＦ　）　ｄ　２ ．８４（ｍ、ＩＨ）、３．０６（ｍ。
ＩＨ）　、３．５９（ｍ、１旧、３．８２　（＋ａ、３Ｈ）、４．５８　（ｍ、 １１１）、５．１４　（ｔ　２８）。
７、３７　！ｔａ、　５Ｈ）。
ｂ５　工程１ａからの化合物を水素化してシアノ基をアミノメチル基に変換し、 その際７．２ｇの試料を１７０ｍ１のメタノールに溶解り、１４．５ｇのラネー ニッケルと３０ｍ１のトリエチルアミンとを添加し、次いで４気圧のＨ２下に室 温にて４２時間維持した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去して７．６ １ｇの４−アミノメチル−３−ピロリジンベンジルｈｈｔ＜Ｊ−ト［ＭＳ　（Ｄ ＣＩ）Ｍ／Ｚ　２５１　（Ｍ＋Ｈ）コを得た。この物質を次の工程に直接使用し た。
工程２：４−アミノメチル−３−ピロリジノール　１．４−ビス−ベンジルカル バメート 実施例２０８の工程２の手順にしたがい、前記工程からの７゜６１ｇ　（３０， ４ミリモル）の試料をベンジルクロルホルメートと反応させ、次いでクロマトグ ラフィーを省略して単離することにより１２．０７ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）　Ｍ／！　３８５（Ｍ＋ｌ’ｌｌ　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　） 　ｄ　３．３Ｈｍ、！！１）、　１６８（ｄｄ。
１１１．Ｉ＝６，１２１１り、　３．Ｈ１３（ｄｄ、ｌ［Ｉ、Ｊ＝６．１２１１ ｔ）、　３．９９（ｍ、１ｌｌ）、　４．２５（（１８）　、　５．０９（ｍ、 ４［１）、　７　３２（ｍ、ｌ０Ｈ）　。
工程３：４−アミノメチルピロリジン−３−オン　１，４−ビス−ベンジルカル バメート 実施例２０８の工程３の手順にしたがい、前記工程からの１２．０７ｇ　（３１ ，４ミリモル）の試料を、室温にて５時間でなく２０時間撹拌することによりフ ェニルジクロルホスフェートと反応させ、次いで単離した。精製には０％、０． ５％および３％のメタノール／塩化メチレンでの溶出を必要とし、８゜３５ｇの 標記化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣ＋＋　１１／Ｘ　４００（１１＋Ｎ１（４１、３８３（１１＋Ｈ１， ２９２（ｋｌ−ベンジル）；口Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　ｄ　２．８４［ｉ、ｌＨ） 、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．７３（量、ｌ［Ｉ）、３．９８（ｍ、ｌＨ）、　 ４．１８（ｍ、ＩＨ）、　５．０８（ｓ、２Ｈ１，５，１９（ｓ、１１）、　７ ．３５（、ｌ０ＨＩ。
工程４：９〜アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ’：４．４］ノ ナン　７，９−ビス−ベンジルカルバメート実施例２０８の工程４の手順にした がい、ケトンを２．５倍過剰のエチレングリコールと反応させ、１１０℃にて５ 時間でなく２８時間加熱し、次いで単離した。化合物をシリカゲル上でのカラム クロマトグラフィーにより精製し、０％、０．５％および１％のメタノール／塩 化メチレンで溶出させて乾燥後に４．８３ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）　Ｍ／Ｘ　４４４（Ｍ＋ＮＨ４）　、　４２７（Ｍ＋ｌＩ）、　 Ｈ６（ｋｌ−ベンジル）；口Ｒ（ＣＤＣｌ２１１２．４９（１，１■）、　３． ３４（ｍ、４１１）、　３．４９（ｉ、ＩＥＩ）、　３．７０（ｍ、　１［）　 、　３．９５（ｍ、４Ｈ）、　５．１２（ｍ、４Ｈ）、　７．３Ｈｍ、ｌ０Ｈ） 　、分析値：ＣＨＮｏ　・　２Ｈ２０の計算値Ｃ５Ｇ。７３　；Ｈ６，５４；Ｈ ６，０６゜実測値：　Ｃ５９，５６；　ＨＩｉ、２８；　Ｈ５，８Ｓ。
工程５：９−７ミノメチルー１．４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ン 前記工程からの化合物の試料を２００ｍ１のメタノールに溶解し、２．０ｇの１ ０％Ｐｄ／Ｃと２６０ｇのＰｄブラックとを添加し、４気圧のＨ２下で４８時間 にわたり水素化することにより、４．８０ｇ　（１１２６ミリモル）の前記工程 からの化合物から保護基を除去した。触媒を濾過により除去し、溶剤を減圧除去 して１．５０ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ｎｃ＋）ＩＩ／Ｘ　１５Ｇ（Ｍ＋Ｈ）　；口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　ｄ　２． １５（ｍ、ＩＨ）、　２．７３（ｍ。
３Ｂ）　、　２．８９（＠、２Ｂ）、　３．２７（ｄｄ、ＬＨ，に９．１２Ｈり 、　３．９５（ｍ、４■）。
工程６：７−（９−７ミノメチルー１，４−ジオキサ−７−アザスピロｌ：４． ４１ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、工程５からの０．１５５ｇ（１ミリモル）の化合物と０．３０ ０ｇ　（１，３ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−（２，４−ジフルオロ フェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと１２ｍ１ の乾燥ピリジンと０．３３ｍ１　（２，４ミリモル）のトリエチルアミンとを入 れた。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いでトルエンを添加してピリジンを共 沸除去した後に溶剤を蒸発除去した。残留物を５０ｍ１の塩化メチレンに溶解し 、これを２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次 いで乾燥させた。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、生成物をシリカゲル上での カラムクロマトグラフィーにより精製して乾燥後に０．１５４ｇの標記化合物を 得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）Ｍ＃　３ｈ（トＵ　：　ＮＭＲｆＣＤＣ１３）　ｄ　１．３９　 ｆｔ、　３Ｂ、　Ｉ＝７．５Ｈｔ）。
２．３０（ｍ、ＩＨｌ、２．７（ｍ、ＬＨ）　、３．９９（＋ａ、４［１）、４ ．３８（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｔｏ）。
７．０５（ｍ、２１１）、　７．３９（ｍ、ＩＨ）、　８．０７（ｄ、１１１１ ．Ｉ＝１２Ｈ＋ｌ　、　８ｊ７（ｓ、ｌ［ｌ）。
工程７：７−（９−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４ コノン−７−イル）−６−フルオロ−１一工程６からの０．１４５ｇ　（０，２ ９ミリモル）のエステル試料を加水分解し、生成物を実施例２０８の工程７と同 様な手順により単離した。標記化合物（０，０３２ｇ）が固体として得られた。
ＭＳ　（ＤＣＩ）　Ｍ／Ｘ　４７７　（Ｍ＋旧（ｂｓｔｅ）　、４５９　（Ｍ− Ｈ２０）。ＮＭＲｄ　２．９０（ｍ。
１１）　、　３．４Ｈ重、２＋１）、４．１０Ｇ層、８Ｂ）、　７．ｉ！５（ｍ 、２［１）、　７．７３（腫、１１１１゜８、１９　（ｍ、　ＩＨ）　、　９． １８　（ｓ、　ＩＨ）。分析値”ＢＨ１９Ｆ３　Ｈ４０５・ＨＣＩ　−１，５Ｈ ０−ＣＨ３０Ｈ（７）計算値：　Ｃ４８ｊＯ、旧、７６；Ｈ９，８０゜実測値Ｃ ４ＬＯ２；　Ｈ３，ｌ１３；　Ｎ１０．９２゜実施例４４８〜４５８ 実施例４４７に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−７−クロル−６−フルオロ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ チルエステル（工程６）の代りに下記ＲＳＲ”およびＡを有する適当な化合物を 月いて、実施例４４８〜４５８の化合物を表１６に示したように作成することが できる。
−Δ−正 実施例４５９ ニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸工程１ニア−（１，５−ジオキ サ−９−アザスピロ［５，５１実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ ２下に維持されたオーブン乾燥のガラス容器に、実施例１９６の工程４から得ら れた０、６２２ｇ　（３，９８ミリモル）の１，５−ジオキサ−９−アザスピロ ［５，５］ウンデカンと０．５００ｇ（１，３ミリモル）の７−クロル−６−フ ルオロ−Ｌ−（２゜４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸エチルエステルと１５ｍ１の乾燥ピリジンとを入れた。
反応物を室温にて５時間撹拌し、次いで溶剤を蒸発除去した。
残留物を５０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、これを５０ｍ１の５％重炭酸ナトリ ウムおよび５０ｍ１の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次い で乾燥させた。生成物をエタノール／水からの再結晶化により精製し、濾過によ り単離し、次いで減圧乾燥して０．５７６ｇの標記化合物を得た。
＊ｐ　１７７−１７８℃、ＭＳ（［ｌＣＩ／ｌｌｌ３）　Ｍ／２５０４（Ｍ＋［ Ｉ）　（塩基）。分析値Ｃ２５Ｈ２４’３　Ｎ３　Ｃ５の計算値：　Ｃ５９，６ ４、Ｈ４，８０，Ｈ８，３５゜実測値：Ｃ６１，１３、Ｈ５，０９，Ｈ８，３６ ゜工程１からのｏ、５０３ｇ　（１ミリモル）のエステル試料を加水分解し、生 成物を実施例３８７の工程２と同様な手順により単離した。標記化合物（０，４ ４８ｇ）が固体として得られた。
■ｐ　２３５−２５４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ＃　４７６（Ｍ＋［Ｉ）　、４５８ （Ｍ＋１Ｉ−Ｈ２Ｏ２゜口ｋ（ＣＤＣｌ３１　ｄ　１．７２（１，２１１１，１ ，１１５（ｄｄ、４Ｈ，Ｊ１１６Ｈｓ）　、　３．６０（ｄＬ４■。
Ｊ富６Ｈｓ）、３１０（ｄｄ、４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｔ）　、７．０５ｆ層、２Ｈ）、 ７．４１（ｍ、ＩＨ）、８．１０ｆｄ、　１）ｆ、　ＪＮ１３．５Ｈり　、　８ ．６７　（ｓ、　ＩＩＩ）。分析値”　２３Ｈ２０Ｆ３　Ｎ５ｏ５の計算値：　 Ｃ５ｇ、ｌｌ　、　Ｈ４，２４，Ｈ８，８３゜実１１値Ｃ５７，７８；Ｈ４，２ Ｓ；Ｈ８，７１゜ 実施例４６０ ［４，５］デジー８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ａ、　実施例１９ ６の工程２から得られた５、００ｇ　（２１゜４３ミリモル）の４−ピペリジノ ンベンジルカルバメートの試料と４．６９ｍ１　（５３，５９ミリモル）の３− ブロモ−１゜２−プロパンジオールと０．２００ｇ　（１，０７ミリモル）のｐ −）ルエンスルホン酸とを１００ｍ１のトルエンに添加し、混合物を１１０℃に て２４時間加熱した。反応溶液を２００ｍ１の７％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ 入れ、充分洗浄し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除 去して７．７９ｇの２−ブロモメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４ ，５］デカンベンジルカルバメートを得た。
Ｈ３（ＤＣ１１Ｍ／！　３８７（Ｍ＋ＮＨ）　、　３７０（Ｍ＋Ｈ）。！ＩＭＩ （ＣＤＣｌ２）　４１６９（ｍ、　４Ｈ）　、　３．３１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝ ９．０．１Ｇ、　５Ｈり、　３．４４　（ｌｄ、　１８．１１１６．　Ｏ。
９、ＯＢり、３．Ｈ（ｍ、４１１）、３．９０（ｄｄ、１Ｂ、Ｊ＝６．０．９． ０＋１ｔ）　、４．１４（ａｄ。
ＬＨ，ＪＩＩ６．０．９．　ＯＨり　、４．３７　（ａ、　１■）、５．ｔ３ｉ 、２［＋）、７．３４（ｍ、５［１）。
ｂ　工程１ａからのブロモメチル化合物の４．ＯＯｇ　（１１゜２３ミリモル） 試料を８０ｍ１のＤＭＳＯに溶解し、１．２３ｇ　（１８，９２ミリモル）のナ トリウムアジドを添加した。この溶液を４０℃にて７０時間撹拌し、次いで２０ ０ｍ１の水に注ぎ入れ、３Ｘ１００ｍｌの塩化メチレンで抽出した。有機溶液を 無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下に蒸発除去して２．０８ｇの２−ア ジドメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５１デカンベンジルカル バメートを得た。
ＭＳ　Ｍ／ｚ３５Ｇ（Ｍ＋Ｎ［ｌ　）　、　３３３（Ｍ＋Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ３　）　ｄ　＊−７２（ｍ、４１’ｌ）　。
３、３０　（Ｍ＋［ｌ）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｄｌ、７２（ｇ＋、４［１） 、　３．３０（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝４．５゜１３、５ＥＩ寡）　、　３．４２（ｄ ｄ、１１１．Ｊｌ、５．Ｈ，５１１り、　３．６０（ｉ、４Ｈ）、　３．８１（ ｄｄ。
ＩＨ，Ｉ＝６．０．９．Ｑ［Ｉり　、　４．０９（ｄｄ、１Ｂ、Ｊｓ６．０．９ ．０１ｉｒ）　、　４．３２　（クオテット、ＩＨ，Ｉ−６，ＯＨり　、５．６ ３　（＋、　２Ｈ）　、？、　３５　（ｍ、　５Ｈ１゜Ｃ１工程１ｂからの２． ０８ｇ　（６，２６ミリモル）のアジドメチル化合物を１６ｍ１のＴＨＦに溶解 し、０．１５９ｇ（４，２０ミリモル）の硼水素化ナトリウムを添加した。混合 物を６０℃にて撹拌し、０．８４ｍ１　（２０，７ミリモル）のメタノールを４ ｍｌのＴＨＦに溶解して２０分間かけて滴下し、次いで温度を７０℃まで５時間 かけて上昇させた。冷却の後、５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に添加 して過剰の硼水素化物をクエンチした。溶液を１．０Ｍ　ＮａＯＨによりｐＨ１ ２に調整し、次いで３Ｘ５０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウ ムで脱水した後、溶剤を減圧下で蒸発除去して２．４６ｇの２−７ミノメチルー １．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンベンジルカルバメートを得 た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　ｄ　１．６４（ｍ、４８）、　２．８２（ｍ、２■］ 、３．５８（ｍ、４Ｈ）、　３．６９（ｄｄ、１■、　Ｊニア、　５．９．０Ｈ り　、　４．　Ｏ５（ｄｄ、　ｉｌｌ、　Ｉ＝６．９．９．　ＯＨり　、　４． １５　（ｍ。
１［１１、５，１２（ｓ、　２Ｈ）　、　７．３５　（ｅ、　５Ｔｉ）。
工程ＩＣから得られた２、４６ｇ　（８，０３ミリモル）のアミノメチル化合物 の試料と２．２４ｍ１　（１８，０６ミリモル）のトリエチルアミンとを２４ｍ １の塩化メチレンに溶解し、次いで２．８３ｇ　（１２，０５ミリモル）のジ− ｔ−ブチルジカーボネートを１０ｍ１の塩化メチレンに溶解して２０分間か薯す て滴下した。この混合物を室温にて５時間撹拌し、次いで３５℃にて１８時間撹 拌した。混合物を１００ｍ１の水に注ぎ込み、２Ｘ５０ｍｌの塩化メチレンで抽 出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下に蒸発除去した 。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３゜０７ ｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　ｄ　１．４５　←＋、９［１）、　１．６８（厘、４ ■）、３．１９（鳳、ｌ［Ｉ）、３．３９（ｍ、ＩＨ）、　３．５５（ｉ、４Ｈ ）、　３．６１１（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝６．０．９．０Ｈｒ）　、　４．０４（ｄ ｄ。
１１、Ｉｎ、０，９．０［１＋）　、　４．２２（ｍ、ＩＩ）、　５．１３（ｓ 、２１）、　７．３５（ｍ、５Ｈ１゜工程３　：　２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン二程２から の３．０７ｇ　（７，５５ミリモル）の化合物の試料を１５０ｍ　ｌのメタノー ルに溶解し、０．６５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃで室温および４気圧の水素下にて２４ 時間水素化してピペリジン窒素のところを脱保護した。この触媒を濾過により除 去し、溶剤を減圧除去して１．７９ｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　ｄ　１．４５（富、　（Ｈ）、　１．７１（日、２［ １）　、　１．９９（麿、２１１）、　３．２４（−、イＩｌ＋、　！、Ｈ（■ 、１ｆｆ）、　ＬＨ（ｍ、ｔｆｆｌ、　４．１１０厘、ＩＨ）、　４．２２（■ 、ｔｆｆ＋。
４．８４（腸、ＩＨ）。
工程４ニア−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１゜４−ジオキサ− ８−アザスピロＣ４，５］デジー８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジ フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル実 施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥の ガラス容器に、工程４からの０．４２７ｇ（１，５７ミリモル）の化合物と０− 　４００ｇ　（１０５ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル と１５ｍ１の乾燥ピリジンと０．５８３ｍ１　（４゜１９ミリモル）のトリエチ ルアミンとを入れた。反応物を４０℃にて２時間撹拌し、次いで溶剤を回転蒸発 器で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精 製し、０．５％から２％まで増大するメタノール／塩化メチレンで溶出させて０ ．６１６ｇの標記化合物を得た。この物質を次の工程に直接側層した。
工程５　：　７−　（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−ア−カルボン 酸エチルエステル 工程４からの０．６１６ｇの化合物の試料を１０ｍ１のトリプルオロ酢酸に溶解 し、次いで室温にて２時間撹拌することにより、前記化合物の試料からｂｏａ− 保護基を除去した。過剰の酸を減圧除去し、残留物を４００ｍ１のメタノールに 溶解させた。８ｇの陰イオン交換樹脂（水酸化物型）を添加し、混合物を室温に て２時間撹拌した。樹脂を濾別し、溶剤を蒸発させて０．５３４ｇの標記化合物 を得、これを次の工程に直接使用した。
前記工程からの０．５３４ｇのエステル試料を５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１０ ｍ１のＩＭＮａＯＨを添加し、次いで混合物を５０℃にて４時間、次いで８５℃ にて撹拌し、ＴＨＦを留去した。この溶液を水中に注ぎ込み、次いで濃塩酸によ りｐＨ１まで酸性化した。生成物を濾別し、熱エタノールで洗浄し、次いでエタ ノール中に懸濁させ、さらに２時間にわたり加熱還流させ、濾過し、次いで乾熾 して０゜８５ｇの標記化合物を得た。
ｍｐ　１８９−１９１℃；　ＭＳ（ＦＡＩ）　Ｍ／ｌ　４９１（Ｍ＋ｌ１１．　 ４７３（Ｍ＋Ｈ−１＋２０１゜ＩＩＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｄ　３．９５（ｍ、１３ Ｈ）　、　７．２５（ｍ、２Ｈ）、　７．７３（＠、ｌＨ）、　８．２８（ｄ、 　ｉｌｌ、　Ｉ＝Ｈ，５１’ｌり　、　９．０８　（ｓ、　ＩＢ）。分析値”　 ２３Ｈ２１Ｆ３　Ｎ３０　・ＨＣＩ・１．２５Ｈ２ｏの計算値：　Ｃ５Ｇ、２ｇ 　、　Ｈ４，４９゜Ｎ　１０．１９゜実測値Ｃ５０，０４；　Ｈ４，２１；　Ｎ ９．７１ｉ。
実施例４６１〜４７１ 実施例４６０に記載した手順にしたがい、さらに１−　（２゜４−ジフルオロフ ェニル）−７−クロル−６−フルオロ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸 エチルエステル（工程４）の代りに下記Ｒ，Ｒ３およびＡを有する適当な化合物 を用いて、実施例４６１〜４７１の化合物を表１７に示したように作成すること ができる。
］Ｌ−二 実施例４７２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５１デジー８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−メチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５ ］デカン　８−ベンジルカルバメート実施例４６０の工程１ａから得られた１、 ＯＯｇ　（２，７０ミリモル）の２−ブロモメチル−１，４−ジオキサ−８−ア ザスピロ［４，５］デカンベンジルカルバメートの試料と２０ｍ１のメチルアミ ンとを１５ｍ１のメタノールに溶解し、ガラス管内に封入し、次いで１００℃に て２４時間加熱した。チューブを冷却し、次いで開口して溶剤を除去し、０．８ ６５ｇの標記化合物［ＭＳ　Ｍ／Ｚ　３２１　（Ｍ＋Ｈ）］　を得り・工程２　 ：　２−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，４ −ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン８−ペンジルカルバメート 工程１からの０．８６５ｇ　（２，７０ミリモル）の化合物の試料と０．９５ｍ １　（５，４０ミリモル）のトリエチルアミンとを１０ｍ１の塩化メチレンに溶 解し、乾燥条件下で０℃にて撹拌した。これに３０分間かけて、５ｍｌの塩化メ チレンに溶解された１、ｌ１ｇ　（４，０５ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカー ボネートを滴下した。温度を４０℃まで４時間かけて上昇させ、溶液を５０ｍ１ の塩化メチレンで希釈し、次いで２×５０ｍ１の水で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下で蒸発除去して１．１４ｇの標記化合物［ ＭＳＭ／Ｚ　４２１　（Ｍ＋Ｈ）　、３２１　（Ｍ−ｂｏｃ）］を得た。
工程３：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１， ４−ジオキサ−８−７ザスビロ［４，５］デカン 実施例４６０の工程３の手順により、工程２からの化合物の１．１４ｇ　（２， ７ｏ＝リモル）試料からピペリジン窒素の保護基を除去して０．８７０ｇの標記 化合物を得た。ＭＨＩＩＣＩ）　Ｍ／ｌ　２１１７（ＩＩ＋Ｈ）。ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ３１　：　ｄ　１．４Ｈｇ、９Ｈ１，１，６９（１，４Ｈ）、２．９４（Ｉ 、３旧、３．２６（ｍ、ＩＨｌ、３．４４（ｍ、１）Ｉ）、３．５８（■、４１ １１．　３．６７（ｄｄ、１１１．１＝６．０．７．５Ｈり　、　４．０５（ｄ ｄ、　Ｉｌ、　Ｊ＝６．０．７．５ｌｂ）　、　４．２６　（ｍ、　ＩＨ）。
工程４　：　７−　（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチ ル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デク−８−イル）−１−（２ ，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸エチルエステル 実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎｚ下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、工程４からの０．３８０ｇ（１，３３ミリモル）の化合物と０ ．４００ｇ　（１，０５ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ ルと１５ｍ１の乾燥ピリジンと０．５８３ｍ１　（４゜１９ミリモル）のトリエ チルアミンとを入れた。反応物を室温にて６時間撹拌し、次いで溶剤を回転蒸発 器で除去した。粗生成物を２０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、２Ｘ３０ｍｌの水 で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を蒸発により除去 し、さらに生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、 ０．５％から２．５％まで増大するメタノール／塩化メチレンにより溶出させて 乾燥後に０゜３５９ｇの標記化合物を得た。口Ｒ（ＣＤＣｌ３１　ｄ　１．４０ ｆｔ、３Ｈ，Ｉ＝７．５８り　、　１．４５（ｔ、９Ｈ）、　１．５７（ｓ、３ １＋）、　１．６６（１，４Ｈ）、　３．６０（ｓ、４８）。
３、６７　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５．６．０Ｒ１）　、　４．０３　（ｄｄ 、　ｌＨ，ｌ１１７．５．６．０ＦＩｓ）　、　４．２５（＊、１１（）、４３ ９（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈり、７．０５（ｍ、２１１１．　７．３９（ｍ、Ｉ Ｈ）、８．１３（ｄ、　１８．　Ｉ：１２Ｔｏ）　、８．４０　（ｓ、　１旧。
工程５：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチ ルアミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デジー８−イル ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 工程４からの０．３５０ｇの化合物の試料を１０ｍ１のトリフルオロ酢酸に溶解 し、次いで室温にて２時間撹拌することにより、前記化合物の試料からｂＯＣ− 保護基を除去した。過剰の酸を減圧除去し、残留物を３００ｍ１のメタノールに 溶解させた。８ｇの陰イオン交換樹脂（水酸化物型）を添加し、混合物を室温に て２時間撹拌した。樹脂を濾去し、溶剤を蒸発させて０．２６９ｇの標記化合物 を得、これを次の工程に直接使用した。
工程６　：　１−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２ −メチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デジー８ −イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 前記工程からの０．２６９ｇのエステル試料を５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１０ ｍ１のＩＭＮａＯＨを添加し、次いで混合物を５０℃にて４時間および８５℃に て撹拌し、ＴＨＦを留去した。この溶液を水中に注ぎ入れ、次いで濃塩酸により ｐＨ２に酸性化した。生成物を濾別し、水洗し、次いで乾燥させて０．２３０ｇ の標記化合物を得た。■ｐ２０９−２１１℃；　ＭＳ（ＦＡＩＩ）　Ｍ／！　５ ０５　、　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　ｄ　２．９６（ｓ、３８）　、　４．０ ８（ｓ、３Ｈ）、　７．２５（ｍ。
２Ｈ１、７，７２（ｉ、ＬＨｌ、　１１．２３（ｄｄ、ｌ）ｆ、Ｊ！１２，２４ １）　、　９．２２（’ｄ、Ｉｌｌ、　Ｊ＝１５Ｈ＋）。分析値：ＣＨＣｌＦ３ Ｎ４０５・０．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ５２，４２、Ｈ４，５ｇ、　ＮＩＯ，Ｉ ９゜実測値：　Ｃ５２，３４、Ｈ４ｊ７゜実施例４７２に記載した手順にしたが い、さらに１−　（２゜４−ジフルオロフェニル）−７−クロル−６−フルオロ −１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（工程４）の代りに下 記Ｒ１、Ｒ３およびＡを有する適当な化合物を用いて、実施例４７３〜４８３の 化合物を表１８に示したように作成することができる。
コＬ」 実施例４８４ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７＝（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デジー８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸 工程１：２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４， ５１デカン　８−ベンジルカルバメート実施例４６０の工程１ａから得られた１ 、２６ｇ　（３，５３ミリモル）の２−ブロモメチル−１，４−ジオキサ−８− アザスピロ［４，５］デカンベンジルカルバメートの試料と２５ｍ１のジメチル アミンとを７５ｍ１のエタノールに溶解し、ガラス管内に封入し、次いで５０℃ にて２０時間加熱した。チューブを冷却し、次いで開口し、溶剤を減圧除去した 。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１゜１ ８ｇ＋７）標記化合物を得た。ＭＳ　ＭＨｌ　３３５（Ｍ＋ｌｌ）　；　！ＩＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２）４１．６９（ｍ、４Ｂ）、　３．５３（ｍ、ｓＨ）、　３．６ ３（ｄｄ、１８．Ｊ＝７．５．９８り　、　４．１５（ｄｄ、ＩＬＪ＝６．７． ５Ｒｘ）　、４．４５（ｍ、１Ｂ）、５．１３（ｓ、２Ｂ）、７．３５（＊、５ Ｈ）。
実施例４６０の工程３の手順により、工程１の化合物の１゜１６ｇ　（３，５７ ℃リモル）試料からピペリジン窒素の保護基を除去して１．１６ｇの標記化合物 ［ＭＳ　（［）ＣＩ）　ＭＨｌ２０１　（Ｍ＋Ｈ）　］を得た。
工程３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７〜（２−ジメチルアミノメチ ル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４゜５］デジー８−イル）−６−フル オロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例３８７の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、工程２からの０．２５３ｇ（１，２６ミリモル）の化合物と０ ．３００ｇ　（０，７８ミリモル）の７−クロル−６−フルオロ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ ルと１５ｍ１の乾燥ピリジンと０．４４ｍ１　（３，１４ミリモル）のトリエチ ルアミンとを入れた。反応物を４０℃にて８時間撹拌し、次いで溶剤を回転蒸発 器で除去した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、水で２回洗浄し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を蒸発除去した。さらに生成物をエタノ ール／水からの再結晶化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ り精製して、０．１５２ｇの標記化合物［ＭＳ　ＭＨｌ　５４７（Ｍ＋Ｈ）］を 得た。この装置を次の工程に直接使用した。
工程４：１−（２，４−ジフルオロフェニル’）−７−（２−ジメチルアミノメ チル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４゜前記工程からの０．１５２ｇの エステル試料を５ｍｌのＴ）ＩＦに懸濁させ、３．７ｍｌのＬＭ　ＮａＯＨを添 加し、混合物を５０℃にて４時間、次いで８５℃にて撹拌し、ＴＨＥを留去した 。この溶液を水中に注ぎ入れ、次いで濃塩酸によりｐＨ２まで酸性化した。生成 物を濾別し、水洗し、次いで乾燥させて０．０９４ｇの標記化合物を得た。−Ｐ 　ｌＮ−１９３℃、　ＭＳ（ＦＡＲ）ＭＨｌ　５１９　。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ　 ）　：　ｄ　１．６１（ｍ、４８）　、２．４３（ｓ、６ｆｌ）、　２．６４（ ｓ＋、２Ｈ）、　３．６１（ｄｄ、ＩＬＪ＝７．５．７．５Ｈｔｌ　、　３．７ ２（ｓ、４Ｈ１，４，１５（ｄｉ、Ｉｆｌ。
Ｊ＝６．０．７．５Ｒ１）、　７．２０　（■、２）　、　７．５５（層、ｔｉ ｌｌ、　８．１１（ｄ、１１１．１＝１３．５１　。
８、７５ｉ、　ＩＢ）。分析値：ＣＨＦ　Ｎ　０　・２．５Ｈ２０の計算値：　 Ｃ５Ｌ２ｇ　；　Ｈ５，３Ｔ：　Ｈ９，９４゜実測値：　Ｃ５３，５ｇ　、　Ｈ ４，ｌｌ；Ｎ　９．２２゜ 実施例４８５〜４９５ 実施例４８４に記載した手順にしたがい、さらに１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−７−クロル−６−フルオロ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ チルエステル（工程３）の代りに下記Ｒ１、Ｒ３およびＡを有する適当な化合物 を用（１て、実施例４８５〜４９５の化合物を表１９に示したように作成するこ とができる。
一気−ｍ 実施例４９６ ｔｏ−１，８二土二りし畳竺」二左土ムυ１」１１工程１・７−（２−ｔ−ブト キシカルボ二ルアミノメチル−１゜１ユヱエ土ヱニュニ１！〕、ｌ：’ｃ＋　［ ４，−リームミニしニエ互り二しユヱ又ユブユヱ第二」ニヱ」２１し二１．８− 九二二迭２ヱ二３−カルボン酸エチルエステル 実施例４４３の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下（こ維持されたオーブン乾 燥のガラス容器に、実施例１５９の工程５から得られた０、５００ｇ　（１，９ ４ミリモル）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４］　ノナンと０．４００ｇ　（１，２９ミリモル）の７ −クロル−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ ン酸エチルエステル［Ｄ、　Ｔ、　Ｗ、　Ｃｈｕ　ｅｌ　ｔｌ。
Ｓ、　ＡｌｒｉＣｓｎ　Ｐ＊ｌｅｌ　１ｌｏｊＡ　８５０４７９２．２６−Ｆｓ ｂ、−１９８６）に記載したように作成］　（実施例４４３のナフチリジン化合 物の代り番二使用）と１２ｍ１のピリジンと０．７１８ｍ１　（５，１６ミＩノ モル）のトリエチルアミンとを入れた。反応物を３５℃にて６時間撹拌し、次い で溶剤を回転蒸発器で除去した。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ フィーにより精製して乾燥後にＱ、４８５ｇの標記化合物を得た。
工程２ニア−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４ ］ノニ−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボン酸エチルエステル 工程１からの０．４８５ｇのｂｏｃ−保護された化合物を脱保護すると共に、生 成物を実施例１５９の工程７と同様な反応により単離して０．３９４ｇの標記化 合物を得、これを次の工程に直接使用した。
工程３　：　７−　（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［ ４，４１）ニー７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフ チリジン−３−カルボン酸塩酸塩工程２からの０．３９４ｇのエステルを実施例 ３８７の工程２の手順により加水分解した。残留物を水中に注ぎ入れ、濃塩酸を 添加して酸性度をｐＨ１に調整した。生成物を濾別し、１：１のメタノール／塩 化メチレン中で２時間撹拌し、濾過し、次いで濾液を乾燥させて０．２５２ｇの 標記化合物を得た。１％ｌＮ−１８１’ｃ　；　ＭＳ（ＤＣＩＩ　Ｍ／ｚ４０５ （Ｍ＋旧。１１Ｍ１ｔ　（ＴＦ＾／ＡＡＩ　ｄ　１．４１＋（＊。
４旧　、４．１０　（ｍ、　１２旧、ｇ、　Ｈ（ｄ、　１１１＝ＩＨＩｒｌ　、 ９．１２　（ｓ、　Ｉ）Ｉｔ。分析値：ＣＨＣＩＦＮ４０５・Ｒ２０の計算値： 　Ｃ４７，８５、ＨＩ３　２２ Ｓ、　５６　、　Ｎ　１１．７５゜実測値：　Ｃ４１１，５４；　）ｉ５．１２ ；　ＮＩｌ、２３゜実施例４９７〜５５０ 実施Ｎ４９６に記載した手順にしたがい、さらに工程１における２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノナ ンの代わりに適当なケタール化合物を用いて、実施例４９７〜５５０の化合物（ ここでＡ−ＮおよびＲ１＝シクロプロピル）を表２０に示したように作成するこ とができる。
実施例Ｎｏ、　Ｒ５は下記ケタール化合物から誘導される：４９７＊　２−アミ ノメチル−３，３−ジメトキシピロリジン 本４９８　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロロ４．４］ノ ナン ネ４９９　８−アミノメチル−２〜エチル〜１．４〜ジオキサ−７−アザスピロ ［４，４］ノナン ５００　９−クロル−１，４−ジオキサ〜７−アザスピロ［４，４３ノナン ５０１　２．３−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスビロ［４，４１ノナ ン ５０２　６．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−７ザスビロ［４，４１ノナ ン ５０３　８．９−ジメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナ ン ５０４　６−フルオロ−１，４〜ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］　ノナン ５０５　９−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノ ナン ５０６　２−エチル−８−（Ｎ−フェニルアラニル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４］　ノナン ５０７　２−エチル−８−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４，４１ノナン ５０８　９−（Ｎ−イソロイシル−バリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４］　ノナン ５０９　９−（Ｎ−７ラニルーノルバリルアミノメチル）−１，４−ジオキサ− ７−アザスピロ［４，４１ノナン ５１０　９−（Ｎ−バリル−チロシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ−７− アザスピロ［４，４３ノナン ＄５１１　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン 傘５１２　４−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ、［５，４］ デカン 申５１３　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスビＯ［５，４］ デカン ＄５１４　３−アミノ−４−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカン５１５　３−クロル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］ デカン ５１６　４−エチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ５１７　１０−フルオロメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，４コ デカン ５１８　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５゜４７デカン ５１９　３−Ｎ−（バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５， ４］デカ５２０　４−Ｎ−（イソロイシル−アラニルアミノメチル）−１，５− ジオキサ−８−アザスピロ［５，４］デカン ＄５２１　６−アミノ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ネ５２２　６−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン 本５２３　３−アミノメチル−６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ５２４　２．６−シメチルー１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４−５］デカ ン ５２５　３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−１゜４−ジオキサ−８−アザスピ ロ［４，５］デカン ５２６　３−エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ５２７　６−フルオロメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デ カン ５２８　６−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン ５２９　３−（Ｎ−バリルアミノメチル）−１゜４−ジオキサ−８−アザスピロ ［４，５］デカン ５３０　３−（Ｎ−口イシル−インロイシルアミノメチル）−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［４，５］デカン ＊５３１　７−アミノ−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン ＄５３２　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ＄５３３　３−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ＊５３４　８−アミノメチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ５３５　２−エチル−７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５ ］　ウンデカン ５３６　２−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５］ウンデカン ５３７　７−メチル−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５，５１ウンデカン ５３８　３−（Ｎ−ロイシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５ ，５コウンデカン ５３９　２−（Ｎ−インロイシルアミノメチル）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５１ウンデカン ５４０　３−（Ｎ−アラニル−チロシルアミノ）−１，５−ジオキサ−９−アザ スピロ ［５，５］ウンデカン ＊５４１　３−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウンデカ ン ＄５４２　１０−アミノ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５１ウンデ カン ＊５４３　２−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ウ ンデカン ＊５４４　１０−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］ 　ウンデカン＊５４５　１１−アミノメチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピ ロ［５，５］　ウンデカン５４６　１０−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザ スビロ［５，５］　ウンデカン ５４７　１１−メチル−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５，５］　ウンデ カン ５４８　３−（Ｎ−バリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［：５ ．５］ウンデカン ５４９　１Ｏ−（Ｎ−Ｉ＜リルアミノ）−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［ ５，５１ウンデカン ５５０　３−（Ｎ−イソロイシルーノくリルアミノ）−１，５−ジオキサ−８− アザスピロ ［５，５１ウンデカン 註＊非理状アミノ基を実施例１５９におけると同様書こ保護および脱保護した。
実施例５５１ ７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４４］ ノニー７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン −３−カルボン酸互１Ｌヨし二膨二ノ２＋五二土ムムＬ［二Ｌヨレ」ツ４１ユＬ ヨひυ９岱」１−１よ五三二二二仁すニ」ニュｌ正プロピル−６−フルオロ−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例４９６の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、０．２７０ｇ　（１，４５ミリモル）の２−ジメチルアミンメ チル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４１ノナン（実施例１７１の工 程２から）と０．３００ｇ　（０，９７ミリモル）の７−クロル−１−シクロプ ロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル と１０ｍ１の乾燥ピリジンと０．５４ｍ＋　（３，９ミリモル）のトリエチルア ミンとを入れた。反応物を４５℃にて２８時間撹拌し、次いで溶剤を回転蒸発器 で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、２Ｘ５０ｍｌの水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶剤を一発により除去して乾燥の後 に０．４５５ｇの標記化合物を簿た。この物質を次の工程に直接使用した。
工程２ニア−＜２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ ［４，４］　ノニー７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸 工程２からの０．４５５ｇのエステルを３ミリのＴＩ（Ｆに溶解し、ｌＱｍｌの ＬＭ　ＮａＯＨを添加し、５０℃にて３時間撹拌し、次いで７５℃にて凝縮器な しに１時間撹拌することによりＴＨＦを留去して前記エステルを加水分解した。
溶液を水中に注ぎ入れ、酢酸によりｐＨ６に調整した。この溶液を塩化メチレン で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで溶剤を減圧下に蒸発除去し た。生成物をエタノール／ヘキサンからの再結晶化により精製して０．２２３ｇ の標記化合物を得た。ＩＪｓ（［１Ｃ１）　Ｍａｌ　４３３（Ｍ＋旧。ＮＭＲ（ ＣＤＣ１３）　ｄ　１．０５（ｍ、２旧、１２５（ｅ、２Ｈ１，２，２０（ｍ、 ＨＩｌ、２．３２（ｓ、６Ｈ１，２，４３（＠１ｆ１１．　２．５６（ｍ、ＩＦ ｌｌ。
３．６０（ｓ、ｌＨ）、３．６２ｆｉ、ｌＨ）、３．９５（膳、４Ｈ）、４．１ ８（ｍ、ｌＨｌ、４．３４（ｍ、１ｕ＞、　７．９Ｎｄｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝１２） 、　１５９（ｓ、ＩＢ）。
実施例４９６の工程１と同様な反応にて、乾燥Ｎ２下に維持されたオーブン乾燥 のガラス容器に、１．１ｇ　（７，６ミリモル）の９−アミノ−１，４−ジオキ サ−７−アザスピロ［４゜４］ノナン（実施例２０８の工程５から）と０．４９ ７ｇ　（１゜６ミリモル）の７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと１０ｍ１の乾燥ピリジ ンとを入れた。反応物を４５℃にて１゜５時間撹拌し、次いで追加５０ｍｇのナ フチリジン化合物を添加し、反応物をさらに３．５時間撹拌した。溶剤を回転蒸 発器で除去し、残留物を１＝１のメタノール／塩化メチレンに溶解し、活性炭と 共に加熱し、濾過し、次いで溶剤を除去した。生成物をエタノールからの再結晶 化により精製して、乾燥後に０゜４５４ｇの標記化合物を得た。この物質を次の 工程に直接使用した。
工程２　：　７−　（９−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［ ４，４１）ニー７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフ チリジン−３−カルボン酸塩酸塩工程２からの０．４５４ｇのエステルを６ミリ のＴＨＦに溶解し、３ミリのＩＭ　ＮａＯＨを添加し、６５℃にて３．５時間撹 拌することにより、前記エステルを加水分解した。この溶液を冷却し、ＩＮ　Ｍ ＣＩでｐＨ７〜８に調整した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水洗し、次 いで室温にて減圧下に乾燥した。生成物を２ミリのＩＮ　ＨＣＩに溶解し、溶剤 を３５℃にて除去し、次いで減圧乾燥した。次いで生成物をエタノール中に懸濁 させ、撹拌しながら２時間にわたり加熱還流させた。生成物を濾過により単離し 、メタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥して０．２６２ｇの標記化合物を得た。
ｍｙ　２７６−２７８（分解）　。１３（ＤＣＩ／１ｂａ）　Ｍａｌ　４４７　 （Ｍ＋Ｃ４Ｈ９）　４３３　（Ｍ＋Ｃ３１（７）　、　３９１（ＩＩ−Ｃ１１゜ ＩＩＭＲ（ＴＦ＾）　ｄ　１．３Ｇ（ｓ、２１１）　、　１．５２（ｍ、２Ｈ） 。
４．１Ｏｆ腸、　ＩＨ，Ｊ−３Ｂり、４．２　（ｍ、　４Ｂ）　、４．５３（ｓ 、４８）、４．６０（ｓ、１［。
８、１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１２Ｈｔ）　、　９．１６（ｓ、　ＩＨ）。分析値 ＝Ｃｌ８Ｈ２０ＣＩＦＮ４０ｓ−Ｈ２０の計算値。Ｃ４ｇ、６０　；Ｈ４，９８ ；Ｎ　１２．５９゜実測値：　Ｃ４Ｌ５０　；　Ｈ４，５３；　Ｎ１２．５１　 。
本発明による化合物の活性を、標準分析法により広範な種類の細菌に対し試験し た。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、下記の寒天希釈法によりプレ仁ハハート・イン フユージ１ン寒天を用いて測定した。
それぞれ１０ｍ１の滅菌プレイン・ハートやインフュージョン（ＢＨ［）寒天と 混合した試験化合物の順次の水性２倍希釈液を含有する１２枚のベトリ皿を作成 した。各ベトリ皿に１００倍（または、たとえばミクロコツカスおよびストレプ トコッカスのような低増殖菌株については１０倍）の最高３２種の異なる微生物 の希釈液を接種し、その際約１０４コロニー形成単位（ＣＦ　Ｕ）を与えるよう 検量したステアーズ・レプリケータ・ブロックを用いた。接種したプレートを約 ３５〜３７℃にて約２０〜２４時間培養した。さらに、試験化合物を含有しない ＢＨｒ寒天を用いる対照プレートを、各試験の開始時点および終了時点で作成し かつインキュベートした。比較抗生物質としてはサイプロフロキサシン（Ｃｉｐ ＋ｏ＋ｌｏｔ＊ｅｉｎｌ　を用いた。
インキュベーション後、各ペトリ皿を微生物増殖の存在および／または不存在に つき観察した。ＭＩＣは増殖を示さない試験化合物の最小濃度（試験化合物を含 有しない増殖対照と対比して接種スポットのところに単離コロニーを僅かな曇り として示すか、或いは殆ど示さない）として規定した。
本発明による化合物の抗菌活性を示す試験の結果を下表２１に示す。
］ニよ＝エゴエヨシリ癲亘ニー （Ｉ　Ｎｏ。
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＣＭＸ　５５３　０．３９０． ７８ＭｊｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｔｒｔｅｕｓＡＴＣ０４６９Ｂ　６．２　０．３ ９０．７８　１２．５　０．７８ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｊｕｍＡＴ Ｃ；０８０４３　０．７８　０．３９　０．７８　１．５６　０．３９Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓＥＥＳ６１　０．３９０．２　１，５６　 ０．７８　０．３９！；ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ２５４８１ ＮＤＵＣＯ，３９０，１０，７８０，２０，３９Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐ ｙｏｇｅｎｅｓ　９３０ＣＯＮＳＴ　Ｏ，３９０，２１，５６０，７８０，７８ ＥｓｃｈｅｒｊｃｈｉａｃｏｌｉＪＵＨＬ　Ｏ，３９０，０５１，５６１，５６ ０，０２ＥｓｃｈｅｒｊｃｈｉａｃｏｌｉＳＳ　Ｏ，０２，００２０，０１０， ２，００５ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｊａｃｏｌｊＤＣ−２６，２０，７Ｂ　１２．５ 　１２．５　０．２ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｊＨ５６００，２０，２１， ５６１，５６０，０１ＥｓＣｈｅｒｊｃｈｉａｃｏｌｉＫＮＫ４３７　３．１　 ０．７８　１２．５　１２．５　０．２Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔａｒａｅｒｏｇｅ ｎｅｓＡＴＣＣ１３０４Ｂ　Ｏ，７８０，２６，２３，１０，０５Ｋｌｅｂｓｉ ｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ＡＴＣＣ８０４５０，３９０，０５０，７８ １，５６０，０２ＰｒｏｖｉｄｅｎｃｊａｓｔｔｔａｒｔｉｉＣＭＸ６４０　２ ５　０．７Ｂ　５０　＞１００　０．７８Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｎｔｇ ｉｎｏｓａ　ＢＭＨＩＯ３，１１，５６１２，５１２，５０，０５Ｐｓｅｕｄｏ ｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａＡ５００７　３．１　１．５６　１２．５　１ ２．５　０．ＩＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａＫ７９９／ＷＴ　 ３．１　１．５６　１２．５　１２．５　０．ＩＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｎ ｔｇｊｎｏｓａＫ５９９１６１　０．３９　０．１　０．７８　１．５６　０． ０２ＰＳｅｕｄＯｍＯｎＥＩＳ　ａｅｒＬｊＱｊｎＯ５ａ　５２６３　＞　１０ ０　１２．５ＰＳｌｉＬＪｄＯｍＯｎａＳ　ａＬＥＩｒＬＩＱｊｎＯ５ａ　２８ ６２　＞　１００　２５Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｃｅｐａｃｉａ２Ｌ９６１　５ ０　６．２　１２．５　５０　３．１ＡｃｊｎｅｔｏｂａｃｔｅｒＳＰＣＭＸ６ ６９　０．７Ｂ　Ｏ，２３，１６，２０，３９実施例５５４ 本発明による化合物の１種につきインビボ抗繕活性を測定し、これはＣＦ−１雌 マウスの細菌攻撃からの保護を検討して行なった。試験化合物は７−（２−ジメ チルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４，４］ノニー７−イ ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸（実施例４４５で調製）とした。
この化合物を希ＮａＯＨに溶解すると共に蒸留水で所望容量まで希釈することに より、前記化合物の水溶液を作成した。　試験微生物のメジアン致死用量を次の ように測定した＝１８時間のインキュページタン後、５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＮＣＴＣ１０６４９の培養物を順次に５％（Ｗ／Ｖ）豚胃 ムチンでの１０倍希釈液を用いて希釈した。１０−１〜１０−８の希釈液の０． ５ｍｌ試料をマウスに腹腔内注射した。
試験微生物のＬ　Ｄ　ｓ　ａをリード・アンド・ムエンチ法［（Ｒｅａｄ。
Ｌ、１．、■ｄ　Ｈ，Ｍ＋＋ｃａｃｈ、＾ｍｅｔ、１．　Ｈ７Ｈｉｅｎｅ、２７ ．　４９３　（１９３８１）　］により６日目に累積死亡率から計算した。
試験微生物の１８時間培養物を次いで５％（ｗ　／　ｖ　）の豚胃ムチンで希釈 してＬ　Ｄ　ｓ　ｒ、０１００倍を得、０．５ｍｌをマウスに腹腔内注射した。
このマウスを、注射の１時間および５時間後に投与するよう等しく分割した特定 量の試験化合物で皮下もしくは経口処理した。それぞれ少なくとも３種の投与レ ベルにつき１０匹の群よりなる動物を処理し、死亡を６日間にわたり毎日記録し た。１０匹の４−４−４−を感染対照として未処理のままにした。Ｅ　Ｄ　５０ 値をロレット法［（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍ、Ａ、、Ｒ，Ｃ。
ｒｗｓｓｏ、ｔａｄ　Ｒ，Ｖ、Ｔｈａ＋５ｌｏｎ、Ｅｎｙｉ＋ｏｎ、Ｓｃｉ　丁 ｅｃｈｎｏ１．　ＩＩ。
・１４　＋１９７７）　）　］の改変法により注射してから６日後に累積死亡率 より計算した。
要約して、データは６．０ｍｇ／ｋｇ／日の経口Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏおよび５．０ｍ ｇ／ｋｇ／日の皮下Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏを示した。これらの結果は、既知の細菌病原 体に対する本発明の化合物の特に有効な効能を裏付ける。
以上、本発明を例示の目的で示したが、本発明は開示した化合物のみに限定され ず、本発明の範囲内において多くの改変および変化をなしうろことが当業者には 了解されよう。
要　約 ［式中、Ｒ１は（ａ）低級アルキル、（ｂ）／−口（低級アルキル）、（Ｃ）低 級アルキル（アルキニル）、（ｄ）低級シクロアルキル、（ｅ）低級アルキルア ミノ、（ｆ）含窒素芳香族複素環、（ｇ）二環式アルキルおよび（ｈ）フェニル よりなる群から選択され；Ｒ２は水素、低級アルキル、医薬上許容しうるカチオ ンおよびプロドラッグエステル基よりなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は独 立して水素、ハロゲン、アミノおよび低級アルキルよりなる群から選択され；Ｒ ５は含窒素複素環または含窒素スピロ二環式複素環のいずれかであり；ＡはＮま たべはＣ−Ｒ’　（ここで、Ｒ６は水素、／％ロゲン、低級アルキルおよび低級 アルコキシよりなる群から選択されるか、またはＲ１とＲ６とはそれらが結合し ている原子と一緒になって酸素もしくは硫黄原子を有していてもよくかつ低級ア ルキルで置換されつる６員環を形成する）である］ を有する新規な抗菌性化合物およびその医薬上許容しうる塩、エステル、アミド およびプロドラッグ、さらにこれら新規化合物を含む医薬組成物およびその治療 的使用についても開示する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は（ａ）低級アルキル、 （ｂ）ハロ（低級アルキル）、（ｃ）低級アルキル（アルキニル）、（ｄ）低級 シクロアルキル、（ｅ）低級アルキルアミノ、（ｆ）含窒素の芳香族複素環、（ ｇ）二環式アルキルおよび（ｈ）フェニルよりなる群から選択され； Ｒ２は水素、低級アルキル、医薬上許容しうるカチオンおよびプロドラッグエス テル基よりなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、ア ミノおよび低級アルキルよりなる群から選択され； Ｒ５は（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｋ＝１もしくは２、ｎ＝１もしくは２であってｋ＋ｎ＝２もしくは３で あり；Ｒ７は低級アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミノ、低 級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、低級アルキル、ハロ（低級アルキ ル）、アミノ酸置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる 群から選択される） を有する含窒素複素環；および （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｋ＝１もしくは２、ｎ＝１もしくは２であってｋ＋ｎ＝２もしくは３で あり；ｍ＝１もしくは２であり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミノ、低級 アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、ハロ（低級アルキル）、アミノ酸置 換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキル）よりなる群から選択され； Ｒ１０は水素、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ（低級アルキル）、低級ア ルキル、ハロ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルキル）、低級アルコキシ （低級アルキル）、アミノ酸置換アミノおよびアミノ酸置換アミノ（低級アルキ ル）よりなる群から選択される） を有する含窒素スピロ二環式複素環 よりなる群から選択され； ＡはＮまたはＣ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素、ハロゲン、低級アルキルおよび低 級アルコキシよりなる群から選択されるか、またはＲ１とＲ６とはそれらが結合 している原子と−緒になって酸素もしくは硫黄原子を有していてもよくかつ低級 アルキルで置換されていてもよい６員環を形成する）であり、ただしＲが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｋ＝１、ｎ＝１、ｍ＝１であり、Ｒ１０は水素である）を有する含窒 素スピロ二環式複素環でありかつＲ８およびＲ９のいずれか一方が水素のとき、 Ｒ８およびＲ９の他方は水素もしくは低級アルキルであってはならない］を有す る化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッ グ。 ２．Ｒ５が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｋ、ｎ、ｍ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記の意味を有する］ を有する含窒素スピロ二環式複素環である請求の範囲１に記載の化合物。 ３．ｋ＝１、ｍ＝１およびｎ＝１である請求の範囲２に記載の化合物。 ４．Ｒ９がメチルおよびアミノよりなる群から選択される請求の範囲３に記載の 化合物。 ５．Ｒ１０がジメチルアミノメチルである請求の範囲３に記載の化合物。 ６．Ｒ５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｋ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する］を有する含窒素 複素環である請求の範囲１に記載の化合物。 ７．７−（３，３−ジメトキシピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジフル オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン カルボン酸；１−シクロプロピル−７−（３，３−ジメトキシピロリジン−１− イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ−８−アザスピ ロ［５，４］デセ−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１，５−ジオキサ−８−アザ スピロ［５．４］デセ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リンカルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキ サ−２−メチル−７−アザスピロ［４，４］ノン−７−イル）−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２−ヒドロキ シメチル−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−アミノメチル−１，４−ジオ キサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−ジメチルアミノメチル−１， ４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−（３，３−ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３，３ −ジメトキシ−４−メチルピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−３−キノリンカルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（ １，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデセ−９−イル）−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸塩酸塩； １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジオキ サ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−３−キノリンカルボン酸； （Ｒ）−１０−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７−アザスピロ［４．４］ノ ン−７−イル）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７− オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カル ボン酸； （Ｒ）−１０−（１，５−ジオキサ−９−アザスビロ［５．５］ウンデセ−９− イル）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ− ７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３，３−ジメトキシピロリジン− １−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，５−ジオキサ−８−アザスビ ロ［５．４］デセ−８−イル）−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−２ −メチル−７−アザスビロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１，８ −ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（１，４−ジオキサ−２−メチル−７− アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフ ェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（２−アミノメチル− １，４−ジオキサ−７−アザスビロ［４．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 酸二塩酸塩； ７−（３，３−ジメトキシ−４−メチルビロリジン−１−イル）−６−フルオロ −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 酸；７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４ ．４］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル） −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸； ７−（９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イ ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（９−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン− ７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナ フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデセ−９−イル）−６ −フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸；７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［ ４．５］デセ−８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； ７−（１，５−ジオキサ−９−アザスビロ［５．５］ウンデセ−９−イル）−６ −フルオロ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボン酸；７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４． ５］デセ−８−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．４］デセ−８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩； １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（２−メチルアミノ メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デセ−８−イル）−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸； ７−（２−アミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン− ７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３− カルボン酸二塩酸塩；７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７ −アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；７−（９−アミノメチル−１，４− ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１−シクロプロピル− ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩；およびその医薬 上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグよりなる群から選択され る化合物。 ８．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（９−アミノ−１，４−ジ オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノン−７−イル）−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸、および ７−（２−ジメチルアミノメチル−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４ ］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１ ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 よりなる群から選択される請求の範囲７に記載の化合物。 ９．治療上有効量の請求の範囲１に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤを 含む医薬組成物。 １０．ヒトもしくは動物ホストにおける細菌感染を処置または予防する方法であ って、治療上有効量の請求の範囲１に記載の化合物を、必要とするヒトもしくは 動物に投与することを特徴とする前記方法。
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