JPH0555531B2

JPH0555531B2 -

Info

Publication number: JPH0555531B2
Application number: JP27827786A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Aiba; Norihiko Minora; Yukihiko Fujiwara; Kazuhiro Taguchi
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1986-11-21
Publication date: 1993-08-17
Also published as: JPS63130629A

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は、下記一般式（）で表わされる構造
のリン酸エステル基の側鎖を有するアミノ酸重合
体（以下、本発明の重合体とも言う）及びその製
造方法に関するものである。

（式中、Ｒは炭化水素基であり、Ｍは水素原子又
は塩形成性陽イオンである）〔従来技術〕アミノ酸重合体は、コラーゲンなどの生体タン
パク質に類似した物質のため医用材料としての研
究開発が行われている。しかし、各種の誘導体が
知られているにもかかわらず、強電解質の性質を
もつリン酸基を側鎖に有するアミノ酸重合体は知
られていない。アミノ酸重合体は生体内分解性が
期待できることから、体内埋込型の薬物除放性担
体に適しているが、そのような用途においては、
薬物の放出速度を制御し得ることが望ましい。例
えば、従来、水酸基のみを有するアミノ酸重合体
は知られているが、このようなアミノ酸重合体を
前記薬物除放性担体として用いる場合、その薬物
の放出速度を制御するのが困難であり、また一般
有機溶媒に体する親和性に劣るという問題もあ
る。

〔目的〕

本発明は、親水性にすぐれると共に、薬物除放
性担体として適用した場合に、その薬物の放出速
度を環境のPH変化で制御することができ、かつ一
般有機溶媒に対する親和性にすぐれた新規なアミ
ノ酸重合体を提供することを目的とする。

〔構成〕

本発明によれば、分子量１万〜50万の水酸基を
側鎖に有するアミノ酸重合体において、該水酸基
からなる側鎖の少なくとも一部が下記一般式
（）で表わされるリン酸エステル基の側鎖で置
換されていることを特徴とするアミノ酸重合体が
提供される。

前記式中、Ｒは炭化水素基であり、炭素数２〜
４、好ましくは２〜３のアルキレン基が一般的で
ある。Ｍは水素原子又はリン酸の水酸基と反応し
て塩を形成し得る陽イオンであり、この場合の塩
を形成し得る陽イオンとしては、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属イオ
ン、アンモニウムイオン、又はジメチルジオクタ
デシルアンモニウムや、ジメチルジドデシルアン
モニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラ
オクチルアンモニウム等のアルキルアンモニウ
ム、殊に炭素数１〜６の低級アルキル基と炭素数
８〜24の高級アルキル基を含むアルキルアンモニ
ウム等である。

本発明の重合体を製造するには、出発物質とし
て、水酸基を側鎖に有する従来公知のアミノ酸重
合体を用いる。このようなアミノ酸重合体には、
セリン、スレオニン、チロシン、Ｎ−ヒドロキシ
プロピルグルタミン、Ｎ−ヒドロキシエチルアス
パラギン等がある他、これらの水酸基を有するア
ミノ酸成分相互の共重合体及び水酸基を有するア
ミノ酸成分と他のアミノ酸成分との共重合体、さ
らにこのようなアミノ酸重合体の主鎖同志を架橋
させた重合体等が包含されている。このアミノ酸
重合体の分子量は、通常、１万〜50万の範囲であ
る。反応に供するアミノ酸重合体の形態は、粉
末、フイルム、繊維及び溶液等の任意の形態であ
ることができる。

本発明では、前記の如き水酸基を持つアミノ酸
重合体に、環状リン酸エステルのハロゲン化物を
反応させる。この環状リン酸エステルのハロゲン
化物は、下記一般式（）で表わされる。

（式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲ
ンを示す。）このような環状リン酸エステルのハロゲン化物
の具体例としては、例えば、２−クロロ−２−オ
キソ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２−ク
ロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン等が挙げられる。

前記反応においては、原料アミノ酸重合体の水
酸基の水素と、環状リン酸エステルのハロゲン化
物のハロゲン原子とが脱ハロゲン化水素反応を起
し、アミノ酸重合体中に環状リン酸エステル基が
導入される。この反応は、トリエチルアミンやピ
リジン等の第３級アミンの共存下、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドやＮ−メチルピロリドン等の溶
媒中において、−10〜−20℃で10〜20時間反応さ
せることによつて行われる。反応後、均一溶液反
応の場合は、反応により脱離したハロゲン化水素
をアミン塩酸基として除去した後、その溶液状の
まま、あるいはアセトンや、酢酸エチル、アルコ
ール等に生成物を沈殿させて分離し、次の反応に
用いる。また、アミノ酸重合体をフイルム等の固
形物の形で用いた不均一系の反応の場合は、その
固形状アミノ酸重合体を、ジメチルアセトアミド
や、ジメチルスルホキシド、アルコール等で洗浄
して次の反応に用いる。

次に、前記の反応で得られた反応生成物に、水
酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等の水酸化アルカリの水溶液を反応させると、
前記式（）の構造（但し、Ｍはアルカリ金属）
の側鎖を有する本発明のアミノ酸重合体を得るこ
とができる。この場合の反応条件は室温で10〜30
時間程度である。

このようにして得られたアミノ酸重合体には、
従来公知の種々の変性処理を施して、前記式
（）で示される構造の側鎖において、Ｍがアル
キルアンモニウムや、水素原子を有するもの等を
得ることができる。例えば、Ｍがアルキルアモニ
ウムであるものを得るには、前記で得たアミノ酸
重合体水溶液と、アルキルアンモニウム塩水溶液
と混合すればよく、これにより目的の生成物を沈
殿物として得ることができる。この場合、アルキ
ルアンモニウム塩の陰イオンは、塩素、臭素、ヨ
ウ素等であり、アルキルアンモニウム塩の水溶液
の濃度は0.5〜10重量％である。このようにして
得られるアミノ酸重合体（Ｍ：アルキルアンモニ
ウム）は水に溶解しないが、メタノールや、エタ
ノール、２−プロパノール、クロロホルム等に溶
解する。従つて、このアミノ酸重合体は、これら
の溶媒に溶解して、フイルムや粒子等の任意の形
状に成形することができる。また、式（）にお
いてＭが水素原子を有するものを得るには、先の
アミノ酸重合体を0.1〜2Mの塩酸や、陽イオン交
換樹脂で処理すれば良い。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
る。

実施例１ポリグルタミン酸ベンジル（4.04ｇ）をプロパ
ノールアミン（65ml）に浸せきし、60℃で２日間
攪拌し、ポリ（Ｎ−ヒドロキシプロピル）グルタ
ミンにし、アセトン600mlに沈殿させ、沈殿を濾
取した。この沈殿をメタノール80mlにとかし、ア
セトン500mlに沈殿させこの沈澱を乾燥させた。
このポリ（Ｎ−ヒドロキシプロピル）グルタミン
の分子量を粘度報（「バイオポリマーズ」第３巻、
第625頁（1965））によつて測定したところ、
93000であつた。乾燥したポリ（Ｎ−ヒドロキシ
プロピル）グルタミン（0.50ｇ）をＮ−メチル−
２−ピロリドン10mlに溶解させ、トリエチルアミ
ン0.37mlを加え、−15℃にした。ここへ２−クロ
ロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラ
ン0.26mlを滴下し、２時間攪拌して反応させた。
次に室温にして、10時間攪拌した。この溶液を遠
心分離して、トリエチルアミン塩酸塩を除き、上
澄に1M水酸化ナトリウム３mlを加え、室温で22
時間攪拌し、混合物をアセトン150mlに沈殿させ
た。沈殿をメタノール20mlにとかして、酢酸エチ
ル150mlに沈殿させた。

目的のリン酸基（Ｍ：ナトリウム）を有するポ
リグルタミンを0.603ｇ得た。この物質は、メタ
ノール、水、1M塩酸に可溶であつた。またこの
物質の赤外線吸収スペクトルにおいては、1237cm
^-1及び1084cm^-1のリン酸基に特有の吸収ピークが
現われた。

実施例２実施例１で得られたアミノ酸重合体5.62mgを
1M塩酸5.62mlに溶解し、円偏光二色性スペクト
ルを測定した。222nｍに谷をもつスペクトルが
得られ、重合体がα−ヘリツクス構造をとつてい
ることがわかつた。塩酸ではなく、水に溶解した
場合は216nｍに山をもつスペクトルが得られ、
ランダム構造であつたが、塩酸処理によりα−ヘ
リツクス構造にかわつたのは側鎖のリン酸基がナ
トリウム塩ではなく、水素を有する酸型のものに
なつたためである。このようにして構造式（）
中のＭが水素の重合体が得られた。

実施例３実施例１で得たアミノ酸重合体26mgを水2.6ml
に溶解させた。ジメチルジオクタデシルアンモニ
ウムブロマイド50mgを水５mlに溶解させた。両液
をはげしく攪拌しながら混合した。白色の沈殿が
生じた。沈殿を濾別し乾燥した。44mgが得られ
た。この物質の赤外線吸収スペクトルにおいて
は、2917、2850、1471、719cm^-1のメチレン基の
吸収が明りように現われており、アンモニウムが
とりこまれていることを示した。このアミノ酸重
合体はメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、クロロホルムに可溶であつた。酢酸エチルに
は不溶であつた。このようにして、Ｍがジメチル
ジオクタデシルアンモニウムの重合体が得られ
た。

実施例４実施例１で得たアミノ酸重合体26mgを水2.6ml
に溶解させた。ジメチルジドデシルアンモニウム
ブロマイド36mgを水3.6mlに溶解させた。両液を
はげしく攪拌しながら混合した。白色の沈殿が生
じた。沈殿を濾別し、乾燥した。20mgが得られ
た。この物質の赤外線スペクトルにおいては、
2922、2853、1469、720cm^-1のメチレン基の吸収
が明瞭に現われておりアンモニウムがとりこまれ
たことを確認した。このようにして、Ｍがジメチ
ルジドデシルアンモニウムの重合体を得た。

〔効果〕

本発明のアミノ酸重合体は、その側鎖として前
記一般式（）で示したリン酸エステル基を有
し、生体細胞膜を構成するリン脂質と類似構造を
有するため、生体細胞との特異的親和性を有する
ものである。また、このアミノ酸重合体は、この
側鎖のリン酸エステル基の構造を変化させること
により、親水性に著しく富む構造のもの（Ｍ：ア
ルカリ金属）から、有機溶媒に対する溶解性に著
しくすぐれたもの（Ｍ：アルキルアミンニウム）
等その物性を大幅に変化させることができるとい
う特徴を有する。また、本発明のアミノ酸重合体
は、リン酸エステル基の側鎖を有し、PH値により
その溶解性又は立体構造が変化するため、薬物除
放性担体として用いた場合に、その薬物放出速度
を環境のPH変化により制御することができるとい
う大きな特徴を有する。即ち、本発明のリン酸エ
ステル基を有するアミノ酸重合体は、PHによつて
そのリン酸エステル基における陽イオンＭの溶
解、非解離を行ない、その際にアミノ酸重合体の
立体構造が変化するという特徴を有する。従つ
て、本発明のアミノ酸重合体を架橋化して得たフ
イルムにおいては、その透過性をPH変化によつて
制御することができる。この立体構造の変化を円
二色性スペクトルで測定したところ、酸性ではα
−ヘリツクス構造を示し、中性ではランダムコイ
ル構造を示し、そのフイルムの透過性が大幅に変
化することが認識された。

Claims

【特許請求の範囲】１分子量１万〜50万の水酸基を側鎖に有するア
ミノ酸重合体において、該水酸基の少なくとも一
部が一般式（式中、Ｒは炭化水素基であり、Ｍは水素原子又
はリン酸の水酸基と反応して塩を形成し得る陽イ
オンである）で表わされるリン酸エステル基の側鎖で置換され
ていることを特徴とするアミノ酸重合体。２分子量１万〜50万の水酸基を側鎖に有するア
ミノ酸重合体において、該水酸基の少なくとも一
部が一般式（式中、Ｒは炭化水素基であり、Ｍは水素原子又
はリン酸の水酸基と反応して塩を形成し得る陽イ
オンである）で表わされるリン酸エステル基の側鎖で置換され
ているアミノ酸重合体を製造するにあたり、水酸
基を有するアミノ酸重合体に環状リン酸エステル
のハロゲン化物を反応させた後、水酸化アルカリ
を反応させることによつて前記一般式においてＭ
がアルカリ金属である側鎖を有する反応生成物を
得、次いで、必要に応じて得られた反応生成物に
水素イオン又はリン酸の水酸基と反応して塩を形
成し得る陽イオンを反応させることを特徴とする
方法。