JPH0559043A - ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

ピリジン誘導体およびその製造法

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JPH0559043A
JPH0559043A JP3269706A JP26970691A JPH0559043A JP H0559043 A JPH0559043 A JP H0559043A JP 3269706 A JP3269706 A JP 3269706A JP 26970691 A JP26970691 A JP 26970691A JP H0559043 A JPH0559043 A JP H0559043A
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acid
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Takashi Soda
隆 左右田
Nobuhiro Inatomi
信博 稲富
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた胃酸分泌抑制作用，胃粘膜防御作用など
を有する新規抗潰瘍剤を開発する。 【構成】一般式 【化１】 [式中、Ｒ1は水素，フッ素，水酸基，ジフルオロメトキ
シまたはトリフルオロメチルを、Ｒ2およびＲ3は同一ま
たは異なって水素またはメチルを、ｎは０または１をそ
れぞれ示す。]で表わされるピリジン誘導体またはその
塩は、抗潰瘍作用を有し、比較的高い安定性を有し、ま
た毒性も低い。 【効果】本発明の化合物は、強い胃酸分泌抑制作用と胃
粘膜防御作用とを併有し、その結果顕著な抗潰瘍作用を
示し、胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃炎などの予防ならびに
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍剤などとして有
用なピリジン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体とし
ては、たとえば特開昭５４−１４１７８３号公報，特開
昭５８−１３５８８１号公報，特開昭６１−５０９７８
号公報，特開昭６４−６２７０号公報，特開昭６３−１
４５２６５号公報などに記載された化合物（これらの化
合物はいずれもピリジン環の４位にジフルオロメトキシ
基を有していない）が知られている。しかしながら、こ
れらの公知化合物が有するより更に強い胃粘膜防御作用
を有する化合物が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】消化器潰瘍は塩酸，ペ
プシン等の攻撃因子と粘膜分泌，粘膜血流等粘膜側の防
御因子間のバランスの乱れにより生じるものと考えられ
ている。従って攻撃因子である胃酸分泌を抑制する作用
と同時に胃粘膜の防御能を増強する作用を併用する薬剤
が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた胃
酸分泌抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有する抗潰瘍剤
を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のピリジン誘
導体が該目的に合致することを見い出し、さらに研究重
ねた結果、本発明を完成した。本発明は、（１）一般式
【化４】 ［式中、Ｒ1はベンゼン環上の置換基を、Ｒ2およびＲ3
は同一または異なって水素またはメチルを、ｎは０また
は１をそれぞれ示す。］で表わされるピリジン誘導体ま
たはその塩および（２）一般式
【化５】 ［式中、Ｒ4はベンゼン環上の置換基を、Ｒ2およびＲ3
は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
す。］で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
る化合物（I）またはその塩の製造法に関する。上記一
般式(Ｉ)，(II)において、Ｒ1またはＲ4は、好ましくは
例えば水素，水酸基，ハロゲン原子，置換されていても
よいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル
基，置換されていてもよいアルケニル基および置換され
ていてもよいアルコキシ基等を示す。次に上記各置換基
について説明する。ハロゲン原子としては、フッ素,塩
素,臭素およびヨウ素が挙げられる。 この中でフッ素，
塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。置換さ
れていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、例えば炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のア
ルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例として
は、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n
−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペ
ンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,ヘプチ
ル,オクチル,ノニル,デシルなどが挙げられる。この中
で炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が
好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖状あるいは分枝状
のアルキル基が特に好ましい。該アルキル基における置
換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アシ
ル基,アルキル基等を１〜２個置換基として有していて
もよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミ
ジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが挙げられ
る。置換されていれもよいシクロアルキル基におけるシ
クロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７のシクル
アルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例
としては、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチ
ル,シクロヘキシル,シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハ
ロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜
２個置換基として有していてもよい。),シアノ基,ヒド
ロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ基,カル
バモイル基などが 挙げられる。置換されていてもよい
アルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭
素数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよ
い。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル
(allyl),ビニル,クロチル,２−ペンテン−１−イル,３
−ペンテン−１−イル,２−ヘキセン−１−イル,３−ヘ
キセン−１−イル,２−メチル−２−プロペン−１−イ
ル,３−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられ
る。この中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状のア
ルケニル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖状あ
るいは分枝状のアルケニル基が好ましい。該アルケニル
基における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,ア
ミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として
有していてもよい。),シアノ基,アミジノ基,グアニジノ
基などの基が挙げられる。 上記アルケニル基は二重結合
に関 する異性体(Ｅ,Ｚ体)を包含する。置換されていて
もよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、 例
えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該ア
ルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ,エトキ
シ,n−プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,イソブ
トキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,n−ペントキシ,イ
ソペントキシ,ネオペントキシ,ヘキシルオキシ,ヘプチ
ルオキシ,ノニルオキシ,シクロブトキシ,シクロペント
キシ,シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で
炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数
１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコシキ基
における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミ
ノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有
していてもよい。),アミジノ基,グアニジノ基などの基
が挙げられる。上記アルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンと
しては、例えば塩素,臭素,フッ素,ヨウ素が挙げられ
る。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基
およびアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基
におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直
鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体
例としては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプ
ロピル,n−ブチル,イソブチル,tert−ブチル,sec−ブチ
ル,n−ペンチル,イソペンチル,n−ヘキシル,イソヘキシ
ルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あ
るいは分枝状のアルキル基が特に好ましい。上記アルキ
ル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキ
シ基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基
としては、 例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル
基が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル
基が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル,
アセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル,ピバロイル,ヘキサノイルなどが挙げ
られる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に
好ましい。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好
ましくは１〜３である。Ｒ1またはＲ4で表わされる置換
されたアルキル基の具体例としては、 例えばトリフルオ
ロメチル,トリフルオロエチル,ジフルオロメチル,トリ
クロロメチル,ヒドロキシメチル,１−ヒドロキシエチ
ル,２−ヒドロキシエチル,メトキシエチル,エトキシエ
チル,１−メトキシエチル,２−メトキシエチル,２,２−
ジメトキシエチル,２,２−ジエトキシエチル,２−ジエ
チルホスホリルエチルなどが挙げられる。これらの中
で、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル,ヒドロキ
シメチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に
好ましい。Ｒ1またはＲ4で表わされる置換されたシクロ
アルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロ
プロパン−１−イル,４−ヒドロキシシクロペンタン−
１−イル,２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イル
などが挙げられる。置換されたアルケニル基の具体例と
しては、例えば２,２−ジクロロビニル,３−ヒドロキシ
２−プロペン−１−イル,２−メトキシビニルなどが挙
げられる。Ｒ1またはＲ4で表わされる置換されたアルコ
キシ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキ
シ,２,２,２−トリフルオロエトキシ,ジフルオロメトキ
シ,２−メトキシエトキシ,４−クロロベンジルオキシ,
２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキシなどが挙げ
られる。これらの中でジフルオロメトキシが特に好まし
い。Ｒ1およびＲ4のベンゼン環上の位置としては、４位
および５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい。（ベ
ンゼン環上の位置の番号は実施例３〜６の表１に記載）
【０００５】本発明の目的化合物であるサルファイド誘
導体（I）（ｎ＝０）またはその塩は原料化合物 （II）
とクロロジフルオロメタンとを反応させることにより製
造することが出来る。本反応は塩基の存在下に行なうと
好都合である。該塩基としては、たとえば水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナ
トリウム，カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシドのようなナトリウム
アルコラート、炭酸カリウム，炭酸ナトリウムのような
アルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミン，１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン（ＤＢ
Ｕ），１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５
−エン（ＤＢＮ）のような有機アミン類等が挙げられ
る。本反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行わ
れる。このような溶媒としては、たとえばメタノール，
エタノールのようなアルコール類、エーテル，テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類やジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。上記反応に用いら
れるクロロジフルオロメタンの量は、通常大過剰量用い
る。すなわち、原料化合物（II）に対して約１０当量な
いし１００当量、さらに好ましくは約１５当量ないし８
０当量用いる。上記反応に用いられる塩基の量は、通常
当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を用いても
よい。すなわち、原料化合物（II）に対して約１ないし
１０当量、さらに好ましくは約１．１ないし４当量用い
る。上記反応温度は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸
点付近までであり、さらに好ましくは約２０℃ないし８
０℃である。反応時間は、約０．２ないし２４時間、さ
らに好ましくは約０．５ないし２時間である。Ｒ4が水
酸基の場合、クロロジフルオロメタンを反応させること
により、ジフルオロメトキシに変換することができる。
またこのとき、ピリジン環の４位水酸基はベンゼン環上
の水酸基より反応性が高く、選択的にジフルオロメトキ
シに変換することができる。
【０００６】また本発明の目的化合物であるスルフィニ
ル誘導体（I）（ｎ＝１）またはその塩は、化合物（I）
（ｎ＝０）またはその塩を酸化反応に付すことにより製
造できる。ここで用いられる 酸化剤としては、たとえ
ばメタクロロ過安息香酸，過酸化水素，過酢酸，トリフ
ロロ過酢酸，過マレイン酸のような過酸あるいは、亜臭
素酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ
る。反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルム
アミド等のアミド類、あるいは水等があげられ、単独ま
たは混合して用いることが出来る。該酸化剤の使用量
は、化合物（I）（ｎ＝０）またはその塩に対してほぼ
当量ないしはやや過剰量が好適である。すなわち、約１
ないし３当量、さらに好ましくは約１ないし１．５当量
である。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、氷冷下から室温下で、さらに好ましくは約０
℃ないし１０℃で行なわれる。反応時間は、通常約０．
１ないし２４時間、さらに好ましくは約０．１ないし４
時間である。さらにヨーロッパ特許第３０２７２０号公
開公報に開示されたバナジウム化合物の存在下に過酸化
水素で酸化する方法も有効に用いることができる。上記
の反応により生成した目的化合物（I）は、再結晶，ク
ロマトグラフィー等の慣用の手段により単離，精製する
ことができる。
【０００７】本発明の化合物（I）は、通常用いられる
手段により薬理学的に許容され得る塩にしてもよい。該
塩としては、たとえば塩酸，臭素酸，沃素酸，リン酸，
硝酸，硫酸などの無機酸との塩、酢酸，クエン酸などの
有機酸との塩などが挙げられる。化合物（I）におい
て、ｎ＝０である化合物の塩は安定であり、ｎ＝１であ
る化合物の塩は、水溶液として不安定ではあるが存在し
得る。化合物（I）において、ｎ＝１である化合物また
はその塩は、たとえば炭酸マグネシウム，沈降炭酸カル
シウム，リン酸水素二ナトリウムなどの塩基性無機塩を
配合することにより安定化できる。
【０００８】次に、原料化合物（II）はたとえば次の反
応式で示される方法によって製造することができる。
【化６】 〔式中、Ｒ5はベンゼン環上の置換基を Ｒ6は低級アル
キルまたはアラルキルを、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義
を表わす。〕 上記式中、Ｒ5で表わされる置換基としては、前述のＲ1
およびＲ4で表わされる置換基と同様のものが挙げられ
る。上記式中、Ｒ6で示される低級アルキルとしては、
例えば、メチル，エチル，イソプロピル，プロピル，ブ
チル，イソブチル，ペンチル，ネオペンチル等の炭素数
１〜５の直鎖状あるいは分枝状のアルキルが挙げられ
る。Ｒ６で示されるアラルキルとしては、例えば、ベン
ジル，４−クロロベンジル等が挙げられる。
【０００９】本製造法は、一般式（III）で示される化
合物を、酸によるエーテル結合切断反応に付すことによ
り、一般式（II）のヒドロキシ誘導体を製造するもので
ある。本反応に用いられる酸としては、例えば臭化水
素，塩化水素などのハロゲン化水素酸が用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。
このような溶媒としては、例えば水，酢酸等が挙げられ
る。反応温度は２０℃ないし溶媒の沸点付近までの適宜
の温度が選ばれる。反応時間は約１〜１００時間、好ま
しくは３〜５０時間である。一般式（III）で表される
化合物は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第１７４
７２６号およびヨーロッパ特許第１７５４６４号公開公
報に開示された方法またはそれに準じた方法により製造
できる。
【００１０】次に、本発明の化合物の薬理作用について
述べる。胃および十二指腸潰瘍の発生における酸の役割
はよく知られているが、それに加えて、近年胃粘膜防御
能の重要性が認識されつつある［アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）, ２４
５，Ｇ６０１（１９８３）］。胃粘膜防御能を測定する
方法としては、ロバート（Robert）らにより開発された
エタノールによる胃粘膜損傷を指標とする方法［ガスト
ロエンテロロジー （Gastroenterology） ７７，７６１
（１９７９］）があり、これを用いて本発明化合物の作
用を調べた。
【００１１】実験方法 生後７週令の スプラギュー・ダウレイ（Sprague Dawle
y）系雄性ラットを２４時間絶食後実験に供した。 被
検化合物を経口ゾンデを用いて胃内に投与し、３０分後
に１００％エタノール１mlを経口投与した。エタノール
投与６０分後に炭酸ガスで動物を致死せしめた。胃を下
部食道および十二指腸とともに摘出し、食道をクリップ
で閉塞した後、十二指腸から胃内に１％ホルマリン液１
０mlを注入した後十二指腸をクリップで閉塞し、胃全体
を１％ホルマリン液中に浸した。約１５分後に大彎に沿
って胃を切開し、胃体部に生じた粘膜損傷の長さを格子
付実体顕微鏡（×１０倍）を用いて計測した。個々のラ
ットで損傷の長さの総和を計測し、各群で長さの平均値
を算出し、対照群との差から抑制率を求めた。なお被検
化合物はいずれも５％アラビアゴム液に懸濁し、２ml／
kgの容量を投与した。
【００１２】実験成績 一群６匹のラットを用い、後述する実施例２で製造し
た、２−[(４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−２−
ピリジル)メチルスルフイニル]ベンズイミダゾールの
１，３および１０mg/kgを投与し、ＩＤ50値を求めたと
ころ、４．５mg/kgであった。
【００１３】このように、本発明化合物は優れた胃粘膜
防御作用を示す。本発明の化合物（I）またはその塩の
毒性は一般に低く、たとえば上述の胃粘膜防御作用の実
験に用いた化合物を、マウスに３００mg/kg経口投与し
ても死亡例を認めなかった。このように、本発明の化合
物（I）またはその塩は、抗潰瘍作用，胃酸分泌抑制作
用，胃粘 膜防御作用等の作用を有し、毒性は低く、し
かも化学物質として比較的安定である。したがって、本
発明の化合物（I）またはその塩は、哺乳動物（例、マ
ウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，ヒトなど）の消化器
潰瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物
（I）またはその塩を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に抗
潰瘍剤として用いる には、たとえば化合物（I）または
その塩を薬理学的に許容され得る担体，賦形剤，希釈剤
な どと混合し、カプセル剤，錠剤，顆粒剤などの剤型
にして経口的に投与することができる。その成人に対す
る投与量は、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに
好ましくは、約０．１〜３mg/kg/日である。また、本発
明の化合物（I）またはその塩において、ｎ＝０の化合
物は、ｎ＝１の化合物を製造するための原料化合物とし
て有用である。
【００１４】
【実施例】次に、本発明方法に用いられる原料化合物お
よび本発明の化合物（I）またはその塩の製造方法を、
それぞれ参考例および実施例により具体的に説明する。 参考例１ ２−〔（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕ベンズイミダゾール（１６．６ｇ）の４７％
ＨＢr水（２５０ml）溶液を２４時間還流下に加熱し
た。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、分離する油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−メタノール（２５：２，v/v）で溶出し、２−〔（４
−ヒドロキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ〕ベンズイミダゾール（１０．８ｇ）を無色粉末とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl3)：2.12(3H,s),4.38(2
H,s),6.43(1H,d,J=7Hz),7.1-7.3(2H,m),7.4-7.6(3H,m) 上記粉末を塩化水素エタノール溶液(８規定)で処理する
ことにより２塩酸塩を結晶として得た。エタノールから
再結晶、無色プリズム晶。 融点 ２３３−２３５℃。 元素分析 Ｃ14Ｈ13Ｎ3ＯＳ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 48.84; Ｈ, 4.39; Ｎ, 12.21 分析値：Ｃ, 48.59; Ｈ, 4.29; Ｎ, 12.16
【００１５】参考例２ ５−フルオロ−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２
−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾール（５.５
ｇ）の４７％ＨＢr水（５０ml）溶液を２４時間還流下
に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチル
（５０ml）を加え、５−フルオロ−２−［（４−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズ
イミダゾール（３.２ｇ，６２％）を得た。エタノール
から再結晶、無色針状晶。融点２３２−２３３℃。 元素分析 Ｃ14Ｈ12Ｎ3ＯＳＦとして 計算値：Ｃ, 58.12; Ｈ, 4.18; Ｎ, 14.52 分析値：Ｃ, 58.00; Ｈ, 3.94; Ｎ, 14.52
【００１６】参考例３ 参考例１と同様にして２−［（４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾールの無色粉末を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl3)：2.35(3H,s),4.41(2
H,s),6.35(1H,d,J=7Hz),7.05(1H,d,J=7Hz),7.5-7.9(3H,
m)
【００１７】参考例４ ２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ］−５−プロポキシベンズイミダゾール（５.
５ｇ）の４７％ＨＢr水（５０ml）溶液を２４時間還流
下に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。分離し
た油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（１０：１，v／v）で溶出する部
分より、５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾ
ール（３.２ｇ，７２％）の無色粉末を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤ3ＯＤ)：1.96(3H,s),4.20(2
H,s),6.37(1H,d,J=7Hz),6.75(1H,double d,J=8 and 2H
z),6.86(1H,d,J=2Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=7
Hz)
【００１８】参考例５ 参考例１と同様にして２−［（３,５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダ
ゾール ２塩酸塩を得た。メタノールから再結晶、無色
プリズム晶。融点 ２４５−２４７℃。 元素分析 Ｃ15Ｈ15Ｎ3ＯＳ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 50.28; Ｈ, 4.78; Ｎ, 11.73 分析値：Ｃ, 49.90; Ｈ, 4.75; Ｎ, 11.48
【００１９】参考例６ 参考例１と同様にして２−［（３,５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−フルオ
ロベンズイミダゾール ２塩酸塩を得た。メタノールか
ら再結晶、無色プリズム晶。融点 ２２８−２３０℃。 元素分析 Ｃ15Ｈ14Ｎ3ＯＳＦ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 47.88; Ｈ, 4.29; Ｎ, 11.17 分析値：Ｃ, 47.61; Ｈ, 4.44; Ｎ, 10.91
【００２０】実施例１ ２−〔（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ピリジル）
メチルチオ〕ベンズイミダゾール（１０．５ｇ）をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ml）に溶
かし、１，８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデ−７
−セン（ＤＢＵ）（７．１ｇ）を加え、クロロジフルオ
ロメタンを室温で３時間導入した。反応混合物を水（５
００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗，乾燥（ＭgＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール（１００：１，v/v）で溶出する部
分よ り、２−〔（４−ジフルオロメトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール
（２．５ｇ，２０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶、無色針状晶。融点 ９９−１００℃。 元素分析 Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳＦ2として 計算値：Ｃ, 56.06; Ｈ, 4.08; Ｎ, 13.08 分析値：Ｃ, 56.24; Ｈ, 4.04; Ｎ, 13.07
【００２１】実施例２ ２−〔（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−２−ピ
リジル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール（２．０ｇ）
をクロロホルム（２０ml）−メタノール（１０ml）に溶
かし、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）
（８０％，１．５ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液を
滴下した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を留去
し、残留する固体はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル−メタノール（１００：３，v/
v）で溶出する部分より、２−〔（４−ジフルオロメト
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕ベンズイミダゾール（１．５ｇ，７１％）を得た。
酢酸エチル−エーテルから再結晶、無色針状晶。融点
１５７−１５８℃（分解）。 元素分析 Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ2として 計算値：Ｃ, 53.41; Ｈ, 3.88; Ｎ, 12.46 分析値：Ｃ, 53.47; Ｈ, 4.05; Ｎ, 12.45
【００２２】実施例３〜６ 実施例１と同様にして〔表１〕の化合物を得た。
【表１】
【００２３】実施例７ ５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチル
−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾール
（３.１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０m
l）に溶かし、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウン
デ−７−セン（３.９ｇ）を加え、クロロジフルオロメ
タンを室温で１時間導入した。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍ
gＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留油状物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタ
ノール（２０：１，v／v）で最初に溶出する部分より、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−ジフルオロメト
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズ
イミダゾールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶。融点 １８１−１８２℃。 元素分析 Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ4として 計算値：Ｃ, 49.61; Ｈ, 3.38; Ｎ, 10.85 分析値：Ｃ, 49.46; Ｈ, 3.34; Ｎ， １０．７７
【００２４】実施例８ 実施例７のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで５−
ジフルオロメトキシ−２−［（４−ジフルオロメトキシ
−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミ
ダゾールについで溶出する部分より、２−［（４−ジフ
ルオロメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］−５−ヒドロキシベンズイミダゾールを得た。酢酸
エチルから再結晶、無色針状晶。融点 ２１４−２１５
℃。 元素分析 Ｃ１５Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ2として 計算値：Ｃ, 53.40; Ｈ, 3.88; Ｎ, 12.46 分析値：Ｃ, 53.28; Ｈ, 3.89; Ｎ, 12.31
【００２５】実施例９〜１２ 実施例２と同様にして〔表２〕の化合物を得た。
【表２】
【００２６】
【発明の効果】本発明の化合物（I）は、強い胃酸分泌
抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有し、その結果顕著な
抗潰瘍作用を示し、また比較的高い安定性を有し、マウ
スの急性毒性試験成績においても安全性が高い。従って
本発明化合物（I）は胃潰瘍，十 二指腸潰瘍，胃炎など
の予防ならびに治療に有用である。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ｒ1はベンゼン環上の置換基を、Ｒ2およびＲ3は
    同一または異なって水素またはメチルを、ｎは０または
    １をそれぞれ示す。]で表わされるピリジン誘導体また
    はその塩。
  2. 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ4はベンゼン環上の置換基を、Ｒ2およびＲ3
    は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
    す。］で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
    を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
    る一般式 【化３】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびｎは前記と同意義を有す
    る。］で表わされるピリジン誘導体またはその塩の製造
    法。
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