JPH0559904B2

JPH0559904B2 -

Info

Publication number: JPH0559904B2
Application number: JP58205579A
Authority: JP
Inventors: Kanji Meguro; Akinobu Nagaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-10-31
Filing date: 1983-10-31
Publication date: 1993-09-01
Also published as: JPS6097956A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は優れた薬理活性を有する新規ジヒドロ
ピリジン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明
は強力かつ持続性の血圧下降作用、未梢血管拡張
作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用などを有
し、医薬などとして有用な一般式〔式中、R¹は水素またはハロゲンもしくは低級
アルキル基で置換されていてもよいフエニル基
を、R²はハロゲンまたは低級アルキル基で置換
されていてもよいフエニル基を、R³はハロゲン、
ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されて
いてもよいフエニル基を、R⁴、R⁵は同一または
異なつて低級アルキル基を、Ａはアルキレン基
を、ＸはＮまたはCHを、ｍ，ｎは０または１を
それぞれ示す〕で表わされる新規ジヒドロピリジ
ン誘導体（）を提供するものである。前記一般式（）中、R¹、R²、R³で示される
フエニル基はそれぞれ置換基を有していてもよ
く、これらの置換基はベンゼン環の任意の位置に
任意の数、置換していてもよく、R³の場合は、
とりわけオルトまたは／およびメタ位が好まし
い。前記置換基のハロゲンとしてはフツ素、塩素、
臭素、ヨウ素があげられ、とりわけフツ素または
塩素が好ましく、低級アルキル基としては炭素数
１−６のものが好ましく、直鎖状、分枝状のいず
れであつてもよく、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられ、
とりわけ炭素数１−４のものが好ましい。 R⁴、R⁵で示される低級アルキル基としては、
前述の炭素数１−６のものがあげられ、とりわけ
炭素数１−４のものが好ましい。Ａで示されるアルキレン基としては炭素数２−
４のものが好ましく直鎖状、分枝状のいずれでも
よく、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ
トラメチレン、１，２−ジメチルエチレンなどが
例としてあげられる。ＸがＮである場合はＸを含む環はピペラジン環
であることを、ＸがCHである場合は該環がピペ
リジン環であることをそれぞれ示す。またｍ，ｎがそれぞれ０である場合はR²がピ
ペラジンまたはピペリジン環に直結することを示
す。一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式〔式中、すべての記号は前記と同意義〕で表わさ
れるアリーリデンβ−ケトカルボン酸誘導体
（）と一般式〔式中、R⁴は前記と同意義〕で表わされるアミ
ジノ酢酸エステル誘導体（）とを反応させるこ
とにより容易に製造することができる。本反応は化合物（）と化合物（）とを有機
溶媒中で反応させることによりおこなわれる。溶
媒としては反応に不活性なものであればいかなる
ものでもよく、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ルなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル
などのエーテル類などのほか、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどが好適に用いられる。反応温度は通
常20−200℃の範囲で選択されるが、用いる溶媒
の沸点でおこなうのが好ましい。アミジノ酢酸エ
ステル（）は遊離形または塩酸のいずれの形で
も使用でき、酸塩を用いる場合は塩基（たとえば
アルカリ金属アルコレートなど）を反応系に加え
ることにより反応を進行させることができる。ま
た（）は交互異性構造である式（′）で表わ
すこともでき、これも本発明中に包含される。（）
および（）を反応させる場合、それぞれを等モ
ル量ないし一方を少過剰用いることによりおこな
われる。原料として使用されるアリーリデンβ−ケトカ
ルボン酸エステル（）は、次式に示すようにア
ルデヒド（）とβ−ケトカルボン酸エステル
（）とから公知の方法に従つて製造できる〔た
とえば、Organic Reactions第15巻、204〜599頁
（1967）参照〕。〔式中、すべての記号は前記と同意義〕。したがつて本発明の方法では、場合によつては
（）を用いる代りに、（）と（）とを同時に
（）と反応させてもよい。この場合、反応系に
おいて生じた（）はついで（）と反応し、目
的物（）を生成する。また（）は次の方法で合成することができ
る。〔式中、R₆は低級アルキル、Ｙはハロゲンを示
し、他の記号は全て前記と同意義〕まず（）にＡ部分に対応するアルキレンを有
するエポキシ化合物（例、エチレンオキシド、プ
ロピレンオキシドなど）あるいは式（）で示さ
れるハロヒドリン類とを反応させて（）を合成
する。（）とエポキシ化合物との反応は通常適
宜の溶媒（例、水、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等）中、20−100
℃でおこなられる。また（）に（）を反応さ
せて（）を合成する場合は炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基の存在下におこなうのが好
ましく、溶媒としては上記のものの他、アセト
ン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどを適宜用い、20−100℃でおこなう
ことができる。式（）中、Ｙで示されるハロゲ
ンは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｙが塩素ま
たは臭素の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウムなどを（）１モルに対し
約0.1−約１モル存在させておこなつてもよい。（）についでジケテンまたは（）で表わさ
れるβ−ケトカルボン酸エステルを反応させて
（）を合成する。（）とジケテンとの反応は、
該混合物を通常約40−約130℃に加熱することに
よりおこなわれ、この際反応に不活性な溶媒を適
宜加えておこなつていてもよい。本反応において
はR⁵がメチルである化合物（）が生成する。
別途（）は（）と（）とを反応させること
によつても製造でき、本反応はたとえばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム
アミド、金属ナトリウムなどの塩基の存在下、適
宜の不活性溶媒中あるいは溶媒なしで約20℃−約
100℃でおこなうことができる。 (2) ＸがＮで、ｍとｎが同時に０でない化合物
（）すなわち下式（′）は次のようにして製造
できる。〔式中、Ｚは脱離基を、m′，n′はそれぞれ０また
は１で、m′，n′が同時に０である場合を除く〕Ｚで示される脱離基としては上記Ｙで示したと
同様のハロゲンの他にメタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基などのスルホニルオキシ基が例とし
てあげられる。（）と（XI）との反応は上記１
の（）と（）との反応と、また（′）とジ
ケテンまたは（）との反応は（）とジケテン
または（）との反応と、それぞれ同様の条件下
におこなうことができる。以上の方法によつて製造されるジヒドロピリジ
ン誘導体（）は新規化合物で、自体公知の分離
精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマトグラフ
イー、再沈殿、再結晶などを適宜用いることによ
り任意純度のものとして採取できる。また（）
は塩基性基を有するので、公知の手段により酸付
加塩とすることもできる。かかる塩としては、た
とえば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、シ
ユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等）などがあげられる。本発明の化合物（）およびその塩は低毒性
で、哺乳動物（例、マウス、ラツト、ウサギ、
犬、ネコ、サル、ヒト）において強力かつ持続性
の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張
作用、脳血管拡張作用などを有し、たとえばヒト
における高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋
梗塞等）、脳循環障害（脳梗塞、一過性脳虚血発
作等）などの循環器系疾病の予防及び治療薬など
として有用である。化合物（）およびその塩を上記の医薬品とし
て用いる場合適宜の薬学的に許容される担体を賦
形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口
的に投写することができる。投写量は投写ルー
ト、症状、患者の体重あるいは年令などによつて
も異なるが、たとえば成人の高血圧症患者に経口
投写する場合は0.05−20mg／Kg体重／日、好まし
くは0.1−４mg／Kg体重／日を１日１−数回に分
けて投写するのが望ましい。以下に本発明化合物（）の有効性を示す薬理
試験の結果を示す。血圧下降作用 10−11週令の雄性高血圧自然発症ラツト（１群
３−６匹）を使用した。血圧測定は植田メデカル
社製の自動血圧測定装置（USM−105R）を使用
し、ラツト尾動脈の収縮期血圧を測定した。被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として経
口投写し（投写量は10mg／Kg）、投写１，５及び
８時間後に血圧を測定した。それぞれの平均値
（mmHg）を次表に示す。

【表】以下に実施例および参考例をあげ、本発明を更
に具体的に説明する。以下の実施例に示す融点は
すべて熱板法で測定し未補正。実施例１ (1) ｍ−ニトロベンズアルデヒド（1.67ｇ）、ア
セト酢酸２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）エチル（4.20ｇ）、ベンデン（40ml）
及びピペリジン（0.05ｇ）の混合物をDean−
Stark装置を用いて水分を除きながら４時間加
熱還流した。水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル（100ｇ）のカラ
ムで精製〔エチルエール−酢酸エチル（10：
１、ｖ／ｖ）で溶出〕することにより、２−
（３−ニトロペンジリデン）アセト酢酸２−（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エチル
を油状物として得た。収量4.37ｇ。NMR
（CDCl₃）δ：2.38（3H、ｓ、COCH₃）、4.14〜
4.53（3H、ｍ、−COOCH₂CH₂−、

【式】）、7.10〜8.75（14H、ｍ） (2) ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）
エチル（4.37ｇ）、塩酸アミジノ酢酸エチル
（1.42ｇ）の無水エタノール（10ml）溶液中に、
ナトリウム（0.20ｇ）を無水エタノール（10
ml）に溶解して調製したナトリウムエチレート
溶液を還流下に、かき混ぜながら滴加した。約
15分で加え、さらに５分間加熱還流後生じた
NaClをろ去し、液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲル（120ｇ）のカラムで精製し、
エチルエーテル−酢酸エチル（10：１、ｖ／
ｖ）で溶出する画分から２−アミノ−１，４−
ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−３，５−ピリジカルボン酸５−〔２−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エ
チル〕３−エチルを黄色粉末として得た。収量
3.22ｇ。本品2.48ｇのエタノール溶液にシユウ
酸のエタノール溶液を加えることによりシユウ
酸塩を結晶として得た。収量2.52ｇ。エタノー
ル−エチルエーテルから再結晶することにより
黄色結晶（1.83ｇ）を得た。融点152−153℃ 元素分析値 C₃₅H₃₉N₅O₆・C₂H₂O₄として計算値Ｃ、62.09；Ｈ、5.77；Ｎ、9.78 実験値Ｃ、62.47；Ｈ、6.09；Ｎ、9.57 以下実施例１と同様にして以下に示す化合物
を得た。実施例２２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−｛２−〔４−（４，4′−ジメチルベ
ンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル｝３
−エチルシユウ酸塩：融点180−182℃ 元素分析値 C₃₇H₄₃N₅O₆・C₂H₂O₄・1/2H₂Oと
して計算値Ｃ、62.22；Ｈ、6.16；Ｎ、9.30 実験値Ｃ、62.43；Ｈ、6.03；Ｎ、9.18 実施例３２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−｛２−〔４−（４，4′−ジフルオロ
ペンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル｝
３−イソプロピルシユウ酸塩：融点143−144℃ 元素分析値 C₃₆H₃₉F₂N₅O₆・C₂H₂O₄・1/2H₂O
として計算値Ｃ、58.91；Ｈ、5.46；Ｎ、9.04 実験値Ｃ、59.14；Ｈ、5.32；Ｎ、8.92 実施例４２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−｛２−〔４−（２，２−ジフエニル
エチル）−１−ピペラジニル〕エチル｝３−エチ
ルシユウ酸塩：融点206−208℃ 元素分析値 C₃₆H₄₁N₅O₆・C₂H₂O₄として計算値Ｃ、62.54；Ｈ、5.94；Ｎ、9.60 実験値Ｃ、62.90；Ｈ、5.91；Ｎ、9.28 実施例５２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−〔２−（４−ベンズヒドリルピペリ
ジノ）エチル〕３−エチルシユウ酸塩：融点
153−155℃ 元素分析値 C₃₆H₄₀N₄O₆・C₂H₂O₄として計算値Ｃ、63.86；Ｈ、5.92；Ｎ、7.84 実験値Ｃ、63.87；Ｈ、5.89；Ｎ、7.73 実施例６２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸５−〔２−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）エチル３−エチル：
淡黄色粉末 IR（Nujol）cm^-1：3450、3325、
1700、1685、1670。NMR（CDCl₃）δ：1.16
（3H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、2.24（3H、ｓ）、2.39（8H、
broad）、2.52（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz）、3.87−4.23
（5H、ｍ）、4.89（1H、ｓ）、6.14（2H、ｓ、
NH₂）、6.67（1H、ｓ、NH）、7.08−7.53（14H、
ｍ）元素分析値 C₃₆H₃₉F₃N₄O₄として計算値Ｃ、66.65；Ｈ、6.06；Ｎ、8.64 実験値Ｃ、66.81；Ｈ、6.16；Ｎ、8.60 実施例７２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３，５
−ピリジンジカルボン酸５−〔２−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）エチル３−エチル３
−イソプロピル：淡黄色粉末 IR（Nujol）cm
^-1：3440、3315、1700、1670NMR（CDCl₃）δ：
1.00（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.22（3H、ｓ、）、2.40（8H、broad）、2.52
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.40（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）
4.17（1H、ｓ）、4.87（1H、ｓ）、4.88（1H、ｍ）、
6.17（2H、broad ｓ、NH₂）、6.75（1H、ｓ、
NH）、7.0−7.55（14H、ｍ）元素分析値 C₃₇H₄₁F₃N₄O₄として計算値Ｃ、67.05；Ｈ、6.24；Ｎ、8.45 実験値Ｃ、67.06；Ｈ、6.27；Ｎ、8.47 実施例８２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−｛２−〔４−（４，4′−ジクロルベ
ンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル｝３
−エチル２塩酸塩：融点174−175℃ 元素分析値 C₃₅H₃₇Cl₂N₅O₆・2HCl・H₂Oとし
て計算値Ｃ、53.51；Ｈ、5.26；Ｎ、8.92 実験値Ｃ、53.58；Ｈ、5.21；Ｎ、8.85 実施例９２−アミノ−４−（２，３−ジクロルフエニル）
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸５−｛２−〔４−（４，4′−ジク
ロルベンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝３−エチル３塩酸塩：融点187−188℃ 元素分析値 C₃₅H₃₆Cl₄N₄O₄・3HClとして計算値Ｃ、50.78；Ｈ、4.75；Ｎ、6.77 実験値Ｃ、50.69；Ｈ、4.78；Ｎ、6.70 実施例 10 ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸５−｛２−〔４−（３−クロルフエニル）
−１−ピペラジニル〕エチル｝３−エチル：黄色
粉末 IR（Nujol）cm^-1：3450、3315、1670
NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz）、
2.30（3H、ｓ）、2.47−2.74（6H、ｍ）、2.99−3.23
（4H、ｍ）、4.06（2H、ｑ、Ｊ＝6.9Hz）、4.18（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、5.00（1H、ｓ）、6.32（2H、broad
ｓ、NH₂）、6.65−8.18（8H、ｍ）、6.97（1H、ｓ、
NH）元素分析値 C₂₈H₃₂ClN₅O₆として計算値Ｃ、59.00；Ｈ、5.66；Ｎ、12.29 実験値Ｃ、58.69；Ｈ、5.30；Ｎ、11.98 実施例 11 ２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸３−イソプロピル５−｛２−〔４−（２
−メチルフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝
シユウ酸塩：融点157−160℃ 元素分析値 C₃₀H₃₇N₅O₆.C₂H₂O₄として計算値Ｃ、58.80；Ｈ、6.01；Ｎ、10.71 実験値Ｃ、58.56；Ｈ、6.00；Ｎ、10.59 参考例１ (1) ピペラジンエタノール（11.4ｇ）、粉末炭酸
カリ（24.3ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（100ml）の混合物中にかき混ぜながら臭化
ベンズヒドリル（21.7ｇ）を滴下した。室温で
２時間かき混ぜた後水で希釈し、エチルエーテ
ルで抽出した。エチルエーテル層は飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルクロマト（ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で溶出）で精製
し、４−ベンズヒドリル−１−ピラジンエタノ
ールの油状物を21.9ｇ（84.2％）得た。IR
（Neat）：3380cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.46
（10H、broad ｓ）、3.57（2H、ｔ、Ｊ＝6.5）、
4.20（1H、ｓ）、7.03−7.45（12H、ｍ）同様に
してつぎの化合物を得た。４−（４，4′ジフルオロベンズヒドリル）−１
−ピペラジンエタノール：油状物 IR
（Neat）：3380cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.2−
2.7（10H、ｍ）、3.54（2H、ｔ、Ｊ＝６）、4.18
（1H、ｓ）、6.8−7.4（8H、ｍ）４−（４，4′ジクロルベンズヒドリル）−１−
ピペラジンエタノール：油状物 IR（Neat）：
3400cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.2−2.6（10H、
ｍ）、2.82（1H、ｓ、OH）、3.53（2H、ｔ、Ｊ＝
６）、4.14（1H、ｓ）、7.23（8H、ｓ）４−（４，4′−ジメチルベンズヒドリル）−１
−ピペラジンエタノール：油状物 IR
（Neat）：3400cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.24
（6H、ｓ）、2.2−2.7（10H、ｍ）、3.54（2H、ｔ、
Ｊ＝６）、4.21（1H、ｓ）、6.9−7.3（8H、ｍ） (2) ４−ベンズヒドリル−１−ピペラジンエタノ
ール（18.1ｇ）にジケテン（5.1ｇ）を加え、
70−80℃で1.5時間かき混ぜながら加熱した後、
シリカゲルクロマト（ヘキサン−酢酸エチル
（３：２）で溶出）で精製し、アセト酢酸２−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エ
チルを油状物として得た。収量17.1ｇ（73.6
％）IR（Neat）：1730、1715cm^-1 NMR
（CDCl₃）δ：2.22（3H、ｓ）、2.43（10H、
broad）、3.39（2H、ｓ）、4.18（1H、ｓ）、4.20
（2H、ｔ、Ｊ＝６）、6.64〜7.73（10H、ｍ）同様にしてつぎの化合物を得た。アセト酢酸２−〔４−（４，4′−ジフルオロ
ベンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル：油状物 IR（Neat）：1740、1715cm^-1
NMR（CDCl₃）δ：2.25（3H、ｓ）、2.2−2.7
（10H、ｍ）、3.40（2H、ｓ）、4.18（1H、ｓ）、
4.25（2H、ｔ、Ｊ＝６）、6.8−7.5（8H、ｍ）、アセト酢酸２−〔４−（４，4′−ジクロルベン
ズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル：油
状物 IR（Neat）：1740、1715cm^-1 NMR
（CDCl₃）δ：2.23（3H、ｓ）、2.3−2.8（10H、
ｍ）、3.42（2H、ｓ）、4.17（1H、ｓ）、4.23（2H、
ｔ、Ｊ＝６）、7.28（8H、ｓ）アセト酢酸２−〔４−（４，4′−ジメチルベ
ンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル：
油状物 IR（Neat）：1740、1715cm^-1 NMR
（CDCl₃）δ：2.23（3H、ｓ）、2.25（6H、ｓ）、
2.3−2.8（10H、ｍ）、3.40（2H、ｓ）、4.12（1H、
ｓ）、4.23（2H、ｔ、Ｊ＝６）、7.03（4H、ｄ、
Ｊ＝９）、7.27（4H、ｄ、Ｊ＝９）参考例２ (1) １−（３−クロルフエニル）ピペラジン塩酸
塩（５ｇ）、粉末炭酸カリウム（12ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（35ml）の混合物中
に、かき混ぜながらエチレンプロムヒドリン
（5.4ｇ）を滴下した。室温でさらに一夜かき混
ぜた後水100mlで希釈し、エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層は飽和食塩水で洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥後溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマト（酢酸エチル−メタノー
ル（４：１）で溶出）で精製し、４−（３−ク
ロルフエニル−１−ピペラジンエタノールの油
状物を4.06ｇ（78.6％）得た。IR（Neat）：3380
cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.47−2.79（6H、ｍ）、
3.06−3.35（5H、ｍ）、3.68（2H、ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）、6.65−−．48（4H、ｍ）同様にしてつぎの化合物を得た。４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジン
エタノール：油状物 (2) (1)で得た４−フエニル−１−ピペラジンエタ
ノール類を参考例１−２と同様にジケテンと反
応させることによりつぎの化合物を得た。アセト酢酸２−〔４−（３−クロルフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル：油状物 IR
（Neat）：1740、1715cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：
2.24（3H、ｓ）、2.50−2.82（7H、ｍ）、3.06−
3.13（4H、ｍ）、3.44（2H、ｓ）、4.28（2H、ｔ）、
6.60−7.36（4H、ｍ）アセト酢酸２−〔４−（２−メチルフエニル）
−１−ピペラジニル〕エチル：油状物参考例３ (1) １−（２，２−ジフエニルエチル）ピペラジ
ン（4.30ｇ）、炭酸カリ（6.7ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（20ml）の混合物中に、か
き混ぜながらエチレンプロムヒドリン（4.03
ｇ）を滴加した。混合物を室温で一夜かくはん
後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
に付し、エチルエーテル酢酸エチル−メタノー
ル（10：２：１、ｖ／ｖ）で溶出することによ
り４−（２，２−ジフエニルエチル）−１−ピペ
ラジンエタノールを油状物として得た。収量 4.24ｇ。NMR（CDCl₃）δ：2.45（11H、broad
ｓ、

【式】

【式】お
よびOH）、2.96（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、

【式】）、3.55（2H、ｔ、Ｊ＝5.7Hz、

【式】）、4.18（1H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、

【式】、 7.24（10H、ｓ、アリールＨ） (2) (1)で得た４−（２，２−ジフエニルエチル）−
１−ピペラジンエタノール（4.23ｇ）中に、60
℃でかき混ぜながらジケテン（1.26ｇ）を滴加
した。その後、80℃でさらに１時間加熱かくは
んした。反応混合物をシリカゲルクロマトに付
し、エチルエーテル−酢酸エチル（５：１、
ｖ／ｖ）で溶出することによりアセト酢酸２
−〔４−（２，2′−ジフエニルエチル）−１−ピ
ペラジニル〕エチルを油状物として得た。収量 4.52ｇ。IR（Neat）：cm^-1：1740、1710。NMR
（CDCl₃）δ：2.24（3H、ｓ、CH₃）、2.44（8H、
broad ｓ、

【式】）、2.57（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、

【式】）、2.95（2H、ｄ、Ｊ＝7.5 Hz、

【式】）、3.42（2H、ｓ、− COCH₂CO−）、4.17（1H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、

【式】）、4.22（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、

【式】）、7.20（10H、ｓ、アリールＨ）。元素分析値 C₂₄H₃₀N₂O₃として計算値 C73.07、H7.66、N7.10 実験値 C73.08、H7.58、N7.10 参考例４ (1) ４−ジフエニルメチルピペリジン（１ｇ）、
粉末炭酸カリウム（1.1ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（10ml）の混合物中に、かき
混ぜながらエチレンブロムヒドリン（0.37ml）
を滴加し、室温でさらに４時間かき混ぜた。沈
でんをろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後水を加え
てジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン
層を水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔CH₂Cl₂
−MeOH（25：１、ｖ／ｖ）で溶出〕すること
により４−ジフエニルメチル−１−ピペリジン
エタノールを油状物として得た。収量1.08ｇ
（91.9％） IR（Neat）cm^-1：3380。NMR
（CDCl₃）δ：1.0−2.2（7H、ｍ）、2.49（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、2.70−3.0（2H、ｍ）、3.04
（1H、broad ｓ、OH）、3.48（2H、ｄ、Ｊ＝
11.4Hz）、3.56（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.9−7.5
（10H、ｍ） (2) ４−ジフエニルメチル−１−ピペリジンエタ
ノール（1.04ｇ）のトルエン（２ml）溶媒中に
ジケテン（0.33ml）を70℃で加え、さらに70℃
で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルクロマトで精製〔ヘキサン
−酢酸エチル（２：３、ｖ／ｖ）することによ
りアセト酢酸２−（４−ジフエニルメチルピペ
リジノ）エチルを油状物として得た。収量 1.23ｇ（92.1％）。IR（Neat）cm^-1：1740、
1720。NMR（CDCl₃）δ：1.1−2.1（7H、ｍ）、
2.23（3H、ｓ）、2.58（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
2.85（2H、ｍ）、3.48（2H、ｄ、Ｊ＝10.8Hz）、
3.40（2H、ｓ）、4.22（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.9
−7.3（10H、ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素またはハロゲンもしくは低級
アルキル基で置換されていてもよいフエニル基
を、R²はハロゲンまたは低級アルキル基で置換
されていてもよいフエニル基を、R₃はハロゲン、
ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されて
いてもよいフエニル基を、R⁴、R⁵は同一または
異なつて低級アルキル基を、Ａはアルキレン基
を、ＸはＮまたはCHを、ｍ，ｎは０または１を
それぞれ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘
導体。２一般式〔式中、R¹は水素またはハロゲンもしくは低級
アルキル基で置換されていてもよいフエニル基
を、R²はハロゲンまたは低級アルキル基で置換
されていてもよいフエニル基を、R³はハロゲン、
ニトロまたはトリフルオロメチル基で置換されて
いてもよいフエニル基を、R⁵は低級アルキル基
を、Ａはアルキレン基を、ＸはＮまたはCHを、
ｍ，ｎは０または１をそれぞれ示す〕で表わされ
るアリリデンβ−ケトカルボン酸エステルと一般
式〔式中、R⁴は低級アルキル基を示す〕で表わさ
れるアミジノ酢酸エステルとを反応させることを
特徴とする一般式〔式中、すべての記号は前記と同意義〕で表わさ
れるジヒドロピリジン誘導体の製造法。