JPS6183149A - １―（アミノフェニル）―２―アミノプロパノン誘導体及びこれを含むうつ病治療用組成物並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の概要］ この発明は一般式 （式中、ＸはＮＨ２，ＹはＨまたはハロゲン原子、Ｚは
Ｈまたはハロゲン原子、Ｒ１はｃｌ−Ｃ４アルキルまた
はｃ３−ｃ、シクロアルキル、Ｒ２はＨまたはＣニーＣ
４アルキル、またはＲ１とＲ２はそれらが結合している
窒素原子と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、へ午すメチレンイミノ、ピペラジノ、
４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロキシエチル）
ピペラジノ、４−フェニルピペラジノおよび４−（ｐ−
クロロフェニル）ピペラジ７基から選”ばれたＮ−複素
環式基を形成することができる、をそれぞれ意味する） で示される新規なｌ−（アミノフェニル）−２−アミノ
プロパノン誘４体およびその付加塩の製造に関するもの
である。

これらの新規誘導体は医薬として有用〒ある。

これらは対応するアセチル化された化合物の脱アセナル
化により得られる。

この発明は新規な１−（アミノフェニル）−２−アミ／
プロパノン誘導体の製造に関する。これらの新規誘導体
は治療上有用であり、特に中枢神経系（ＣＮ　Ｓ）に対
する抗うつ剤、血管拡張剤および（または）免疫増強剤
として有用、である。

（アミノフェニル）アミノアルカノンＭＷ体はすでに記
載されており公知である。１−（４−７ミノフエニル）
−４−モルホリノブタノン、１−（４−アミノフェニル
）−４−（３−メチルモルホリニル）ブタノンおよび１
−（４−７ミノフエニル）−４−（３−第３級ブチルモ
ルホリニル）ブタノンは特にフランス公開明細３２０３
５１５５号（Ｆ　Ｒ−Ａ　−２０３５１５５）からモノ
アミンオキシダーゼの選択的阻害剤として知られている
。１−（４−アミノ−３−クロロフェニル）　−２−（
３−メトキシプロピルアミノ）プロパノンＬｌｌｈ（実
施例４４参照）および１−（４−７ミノー３−ブロモフ
ェニル）−２−（２−エチルピペリジノ）プロパノン（
実施例４５参照）は、また鎮桶作用を有する対応するプ
ロパツールの合成中間体としてイギリス公開明細書１１
８０８９０号（ＧＢ−Ａ−１１８０８９０）から知られ
ている。

今回、上記の誘導体と構造的に異なるこの発明の１−（
アミノフェニル）−２−７ミノプロパノン誘導体が価値
ある治療効果を有していることが発見された。この発明
の新規誘導体は、すべてＣＮＳに有効であり、特に抗う
つ作用を有している。これらのすべての誘導体に共通な
抗うつ作用に加えて、これらの誘導体は下記に示すよう
な有益な精神９＋１！奮剤、免疫学的および（または）
心臓血管系作用を有することが見出された。

この発明の新規誘導体は（ａ）一般式 （式中、ＸはＮＨ２，ＹはＨまたはハロゲン原子、Ｚは
Ｈまたはハロゲン原子、Ｒ，はＣ１−Ｃ４アルキルまた
はＣ３−ｃＧシクロアルキル、Ｒ２はＨまたはＣｔ−Ｃ
，アルキル、またはＲ１とＲ２はそれらが結合している
窒素原子と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラジノ、
４−メチルピペラジノ、４−（β−ヒドロキシエチル）
ピペラジノ、４−フェニルピペラジ／および４−　Ｃｐ
−クロロフェニル）ピペラジノ基から選ばれた５員〜７
負のＮ−複素環式基を形成することができる。をそれぞ
れ意味する）に対応するｌ−（アミ／フェニル）−２−
７ミノプロバノンおよび（ｂ）その付加塩から選ばれる
。

Ｒ１およびＲ２の定義に含まれるｃ、　−Ｃ４フルキル
としては特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＩ　　、ＣＨ（ＣＨ３）２　　。

Ｃ（ＣＨＩ　）３　、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３。

ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
］が挙げられる。

ＲＬのｉ：義に含まれるＣコーＣＧンクロアルキルとし
ては特にシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルが挙げられる。

この発明に好適なＮ−複素環式基ＮＲＩ　Ｒ２は好まし
くは悠和されているものである。この複素環式基は５負
〜７員環を含有し、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた２＃目
の複素原子を含むことができ、上記に示されるように置
換されていてもよい。

ＹおよびＺの定義に含まれるハロゲンとしては特にＦ、
Ｃ１およびＢｒが好ましく、特に好ましいハロゲン原子
はＣ１である。

上記の定義においてフェニル基上のアミ７基（Ｘ＝ＮＨ
２）はカルボニル基に対してオルト、メタあるいはバラ
位に存在することができ、好ましいのはバラまたはメタ
位である。

ＸＹＺＣ６Ｈ２で示される基の好ましいものは、４−７
ミノフエニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−
アミノ−３，５−ジクロロフェニル、３−７ミノフエニ
ルおよび３−アミノ−４−クロロフェニル系である。

付加塩はここでは一方では上記の疏＃：ａ！基の１つを
鉱酸または有機酸と反応させて得られる酸付加塩、もう
一方ではアンモニウム塩を意味するものと理解される。

上記の遊離塩基と塩を形成するために用いられる酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、酢酸、１酸、プロピオン酸、
しゅう酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、安息香
酸、桂皮酸、−マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸
およびＰ−）ルエンスルホン酸が特に挙げられる。アン
モニウム塩を得ることを可能にする化合物としては特に
ＣＨ，ＩおよびＣＨｉＣｌが挙げられる。一般に酸付加
塩がアンモニウム塩より好ましい。

この発明による多数の化合物が下記の第１表に示される
が、いずれにしてもこれは限定を意味するものではない
、ここにおける融点はコフラー・パンチ（Ｋｏｆ交ｅｒ
　　ｂｅｎｃｈ）により決定された即時的（１ｎｓｔａ
ｎｔａｎｅｏｕｓ）な融点である・この発明の好ましい
化合物は、１−（４−７ミノフエニル）−２−イソプロ
ピルアミ／　＋、　　１−（４−７ミノフエニル）−２
−第３級ブチル７ミノー、１−（４−アミノ−３−クロ
ロフェニル）−２−イソプロピルアミノ−，１−（４−
７ミノフエニル）−２−ピロリジノ−、Ｌ−（４−アミ
ノフェニル）−２−エチルアミノ−１１−（４−７ミノ
フエニル）−２−ジメチルアミノ−および１−（４−７
ミノフエニル）−２−シクロプロピルアミノ−プロパノ
ンおよびその付加塩を含有し、特に１−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−イソプロピルアミノ
−および１−（４−７ミノフエニル）−２−モルホリノ
−プロパノンおよびその付加塩を含む。

新規な１−（アミノフェニル）−２−７ミノプロパノン
誘う体は慣用の反応機構を適用することによりそれ自体
公知の方法により製造でさる。この発明によれば次の反
応式により表される２合成法がこの誘導体の製造に勤め
られる。

方法Ａ （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　ＣＩ）方法Ｂ （ｉａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ
ｌこの発明の方法Ａは式■（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒｚおよび
Ｒ２は前と同じ意味）で示されるｌ−（アセチルアミノ
フェニル）−２−アミ／プロパノン誘導体を、反応溶媒
の還流温度で少なくとも０．２５時間、塩酸水溶液で脱
アセチル化反応に付すことからなる。

この脱アセチル化は１モルの化合物■に０．７〜２交の
４ＮＩＪｌ線を反応溶媒の一流温度で０．２５〜１時間
反応させると有利に進行する。

方法ＢはＸが４−ＮＨ２でＹおよびＺが共にＨａｉ　（
ここでＨａ見はハロゲン原子を意味し、特にＦ、（１１
またはＢｒであり好ましくはＣ１である）である式１で
示される化合物を特徴的に製造する方法に関するもので
ある。

方法Ｂでは式Ｉａの化合物（ここでＲＬとＲ２は前と同
じ意味）は水性溶媒中、少なくとも０．２５時間Ｈａｌ
ｔガス気流でハロゲン化反応に付される。方法Ｂは２モ
ルのＨａ　ｆＬ　２を１モルの式Ｉａで示されるｌ−（
アミノフェニル）−２−７ミノプロパノンと水中８〜１
５℃（好ましくは１０℃）、少なくとも０．２５時間（
好ましくは０．２５〜１時間）反応させると有利に進行
する。

もちろん方法Ａはこの発明の式Ｉで示されるすべての化
合物の合成に適用できるという意味においてより都合の
よい方法である。

この発明の新規１−（アミノフェニル）−２−アミ／プ
ロパノン誘導体は治療上有用である。これらはすべてＣ
ＮＳに活性を有し、特にすべて抗うつ作用を有する。神
経精神薬理学的試験の結果はこれらの誘導体の大部分が
刺激あるいは興奮作用を有していることを示している。

より大きいまたはより少ない強度で現われる抗うつ作用
のようなＣＮＳに対する共通の作用の他に、これらの化
合物の中のあるものはまた価値のある免疫学的および（
または）心臓血管系作用を有する。特に実施例３　（Ｃ
ＲＬ４１＋！１４　）　、　　６　（ＣＲＬ４１２２１
　）　。

１０　（ＣＲＬ４１２３７　）および１４（ＣＲＬ４１
２４８　）の生成物は免疫増強または免疫調整作用を有
している。

薬学的見地からみた最も価値ある生成物は、ａ）それら
の神経ｊｈ神薬理学的特性のため；実施例１　（ＣＲＬ
４１１５３　）　、　２　（ＣＲＬ４１１７８　）およ
び４　（ＣＲＬ４１２１３　）の生成物ｂ）それらの血
＄拡張特　のため： 実施例６　（ＣＲＬ４１２１．３　）　、　　７　（Ｃ
ＲＬ４１２２２　）　、　　８　（ＣＲＬ４１２２５　
）　　、　　９　（ＣＲＬ４１２３３　）およびｌ　３
　（ＣＲＬ４１２４Ｂ　）の生成物および Ｃ）４５丘世れた血管拡張剤でありかつ有益な免疫学的
特性を有する実施例３の生成物（ＣＲＬ４１１９４　）
および優れた抗うつ剤でありかつ免疫増強作用を有する
実施例１０の生成物（ＣＲＬ４１２３？　）である。

この発明によれば、少なくとも１つの１−（アミノフェ
ニル）−２−７ミノプロパノン誘導体または１つのその
非毒性付加塩を活性成分として、生理的に許容できる賦
形剤と共に含有する治療組成物が勤められる。

もちろん、このタイプの組成物においては、活性成分は
薬学的有効量存在する。

この発明のさらに有利な点および特徴は一方では次の製
造実施例の記載およびもう一方では薬理学的試験の結果
を読むことによりより明らかに理解されるであろう、こ
れらのデータは全体としていずれにしても限定を意味す
るものではなく、説明として示されるものである。

製造１ ｌ−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−２−イソプ
ロピルアミノプロパノン塩酸塩の製造（実施例６；コー
ド番号：　ＣＲＬ４１２２１　）１−　（４−７セチル
アミノフエニル）−２−クロロプロパノン（４５ｇ’）
をクコロホルム（４００ａＩＬ）に懸濁する。これに塩
素（０，２モル）を泡立てながら導入する。黄色の反応
液を蒸発ｔＸＬ固し蒸発残液をトルエンから再結晶する
と１＝（４−７セチルアミノー３−クロロフェニル）−
２−クロロプロパノン（２８ｇ、収率５０％）を得る。

融点（ｉｎｇｔ、　）　Ｌ　Ｌ　８℃。

１−（４〜７セチルアミノー３−クロロフェニル）−２
−クロロプロパノン（２Ｂ　ｇ）をイソプロピルアミノ
（１５０ｍ文）に溶解し、反応液を４時間加熱還流する
。過剰のインプロピルアミンを減圧下に留去し残留する
油状物をエタノールに溶解し、ａＸ化水素ガスを通じる
と期待された１！！酸塩である１−（４−７セチルアミ
ノー３−クロロフェニル）−２−イソプロピル７ミノプ
ロパノン塩酸塩（９，８ｇ、収率１５％）が沈殿する。

融点（ｉｎｓｔ、）２６０℃。

ｃ）ＣＲＬ４１２２１ １−（４−７セチルアミノー３−クロロフェニル）−２
−イソプロピル７ミノプロパノン塩酸塩（９，［ｉｇ）
を４Ｎ１１！酸（５０１文）に溶解し次いで溶液を０．
５時間加熱還流する。減圧湾発およびエタ／−ルから・
再結晶ののちＣ’ＲＬ４１２２１　　Ｃ７，Ｂｇ、収−
ｇ１３．７％）を得る。融点（ｉｎｓｔ、）　２６０　
’Ｏ。

茎盗１ （実施例７；コード番号：　ＣＲＬ４１２２２　）１−
（４−アセチルアミノフェニル）−２−クロロプロパノ
ン（２２，８ｇ　）をピロリジン（５０ｍｊＬ）および
水（２０ｍ免）に溶解し１反応混合物を２時間加熱還流
する０反応しない過剰のピロリジンを減圧留去し、油状
の蒸発残渣を４Ｎ塩酸ｌＯＯ■愛）に溶解する０反応混
合物を０．５時間加＃）還流し、次いで減圧蒸発する。

残液をエタノールから結晶化するとＣＲＬ４１２２２　
　（１１，５ｇ　。

収率４０％）を得る。融点（ｉｎｇｔ、）２００℃。

（実施例１；コード番号：　ＣＲＬ４１１５３　）１−
（４−アセチルアミノフェニル）−２−イソプロピルア
ミノプロパノン塩酸ｙ（ｔｏｇ）を４Ｎ塩酸（１００８
文）に溶解し、この溶液を０．５１＋！？間加熱還流す
る。減圧蒸発およびメタノール／アセトン混液（１：１
体積比）から再結晶するとＣＲＬ４１１５３　　（１８
，７ｇ　、収率６０％）を得る。融点（ｉ＋＋ｓｔ、）
　２１０℃。

１畝■ （実施例３；コード番号：　ＣＲＬ４１１’１４　）１
−（４−７ミノフエニル）−２−インプロピルアミノプ
ロパノン２塩酸塩（２ｇｇ）の水（ｌｏｏｍＭ）溶液を
約１０℃に保ちながら、これに塩素（０，２モル）を泡
立てながら導入する。

２時間攪拌後、混合物を減圧下で蒸発乾固する。

蒸発残渣を酢酸に溶解し、結晶化するとＣＲＬ４１＋９
４　　（ｌ　ｌ　ｇ、収率３５％）を得る。融点（ｉｎ
ｓｔ、）　＞　２６０℃。

プロパノン２１３（酸１の製峰 （実施例１Ｏ；コード番号：　ＣＲＬ４＋２３７　）１
−（４−７セチルアミノフエニル）−２−モルホリノプ
ロパノン塩酸塩（１９ｇ　、　０．０８０８％ル）の４
Ｎ塩酸（ｌｏＯ＋ｆＬ）溶液を１時間加熱量流する。こ
れを減圧下に蒸発乾固し、蒸発残液をベンゼンに溶解し
たのちディーンースターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）装
２を用いて共沸蒸留する１期待された生成物が結晶化す
る。　ＣＲＬ４１２３７（１１，２ｇ、収率６０％）を
濾取する。融点（ｉｎｓｔ、）　２１０℃（分解）。

聚蔵！ １−（３−７ミノフエニル）−ｚ−ピペリジノプロパノ
ノ？　酸　の　ゞ （実施例１７：コード番号：　ＣＲＬ４１２８３　）ｌ
−（３−７セチルアミノフエニル）−２−ピペリジノプ
ロパノン塩酸塩（Ｌ９ｇ　、　０．０３１８モル）の４
Ｎ塩酸（５０ｍ文）溶液を１時間加熱還流する６反応液
を減圧下に蒸発乾固し残渣をベンゼンに溶解したのちデ
ィーン・スターク装置を用いて共沸ノに留する。生成す
る沈殿を１１！遇するとＣＲＬ４１２８３　　（９，１
１ｇ、収率的１０Ｇ％）を得る。融点（ｉｎｓｔ、）　
２００℃（分解）。

覧黄唱 （実施例５：コード番号：　ＣＲＬ４１２１８　）１−
（４−７セチルアミノフエニル）−２−メチルアミノプ
ロパノン塩酸塩（５，５ｇ、０．０２１モル）の４Ｎｋ
Ｍ酸（３５ｍＡ）溶液ヲ０．２５時間加熱還流する０反
応液を蒸発乾固し、蒸発残渣をベンゼンに溶解したのち
ディーン・スターク装置を用いて共沸蒸留する。生成す
る沈殿を熟したメタノールで洗浄して精製するとＣＲＬ
４１２１８　　（３，３ｇ、収率７２％）を得る。融点
（ｉｎｓｔ、）　２２０℃（分解）。

Ａ、ＣＲＬ４１１５３　　（実施例１の生成物）につい
ての試験 次に記載する神経精神薬理学的試験では、５留水溶液（
ｐＨ１，５）でのＣＲ１，４１１５３が、オスのマウス
に対して２０　ｍｌ／ｋｇ　５よびオスのラットに対し
て５　ｍｌ／ｋｇの量を腹腔内投与される。

■、心性 オスのマウスでは、ｌ復１σ内吸収によるＬＤ−０（最
大非致死量）は６５ｍｇ／ｋｇより大きく、またＬＤＩ
；　ｏはおよそ１２８　ｍｇ／ｋｇである。

■　全体の行動および反応性 ３匹の動物からなるグループが、ＣＲＬ４１１５３の投
与前、ならびに投与後０．２５時・間、０．５時間、１
時間、２詩間、３時間および２４時間後に観察される０
次の観察が行なわれる二 １′）マウスにおいて 虹と紅す立量立ニー 一特異的な症候はない： 且μｌ暖ｆｌｙ訟り梵ニ ー投与０．５時間後に軽度の興奮 一１時間の雷同症、そして −恐怖反応（１時間の間）及び接触に対する反応性（投
与２〜３時間後）の増加； ８層ｇ／ｋｇの投与偏ニ −３時間の興奮、そして 一恐怖反応（３時間続く）−及び接触に対する反応性（
２４時間続く）の増加； ３２　ｍｇ／ｋＨの投与量。

−３時間続く興奮及び雷同症。

一恐怖反応（２時間続く）及び接触に対する反応性（２
４時間続く）の増加。

一投与０．５時間後のわずかな過湿症（◆１．１℃）そ
して、 −緩かな散瞳； ２″′）ラットにおいて ０．２５１八ｇの投パ「ニ ー特異的な症候はない； １１Ｉｌｋ　の投−量： 一投与１時間後に最大値に到達する、 １時間続く散瞳； 症、 一投与０．５時間後を最大（◆１．３℃）とする、３時
間続く過湿症、そして 一投与０．５時間後に最大値に到達する。２時間続く散
瞳：そして、 ｌａｍ八　の投−ｒｊｒニ ー投与０．５時間後の興奮。

−３時間続く雷同症、 −３１１１？間続く恐怖反応の増加、そして−投与０．
５時間後に最大値を示す、３時間続〈散瞳。

ｍ、アポモルフインとの相互作用 （１）マウスにおいて： ６匹のマウスから成る群が、ｌまたは１６厘ｇ７に、の
アポモルフインの皮下注入の０，５時間前にＣＲＬ　４
１１５３を吸収する。　２　ｍｇ／ｋｇの投与量、８ｍ
ｇ／ｋｇの投与量並びに３２■ｇ／ｋｇの投与量におい
て、　ＣＲＬ　４１１５３　　（１ｉｉ７記投竿量で過
湿症とする）は正向行動および常置症的行動を変化させ
ることなく、アポモルフインにより引き起こされる過湿
症に抗することが認められる。

（２）ラットにおいて ＣＲＬ４１１５３は、アポモルフ４　ンｏ、５ｍｇ／ｋ
ｇの皮下注入の０．５１１１Ｊｉｉｉに６匹のラットの
群に投与される。　０．５ｍｇ／ｋｇの投与量からＣＲ
，Ｌ４１１５３はアポモルフインによりｉｊｔき起こさ
れる雷同症の相開作用を引き起こすことが認められる。

■、アンプェタミンとの相互作用 ６匹のラットから成る群に、ＣＲＬ４１１５３の吸収の
３０分後に、アンフェタミン（２ｍｇ／　ｋｇ）が、腹
腔内に注入される。１藤ｇ／　ｋｇの投与１号、４ｍｇ
／　ｋｇの投与量及び１６　ｍｇ／　ｋｇの投与７鋒で
はＣＲＬ４１１５３が、アンフェタミンより引き起こさ
れる雷同症の強度をとげ持続時間を延ばすことがわかる
。

■、レセルピンとの相互作用 レセルピン２．５ｍｇ　７ｋｇを腹腔内に注入して４時
間後に、６匹のマウスから成るグループにＣＲＬ４１１
５３を与える。

０．５＋ｗｇ　７ｋｇの投与量から、ＣＲＬ４１１５３
が、し七ルピンより引き起こされた過湿症及びｇ聴症に
拮抗する事がわかる。

■１オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン０．５ｍｇ　７ｋｇの腹腔内注入の０
．５時間前に、６匹のマウスから成るグループにＣＲＬ
４１１５３が投与される。

（１）温度への作用 ２ｍｇ／ｋｇおよびＢｉｇ／ｋＨの投与４；Ｉ′、特に
３２ｔａｇ／　ｋｇおよび１２８　ｓｇ／　ｋＨの役Ｉ
Ｊ−：ｌ’ｉにおいて。

ＣＲＬ４＋１５３は、オキントレモリンの過温作用に拮
抗することが解る。

（２）ふるえへの作用 ８ｍｇ／ｋｇおよび３２層ｇ／　ｋｇの投与量では。

ＣＲＬ４＋１５３は、明らかにオキソトレモリンにより
引き起こされたふるえに部分的に拮抗することが分かる
。

（３）末梢コリン性症候への作用 ＣＲＬ４１１５３が過度なα−アドレナリン刺激作用を
有していることが認められる。

■、４プレートテスト、牽引および電気シ１ツクへの作
用 この試験は、　ＣＲＬ４１１５３の投与後３０分後に、
１０匹のマウスから成るグループについて行なわれる。

大量投与量では、　ＣＲＬ４１１５３が電気シ、ツタの
匣￥作用に拮抗することが解る。

■、自発的固有運動性への作用 ＣＲＬ４１１５３を投与されて０．５時間後に、マウス
（投与は６匹：対照動物は１２匹）は、アクチメーター
内に配置され、そこでは彼らの固有運動性が３０分の間
記録される。

ＣＲＬ４１１５３がマウスの自発的運動性を増加するこ
とが認められる。

■、ダグループ間攻撃への作用 不透明な仕切りにより分′ｌ；４されたケージ内の２個
の半領域に、３週間の間、３匹のマウスから成るグルー
プが居住した後、ＣＲＬ４１１５３を投与する。半時間
後、仕切りを去ることによって、２グループは一緒にさ
れ、１０分間に発生した喧嘩の数が記録される。

８１ｇ／　ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１１５３は喧嘩
の数を減らすことが分かる。

Ｘ、様々に薬剤により混乱される形１ｇへの作用 （１）エンクロージャーへの習慣性により減じられる固
有運動性 １８時間の間アクチメータ内で居住した後、マウス（投
与は６匹、対照動物は１２匹）がＣＲＬ４１１５３を受
は入れる。彼らは、それぞれのエンクローツヤ−に直ち
に戻り、かつ半時間後、その固イｊ’ｄＬ妨性が３０分
の間記録される。

ＣＲＬ４１１５３が、それぞれのエンクロージャーに慣
れたマウスのＨｉ動動性性おける明瞭な回復をもたらす
ことが認められる。

（２）低酸素攻撃により減じられる固有Ｍ動性ＣＲＬ４
１１５３を受は入れた半時間後に、（投与は１０匹、対
照動物は２０匹の）マウスが、急性低比重性酸素欠乏症
［９０秒間の６０’Ｏｓ０５−１（即ち約８Ｘ１０’Ｐ
ａ）の減圧：４５秒間の真空の開放］にざらされ１次に
７クチメータ内に置かれ、そこでは彼等の固有運動性が
１０分間記録される。

０．５ｍｇ　７ｋｇの投与量から、ＣＲＬ　４１１５３
は、減圧されたエンクロージャー内での短い期間、その
運動性が抑圧されたマウスにおける運動回復の明らかな
改善をもたらすことが認められる。

（３）窒９剤酸素欠乏症 １０匹のマウスから成るグループが、３２ｍｇ／ｋｇの
化トリエトヨウ化ガラミン（ｅ、準りラーレ作用薬）の
腹腔内投与の半時間前にＣＲＬ４１１５３を受は入れる
。

ＣＲＬ４１１５３は、　３２　ｍｇ／　ｋＨの投与９に
おいてクラーレ作用薬により引き起こされる窒息剤酸ふ
欠乏症に続き生じるｇ＠および死に至るまでの時間を変
化させないことが認められる。

刀、へルビタールとの相互作用 ＣＲＬ４１１５３の投与半時間後に、１０匹のマウスか
ら成るグループが、へルビタール（２２０ｍｇ／ｋｇ）
の腹腔内注入を受ける。

０．５〜３２ＩＩｇ／ｋｇの投与間において、ＣＲＬ４
＋１５３がバルビタールにより引き起こされる眠りの期
間を短縮し、眠り込むまでの時間を増加すること（全拮
抗作用は、８及び３２ｍｇ／ｋｇで得られる）が解る。

■、「行動的絶望」への作用 ＣＲＬ４１１５３を受は入れた半時間後、６匹のマウス
から成るグループが、　　６ｃ腸の高さまで水を充たさ
れたビーカー内に置かれる。浸漬に続き、２分および６
分の問罪可動性の全期間が記録される。

０．５腸ｇ／ｋｇ以上の投与量では、ＣＲＬ　４１１５
３は、強制的に浸されてきたマウスの非可動性期間を減
じることが認められる。

虐、結論 上記の神経精神薬理学的試験全体は、ＣＲＬ４１１５３
が以下の効果を有することを示す。

抗抑制作用＝フポモフイン、レセルピンまたはオキソト
レモリンにより引き起こされる過湿症への拮抗作用なら
びに「絶望」による非移動性の期間の短縮。

興奮作用：マウス及びラットにおける興奮、マウスおよ
びラットにおける雷同症的運動の存在、アポモルフイン
およびアンフェタミンにより引き起こされる雷同症の相
開作用、運動能の増大、減圧されたエンクロージャー内
で短い期間その固有運動性が抑圧されてきたマウスにお
ける運動回復の改善、エンクロージャーに慣れたマウス
の運動活力の明らかな回復、ならびに。

末梢α−７トレナリン刺徴作川：レセルピ／により引き
起こされる散瞳（起毛でも唾液分泌でもない）および上
眼瞼下垂に対する拮抗作用、ならびに 鎮痙作用二大量投与量で鎮痙作用を有する。

上記より、ＣＲＬ４１１５３がＣＮＳへの抗抑ル１剤と
して機能することが解る。抗抑制効果は、同投与量では
、明らかな刺激成分に関連される。

暦、比較試験 １°）経口投与 胃内投与によって着手された試験は、ＣＲＬ４１１５３
が以下の様な作用を示す非常にアクティブな物質である
ことを示す。

一運動九進性 一バルビタールによって誘起される眠りの抑制−アポモ
ルフインによって誘起される低温症への拮抗。

一般に、胃内投与によって抗抑制作用、刺激及び／又は
興奮作用は４ａｇ／ｋＨの投与量から出現することが認
められる。従ってＣＲＬ　４１１５３の胃内投ＩＩ−に
おける作用は、腹腔内投与と同様である：刺激及び／又
は興奮作用並びに抗抑制作用が回等、　　の投グ、鼠で
出現する。

２＠）心血管試験 麻酔犬を用いて検討したところによるとＣＲＬ４１１５
３は、２．５〜５ｍｇ／ｋｇの経口投与量において、大
圏動脈及びを髄動脈の血流稙を増加させる′　　ことが
分かった。大圏動脈及びを髄動脈血流量は、プロプラノ
ロールによって抑制される。

ＣＲＬ４１１５３は、インプレナリンの血圧に対する作
用を変えず、又適度なα−７ドレナリン刺激作用を有し
ていることが分かる。高血圧によって招かれる反射的な
徐脈は、頻脈に変換される。この作用は、アトロビンや
神経節遮断剤の性質に由来する。

３６フアン７エタミンとの違い ＣＲＬ４１１５３は、雷同症を引き起こす作用機構や二
りロストリアタールドーパーミン系（ｎｉｇｒｏｓｔｒ
ｉａｔａｌ　　ｄｏｐａａｉｎｅｒｇｉｃ）に対する作
用の点でアンフェタミンと異なる（α−メチルチロシン
との相互作用によって調査される作用であって、アンフ
ェタミンによって誘起される雷同症については全面的に
禁止するが、　ＣＲＬ４１１５３の場合は減少するのみ
である）。

Ｂ　、　ＣＲＬ４１１７８　　（実施例２の金成物）に
関する試験 ＣＲＬ　４１１７８の神経精神薬理学的研究は、ＣＲＬ
４１１５Ｇについて上記された様に打なわれた。そして
前記ＣＲＬ４１１７８はＩＩＳ！腔内投与において以下
の様な作用を有している。

豆旦兜主匿皇立」： マウス及びラットにおける興奮及び機能亢進、雷同行動
及びラットにおけるアポモルフインと７７フエタミンの
作用の強化、バルビタールによって引き起こされる眠り
への拮抗、運動能の増加、エンクロージャーへ慣れた後
の運動能の回復、前記した低比重、低酸素によって抑制
されているマウスの運動能の連動回復の改善、 最゛な“制作ｉ　： アポモルフィン、レセルピン及びオキソトレモリンによ
り引き起こされろ過温症への拮抗作用、所謂「絶望」に
よる非移動性の減少、 適度なα−アドレナリン性刺激作　ニ レセルビンにより引き起される上限吟下垂への緩やかな
拮抗作用及び散瞳（起毛でも唾液分泌でもない）、並び
に 抗痙撃作用二大稜投与量において、 電気ショックの症９作用に対する拮抗作用、これら全て
の試験において、　ＣＲＬ４１１７８は少ない投与量か
ら刺激剤の様に作用する。この刺激作用は抗抑制成分に
関係づけられる。

胃内投与において、ＣＲＬ４１１７８は、腹腔内投与後
と同様の作用を有している０Ｍ口投与による抗抑制作用
は腹腔内投与より明らかに改善されることが指摘される
べきである。

アンフェタミンとの違い 席同症は、α−メチルチロシンによるカテコールアミン
合成の過程を全体的に阻害するアンフェタミンによって
引き起こされるが、これは、本質的には新たに合成され
るカテコールアミン（恐らくドーパミン）のプール（ｐ
ｏｏ　ｌ　）に依存している様に思われる。このプール
（ｐｏｏｌ）は、少なくとも部分的にはＣＲＬ４１１７
８により誘発される雷同症を明示する機構に含まれる様
に思われる。

ＣＲＬ４１１７８は、グループ分けされたマウスに発現
する特異的な毒性や雷同運動を示す点で特にアンフェタ
ミンと類似しているが、雷同症を引き起こす作用機構に
ついてはアンフェタミンと異なっている。

Ｃ，ＣＲＬ４１１１４（実施例３の生成物）に関する試
験 一神経精神薬理学試験 神経精神薬理学試験はＣＲＬ４１１５３について上記さ
れた手ＩＱＲＫ従って行なわれた。これらの試験におい
て、　ＣＲＬ４１１９３の場合には、蒸留水に溶解させ
た溶液として雄のマウスには２０ｍ１／ｋｇ、雄のラッ
トには５　ｍ４１７ｋｇの門を腹腔内投与したところが
ＣＲＬ４１１５３の場合と異なる。

工８皿立 雄のマウスに対する腹腔内投与においては、ＬＤ−Ｏｈ
＜３２ｍｇ／ｋｇＪ：り大きく、ＬＤ−５０は８０　ｍ
ｇｌ　ｋｇである。

■、全身的行動及び反応性 以下の様な観察がなされた。

１”）マウスについて ０．２５ＩＩ／ｋｇ及び１　ｍｇｌ　ｋＨの投与部−投
与２４時間後に弱い興奮 ４　ｍｇｌ　ｋｇの投与；２ 一投与２４時間後弱い興奮及び接触に対する反応の増加 １６　ｍｇｌ　ｋｇの投与−一 一投与２４時間後弱い興奮 −２４時間続く接触に対する反応性の増加−３時間続く
呼吸困難 −２咋間続く散瞳（投手１時間後に最大）そして −２時間続く尾側の静脈の弛緩 ２°）ラットについて ０．１２５　Ｌ１ｇ／ｋＨの投与量 −２時間続く散瞳（投手の０，５時間後最大）０．５ｍ
ｇ　／ｋｇの投与量 −０，５時間続く呼吸困難 ２ｍｇ／ｋｇの投与量 一投与０．５時間後に最大の散瞳、そして−２時間続く
呼吸困難、そして 先騒乙ｎΩ亘工屋 一１時間統〈起毛 −２時間続く散瞳（投与０．５時間後最大）、そして −２時間続く呼吸困難。

■、アポモルフインとの相ｒ作用 ２ｍｇ／ｋＨの胃内投手からＣ，ＲＬ４１１９４は、正
常行動や常開連動を変化させることなく、アポモルフイ
ンの１６　ｍｇｌ　ｌａｇ皮下皮下上って誘起される高
温症に拮抗することが分かった。

■、辻ｉ直工九二五立」 胃内に投与された最大投与；！　（３２＋ｕｃ／　ｋｇ
）において、ＣＲＬ４１１９４は、マウスの自発運動活
性をわずかに抑制する。

■、八へビクールとの　−ｒ作１ 胃内に投′ｊ、された最大投与ｊ、：、（３２ｍｇｌ　
ｋｇ）において、ＣＲＬ　４１１！１４は、マウスにお
けるバルビタールによって誘起される眠りの期間を減少
する。

■、常同゛（動についての研究 ＣＲＬ　４１１９４やアンフェタミンの腹腔内投与後、
早速６匹のラットのグループがプレキシガラス箱（２０
Ｘ１０Ｘ１０ｃ層）中に収容される。雷同運動は、テン
トが疲労するまで１０分毎に０から３の等級に分けられ
る。

最大投与量（１６ｍｇｌ　ｋｇ）において、ＣＲＬ４１
１θ４は雷同運動を引き起こす、投与量１６ａｇ／ｋｇ
のときの作用強度は、アンフェタミン２−８／に８投与
の場合よりわずかに弱い。

ＣＲＬ４１１１１４の腹腔内投与後早速ｌＯ匹のマウス
のグループがプレキシガラス箱（２０ｘ２ｏｘ１０ｃ■
）に収容される。１，２，３，４．及び２４時間後にお
いて死亡したマウスの数が書き留められる。　ＣＲＬ４
１１９４の、１を性が−レしのマウス（例えば箱の中に
単独で入れられたマウス）のグループと同じ条件下で決
定される。

ＣＲＬ４１１９４のＬＤ５０は。

単独マウスでは８６鳳ｇ／ｋｇ グループにまとめられたマウスでは２７　ｍｇｌ　ｋｇ
である。

グループマウスに対する単独マウスのＬＤ５０の比は３
．１８　（統計的に有＝ニ）である。

従って、　ＣＲＬ４１１１］４の毒性は単独マウスより
もグループマウスの方が高い、グループマウスに対する
単独マウスのＬＤ５０比を比較すると。

アンフェタミンについては約８ ノニフエンション（ａｏｎｉｆｅｎｓｉｏｎ）及びベン
ズ７エタミンについては約４ メチルフェニデエイトについては約６ である。

■・級論 これらの試験結果より、ＣＲＬ４１１９４は腹腔内又は
胃内投与において抗抑廖１剤であることが分かる。腹腔
内股ケについては、抗抑制作用が雷同運動（適度の）と
同時に出現することが観察される。

心１藏血管系についての研 ネップタール麻酔された（平均型ｉ　：　１４．１ｋｇ
の）４匹の犬が、十二指腸内投与により、ＣＲＬ４１１
９４を連続的に０．１ｍｇ　７ｋｇ、０．５ｍｇ　７ｋ
ｇ、１／ｇ／ｋｇ、　２．５＋ａｇ　７ｋｇ、　５ｍｇ
／ｋｇ　　、及びＬｏｍｇ／ｋｇ投φされる（生理的溶
液状態で）、血圧、心拍、大ＰＩＡ動脈の血流速度、を
髄動脈の血流速度並びに直腸温度及び／又は皮膚温度が
測定され、皮膚及び胆汁（胆汁は、のう胸管を結紮した
後胆管にカテーテルを挿入して回収される）の色が観察
される。

十二指腸内投与されると、ＣＲＬ４１１９４は、０．１
ｍｇ　７ｋｇの投与量からを髄動物の血流速度を増加す
ることが分かる。

０．５ｍｇ　７ｋｇの投与において、大１凪動脈の流速
並びに心拍数が増加する。最少投与琶から格差血圧（ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎＨａｌ　　　ｂｌｏｏｄ　　ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ）が増加すると共に５ｍｇ／ｋｇの投与で拡張期
向）Ｅの減少が観察される。２匹の犬において呼吸刺激
を招き、直腸温度及び皮膚温度を高める。

蓄積投与％　１９．１／ｇ／　ｋＨにおいて、十二指腸
内投与を試験されたインプレナリンの作用は、心拍数に
関しては変わらず、かつ血圧に関しては低下させる。イ
ンプレナリ／をｌ　ＯＩＬｇ　／ｋｇ投与した場合、対
照動物においては１５４ｍｍＨｇ　（すなわち約２．０
５Ｘ　ｌ　Ｏ’　Ｐ　ａ）から３８　ａｓ）Ｉｇ（すな
わち約５．０８Ｘ　１０　”　Ｐａ）に低下するノニ対
して、ＣＲＬ４１１９４投与群では１２８ｍｍＨｇ　（
すなわち約１．８７Ｘ１０　’　Ｐａ）から６４　ｖｓ
＋Ｈｇ　（すなわち約８．５×１０３Ｐａ）に低下する
。そして心拍数は、対照動物において１５２拍／分から
２６０拍／分に変わるのに対して、　ＣＲＬ４１１９４
投＋群では２，１拍／分から２６２拍／分に変る。　Ｃ
ＲＬ４１１９４は、ノルエピネフリンにより誘発される
品血圧をわずかに低下させる。ノルエピネフリンを２１
Ｌｇ／ｋｇ投与した場合、収に期血圧は、対照動物にお
いて１７８ａａＨｚ　（すなわち約２ｆ３７Ｘ　１０　
’　Ｐａ）から３１２＋ｗｍＨｇ　（すなわち約４．１
５Ｘ　Ｉ　Ｏ’　Ｐａ）に変化するにもかかわらず、Ｃ
ＲＬ４１１９４の場合においては２０８ｍｍＨｇ　（即
ち約２．７７Ｘ　ｌ　０４　Ｐａ）から２６６　ａｍＨ
ｇ　（すなわち約３．５４Ｘ　１０　’　Ｐａ）に変化
する・ 度疲ヱｍ立芳 Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１４巻第５９９−８ｏ１頁（１
９６８）に記載された「細胞を形成する単一の抗体を検
出するための結晶板試験における一暦の改良」と題され
るエイ・ジェイ・カニンガム（Ａ　、Ｊ　、ＣＵＮＮＩ
　ＮＧＨＡＭ）らの技術による溶解領域を形成する改良
についての試験、ならびに国立ガン研究所ジャーナル（
Ｊａｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　
　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　）第５１巻第
５号、第１６６９−１６７６頁（１９７３）に記載の「
羊赤血球に対する応答のＢＣＧ［Ｉ９性による免疫相開
作用」と題される論文におけるティーイー・ミラー（Ｔ
、Ｅ　、ＭＩ　ＬＬＥＲ）らの技術による羊の赤血球に
ついての遅れた感作性過度の強度の測定は、ＣＲＬ４１
１９４の免疫変成９１１！能を表わすことをｕｆ能とし
た。

腹困ス碧 人に対する臨床試験において、ＣＲＬ４１１９４は、血
管拡張剤として血液循環（脈嘔系の）に関する疾患の治
療に極めて有用であることが示される。

更に、　ＣＲＬ４１１１１４は、５麿ｇの１日３回投与
（特にＣＲＬ４１１９４の５１ｇ錠又はゼラチンカプセ
ル剤の１日３回投与）でうつ病の治療に卓越した効果を
もたらす。

Ｄ　、　ＣＲＬ４１２１３　　（−施例４の　酸物）神
経精神薬理学試験が、　ＣＲＬ４１１５３について行な
った上記の様な手法に従って行なわれた。

ＣＲＬ４１２１３の場合は、雄のマウスに２０履ｇ／ｋ
ｇ、雄のラットに５　ｓｇ／　ｋ、Ｈの門で蒸留水溶液
を腹腔内投与する。そして注入された溶液のｐＨは。

下記第２表に示すＣＲＬ　４１２１３の濃度に従って変
化する。

（以下余白） 第　　２　　表（続き） 第　　２　　表（続き） ■釦 雄のマウスにＣＲＬ４＋２１３を腹腔内投与したときの
ＬＤ−０は、１２８■ｇ／　ｋｇ以上であり、ＬＤ−１
００は２５６■ｇ／ｋｇ以下である。

■　体の−　゛よび　・ １＠）マウスにおいて 上鮎Ｚ鳳五五工屋 一投４０．５時間後の適度な鎮静 土■乙り立ヌ立ニ ー投与０，５時間後の適度な興奮、そして−０，２５時
間続く起毛 り見ムＺ態五盈立１ 一投与１時間後から約２時間統く常開症を伴なう３時間
以上続く興奮 −３時間以上続く恐怖反応、接触に対する反応性及び攻
撃性の増加　　。

一１時間統〈唾液分泌、流涙及び眼球突出、そして 一多呼吸、そして ６４ｓ　ｋの投与 一〇、５時間続く間代性１丸 一常同症の存在と共に３時間以上続＜ＩＪＱ奮、−２時
間から３時間以上続く恐怖反応及び接触に対する反応性
の増加。

−１時間続く低温症（最大値ニー２．５℃）−３時間以
上続く散瞳、そして 一多呼吸 ２°）ｉユ上二亙と３ ０．５ｆｆｉ／ｋｇの投与ｈｉ −１時間続く散瞳 ２ｍｇ／にの投与量 一常同症を伴なう９Ｑ奮、そして −２蒔間続く恐怖反応及び接触、ＪＡｆに対する反応性
の増加。

８１ｇ／　ｋｇの投与ｉ、ｕ −常同症を伴なう興奮。

−３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対する反応性の
増加、そして 一３時間以上統く散瞳、そして ３２ｍｇ／にの投与ｊＩ） 一著しい常開症を伴なう興奮。

−３時間続く恐怖反応及び接触・雑音に対する反応性の
増加、 −０，５時間から３時間の眼球突出、 −３時間続く散瞳、そして 一多呼吸、 ｍ　　　　！ａについての ６匹のラットのグループが小さなかごの中に収容される
直前に、これらのラットにＣＲＬ４１２１３　、蒸留水
又はアンフェタミンを腹腔内投与する。そして常開行動
は、その作用が減員するまでと記かごの中で１０分毎に
等級分けされる。

２１１ｇ／　Ｊ投与からＣＲＬ　４１２１３は、ラット
の雷同ａ！動を誘発させ、その強度は実買上アンフェタ
ミン２＋ｉｇ／ｋｇ投与のとき得られる強度に匹敵する
。投与量を増加するに従って、これら常開行動の強度と
期間が増加する。

■アポモルフインとの相　作 １’）二１王に上とユ ｌｏｇ／ｋｇ、　　４ｍｇ／ｋｇ、　　１６ａｇ／ｋｇ
そして６４ｍｇｌ　ｋｇの投与・量において、　ＣＲＬ
４１２１３はマウスにアポモルフインを投与したときに
みもれる低湿症に著しく拮抗することが観察される。検
討された投与量のうち最大投与ｊｌ　（８４ｍｇｌ　ｋ
ｇ）において、　ＣＲＬ４１２１３は、アポモルフイン
によって誘起される常開症を変化させることなく、１Ｅ
常行動を適度に減少する。

２°）１エエＳ上上ユ ２　＋ｗｇ／　Ｊの投与量からＣＲＬ　４１２１３は、
アポモルフインによって誘起される常開症の指標の増加
を招くことが分かる。この増加は、ＣＲＬ４＋２１３の
Ｂ　ｍｇｌ　ｋｇ及び３２膳ｇ／　ｋｇの投与量で１強
度と期間について、著しい。

■アンフェタミンとの相−作用 ２１１ｇ／　ｋｇの投与量からＣＲＬ　４１２１３は、
７ンフエタミンによって誘起される常開症を強化するこ
とか分かる。この強化の程度及び期間は投与量と共に増
加する。

■レセルピンとの相Ｔ Ｌａｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇの投与量において、ＣＲ
Ｌ４１２１３は、レセルピンによって引き起こされる眼
噌下垂と同様レセルピンの低温作用に拮抗するが、最少
投与３　（０，２５ｍｇ／　ｋｇ）においては如何なる
作用も認められない。

■オキントレモリンとの　　作 ｔ’）ｒａ且臣旦ヱ玉立」 ４腸ｇ／ｋｇの投ｋｉ−量からＣＲＬ４１２１３は、オ
キントレモリンの低温作用に拮抗する。最少投与量（１
ｍｇｌ　ｋｇ）における検討では、この作用はほとんど
認められない。

２°）直立尺ミ刀工ｌ芝」 最大投与量（１日及び６４　ｍｇｌ　ｋｇ）において、
ＣＲＬ　４１２１３は、オキソトレモリンによる震えの
強度を低下させる。

３６）　　コリン　動　症　についての作用ＣＲＬ４１
２＋３は、オキントレモリンによって誘発される末梢コ
リン作動性刺激の徴候に彩テを与えない。

■４プレートテスト、牽１　び、、−ン　、クヘ凸止」 Ｌａ＋ｇ／ｋｇ、４　ｍｇｌ　ｋｇ、　　１６　Ｂ／　
ｋｇの役ｔｐ品において、ＣＲＬ　４１２１３は１強打
を与えた数の増加を招く、この増加は用いられた最大投
与量（６４ｍｇ／　ｋｇ）において認められない、大；
ａ投与においてＣＲＬ４１２１３は、運動不能（６４厘
ｇ／　ｋｇ）を引き起こし、又電気ショック（１６から
６４腫ｇ／ｋｇ）の作用に拮抗する。最大投与量（６４
ｍｇ／ｋｇ）においては１強打、牽引テスト及び゛心気
シ厘７りを受けた動物は、間代性のＫＮによる不安を感
じる様に思われる。

■自発的ｉ１！動　への作 Ｌ　ａｒｇ／　ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、１６　ｍｇｌ　ｋ
ｇｃｒ＋投与１正ニオいて、　ＣＲＬ４１２１３はマウ
スの自発連動活性の実質的な増加を招く、検討された最
大投与量（６４ｍｇ／ｋｇ）においてＣＲ１，４１２１
３は、マウスの自発的運動活性を妨害する間代性の１１
や　常開症を引さ起こす。

Ｘグループ間の攻撃への作用 −ｑ　ＲＬ４１２１３はマウスの・グループ間の攻撃に
変化を与えないことが分かる。

■様々な薬剤により混乱される形態への作４ｍｇ／ｋｇ
、　　ｌ　６膳ｇ／ｋｇ、６４　＠ｇ／　ｋｇの投与量
において、　ＣＲＬ４１２１３はエンクロージャーに慣
れたマウスの運動活性に回復をもたらすことが分かる。

２°）低　勢唯にょ番　じられる固−“リ　・ｌ　ｍｇ
ｌ　ｋｇの投与量からＣＲＬ４１２１３は、減圧された
エンクロージャー内での短い期間、その運動性が抑制さ
れたマウスにおける連動回復の明らかな改みをもたらす
。

３°）！象血豊友人互基 ＣＲＬ４１２１３は、標準クラーレ作用薬であるトリエ
トヨウ化ガラミンにより起こされる窒息剤酸素欠乏症に
続き生じる痙琴へ至る迄の時１■を変化させず、また６
４ｍｇ／ｋＨの投与量において上記窒息酸素欠乏症に引
き続き生じる死へ至る迄の時間を適度に延長させること
が分かる。

名へルビタールとの相′ ０．５１ｇ／ｋｇの投ケｈニーからＣＲＬ４１２１３は
、パルビタールによって引き起こされる眠りの期間を短
縮することが分かる。全拮抗作用は４ｍｇ／ｋｇ以上の
投与量で得られる。

虐「絶−Ｊ的行動」への作用 ０．５■ｇ／ｋｇの投与量からＣＲＬ　４１２１３は「
絶望」による非可動性期間を減じることが確認される。

全拮抗作用は、ＣＲＬ４１２１３４■ｇ／ｋｇ、１６鳳
ｇ／　ｋｇ、６４　＋ｉｇ／　Ｊ投与量において得られ
る。

扇級論 以上得られた神経精神薬理学的検討は、ＣＲＬ４１２１
３が以下の様な効果を有することを示す。

刺激作用 ・マウス及びラットの過剰反動性を伴なう興奮Φ過剰反
動性（運動活性の増加、エンクロージャーに慣らされた
マウスの運動活性の回復、低酸素攻塁にさらされたマウ
スの１ｊ！！！回復の改善。

４プレートテストにおける強打された数の増加）・ハル
どタールによってもたらされる眠りに対する拮抗 ・マウス及びラットにおける常開行動の存在、並びにア
ンフェタミン及びアポモルフインによって誘発される雷
同症の強化 扱迎厘立米 ψアポモルフイン、レセルピン及びオキソトレモリンに
よって誘発される低温症に対する拮抗・　「絶望」によ
る非可動性の抑制 °　　−梢α−アドレナリン刺激効 ・レセルピンによって引き起こされる下垂症への拮抗 ・オキソトレモリンによって引き起こされる振戦に対す
る拮抗 ・散瞳 ・唾液分泌、流涙、眼球突出の存在 更に、大量投与ではあるが毒性を示さない投与量におい
て、ＣＲＬ４１１２３は間代性の痙傘を招くが電気ショ
ックによる痙窄作用に拮抗する。

以上述へた全ての試験を総括すると、ＣＲＬ４１２１１
は抗抑制剤、刺激剤及びこれらの性質を有する物質であ
ることが分かる。これらの性質は比較的少Ｊ４でも明白
である。

Ｅ、ＣＲＬ４１２１Ｂ　　（＜　　’５の　酸物　に関
する試験 ＣＲＬ　４１２１８の神経精神薬理学的試験は。

ＣＲＬ　４１１５３についての上記された手＋１１４に
したがって行なわれた。

抗抑制作用 −７ポモルフィン、レセルピンおよびオキソトレモリン
により引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
短縮。

間化作用 ・雷同症的運動の存在に伴なうマウスおよびラットにお
ける共合。

一アポモルフインおよびアンフェタミンにより引き起こ
される雷同症の相開作用。

・へルビクールにより引き起こされる眠りへの明瞭な拮
抗作用。

・機能７を進（連動活性の増加、減圧エンクロージャー
内の短い期ｌＪＩ続く、その固有圧動性が抑圧されてき
たマウスにおける蓮！ｈ［ｉ！Ｉ復の改善、エンクロー
ジャーに慣れたマウスの活力の回復）α−アドレナリン
性刺激作用 レセルピンにより引き起こされる散瞳症、よだれ症およ
び上眼瞼下垂の拮抗作用。

抗痙雫作用 高投享量において、電気とラックの痙榊効果に対する拮
抗作用。

Ｆ、　ＣＲＬ４１２２１　　（実施例６の　物）に関す
る詩 ■、心臓血管系への作用 ネンブタールで麻酔された（平均重量：１４ｋｇの）４
匹の犬が、十二指腸内投与により、ＣＲＬ４１２２１を
連続的にＯ，ｌｓ＋ｇ／ｋｇ、Ｑ、５ａ＋ｇ　／　ｋｇ
、１ｍｇ／　ｋｇ、２．５ｍｇ　／ｋｇ、　５１ｇ／ｋ
Ｊ１．８ヨびｌｏｎｇ／ｋｇ投与される。血圧、心拍、
大１培動脈の血流速度、を髄動脈の血流速度および直腸
温度が測定される。皮ＬＨの色が観察される。

その結果、ＣＲＬ４１２２１は下記の作用を果すことが
解る。

０．５ｍｇ　７ｋｇの投与から実質上、脊椎動物の血流
速度の増大が生じると共に大腿動脈の血流速度の血流速
度の増大が生じ、及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与から心拍
数増大の効果が認められる。５諺ｇ／ｋｇでは心臓強腰
による血圧（最低血圧）低下が既察され、１０ｍｇ／ｋ
ｇの投与では低血症が現われる。直腸温度および皮Ａｆ
温度の徐々の上昇、呼吸刺激等が観察される。

注目すべき事に、蓄積投与量！３．１■ｇ／ｋｇにおけ
るＣ　ＲＬ４１２２１の十二指腸投手を試験されたイン
プレナリンの作用は、拡張期血圧（峡低血圧）に関して
はほとんど変化が認められず、心拍数に関しては若干減
少する。

即ち、３ｐｇ／ｋｇのインプレナリンを投与した場合、
心拍数は対象動物で１８１拍／分から２７２拍／分に変
化するのに対し、２１２拍／分から２６２拍／分に変化
する。

ルピネフェリンによって引き起こされる晶血圧症は若干
減少される。即ち、２ＡＬｇ／ｋｇのルビネフェリンを
投手した場合、心臓収縮期の血圧（最高血圧）は対象動
物において１８３ｍｍ１ｇ　（すなわち約２．４４Ｘ　
Ｉ　Ｏ’　Ｐ　ａ）から３０２ｍｇ）Ｉｇ　（すなわち
４．０２Ｘ　Ｉ　Ｏ’　Ｐ　ａ）に変化するのに対し。

１５８ｍｍＨｇ　（すなわち約２．１０Ｘ　Ｉ　Ｏ’　
Ｐ　ａ）から２６６ｍｍ１ｇ　（すなわち約３．０１Ｘ
　Ｉ　Ｏ’　Ｐ　りに変化する。

２匹の犬への７テノロールの注射はＧＲＬ４１２２１の
効果を減少させ、プロプラノロールの注射はβ−作用を
増大させない。

従ってＣＲＬ４１２２１は血圧降下剤として作用する。

＋１　、　　　経精　　　　学　　　−・ＣＲＬ４１２
２１の実験はＣＲＬ４１１５３についての上記された手
順にしたがって行なわれた。

握胆工立」 レセルピン、オキントレモリンおよびアポモルフインに
より引き起こされる低温症の拮抗作用、強制的に浸漬さ
れていたマウスの非移動性期間の短縮（この短縮は、多
分、興奮成分に関連づけられる）。

一１立月 ・マウスおよびラットなおける反応亢進による興奮。

・エンクロージャーに慣れたナウスの連動活力の回復に
よるマウスの自発的運動活力の増大、急性酸素欠乏症に
さらされたマウスにおける運動回復の改善。

・マウスでの４プレートテストにおいて、強打された数
の適度な増大（高投与量の場合）。

・パルビタールにより引き起こされた眠りの期間の短縮
。

・マウスおよびラットにおける常開症的運動の存在。

・ラットにおけるアポモルフインおよびアンフェタミン
により引き起こされた常開症の相開作用。

更にＣＲＬ４１２２１は高投与量で下記の効果を示した
。

即ちα−アドレナリン性興奮成分はマウスおよびラット
において、レセルどンにより引きおこされる上眼瞼下垂
症、散瞳′およびよだれ症の減少の徴候を示した。又攻
撃性の減少およびクラーレ作用を有する薬に起因する窒
息性酸素欠乏症に続いて生じる痙帷に要する時間および
死の減少。

従ってＣＲＬ　４１２２１は多量の刺激性成分を伴なっ
た抗抑制剤としてふるまう。

■・亀座主並員上 免疫学的実験によってＣＲＬ　４１２２１は免疫的調節
効果や細胞の免疫性の増大を示した。

Ｇ　、　ＣＲＬ４１２２２　−　例７の　或　）に関　
るス璧 １・鉦庭監ｉヱ担豆刀 麻酔された４匹の犬に十二指腸投与すると、ＣＲＬ４１
２２２は大圏動脈の血流速度およびを髄動脈の血流速度
の事実上の規則的な増加を引き起こした。その効果は投
与量と比例している。血流速度の増加は脈博の増大を伴
なう、低血圧症性作用は２０　ｍｇ／　ｋｇの投与で拡
張期血圧（最小血圧）の低下として現われる。直腸温度
および皮膚温度は上昇する。呼吸刺激がすべての動物で
観察される。　ＣＲＬ４１２２２は、インプレナリンの
効果を修正することなく、ノルエビネフェリンによって
引き起こされる高血圧症を適度に増大する。実験の最後
で注射されたプロパノロールはＣＲＬ　４１２２２が、
β−心血管系受容体を刺激することによって奏効するこ
とを示す。

■、神経精神　　学的検言・ ＣＲＬ　４１２２１の実験はＣＲＬ４１１５３について
の上記された手順にしたがって行なわれた。

疲坦虱立囲 ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレモリン
により引き起される低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
短縮。

興奮作用 ・雷同症的ＭＬ’Ｊの存在に伴なうマウスおよびラット
における興奮。

・アポモルフインおよびアンフェタミンにより引き起こ
される常開症の相開作用。

・バルビツールにより引き起こされる眠りへの拮抗作用
。

・運動活性の増加、ｇ圧エンクロージャー内での短い期
間続くその固有１．ｌ！動性が抑圧されてきたマウスに
おける運動回復の改善、エンクロージャーに慣れたマウ
スの活力の回復。

末梢α−マドレナリン　興奮作 ・散瞳症 ・よだれ症および流涙症 ・レセルピンにより引き起こされる眼瞼下垂症の拮抗作
用。

・オキントレモリンにより引き起こされる震え症の拮抗
作用。

従ってＣＲＬ４１２２２は、抗抑制機能、９１！奮およ
び刺激性特性を有する物質としてふるまう、オスのマウ
スへの腹腔内投与により、ＬＤ−５０は８７厳ｇ／ｋｇ
である。

ｍ、臨沫試験 ＣＲＬ４１２２２を１０履ｇ含有する錠剤若しくはゼラ
チンカプセルの形で１日２回１人に投グ、するとＣＲＬ
４１２２２は良好な末梢血管拡張剤となり得るのが示さ
れた。

Ｈ，ＣＲＬ４１２２５　　（プ施　８の　　物）に関す
るス胎 ＣＲＬ４１２２５の神経精神薬理学的実験はＣＲＬ４１
１５３についての上記された手順にしたがって行なわれ
た。

底胆血立」 ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレモリン
により引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
減少。

鼠ヱ立月 ・マウスおよびラットにおける反応７を進を伴なう興奮
。

・マウスの自発的運動活力の増大、エンクロージャーに
慣れたマウスの連動活力の回復、８よび減圧エンクロー
ジャー内で短い期間、固右迂動性が抑圧されてきたマウ
スにおける運動回復の凌み。

一マウスでの４プレートテストにおいて強打された数の
増大。

φバルビツールにより引き起こされた眠りの期間の短縮
。

拳マウスおよびラットにおける常開症的運動の存在。

争ラットにおけるアンフェタミンおよびアポモルフイン
により引さ起こされた常開症の相開作用。

更にＣＲＬ４１２２５は下記の作用を示す。

・オキソトレモリンによって引き起こされる震え症の効
力の減少。

・α−アドレナリン性興奮成分は、高投与；ｉ；二で、
マウスにおいて、レセプリンにより引き起こされる上眼
噌下垂症の減少の徴候を示すと共に、散瞳およびよだれ
症の減少の徴候を示した。

・マウスにおいてクラーレ作用を有する薬に起因する９
恐性酸素欠乏症に続く痙呈に要する時間および死の減少
。

・高投与量によって、マウスにおける苫舶力試験への闘
争力の減退。

・高投与量によって、電気的ショックの６９効果の減少
。

更に抗抑制作用及び９Ｑ奮作用に加えて、ＣＲＬ４１２
２５は臨床的見地から有益な血管拡張作用を有している
のが分かった。

Ｉ　、　ＣＲＬ４１２３３　　（−例９の　成　　に関
するス見 ■一旦湯１ｂと煎４庖讃 麻酔された犬に十二指腸投与すると、ＣＲＬ４１２３３
は５　ｍｇ／　ｋｇ）投与から大［＃Ｉ　ＩＭおよびを
髄動脈の血液速度を増大すると共に、ｌ　Ｏｍｇ７　ｋ
ｇの投与で脈博増加作用を示す、直腸温度は大きく上昇
する。

■、神経精神薬　学的検二・ 試験の結果に従ってＣＲＬ４１１５３についての上記さ
れた手順を用いてＣＲＬ　４１２３３が検討され抗抑１
）１作用 ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトｌ／モリ
ンによって引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
短縮。

興恒作用 ・マウスおよびラットにおける反応亢進を伴なう９１！
奮。

φマウスの自発的運動活性の増大、エンクロージャーに
慣れたマウスの運動活性の回復、および減圧エンクロー
ジャー内で短い期間固有運動性が抑圧されてきたマウス
における連動回復の改善。

パルビタールにより引き起こされる眠りの期間の短縮。

・マウスおよびラットにおける雷同症的運動の存在。

・ラットにおけるアンフェタミンおよびアポモルフイン
により引き起こされた常開症の相開作■−級論 ＣＲＬ　４１２３３は一方では血管拡張剤として働き、
他方では抗抑制剤および興七剤として働く。

Ｊ　、　ＣＲＬ４１２３７　　（実施例１Ｏの生成物）
に関す・立ス碧 ■、心臓血管学的検討 麻酔された犬に十二指腸投与すると、ＣＲＬ４１２３７
は２０　ａｇ／　ｋｇの投与で軽微な頻博（脈博の増加
）を示す。

十二指腸投与では、血圧、大圏動脈およびを髄動脈への
作用は認めなかった。しかしながら静脈投与ではＣＲＬ
　４１２３７をさらにｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇを投＜）する
と大腿動脈の血流速度の増大を招いた。直腸温度は徐々
に上昇し、皮膚温度は大きな上昇が認められる。

ＣＲＬ４１２３７はインプレナリンの効果を制限しない
が、ルピネフリンによって引き起こされる＋ｔ５血圧症
を明らかに増大する。

■、神経精神“理学的検討 ＣＲＬ　４１２３７の神経精神薬理学的実験は、ＣＲＬ
　４１！５３についての上記された手順にしたがって行
なわれた。

杭１す１笠■ ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキントレモリン
により引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
短縮。

匠孟立」 Φマウスおよびラットにおける反応７ＣＭを伴なう買上
。

・マウスの自発的運動活力の増大、エンクロージャーに
慣れたマウスの運動活力の回復、および減圧。

・エンクロージャー内で短い期間固有運動性が抑圧され
てきたマウスにおける運動回復の攻撃。

・／へルビタールにより引き起こされる眠りの期間の短
縮。

・マウスおよびラットにおける雷同症的運動の存在。

−ラットにおける７ノフエタミ／およびアポモルフイン
により引き起こされた常開症の相開作用。

末梢α−７トレナリン性刺激を反映する作用　　　。

・散瞳症 ・眼球突出症 ・レセルピンにより引き起こされる土限瞼下垂症への拮
抗作用。

・オキントレモリンにより引き起こされる震え症への拮
抗作用。

田、肪紅■鷹ヱ 上述した試験によるとＣＲＬ　４１２３？は１００譜ｇ
／ｋｇの経口投与で細胞組織を破壊するという強い作用
を有し、０．１ｍｇ　／ｋｇ〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇの羊血
球への経口投与によって前述した様な遅れた感作性過度
反応への弱い作用を有する。

■、臨床試験 ＣＲＬ　４１２３７を人に毎日ＩＱａｇｉＯ投与すると
、抑欝症の治療に良好な効果があることが明確になった
。

Ｋ、ＣＲＬ４１２４１　　（実施例１１の生成物）に関
すＣＲＬ　４１２４１の神経精神薬理学的実験は、ＣＲ
Ｌ　４１１５３についての上記された手順にしたがって
行なわれた。

底胆皿立」・ ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキントレモリン
により引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非運動性期間の
短縮。

脛佐立」 嘩マウスおよびラットにおいて反応亢進を伴う興奮。

・マウスの自発的連動活力の増大、エンクロージャーに
慣れたマウスの運動活力の回復、および減圧エンクａ−
ジャー内で短い期間、固有運動性が抑圧されてきたマウ
スにおける運動回復の改善。

・マウスでの４プレートテストにおいて強打された数の
適度の増大（高位り：ｌｉにおいて）。

・、＜ルビタールによって引き起こされる眠りの期間の
短縮。

・マウスおよびラットにおける常同症ｉ、！！効の存在
。

ｅラットにおいてアンフェタミンおよびアポモルフイン
により引さ起こされた常開症の相開作用。

更に高投与量にてＣＲＬ４１２４１は下記の効果を示し
た。

嗜α−アトレナイン性刺激成分は、レセルピンによって
引き起こされる土眼瞼下垂およびマウスやラットにおけ
る適度な散瞳症の減少の＠候を示した。

・電気的ショックのｌＫ呈効果に対する絶対的な拮抗作
用。

・オキソトレモリンにより引き起こされる震え症の効力
（強度）の明瞭な減少。

従ってＣＲＬ４１２４１は強力な刺激成分を伴なう抗抑
制的効果を有する物質として４、るまう。

Ｌ、ＣＲＬ４１２４３　　（実施例１２の生゛物）に関
す神経精神薬理学的検討によってＣＲＬ　４１２４３は
適度な抗抑制的効果および適度な鎮静効果を持っている
のが明らかになった（その点において全体的に本発明に
係る他の化合物と区別される。）逆説的に言えばＣＲＬ
４１２４３は高位１にてバルビタールによって引き起こ
される眠りの持続を減少する。

Ｍ、ＣＲＬ４１２４Ｂ　　’：　　例１３　／−）に１
すミスＩ ＣＲＬ　４１２４８の神経精神薬理学的実験は、ＣＲＬ
４１１５３についての上記された手順にしたがって行な
われた。

抗抑制作用： ・アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレモリン
により引き起こされる低温症への拮抗作用。

・所謂「絶望」によって引き起こされる非移動性期間の
短縮。

脛孟立几 ・マウスおよびラットにおいて反応尤進を伴う＄１１奮
。

・マウスの自発的運動活力の増大、エンクロージャーに
慣れたマウスの連動活力の回復、および減圧エンクロー
ジャー内で短い期間、固有運動性が抑圧されてきたマウ
スにおけるＭｉｈ回復の曇善。

・バルビツールによって引き起こされる眠りの期間の短
縮。

・マウスおよびラットにおける常同症的ＪＩ！動の存在
。

・ラットにおいてアンフェタミンおよびアポモルフイン
により引き起こされた常同症の相開作用。

α−アドレナリン　　　　゛ ・散瞳症 静よだれ症 ・レセプリンによって引き起こされる上限瞼下・オキソ
トレモリンにより引き起こされる震え症の拮抗作用 出願人　ソシエテ　７ノニム　デイトウラポラトワル　
エル　ラフオン

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＮＨ＿２、ＹはＨまたはハロゲン原子、Ｚ
   はＨまたはハロゲン原子、Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルまたはＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｒ＿２はＨ
   またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはＲ＿１とＲ＿２
   はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ヘキサメチレ
   ンイミノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−（
   β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、４−フェニルピペ
   ラジノおよび４−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ基
   から選ばれたＮ−複素環式基を形成することがでさる、
   をそれぞれ意味する） で示される化合物および （ｂ）その付加塩から選ばれた１−（アミノフェニル）
   −２−アミノプロパノン誘導体。
2. （２）式（Ｉ）中の基ＸＹＺＣ＿６Ｈ＿２が４−アミノ
   フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、４−アミ
   ノ−３，５−ジクロロフェニル、３−アミノフェニルお
   よび３−アミノ−４−クロロフェニルから選ばれた基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
3. （３）１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）
   −２−イソプロピルアミノプロパノンまたはその付加塩
   の１つである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）１−（４−アミノフェニル）−２−モルホリノプ
   ロパノンまたはその付加塩の１つである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
5. （５）１−（４−アミノフェニル）−２−第３級ブチル
   アミノプロパノンまたはその付加塩の１つである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）１−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−２−
   イソプロピルアミノプロパノンまたはその付加塩の１つ
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）１−（４−アミノフェニル）−２−シクロプロピ
   ルアミノプロパノンまたはその付加塩の１つである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）１−（３−アミノフェニル）−２−ピペリジノプ
   ロパノンまたはその付加塩の１つである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
9. （９）薬学的有効量の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＮＨ＿２、ＹはＨまたはハロゲン原子、Ｚ
   はＨまたはハロゲン原子、Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルまたはＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｒ＿２はＨ
   またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはＲ＿１とＲ＿２
   はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、モ
   ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ヘキサメチレ
   ンイミノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−（
   β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、４−フェニルピペ
   ラジノおよび４−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ基
   から選ばれたＮ−複素環式基を形成することができる、
   をそれぞれ意味する） で示される化合物およびその付加塩から選ばれた１−（
   アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体と生理
   的に許容できる賦形剤を含有する治療組成物。
10. （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＮＨ＿２、ＹはＨまたはハロゲン原子、Ｚ
    はＨまたはハロゲン原子、Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キルまたはＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｒ＿２はＨ
    またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはＲとＲ＿２はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、モルホ
    リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
    ミノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−（β−
    ヒドロキシエチル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジ
    ノおよび４−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ基から
    選ばれたＮ−複素環式基を形成することができる、をそ
    れぞれ意味する） で示される化合物およびその付加塩から選ばれた１−（
    アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造
    法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前と同じ意味） で示される１−（アセチルアミノフェニル）−２−アミ
    ノプロパノン誘導体を、塩酸水溶液を用いて少なくとも
    ０．２５時間、反応溶媒の還流温度で脱アセチル化［こ
    の反応においては０．７〜２ｌの４Ｎ塩酸に対して１モ
    ルの化合物（II）が用いられる］することを特徴とする
    製造方法。