JPH0564150B2 - - Google Patents
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- JPH0564150B2 JPH0564150B2 JP12449484A JP12449484A JPH0564150B2 JP H0564150 B2 JPH0564150 B2 JP H0564150B2 JP 12449484 A JP12449484 A JP 12449484A JP 12449484 A JP12449484 A JP 12449484A JP H0564150 B2 JPH0564150 B2 JP H0564150B2
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- Japan
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- ester
- ethyl
- dihydropyridine
- acid
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
「式中、R1およびR5は、同一または異なつて
低級アルキル基を；R2は、ピリジル、イミダゾ
リル、イミダゾピリジルまたはテトラヒドロイミ
ダゾピリジル基を；R3は、ニトロ基で置換され
たフエニル基を；R4は、エステル化されたカル
ボキシル基を；Ａは、アルキレンまたはアルキレ
ンオキシアルキレン基を；Ｘは、酸素または硫黄
原子を；およびｎは、４から10の整数を、それぞ
れ示す。」 で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその塩に関する。 〔発明の目的〕 そして、その目的とするところは、血管拡張作
用のみならず血小板凝集抑制作用を有し、血管拡
張剤、降圧剤、抗血栓剤並びに脳および心臓循環
障害治療剤として有用な新規な化合物を提供する
ことにある。 〔従来技術〕 従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−ジメチルエステル（一般名：ニフ
エジピン、米国特許第3644627号）および２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩（一
般名：ニカルジピン、特公昭55−45075号）など
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害
や心臓循環障害の治療剤として有用であることが
知られていた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を
有するが、脳および心臓循環障害の一因である血
栓に対する作用は十分なものとはいえなかつた。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる状況下において、本発明者らは、従来知
られている１，４−ジヒドロピリジン誘導体のカ
ルボキシル基に、一般式 −Ａ−Ｘ−（CH2）o−R2 〔式中、R2，Ａ，Ｘおよびｎは前記した意味
を有する。〕 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一
般式（）で表わされる新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体およびその塩が、血管拡張作用の
みならず、優れた血小板凝集抑制作用をも有し、
所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を
完成するに至つた。 以下、本発明化合物について説明する。 なお、本明細書中で、低級アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルなどのC1〜4アルキル基を；アリール
基とは、たとえば、フエニル、ナフチルなどの基
を；アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エ
チレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メ
チルトリメチレンなどのC1〜6アルキレン基を；ア
ルキレンオキシアルキレン基とは、たとえば、メ
チレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレ
ン、プロピレンオキシエチレンなどの鎖中に酸素
原子を有するC1〜6アルキレンオキシC1〜6アルキレ
ン基を；ハロゲン原子とは、たとえば、フツ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味
する。 R4のエステル化されたカルボキシル基におけ
るエステル形成基としては、当該分野で通常知ら
れているエステル形成基が挙げられ、該エステル
形成基としては、たとえば、低級アルキル基；メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなどの低
級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオエチ
ル、エチルチオエチル、プロピルチオエチル、ブ
チルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級ア
ルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノエチルなどのＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）
アミノ−低級アルキル基；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノエチル、Ｎ−（４−クロロベンジル）−
Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノプロピルなどのＮ−アルアルキル−Ｎ
−低級アルキルアミノ−低級アルキル基；Ｎ−フ
エニル−Ｎ−メチルアミノエチルなどのＮ−アリ
ール−Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル
基；Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチルなどのＮ，
Ｎ−ジアルアルキルアミノ−低級アルキル基など
の基が挙げられる。 一般式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の塩としては、医薬として許容される塩であれ
ばよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸
などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との
塩が挙げられる。 本発明化合物は光学異性体、幾何異性体および
互変異性体を包含するものであり、さらにすべて
の水和物および結晶形を包含するものである。 本発明の一般式（）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体またはその塩は、自体公知の方法によ
つて製造することができ、たとえば、つぎに示す
方法によつて製造することができる。 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ａ，Ｘおよび
ｎは前記した意味を有する。〕 本方法によれば、一般式（）、（）および
（）の化合物を、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない有機溶媒もしくは水の存在下または不存在下
に反応させることにより一般式（）の化合物ま
たはその塩が得られる。ここで用いられる有機溶
媒としては、たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、エチレング
リコール、メチルセロソルブなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、これらの有機溶
媒または水を２種以上混合して使用してもよい。 本反応において、一般式（）および（）の
化合物の使用量は、一般式（）の化合物に対し
それぞれ0.5〜2.0倍モルが好ましい。また、反応
温度は30〜150℃、反応時間は１〜24時間が好ま
しい。 本発明方法の出発物質は、たとえば、つぎに示
す方法または自体公知の方法を組合わせることに
よつて製造される。 (i) 一般式（）の化合物の製法 一般式（）の化合物は、一般式R5COCH2R4 〔式中、R4およびR5は前記した意味を有する〕
の化合物にアンモニアを、たとえば、ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー
（J.Am.Chem.Soc.）、第67巻、第1019頁（1945
年）などに記載の条件で反応させることにより得
られる。 (ii) 一般式（）の化合物の製法 一般式（）の化合物は、たとえば、つぎに示
す方法によつて得られる。 〔式中、R6はハロゲン原子またはアルキルス
ルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキ
シ基を示し、R1，R2，Ａ，Ｘおよびｎは前記し
た意味を有する。〕 一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物またはその塩と一般式（）の化合物を、たと
えば、シンセテイツク・オーガニツク・ケミスト
リー（Synthetic Organic Chemistry）、ジヨ
ン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley
＆ Sons）第６章、第226〜229頁（1961年）に
記載された条件で反応させることにより得られ
る。 一般式（）の化合物の塩としては、一般式
（）の塩として挙げられた塩と同様の塩が挙げ
られ、この塩は、自体公知の方法によつて製造す
ることができる。 かくして得られた一般式（）の化合物にジケ
テンを、たとえば、ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエテイー（J.Chem.Soc.）、第97巻、第
1987頁（1910年）などに記載された条件で反応さ
せることにより一般式（）の化合物は製造され
る。 かくして得られた一般式（）の化合物は、抽
出、晶出、カラムクロマトグラフイーなどの通常
の方法によつて単離精製することができ、また一
般式（）の化合物の塩は、自体公知の方法によ
つて得られる。 〔発明の効果〕 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。 被検物質 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔４−（イミダゾール−
１−イル）ブチルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル ２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔７−（イミダゾール−
１−イル）ヘプチルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル ３ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル ４ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルチオ〕エチル〕エステル−５
−エチルエステル ５ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキシルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル ６ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル ７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）ブチルオキシ〕エチルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル ８ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔５−（ピリジン−
３−イル）ペンチルオキシ〕エチルオキシ〕エ
チル〕エステル−５−エチルエステル ９ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（ピリジン−３−
イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−５−
エチルエステル ニカルジピン：２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル・塩酸塩 OKY−1581：（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３
−イルメチル）フエニル〕−２−メチルプロペ
ン酸ナトリウム １ 冠血管拡張作用 モツモツト〔ハートレー（Hartley）系、雄、
500〜700ｇ、一群３匹〕の心臓を摘出して、ラン
ゲンドルフ（Langendorff）の灌流装置に取り付
けた。約0.5％脱フイブリン血を添加し、95％O2
および５％CO2から成る混合ガスを通気したクレ
ブス・ビカーボネート（Krebs bicarbonate）液
を灌流させ、被検物質をジメチルスルホキシドお
よびポリオキシエチル脂肪酸グリセライド〔商品
名：クレモフオール・イーエル（Cremophor・
EL）、シグマ社製〕の各10％（容量）含有水溶液
で１mg／ml濃度に調製し、生理食塩水で目的濃度
に稀釈して、大動脈に逆行性に挿入したカニユー
レ直前のゴム管より0.1ml容量で投与した。拡張
作用は、大動脈から冠血管を灌流して流出する液
量を滴数計（万能滴数計：夏目製作所製）で測定
し、被検物質を添加する前に比して流量が50％増
加する用量をED50値として求めた。その結果を
表−１に示す。
低級アルキル基を；R2は、ピリジル、イミダゾ
リル、イミダゾピリジルまたはテトラヒドロイミ
ダゾピリジル基を；R3は、ニトロ基で置換され
たフエニル基を；R4は、エステル化されたカル
ボキシル基を；Ａは、アルキレンまたはアルキレ
ンオキシアルキレン基を；Ｘは、酸素または硫黄
原子を；およびｎは、４から10の整数を、それぞ
れ示す。」 で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその塩に関する。 〔発明の目的〕 そして、その目的とするところは、血管拡張作
用のみならず血小板凝集抑制作用を有し、血管拡
張剤、降圧剤、抗血栓剤並びに脳および心臓循環
障害治療剤として有用な新規な化合物を提供する
ことにある。 〔従来技術〕 従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−ジメチルエステル（一般名：ニフ
エジピン、米国特許第3644627号）および２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩（一
般名：ニカルジピン、特公昭55−45075号）など
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害
や心臓循環障害の治療剤として有用であることが
知られていた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を
有するが、脳および心臓循環障害の一因である血
栓に対する作用は十分なものとはいえなかつた。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる状況下において、本発明者らは、従来知
られている１，４−ジヒドロピリジン誘導体のカ
ルボキシル基に、一般式 −Ａ−Ｘ−（CH2）o−R2 〔式中、R2，Ａ，Ｘおよびｎは前記した意味
を有する。〕 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一
般式（）で表わされる新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体およびその塩が、血管拡張作用の
みならず、優れた血小板凝集抑制作用をも有し、
所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を
完成するに至つた。 以下、本発明化合物について説明する。 なお、本明細書中で、低級アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルなどのC1〜4アルキル基を；アリール
基とは、たとえば、フエニル、ナフチルなどの基
を；アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エ
チレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メ
チルトリメチレンなどのC1〜6アルキレン基を；ア
ルキレンオキシアルキレン基とは、たとえば、メ
チレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレ
ン、プロピレンオキシエチレンなどの鎖中に酸素
原子を有するC1〜6アルキレンオキシC1〜6アルキレ
ン基を；ハロゲン原子とは、たとえば、フツ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味
する。 R4のエステル化されたカルボキシル基におけ
るエステル形成基としては、当該分野で通常知ら
れているエステル形成基が挙げられ、該エステル
形成基としては、たとえば、低級アルキル基；メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなどの低
級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオエチ
ル、エチルチオエチル、プロピルチオエチル、ブ
チルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級ア
ルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノエチルなどのＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）
アミノ−低級アルキル基；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノエチル、Ｎ−（４−クロロベンジル）−
Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノプロピルなどのＮ−アルアルキル−Ｎ
−低級アルキルアミノ−低級アルキル基；Ｎ−フ
エニル−Ｎ−メチルアミノエチルなどのＮ−アリ
ール−Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル
基；Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチルなどのＮ，
Ｎ−ジアルアルキルアミノ−低級アルキル基など
の基が挙げられる。 一般式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の塩としては、医薬として許容される塩であれ
ばよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸
などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との
塩が挙げられる。 本発明化合物は光学異性体、幾何異性体および
互変異性体を包含するものであり、さらにすべて
の水和物および結晶形を包含するものである。 本発明の一般式（）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体またはその塩は、自体公知の方法によ
つて製造することができ、たとえば、つぎに示す
方法によつて製造することができる。 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，Ａ，Ｘおよび
ｎは前記した意味を有する。〕 本方法によれば、一般式（）、（）および
（）の化合物を、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない有機溶媒もしくは水の存在下または不存在下
に反応させることにより一般式（）の化合物ま
たはその塩が得られる。ここで用いられる有機溶
媒としては、たとえば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、エチレング
リコール、メチルセロソルブなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、これらの有機溶
媒または水を２種以上混合して使用してもよい。 本反応において、一般式（）および（）の
化合物の使用量は、一般式（）の化合物に対し
それぞれ0.5〜2.0倍モルが好ましい。また、反応
温度は30〜150℃、反応時間は１〜24時間が好ま
しい。 本発明方法の出発物質は、たとえば、つぎに示
す方法または自体公知の方法を組合わせることに
よつて製造される。 (i) 一般式（）の化合物の製法 一般式（）の化合物は、一般式R5COCH2R4 〔式中、R4およびR5は前記した意味を有する〕
の化合物にアンモニアを、たとえば、ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー
（J.Am.Chem.Soc.）、第67巻、第1019頁（1945
年）などに記載の条件で反応させることにより得
られる。 (ii) 一般式（）の化合物の製法 一般式（）の化合物は、たとえば、つぎに示
す方法によつて得られる。 〔式中、R6はハロゲン原子またはアルキルス
ルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキ
シ基を示し、R1，R2，Ａ，Ｘおよびｎは前記し
た意味を有する。〕 一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物またはその塩と一般式（）の化合物を、たと
えば、シンセテイツク・オーガニツク・ケミスト
リー（Synthetic Organic Chemistry）、ジヨ
ン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley
＆ Sons）第６章、第226〜229頁（1961年）に
記載された条件で反応させることにより得られ
る。 一般式（）の化合物の塩としては、一般式
（）の塩として挙げられた塩と同様の塩が挙げ
られ、この塩は、自体公知の方法によつて製造す
ることができる。 かくして得られた一般式（）の化合物にジケ
テンを、たとえば、ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエテイー（J.Chem.Soc.）、第97巻、第
1987頁（1910年）などに記載された条件で反応さ
せることにより一般式（）の化合物は製造され
る。 かくして得られた一般式（）の化合物は、抽
出、晶出、カラムクロマトグラフイーなどの通常
の方法によつて単離精製することができ、また一
般式（）の化合物の塩は、自体公知の方法によ
つて得られる。 〔発明の効果〕 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。 被検物質 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔４−（イミダゾール−
１−イル）ブチルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル ２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔７−（イミダゾール−
１−イル）ヘプチルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル ３ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル ４ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルチオ〕エチル〕エステル−５
−エチルエステル ５ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキシルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル ６ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル ７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）ブチルオキシ〕エチルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル ８ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔５−（ピリジン−
３−イル）ペンチルオキシ〕エチルオキシ〕エ
チル〕エステル−５−エチルエステル ９ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（ピリジン−３−
イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−５−
エチルエステル ニカルジピン：２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル・塩酸塩 OKY−1581：（Ｅ）−３−〔４−（ピリジン−３
−イルメチル）フエニル〕−２−メチルプロペ
ン酸ナトリウム １ 冠血管拡張作用 モツモツト〔ハートレー（Hartley）系、雄、
500〜700ｇ、一群３匹〕の心臓を摘出して、ラン
ゲンドルフ（Langendorff）の灌流装置に取り付
けた。約0.5％脱フイブリン血を添加し、95％O2
および５％CO2から成る混合ガスを通気したクレ
ブス・ビカーボネート（Krebs bicarbonate）液
を灌流させ、被検物質をジメチルスルホキシドお
よびポリオキシエチル脂肪酸グリセライド〔商品
名：クレモフオール・イーエル（Cremophor・
EL）、シグマ社製〕の各10％（容量）含有水溶液
で１mg／ml濃度に調製し、生理食塩水で目的濃度
に稀釈して、大動脈に逆行性に挿入したカニユー
レ直前のゴム管より0.1ml容量で投与した。拡張
作用は、大動脈から冠血管を灌流して流出する液
量を滴数計（万能滴数計：夏目製作所製）で測定
し、被検物質を添加する前に比して流量が50％増
加する用量をED50値として求めた。その結果を
表−１に示す。
【表】
２ 椎骨動脈血流量増加作用
ペントバルビタールナトリウム（30mg／Kg，i.
v.）で麻酔したイヌ（雑種、12〜20Kg、一群２〜
３頭）の椎骨動脈血流量を電磁血流計（日本光電
工業、MFV−2100）で測定した。被検物質を１
と同様に調製し、静脈より投与した。塩酸パパベ
リン１mg／Kg（i.v.）と同じ活性を示す被検物質
の用量を求め、塩酸パパベリンの用量（１mg／
Kg）との比を算出し、効力比として表わした。 その結果を表−２に示す。
v.）で麻酔したイヌ（雑種、12〜20Kg、一群２〜
３頭）の椎骨動脈血流量を電磁血流計（日本光電
工業、MFV−2100）で測定した。被検物質を１
と同様に調製し、静脈より投与した。塩酸パパベ
リン１mg／Kg（i.v.）と同じ活性を示す被検物質
の用量を求め、塩酸パパベリンの用量（１mg／
Kg）との比を算出し、効力比として表わした。 その結果を表−２に示す。
【表】
３ トロンボキサン合成酵素阻害作用
一夜絶食させたラツト（ウイスター系、雄、
300〜350ｇ、一群４匹）に被検物質溶液〔ジメチ
ルスルホキシドおよびクレモフオール・イーエル
（Cremophor・EL）の各10％（容量）含有水溶
液で５mg／ml濃度に調製し、ついで、水で目的濃
度に稀釈したもの〕を経口投与し、１時間後に腹
部大動脈からクエン酸採血する。１×109／mlの
多血小板血漿（PRP）２mlを37℃で２分間プレ
インキユベーシヨンする。ついで、10mMアラキ
ドン酸ナトリウム0.1mlを加え、６分間反応させ
た後、インドメタシンを加えて反応を停止させ
る。反応液を除蛋白処理し、TBA（チオバルビツ
ール酸）試薬と反応させた後、ｎ−ブタノール３
mlで抽出する。この抽出液を比色定量（λ＝
532nm）してマロンジアルデヒド（MDA）産生
量を測定する。同一個体から得た乏血小板血漿
（PPP）についても同様に操作してMDA産生量
を測定し、その差をMDA値とする。コントロー
ル群のMDA値と比較し、被検物質によるMDA
産生抑制率（％）を求めた。 その結果を表−３に示す。
300〜350ｇ、一群４匹）に被検物質溶液〔ジメチ
ルスルホキシドおよびクレモフオール・イーエル
（Cremophor・EL）の各10％（容量）含有水溶
液で５mg／ml濃度に調製し、ついで、水で目的濃
度に稀釈したもの〕を経口投与し、１時間後に腹
部大動脈からクエン酸採血する。１×109／mlの
多血小板血漿（PRP）２mlを37℃で２分間プレ
インキユベーシヨンする。ついで、10mMアラキ
ドン酸ナトリウム0.1mlを加え、６分間反応させ
た後、インドメタシンを加えて反応を停止させ
る。反応液を除蛋白処理し、TBA（チオバルビツ
ール酸）試薬と反応させた後、ｎ−ブタノール３
mlで抽出する。この抽出液を比色定量（λ＝
532nm）してマロンジアルデヒド（MDA）産生
量を測定する。同一個体から得た乏血小板血漿
（PPP）についても同様に操作してMDA産生量
を測定し、その差をMDA値とする。コントロー
ル群のMDA値と比較し、被検物質によるMDA
産生抑制率（％）を求めた。 その結果を表−３に示す。
【表】
４ 抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作
用） ジー・デイミン（G.Diminno）およびエム・ジ
エイ・シルバー（M.J.Silver）の方法［ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・エクスペリメンタ
ル・セラピー（J.Pharmacol.Exp.Therap.）、第
225巻（第１号）第57〜60頁（1983年）］に準じて
行つた。すなわち、マウス（ICR系、雄、４週
令）に３と同様に調製した被検物質溶液を経口投
与し、１時間後にコラーゲン（150μｇ／ml）、エ
ピネフリン（100μM）の混液0.1mlを静脈内投与
し、死亡および10分以上の麻痺例の出現予防効果
を調べた。 その結果を表−４に示す。
用） ジー・デイミン（G.Diminno）およびエム・ジ
エイ・シルバー（M.J.Silver）の方法［ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・エクスペリメンタ
ル・セラピー（J.Pharmacol.Exp.Therap.）、第
225巻（第１号）第57〜60頁（1983年）］に準じて
行つた。すなわち、マウス（ICR系、雄、４週
令）に３と同様に調製した被検物質溶液を経口投
与し、１時間後にコラーゲン（150μｇ／ml）、エ
ピネフリン（100μM）の混液0.1mlを静脈内投与
し、死亡および10分以上の麻痺例の出現予防効果
を調べた。 その結果を表−４に示す。
【表】
【表】
５ 急性毒性
マウス（ICR系、雄、４週令、一群５匹）にお
ける被検物質３，４，５および９の静脈内投与に
よるLD50値は30mg／Kg以上であつた。 以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡
張作用およびトロンボキサン合成酵素阻害作用に
もとずく血小板凝集抑制作用すなわち抗血栓作用
を有し、しかも低毒性であることが容易に理解で
きる。 従つて本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、
抗血栓剤、脳および心臓循環障害治療剤などとし
て有用な化合物である。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または医薬上許容され得る賦形剤、担体、稀釈
剤などの添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉末または注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与できる。投与量は経口投
与の場合、通常成人１日当り10〜600mg程度で、
これを１回または数回に分けて投与されるが、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。 以下本発明をさらに詳細に説明するために、参
考例、実施例および製剤例を挙げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。 参考例 １ ９−（イミダゾール−１−イル）ノニルアルコ
ール0.50ｇを塩化メチレン５mlに溶解させ、氷冷
下で塩化チオニル0.52mlを加えて加熱還流下で１
時間反応させる。減圧下に溶媒および過剰の塩化
チオニルを留去し、得られた残留物を酢酸エチル
20mlおよび水20mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調製する。有
機層を分取し、水20mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去すれば、粗９−（イミダゾー
ル−１−イル）ノニルクロリド・塩酸塩を得る。
この化合物と２−メルカプトエタノール0.31mlお
よび水酸化ナトリウム0.18ｇをエタノール４mlに
溶解させ、室温で30分、ついで50℃で１時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合溶
媒に溶解させる。有機層を分取し、水20mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をエタノールおよびジエチルエーテルの
混合溶媒で結晶化させれば、融点48〜50℃を示す
無色針状晶の２−〔９−（イミダゾール−１−イ
ル）ノニルチオ〕エタノール0.42ｇ（収率、70.0
％）を得る。 IR（KBr）cm-1：3150 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜2.00（14H，ｍ）、 2.55（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 2.74（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 3.78（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 3.97（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 4.20（1H，ｓ）、 7.00（1H，bs）、 7.12（1H，bs）、 7.57（1H，bs） 参考例 ２ (1) 金属ナトリウム0.28ｇをエチレングリコール
5.0mlに溶解させ、室温で９−（ピリジン−３−
イル）ノニルクロリド・塩酸塩0.69ｇおよびジ
メチルスルホキシド2.2mlの混合液を滴下し、
110℃で１時間反応させる。ついで、氷冷下で
水50mlを加え、2N−塩酸でPH７に調整した後、
トルエン20mlで抽出する。抽出液を水30mlおよ
び飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；トル
エン：酢酸エチル（容量比５：１）〕で精製す
れば、無色油状の２−〔９−ピリジン−３−イ
ル）ノニルオキシ〕エタノール0.46ｇ（収率
60.5％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：3350 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.82（14H，ｍ）、 2.60（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.35〜3.86（7H，ｍ）、 7.03〜7.62（2H，ｍ）、 8.26〜8.63（2H，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ ２−〔９−（イミダゾール−１−イル）ノニル
オキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3420〜3200 NMR（CDCl3）δ値： 0.75〜2.10（14H，ｍ）、 3.25〜4.13（8H，ｍ）、 4.22（1H，ｓ）、 6.98（1H，bs）、 7.09（1H，bs）、 7.53（1H，ｓ） Γ ２−〔７−（イミダゾール−１−イル）ヘブチ
ルオキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3375 Γ ２−〔４−（イミダゾール−１−イル）ブチル
オキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3400〜3300 Γ ２−〔６−（イミダゾー〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エタノール
（淡褐色結晶） 融点：67℃ IR（KBr）cm-1：3150 NMR（CDCl3）δ値： 1.02〜2.15（8H，ｍ）、 2.55〜3.05（2H，ｍ）、 3.15〜3.85（7H，ｍ）、 6.15〜6.85（2H，ｍ）、 7.15〜7.45（2H，ｍ）、 8.05（1H，ｓ） (2) エチレングリコールの代りにトリメチレング
リコールまたはジエチレングリコールを用いて
(1)と同様に反応させ、つぎの化合物を得た。 Γ ３−〔９−（イミダゾール−１−イル）ノニル
オキシ〕プロパノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3400〜3290 Γ ２−〔２−〔４−（イミダゾール−１−イル）
ブチルオキシ〕エチルオキシ〕エタノール（無
色油状） IR（フイルム）cm-1：3375 NMR（CDCl3）δ値： 1.23〜2.22（4H，ｍ）、 3.18〜4.25（12H，ｍ）、 4.53（1H，ｓ）、 7.07（1H，bs）、 7.15（1H，bs）、 7.68（1H，ｓ） Γ ２−〔２−〔５−（ピリジン−３−イル）ペン
チルオキシ〕エチルオキシ〕エタノール（無色
油状） IR（フイルム）cm-1：3350 参考例 ３ ２−〔６−（インダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−
５−イル）ヘキシルオキシ〕エタノール0.44ｇを
エタノール20mlおよび濃塩酸５mlの混合液に溶解
させ、これに10％パラジウム炭素0.70ｇを加えて
水素雰囲気下（５気圧）に室温で８時間攪拌させ
る。反応液を過し、減圧下に液を濃縮すれ
ば、２−〔６−（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキ
シルオキシ〕エタノール・塩酸塩〔無色油状、
IR（フイルム）cm-1：3400〕を得る。この化合物
をクロロホルム10mlに溶解させ、室温でアンモニ
アガスを20分間導入する。析出した塩化アンモニ
アを去し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させ、これに
トリエチルアミン１滴を加えた後、ジケテン0.11
mlおよび無水テトラヒドロフラン１mlの混合液を
加熱還流下で滴下し、同温度で１時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲ
ルＣ−200、溶出溶媒；クロロホルム：エタノー
ル（容量比30：１）〕で精製すれば、無色油状の
アセト酢酸−２−〔６−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イ
ル）ヘキシルオキシ〕エチルエステル0.39ｇ（収
率66.5％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：1740，1720 NMR（CDCl3）δ値： 1.15〜2.15（14H，ｍ）、 2.24（3H，ｓ）、 2.55〜2.90（2H，ｍ）、 3.25〜3.75（6H，ｍ）、 3.84〜4.40（3H，ｍ）、 6.62（1H，ｓ）、 7.38（1H，ｓ） 実施例 １ (1) ２−〔９−（ピリジン−３−イル）ノニルオキ
シ〕エタノール0.56ｇを無水テトラヒドロフラ
ン８mlに溶解させ、トリエチルアミン１滴を加
える。この溶液にジケテン0.20mlおよび無水テ
トラヒドロフラン２mlの混合液を加熱還流下で
１時間を要して滴下し、同温度で１時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲル
Ｃ−200、溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
（容量比５：１）〕で精製すれば、無色油状のア
セト酢酸−２−〔９−（ピリジン−３−イル）ノ
ニルオキシ〕エチルエステル0.71ｇ（収率95.9
％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：1745，1720 NMR（CCl4）δ値： 1.05〜1.85（14H，ｍ）、 2.22（3H，ｓ）、 2.62（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.20〜3.70（6H，ｍ）、 4.10〜4.35（2H，ｍ）、 7.06〜7.58（2H，ｍ）、 8.25〜8.53（2H，ｍ） (2) アセト酢酸−２−〔９−（ピリジン−３−イ
ル）ノニルオキシ〕エチルエステル0.71ｇ、３
−アミノクロトン酸エチルエステル0.34ｇおよ
び３−ニトロベンズアルデヒド0.29ｇをエタノ
ール８mlに溶解させ、加熱還流下で10時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光
シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；トルエン：酢
酸エチル（容量比５：１）〕で精製すれば、黄
色油状の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−〔２−〔９−（ピリジン
−３−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル0.91ｇ（収率75.8％）を
得る。 IR（KBr）cm-1：3330，1700，1530，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.85（17H，ｍ）、 2.39（6H，ｓ）、 2.65（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、 3.28〜3.73（4H，ｍ）、 3.85〜4.37（4H，ｍ）、 5.18（1H，ｓ）、 7.10〜8.30（7H，ｍ）、 8.35〜8.61（2H，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1710，1675，1535，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.83〜2.03（17H，ｍ）、 2.37（6H，ｓ）、 3.20〜3.70（4H，ｍ）、 3.78〜4.34（6H，ｍ）、 5.13（1H，ｓ）、 6.92（1H，bs）、 7.05（1H，bs）、 7.14〜8.28（6H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 143〜144℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔３−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕プロピル〕エステル
−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.70〜2.15（19H，ｍ）、 2.45（6H，ｓ）、 3.08〜3.59（4H，ｍ）、 3.70〜4.60（6H，ｍ）、 5.10（1H，ｓ）、 7.20〜8.40（8H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 114〜115℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔７−（イミダゾール−
１−イル）ヘブチルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1705，1675，1615，
1530，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.96〜2.04（13H，ｍ）、 2.29（3H，ｓ）、 2.39（3H，ｓ）、 3.26〜3.70（4H，ｍ）、 3.77〜4.34（6H，ｍ）、 5.15（1H，ｓ）、 6.98（1H，bs）、 7.11（1H，bs）、 7.24〜8.29（6H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 140〜145℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔４−（イミダゾール−
１−イル）ブチルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル 黄色結晶（再結晶溶媒；アセトニトリル） 融点 152〜153℃ IR（KBr）cm-1：1690，1630，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 1.44〜2.10（4H，ｍ）、 2.42（6H，ｓ）、 3.39〜3.80（4H，ｍ）、 3.90〜4.40（6H，ｍ）、 5.22（1H，ｓ）、 6.99〜8.34（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔５−（ピリジン−
３−イル）ベンチルオキシ〕エチルオキシ〕エ
チル〕エステル−５−エチルエステル（黄色油
状） IR（フイルム）cm-1：3310，1690，1520，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.85（9H，ｍ）、 2.35（6H，ｓ）、 2.68（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.30〜3.82（8H，ｍ）、 3.88〜4.37（4H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 7.07〜8.57（9H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）ブチルオキシ〕エチルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル（黄色
油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.23（ｔ，Ｊ＝7Hz） 0.93〜2.10（ｍ）（7H）、 2.33（3H，ｓ）、 2.42（3H，ｓ）、 3.35〜3.85（8H，ｍ）、 3.90〜4.39（6H，ｍ）、 5.18（1H，ｓ）、 6.97〜8.32（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルチオ〕エチル〕エステル−５
−エチルエステル（黄色粉末） IR（KBr）cm-1：3320，1690，1525，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.00〜1.98（17H，ｍ）、 2.39（ｓ） 2.15〜2.96（ｍ）（10H）、 3.80〜4.40（6H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 6.90〜8.30（8H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よびジエチルエーテルの混合溶媒） 融点 118〜120℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキシルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル
（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1640，1620，
1520，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 1.2〜2.05（8H，ｍ）、 2.36（6H，ｓ）、 2.65〜3.05（2H，ｍ）、 3.16〜3.70（4H，ｍ）、 3.80〜4.32（4H，ｍ）、 5.10（1H，ｓ）、 6.36（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz）、 6.70（1H，ｑ，Ｊ＝9Hz，6Hz）、 7.0〜8.15（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1740，1690，1630，
1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.08〜2.28（17H，ｍ）、 2.38（3H，ｓ）、 2.42（3H，ｓ）、 2.60〜3.0（2H，ｍ）、 3.28〜3.78（4H，ｍ）、 3.80〜4.40（5H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 6.75（1H，ｓ）、 7.10〜8.30（6H，ｍ） 製剤例 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−１−イル）
ノニルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチルエ
ステル25mgを含有する錠剤を、下記添加剤を用い
て、自体公知の方法で調製する。 1000錠について： 上記化合物 25ｇ セルロース 70ｇ ラクトース 78ｇ トウモロコシ澱粉 70ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 水 適量
ける被検物質３，４，５および９の静脈内投与に
よるLD50値は30mg／Kg以上であつた。 以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡
張作用およびトロンボキサン合成酵素阻害作用に
もとずく血小板凝集抑制作用すなわち抗血栓作用
を有し、しかも低毒性であることが容易に理解で
きる。 従つて本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、
抗血栓剤、脳および心臓循環障害治療剤などとし
て有用な化合物である。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または医薬上許容され得る賦形剤、担体、稀釈
剤などの添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉末または注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与できる。投与量は経口投
与の場合、通常成人１日当り10〜600mg程度で、
これを１回または数回に分けて投与されるが、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。 以下本発明をさらに詳細に説明するために、参
考例、実施例および製剤例を挙げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。 参考例 １ ９−（イミダゾール−１−イル）ノニルアルコ
ール0.50ｇを塩化メチレン５mlに溶解させ、氷冷
下で塩化チオニル0.52mlを加えて加熱還流下で１
時間反応させる。減圧下に溶媒および過剰の塩化
チオニルを留去し、得られた残留物を酢酸エチル
20mlおよび水20mlの混合溶媒に溶解させ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調製する。有
機層を分取し、水20mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去すれば、粗９−（イミダゾー
ル−１−イル）ノニルクロリド・塩酸塩を得る。
この化合物と２−メルカプトエタノール0.31mlお
よび水酸化ナトリウム0.18ｇをエタノール４mlに
溶解させ、室温で30分、ついで50℃で１時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合溶
媒に溶解させる。有機層を分取し、水20mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をエタノールおよびジエチルエーテルの
混合溶媒で結晶化させれば、融点48〜50℃を示す
無色針状晶の２−〔９−（イミダゾール−１−イ
ル）ノニルチオ〕エタノール0.42ｇ（収率、70.0
％）を得る。 IR（KBr）cm-1：3150 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜2.00（14H，ｍ）、 2.55（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 2.74（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 3.78（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 3.97（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、 4.20（1H，ｓ）、 7.00（1H，bs）、 7.12（1H，bs）、 7.57（1H，bs） 参考例 ２ (1) 金属ナトリウム0.28ｇをエチレングリコール
5.0mlに溶解させ、室温で９−（ピリジン−３−
イル）ノニルクロリド・塩酸塩0.69ｇおよびジ
メチルスルホキシド2.2mlの混合液を滴下し、
110℃で１時間反応させる。ついで、氷冷下で
水50mlを加え、2N−塩酸でPH７に調整した後、
トルエン20mlで抽出する。抽出液を水30mlおよ
び飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；トル
エン：酢酸エチル（容量比５：１）〕で精製す
れば、無色油状の２−〔９−ピリジン−３−イ
ル）ノニルオキシ〕エタノール0.46ｇ（収率
60.5％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：3350 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.82（14H，ｍ）、 2.60（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.35〜3.86（7H，ｍ）、 7.03〜7.62（2H，ｍ）、 8.26〜8.63（2H，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ ２−〔９−（イミダゾール−１−イル）ノニル
オキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3420〜3200 NMR（CDCl3）δ値： 0.75〜2.10（14H，ｍ）、 3.25〜4.13（8H，ｍ）、 4.22（1H，ｓ）、 6.98（1H，bs）、 7.09（1H，bs）、 7.53（1H，ｓ） Γ ２−〔７−（イミダゾール−１−イル）ヘブチ
ルオキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3375 Γ ２−〔４−（イミダゾール−１−イル）ブチル
オキシ〕エタノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3400〜3300 Γ ２−〔６−（イミダゾー〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エタノール
（淡褐色結晶） 融点：67℃ IR（KBr）cm-1：3150 NMR（CDCl3）δ値： 1.02〜2.15（8H，ｍ）、 2.55〜3.05（2H，ｍ）、 3.15〜3.85（7H，ｍ）、 6.15〜6.85（2H，ｍ）、 7.15〜7.45（2H，ｍ）、 8.05（1H，ｓ） (2) エチレングリコールの代りにトリメチレング
リコールまたはジエチレングリコールを用いて
(1)と同様に反応させ、つぎの化合物を得た。 Γ ３−〔９−（イミダゾール−１−イル）ノニル
オキシ〕プロパノール（無色油状） IR（フイルム）cm-1：3400〜3290 Γ ２−〔２−〔４−（イミダゾール−１−イル）
ブチルオキシ〕エチルオキシ〕エタノール（無
色油状） IR（フイルム）cm-1：3375 NMR（CDCl3）δ値： 1.23〜2.22（4H，ｍ）、 3.18〜4.25（12H，ｍ）、 4.53（1H，ｓ）、 7.07（1H，bs）、 7.15（1H，bs）、 7.68（1H，ｓ） Γ ２−〔２−〔５−（ピリジン−３−イル）ペン
チルオキシ〕エチルオキシ〕エタノール（無色
油状） IR（フイルム）cm-1：3350 参考例 ３ ２−〔６−（インダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−
５−イル）ヘキシルオキシ〕エタノール0.44ｇを
エタノール20mlおよび濃塩酸５mlの混合液に溶解
させ、これに10％パラジウム炭素0.70ｇを加えて
水素雰囲気下（５気圧）に室温で８時間攪拌させ
る。反応液を過し、減圧下に液を濃縮すれ
ば、２−〔６−（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキ
シルオキシ〕エタノール・塩酸塩〔無色油状、
IR（フイルム）cm-1：3400〕を得る。この化合物
をクロロホルム10mlに溶解させ、室温でアンモニ
アガスを20分間導入する。析出した塩化アンモニ
アを去し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させ、これに
トリエチルアミン１滴を加えた後、ジケテン0.11
mlおよび無水テトラヒドロフラン１mlの混合液を
加熱還流下で滴下し、同温度で１時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲ
ルＣ−200、溶出溶媒；クロロホルム：エタノー
ル（容量比30：１）〕で精製すれば、無色油状の
アセト酢酸−２−〔６−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−５−イ
ル）ヘキシルオキシ〕エチルエステル0.39ｇ（収
率66.5％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：1740，1720 NMR（CDCl3）δ値： 1.15〜2.15（14H，ｍ）、 2.24（3H，ｓ）、 2.55〜2.90（2H，ｍ）、 3.25〜3.75（6H，ｍ）、 3.84〜4.40（3H，ｍ）、 6.62（1H，ｓ）、 7.38（1H，ｓ） 実施例 １ (1) ２−〔９−（ピリジン−３−イル）ノニルオキ
シ〕エタノール0.56ｇを無水テトラヒドロフラ
ン８mlに溶解させ、トリエチルアミン１滴を加
える。この溶液にジケテン0.20mlおよび無水テ
トラヒドロフラン２mlの混合液を加熱還流下で
１時間を要して滴下し、同温度で１時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲル
Ｃ−200、溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
（容量比５：１）〕で精製すれば、無色油状のア
セト酢酸−２−〔９−（ピリジン−３−イル）ノ
ニルオキシ〕エチルエステル0.71ｇ（収率95.9
％）を得る。 IR（フイルム）cm-1：1745，1720 NMR（CCl4）δ値： 1.05〜1.85（14H，ｍ）、 2.22（3H，ｓ）、 2.62（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.20〜3.70（6H，ｍ）、 4.10〜4.35（2H，ｍ）、 7.06〜7.58（2H，ｍ）、 8.25〜8.53（2H，ｍ） (2) アセト酢酸−２−〔９−（ピリジン−３−イ
ル）ノニルオキシ〕エチルエステル0.71ｇ、３
−アミノクロトン酸エチルエステル0.34ｇおよ
び３−ニトロベンズアルデヒド0.29ｇをエタノ
ール８mlに溶解させ、加熱還流下で10時間反応
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光
シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；トルエン：酢
酸エチル（容量比５：１）〕で精製すれば、黄
色油状の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−〔２−〔９−（ピリジン
−３−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル0.91ｇ（収率75.8％）を
得る。 IR（KBr）cm-1：3330，1700，1530，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.85（17H，ｍ）、 2.39（6H，ｓ）、 2.65（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、 3.28〜3.73（4H，ｍ）、 3.85〜4.37（4H，ｍ）、 5.18（1H，ｓ）、 7.10〜8.30（7H，ｍ）、 8.35〜8.61（2H，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1710，1675，1535，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.83〜2.03（17H，ｍ）、 2.37（6H，ｓ）、 3.20〜3.70（4H，ｍ）、 3.78〜4.34（6H，ｍ）、 5.13（1H，ｓ）、 6.92（1H，bs）、 7.05（1H，bs）、 7.14〜8.28（6H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 143〜144℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔３−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルオキシ〕プロピル〕エステル
−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.70〜2.15（19H，ｍ）、 2.45（6H，ｓ）、 3.08〜3.59（4H，ｍ）、 3.70〜4.60（6H，ｍ）、 5.10（1H，ｓ）、 7.20〜8.40（8H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 114〜115℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔７−（イミダゾール−
１−イル）ヘブチルオキシ〕エチル〕エステル
−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1705，1675，1615，
1530，1350 NMR（CDCl3）δ値： 0.96〜2.04（13H，ｍ）、 2.29（3H，ｓ）、 2.39（3H，ｓ）、 3.26〜3.70（4H，ｍ）、 3.77〜4.34（6H，ｍ）、 5.15（1H，ｓ）、 6.98（1H，bs）、 7.11（1H，bs）、 7.24〜8.29（6H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒） 融点 140〜145℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔４−（イミダゾール−
１−イル）ブチルオキシ〕エチル〕エステル−
５−エチルエステル 黄色結晶（再結晶溶媒；アセトニトリル） 融点 152〜153℃ IR（KBr）cm-1：1690，1630，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 1.44〜2.10（4H，ｍ）、 2.42（6H，ｓ）、 3.39〜3.80（4H，ｍ）、 3.90〜4.40（6H，ｍ）、 5.22（1H，ｓ）、 6.99〜8.34（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔５−（ピリジン−
３−イル）ベンチルオキシ〕エチルオキシ〕エ
チル〕エステル−５−エチルエステル（黄色油
状） IR（フイルム）cm-1：3310，1690，1520，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.05〜1.85（9H，ｍ）、 2.35（6H，ｓ）、 2.68（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 3.30〜3.82（8H，ｍ）、 3.88〜4.37（4H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 7.07〜8.57（9H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔２−〔４−（イミダゾー
ル−１−イル）ブチルオキシ〕エチルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル（黄色
油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.23（ｔ，Ｊ＝7Hz） 0.93〜2.10（ｍ）（7H）、 2.33（3H，ｓ）、 2.42（3H，ｓ）、 3.35〜3.85（8H，ｍ）、 3.90〜4.39（6H，ｍ）、 5.18（1H，ｓ）、 6.97〜8.32（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−
１−イル）ノニルチオ〕エチル〕エステル−５
−エチルエステル（黄色粉末） IR（KBr）cm-1：3320，1690，1525，1345 NMR（CDCl3）δ値： 1.00〜1.98（17H，ｍ）、 2.39（ｓ） 2.15〜2.96（ｍ）（10H）、 3.80〜4.40（6H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 6.90〜8.30（8H，ｍ） 塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールお
よびジエチルエーテルの混合溶媒） 融点 118〜120℃ Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリジン−５−イル）ヘキシルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル
（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1690，1640，1620，
1520，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、 1.2〜2.05（8H，ｍ）、 2.36（6H，ｓ）、 2.65〜3.05（2H，ｍ）、 3.16〜3.70（4H，ｍ）、 3.80〜4.32（4H，ｍ）、 5.10（1H，ｓ）、 6.36（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz）、 6.70（1H，ｑ，Ｊ＝9Hz，6Hz）、 7.0〜8.15（8H，ｍ） Γ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−〔６−（５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−５−イル）ヘキシルオキシ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm-1：1740，1690，1630，
1525，1350 NMR（CDCl3）δ値： 1.08〜2.28（17H，ｍ）、 2.38（3H，ｓ）、 2.42（3H，ｓ）、 2.60〜3.0（2H，ｍ）、 3.28〜3.78（4H，ｍ）、 3.80〜4.40（5H，ｍ）、 5.16（1H，ｓ）、 6.75（1H，ｓ）、 7.10〜8.30（6H，ｍ） 製剤例 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−〔２−〔９−（イミダゾール−１−イル）
ノニルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチルエ
ステル25mgを含有する錠剤を、下記添加剤を用い
て、自体公知の方法で調製する。 1000錠について： 上記化合物 25ｇ セルロース 70ｇ ラクトース 78ｇ トウモロコシ澱粉 70ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 水 適量
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R1およびR5は、同一または異なつて
低級アルキル基を；R2は、ピリジル、イミダゾ
リル、イミダゾピリジルまたはテトラヒドロイミ
ダゾピリジル基を；R3は、ニトロ基で置換され
たフエニル基を；R4は、エステル化されたカル
ボキシル基を；Ａは、アルキレンまたはアルキレ
ンオキシアルキレン基を；Ｘは、酸素または硫黄
原子を；およびｎは、４から10の整数を、それぞ
れ示す。」 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体お
よびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12449484A JPS615076A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12449484A JPS615076A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615076A JPS615076A (ja) | 1986-01-10 |
| JPH0564150B2 true JPH0564150B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=14886882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12449484A Granted JPS615076A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS615076A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0411394U (ja) * | 1990-05-22 | 1992-01-30 | ||
| CN100447142C (zh) * | 2002-11-18 | 2008-12-31 | 诺瓦提斯公司 | 咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治疗醛固酮所介导疾病的方法 |
-
1984
- 1984-06-19 JP JP12449484A patent/JPS615076A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS615076A (ja) | 1986-01-10 |
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