JPH0565273A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗潰瘍剤として有用なカルボスチリル誘導
体の製造中間体として有用な化合物を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 [式中Ｒ¹はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、フェニル低級アルキル;Ｒ²はＨ、ハロゲン、
ＯＨ、非置換またはハロゲン置換ベンゾイルオキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ;ＲはＯＨ、ハロゲン、低
級アルカノイルオキシ、または基 【化２】 Ｒ⁷は低級アルキル;Ｒ⁸は低級アルカノイル;Ｒ⁹は低級
アルキル;Ａは低級アルキレン、nは０または１;カルボ
スチリル骨格の３位と４位間は一重結合または二重結合
を示す]で示されるカルボスチリル誘導体およびその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルボスチリル
誘導体、さらに詳しくは、一般式

【化３】 [式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基またはフェニル低級アルキル
基;Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換また
はハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基;Ｒは水酸基、ハロゲン原子、低
級アルカノイルオキシ基、または基

【化４】 Ｒ⁷は低級アルキル基;Ｒ⁸は低級アルカノイル基;Ｒ⁹は
低級アルキル基;Ａは低級アルキレン基;nは０または１
を示し、置換の式−(Ａ)n−ＣＨ₂Ｒの置換位置はカルボ
スチリル骨格の３,４,５または６位のいずれかであり、
またカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は一重結
合または二重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘
導体およびその塩に関する。

【０００２】上記本発明の化合物は、下記一般式で示さ
れる、優れた抗潰瘍作用を有する、カルボスチリル誘導
体の合成中間体として有用である。

【化５】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａおよびnは前記に同じ、Ｒ³は水酸
基、アミノ基、シクロアルキル低級アルキルアミノ基
(該シクロアルキル環はカルボキシ基または低級アルコ
キシカルボニル基で置換していてもよい)、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
ベンゾイル低級アルコキシ基または低級アルカノイルオ
キシ低級アルコキシ基;Ｒ⁴は水素原子、置換基として低
級アルキル基またはハロゲン原子を有することのあるフ
ェニルスルホニル基、低級アルキル基、フェニル環上に
置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニル
低級アルキル基または基−ＣＯＲ⁶(Ｒ⁶は置換基として
アミノ基またはフェニル低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基を有することのある低級アルキル基、置換基として
アミノ低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ低級アルキル基を有することのあるシク
ロアルキル基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水
酸基およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、フェニル環上に置換基としてハ
ロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル
基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば
れるヘテロ原子を１または２個有する５員または６員の
不飽和複素環基で該複素環は低級アルキル基で置換され
ていてもよい);Ｒ⁵は水素原子または置換基として低級
アルキル基またはハロゲン原子を有することのあるフェ
ニルスルホニル基;Ａは低級アルキレン基;nは０または
１を示し、置換基の式

【化６】 における点線は一重結合または二重結合であることを意
味し、かつこの置換基の置換位置はカルボスチリル骨核
の３,４,５,６,７または８位のいずれかである。またカ
ルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は一重結合また
は二重結合を示す]。

【０００３】上記の目的化合物は抗潰瘍作用を有し、例
えば胃潰瘍、十二指潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療剤
として有用である。該目的化合物は、とくに、実験酢酸
潰瘍や焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防
および治療効果を有する点に特徴があり、しかも毒性お
よび副作用が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤であ
る。本発明の化合物はまた、内因性プロスタグランジン
Ｅ₂量を増加させる作用を有し、プロスタグランジンＥ₂
に由来する薬効、例えば、潰瘍の予防および治療薬など
として有用である。

【０００４】本明細書において、低級アルキルとしては
炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、低級アル
ケニルとしては炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アル
ケニル、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキ
セニルなど、さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜
６個の直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メ
チル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニ
ルなどが挙げられる。

【０００５】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメ
チレン、１−メタルトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレンなどの炭素数１〜６個の
直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられる。

【０００６】フェニル低級アルキルとしては、そのアル
キル部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル
であるフェニルアルキル、例えばベンジル、２−フェニ
ルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１,１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピルなどが挙げら
れ、シクロアルキルとしては炭素数３〜８個のシクロア
ルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルなどが挙げられる。

【０００７】低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の
直鎖または分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げら
れ、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素が挙げられる。

【０００８】フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ
基としては、アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシであるフェニルアルコキシカルボ
ニルアミノであって、例えばベンジルオキシカルボニル
アミノ、２−フェニルエトキシカルボニルアミノ、１−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、３−フェニルプロ
ポキシカルボニルアミノ、４−フェニルブトキシカルボ
ニルアミノ、１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシ
カルボニルアミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボ
ニルアミノ、６−フェニルヘキシルオキシカルボニルア
ミノ、２−メチル−３−フェニルプロポキシカルボニル
アミノなどが例示される。しかして、アミノ基またはフ
ェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基を有している
ことのある低級アルキルとしては、置換基のない場合は
前記のごとき低級アルキルが挙げられ、置換基を有する
場合は、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、２−
または３−アミノプロピル、１−メチル−２−アミノエ
チル、２−、３−または４−アミノブチル、１,１−ジ
メチル−２−アミノブチル、２−または３−アミノペン
チル、４−アミノヘキシル、ベンジルオキシカルボニル
アミノメチル、２−ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チル、２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、４−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチル、３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノブチル、５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノペンチル、６−ベンジルオキシカルボニル
アミノヘキシル、２−フェニルエトキシカルボニルアミ
ノメチル、１−フェニルエトキシカルボニルアミノメチ
ル、２−(２−フェニルエトキシカルボニルアミノ)エチ
ル、３−(１−フェニルエトキシカルボニルアミノ)プロ
ピル、２−(３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ)
エチル、４−(４−フェニルブトキシカルボニルアミノ)
ブチル、２−(５−フェニルペンチルオキシカルボニル
アミノ)エチル、２−(６−フェニルヘキシルオキシカル
ボニルアミノ)エチル、１,１−ジメチル−２−(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)エチル、(１,１−ジメチル
−２−フェニルエトキシカルボニルアミノ)メチルなど
のアミノ基またはアルコキシ部分の炭素数が１〜６個の
フェニルアルコキシカルボニルアミノ基を有する炭素数
１〜６個のアルキル基が挙げられる。

【０００９】フェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロお
よびアミノから選ばれる基を１〜３個有することのある
フェニルとしては、例えばフェニル、２−、３−または
４−クロロフェニル、２−、３−または４−フルオロフ
ェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２−、
３−または４−ヨードフェニル、３,５−ジクロロフェ
ニル、２,６−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェ
ニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジブロモフ
ェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、
３−または４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、３−イソプロピルフェニル、２−ブチルフェニル、
４−ヘキシルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−te
rt−ブチルフェニル、３,４−ジメチルフェニル、２,５
−ジメチルフェニル、２−、３−または４−メトキシフ
ェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、３−
プロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３
−ブトキシフェニル、２−ペンチルオキシフェニル、４
−tert−ブトキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニ
ル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジエトキシフ
ェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２−、３−また
は４−ニトロフェニル、２,４−ジニトロフェニル、２
−、３−または４−アミノフェニル、２,４−ジアミノ
フェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、２−クロ
ロ−６−メチルフェニル、２−メトキシ−３−クロロフ
ェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５−
トリメチルフェニル、３,４,５−トリクロロフェニル、
２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、３,４−ジ
ヒドロキシフェニル、２,６−ジヒドロキシフェニルな
どのフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素数
１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ
基、水酸基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる基を
１〜３個有することのあるフェニル基が挙げられる。

【００１０】フェニル環上にハロゲン原子を有すること
のあるフェニル低級アルキル基としては、置換基のない
場合は前記のフェニル低級アルキル基が挙げられ、置換
基のある場合は、例えば２−、３−または４−クロロベ
ンジル、２−、３−または４−フルオロベンジル、２
−、３−または４−ブロモベンジル、２−、３−または
４−ヨードベンジル、３,５−ジクロロベンジル、２,６
−ジクロロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、３,４
−ジフルオロベンジル、３,５−ジブロモベンジル、３,
４,５−トリクロロベンジル、２−(３−クロロフェニ
ル)エチル、２−(３,４−ジブロモフェニル)エチル、２
−(４−ヨードフェニル)エチル、１−(２−ブロモフェ
ニル)エチル、１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル、
１−(４−クロロフェニル)エチル、３−(２−フルオロ
フェニル)プロピル、３−(３,４,５−トリクロロフェニ
ル)プロピル、４−(４−クロロフェニル)ブチル、１,１
−ジメチル−２−(３−ブロモフェニル)エチル、５−
(２,４−ジクロロフェニル)ペンチル、５−(２−ヨード
フェニル)ペンチル、６−(４−フルオロフェニル)ヘキ
シル、６−(２,６−ジクロロフェニル)ヘキシル、２−
メチル−３−(４−クロロフェニル)プロピルなどのフェ
ニル環上の置換基としてハロゲン原子１〜３個を有し、
かつアルキル部分の炭素数１〜６個のフェニルアルキル
基が挙げられる。

【００１１】シクロアルキル環上に置換基としてフェニ
ル低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル基また
はアミノ低級アルキル基を有することのあるシクロアル
キル基としては、置換基のない場合は前記のごときシク
ロアルキル基が挙げられ、置換基を有する場合は、例え
ば２−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロプ
ロピル、３−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チル)シクロブチル、３−(２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノプロピル)シクロペンチル、３−(４−ベンジル
オキシカルボニルアミノブチル)シクロヘキシル、４−
(３−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)シクロヘ
キシル、２−(５−ベンジルオキシカルボニルアミノペ
ンチル)シクロヘキシル、３−(６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノヘキシル)シクロヘプチル、４−(６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノヘキシル)シクロヘプチ
ル、５−(２−フェニルエトキシカルボニルアミノメチ
ル)シクロヘプチル、４−(１−フェニルエトキシカルボ
ニルアミノメチル)シクロオクチル、２−[２−(２−フ
ェニルエトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロオクチ
ル、２−[３−(１−フェニルエトキシカルボニルアミ
ノ)プロピル]シクロプロピル、３−[２−(３−フェニル
プロポキシカルボニルアミノ)エチル]シクロブチル、３
−[４−(４−フェニルブトキシカルボニルアミノ)ブチ
ル]シクロペンチル、４−[２−(５−フェニルペンチル
オキシカルボニルアミノ)エチル]ヘキシル、２−[２−
(６−フェニルヘキシルオキシカルボニルアミノ)エチ
ル]シクロヘキシル、３−[１,１−ジメチル−２−(ベン
ジルオキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキシル、
４−[１,１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニ
ルアミノ]シクロヘキシル、２−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルシクロオクチル、４−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルシクロヘキシル、３−アミノメチルシクロプ
ロピル、３−(２−アミノエチル)シクロブチル、４−
(１−アミノエチル)シクロペンチル、２−(３−アミノ
プロピル)シクロヘキシル、３−(４−アミノブチル)シ
クロヘキシル、４−アミノメチルシクロヘキシル、３−
(５−アミノペンチル)シクロヘプチル、３−(６−アミ
ノヘキシル)シクロオクチル基等の前記したアミノ基ま
たはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基を有す
る低級アルキルが炭素数３〜８のシクロアルキル環上に
置換した置換アルキル基が挙げられる。 低級アルコキ
シカルボニル基としてはアルコキシ部分が炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げら
れる。

【００１２】アミノ低級アルキル基としては、そのアル
キル部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル
であるアミノアルキル、例えばアミノメチル、２−アミ
ノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４
−アミノブチル、１,１−ジメチル−２−アミノエチ
ル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、２−メ
チル−３−アミノプロピルなどが挙げられる。

【００１３】窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選
ばれたヘテロ原子を１または２個有する５員または６員
の低級アルキル基が置換していることのある飽和または
不飽和の複素環基としては、ピリジル、２−メチルピリ
ジル、３−エチルピリジル、４−ブチルピリジル、チエ
ニル、２−メチルチエニル、３−プロピルチエニル、ピ
リミジニル、２−ペンチルピリミジニル、テトラヒドロ
ピラニル、２−ヘキシルテトラヒドロピラニル、ピロリ
ル、３−メチルピロリル、ピロリジニル、３−エチルピ
ロリジニル、ジヒドロピリジル、４−プロピルジヒドロ
ピリジル、１−ピペリジニル、４−ブチル−１−ピペリ
ジニル、１−ピラジニル、４−ペンチル−１−ピラジニ
ル、ピラゾリル、３−メチルピラゾリル、４−エチルピ
ラゾリル、イミダゾリル、２−プロピルイミダゾリル、
４−ペンチルイミダゾリル、イミダゾリジニル、４−ヘ
キシルイミダゾリジニル、ピリダジニル、４−メチルピ
リダジニル、ピラジニル、２−エチルピラジニル、１−
ピペラジル、４−プロピル−１−ピペラジル、オキサゾ
リル、４−ブチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、４
Ｈ−１,４−オキサジニル、１−モルホリニル、３−ヘ
キシルモルホリニル、チアゾリル、４−メチルチアゾリ
ル、２−エチルチアゾリル、５−プロピルチアゾリル、
イソチアゾリル、３−メチルイソチアゾリル、４Ｈ−
１,４−チアジニル、２−エチル−４Ｈ−１,４−チアジ
ニル、フリル、３−メチルフリル、２−エチルフリル、
テトラヒドロフリル、２−メチルテトラヒドロフリル、
２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、４
Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、テト
ラヒドロチエニル、２−ブチルテトラヒドロチエニル、
チアニル、４−メチルチアニル、１,４−ジチアン−２
−イルなどが挙げられる。

【００１４】置換基としてシクロアルキル低級アルキル
基(該シクロアルキル基には、置換基としてカルボキシ
基または低級アルコキシカルボニル基が置換していても
よい)が置換していてもよいアミノ基としては、アルキ
ル部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルで
あって、シクロアルキル部分が炭素数３〜８個のシクロ
アルキル(該シクロアルキル環上には置換基としてカル
ボキシルまたはアルコキシル部分が炭素数１〜６個のア
ルコキシカルボニル基が置換していてもよい)であっ
て、例えば、アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２
−シクロブチルエチルアミノ、１−シクロペンチルエチ
ルアミノ、３−シクロヘキシルプロピルアミノ、４−シ
クロヘプチルブチルアミノ、５−シクロオクチルペンチ
ルアミノ、６−シクロヘキシルヘキシルアミノ、シクロ
ヘキシルメチルアミノ、２−メチル−３−シクロヘキシ
ルプロピルアミノ、(２−カルボキシシクロプロピル)メ
チルアミノ、２−(３−カルボキシシクロブチル)エチル
アミノ、１−(３−カルボキシシクロペンチル)エチルア
ミノ、３−(２−カルボキシシクロペンチル)プロピルア
ミノ、４−(３−カルボキシシクロヘキシル)ブチルアミ
ノ、５−(４−カルボキシシクロヘキシル)ペンチルアミ
ノ、６−(２−カルボキシシクロヘキシル)ヘキシルアミ
ノ、(３−カルボキシシクロヘプチル)メチルアミノ、２
−(４−カルボキシシクロヘプチル)エチルアミノ、１−
(５−カルボキシシクロヘプチル)エチルアミノ、３−
(４−カルボキシシクロオクチル)プロピルアミノ、４−
(２−カルボキシシクロオクチル)ブチルアミノ、(４−
カルボキシシクロヘキシル)メチルアミノ、6-(２−メトキシカ
ルボニルシクロプロピル)ヘキシルアミノ、５−(３−エ
トキシカルボニルシクロブチル)ペンチルアミノ、４−
(３−プロポキシカルボニルシクロペンチル)ブチルアミ
ノ、３−(４−メトキシカルボニルシクロヘキシル)プロ
ピルアミノ、２−(２−n−ブトキシカルボニルシクロヘ
キシル)エチルアミノ、１−(３−ヘキシルオキシカルボ
ニルシクロヘキシル)エチルアミノ、(３−エトキシカル
ボニルシクロヘキシル)メチルアミノ、２−メチル−３
−(２−プロポキシカルボニルシクロヘプチル)プロピル
アミノ、(５−メトキシカルボニルシクロオクチル)メチ
ルアミノ、(４−メトキシカルボニルシクロヘキシル)メ
チルアミノなどが挙げられる。

【００１５】低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基としては、各々のアルコキシ部分が炭素数１〜６個の
直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニルアルコキシ基
で、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキ
シカルボニルエトキシ、１−メトキシカルボニルエトキ
シ、３−メトキシカルボニルプロポキシ、４−メトキシ
カルボニルブトキシ、１,１−ジメチル−２−メトキシ
カルボニルエトキシ、５−メトキシカルボニルペンチル
オキシ、６−メトキシカルボニルヘキシルオキシ、２−
メチル−３−メトキシカルボニルプロポキシ、エトキシ
カルボニルメトキシ、３−エトキシカルボニルプロポキ
シ、６−エトキシカルボニルヘキシルオキシ、２−プロ
ポキシカルボニルエトキシ、４−プロポキシカルボニル
ブトキシ、５−ブトキシカルボニルペンチルオキシ、ペ
ンチルオキシカルボニルメトキシ、１−ペンチルオキシ
カルボニルエトキシ、１,１−ジメチル−２−ヘキシル
オキシカルボニルエトキシ、３−ヘキシルオキシカルボ
ニルプロポキシなどが挙げられる。

【００１６】ベンゾイル低級アルコキシ基としては、そ
のアルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖
アルコキシであるベンゾイルアルコキシであって、例え
ば、ベンゾイルメトキシ、２−ベンゾイルエトキシ、１
−ベンゾイルエトキシ、３−ベンゾイルプロポキシ、４
−ベンゾイルブトキシ、１,１−ジメチル−２−ベンゾ
イルエトキシ、５−ベンゾイルペンチルオキシ、６−ベ
ンゾイルヘキシルオキシ、２−メチル−３−ベンゾイル
プロポキシなどが挙げられる。

【００１７】低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ基
としては、そのアルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖アルカノイルオキシであるアルカノイルオ
キシアルコキシであって、例えば、アセチルオキシメト
キシ、２−アセチルオキシエトキシ、１−アセチルオキ
シエトキシ、３−アセチルオキシプロポキシ、４−アセ
チルオキシブトキシ、１,１−ジメチル−２−アセチル
オキシエトキシ、５−アセチルオキシペンチルオキシ、
６−アセチルオキシヘキシルオキシ、２−メチル−３−
アセチルオキシプロポキシ、プロピオニルオキシメトキ
シ、３−プロピオニルオキシプロポキシ、６−プロピオ
ニルオキシヘキシルオキシ、２−ブチリルオキシエトキ
シ、４−ブチリルオキシブトキシ、５−ペンタノイルオ
キシペンチルオキシ、ペンタノイルオキシメトキシ、t
−ブチルカルボニルオキシメトキシ、２−(t−ブチルカ
ルボニルオキシ)エトキシ、１−(t−ブチルカルボニル
オキシ)エトキシ、３−(t−ブチルカルボニルオキシ)プ
ロポキシ、４−(t−ブチルカルボニルオキシ)ブトキ
シ、１,１−ジメチル−２−(t−ブチルカルボニルオキ
シ)エトキシ、ヘキサノイルオキシメトキシ、３−ヘキ
サノイルオキシプロポキシ、６−(t−ブチルカルボニル
オキシ)ヘキシルオキシなどが挙げられる。

【００１８】置換基としては低級アルキル基またはハロ
ゲン原子を有することのあるフェニルスルホニル基とし
ては置換基として炭素数１〜６のアルキル基またはハロ
ゲン原子を有することのあるフェニルスルホニル基を挙
げることができ、例えば、フェニルスルホニル、４−メ
チルフェニルスルホニル、３−メチルフェニルスルホニ
ル、２−メチルフェニルスルホニル、２−エチルフェニ
ルスルホニル、３−エチルフェニルスルホニル、４−エ
チルフェニルスルホニル、３−イソプロピルフェニルス
ルホニル、４−ヘキシルフェニルスルホニル、２−n−
ブチルフェニルスルホニル、４−ペンチルフェニルスル
ホニル、２−、３−または４−クロロフェニルスルホニ
ル、２−、３−または４−ブロモフェニルスルホニル、
２−、３−または４−ヨードフェニルスルホニルなどを
挙げることができる。

【００１９】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子などを例示できる。置換基とし
てハロゲン原子を有することのあるベンゾイルオキシ基
としては、例えば、２−、３−または４−クロロベンゾ
イルオキシ、２−、３−または４−フルオロベンゾイル
オキシ、２−、３−または４−ブロモベンゾイルオキ
シ、２−、３−または４−ヨードベンゾイルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ基などを例示できる。

【００２０】また低級アルカノイルとしては、炭素数１
〜６個の直鎖または分枝鎖アルカノイル、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イルなどが挙げられる。前記目的化合物は光学異性体が
存在する。

【００２１】前記目的化合物は各種の方法で製造でき、
例えば下記反応式−Iに示す方法により製造できる。

【化７】

【００２２】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ａ、nおよびカル
ボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記と同じ。Ｒ
³は低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルコキシ、ベンゾイル低級アルコキシまたは低級アルカ
ノイルオキシ低級アルコキシ、Ｒ³"はアミノ基またはシ
クロアルキル低級アルキルアミノ基(該シクロアルキル
環にカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルが置換
していてもよい)、Ｒ⁴'は置換基として低級アルキルま
たはハロゲン原子を有することのあるフェニルスルホニ
ル、低級アルキルまたはフェニル環上に置換基としてハ
ロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル、
Ｒ⁷およびＲ⁹はそれぞれ低級アルキル、Ｒ⁸は低級アル
カノイルを示す]

【００２３】すなわち、式(２)の化合物を加水分解し、
所望によりその生成物をアシル化、エステル化、または
それらの組合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導
く。この化合物(２)を加水分解して式(１a)の化合物に
導く反応は、適当な加水分解触媒、例えば塩酸、臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸などの無機
酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩
などの無機アルカリ化合物の存在下に、無溶媒または適
当な溶媒中(例えば、水または水とメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコールとの混合溶媒)、５０〜１５
０℃、好ましくは７０〜１００℃にて、３〜２４時間程
度処理すればよい。

【００２４】化合物(１a)、(１c)または(１l)を式(３)
のカルボン酸を用いてアシル化することによりそれぞれ
対応する他の目的化合物(１b)、(１d)または(１m)に導
くことができるが、このアシル化は通常のアミド結合生
成反応に付すことにより達成される。この場合、該カル
ボン酸(３)は活性化された化合物を用いてもよい。

【００２５】アミド結合生成反応としてアミド結合生成
反応の条件を適用することが出来る。例えば(イ)混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸(３)にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物
(１a)、(１c)または(１l)を反応させる方法、(ロ)活性
エステル法または活性アミド法、すなわちカルボン酸
(３)を例えばp−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルなどの活性エステル、またはベンズ
オキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに
化合物(１a)、(１c)または(１l)を反応させる方法、
(ハ)カルボジイミド法、すなわちカルボン酸(３)に化合
物(１a)、(１c)または(１l)を例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水
剤の存在下に脱水結合させる方法、(ニ)カルボン酸ハラ
イド法、すなわちカルボン酸(３)をハライド体に誘導
し、これに化合物(１a)、(１c)および(１l)を反応させ
る方法、(ホ)その他の方法としてカルボン酸(３)を例え
ば無水酢酸などの脱水剤により、カルボン酸無水物と
し、これに化合物(１a)、(１c)または(１l)を反応させ
る方法、カルボン酸(３)と例えば低級アルコールとのエ
ステルに化合物(１a)、(１c)または(１l)を高圧高温下
に反応させる方法などを挙げることができる。またカル
ボン酸(３)をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロ
ホスフェートなどのリン化合物で活性化し、これに化合
物(１a)(１c)または(１l)を反応させる方法も採用され
うる。混合酸無水物法において使用されるアルキルハロ
カルボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロム
ギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、ク
ロルギ酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水物は
通常のショッテン−バウマン反応により得られ、これを
通常単離することなく化合物(１a)(１c)または(１l)と
反応させることにより本発明化合物(１b)、(１d)または
(１m)が製造される。ショッテン−バウマン反応は通常
塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性
化合物としてはショッテン−バウマン反応に慣用の化合
物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１,５−ジアザ
ビシクロ[４.３.０]ノネン−５(ＤＢＮ)、１,５−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデセン−５(ＤＢＵ)、１,４
−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)など
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基があげら
れる。該反応は−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜
５０℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０時間程
度、好ましく５分〜２時間である。得られた混合酸無水
物と化合物(１a)、(１c)または(１l)との反応は−２０
℃〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５０℃にて５分〜
１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくてもよいが、
一般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒は混合酸無水
物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどの
ハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該
法におけるカルボン酸(３)、アルキルハロカルボン酸お
よび化合物(１a)、(１c)または(１l)の使用割合は通常
少くとも当モルづつ使用されるが、カルボン酸(３)に対
してアルキルハロカルボン酸および化合物(１a)、(１c)
または(１l)を１〜２倍モル用いるのが好ましい。

【００２６】上記(ロ)の活性エステル法または活性アミ
ド法は、例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミド
を用いる場合を例にとれば、反応に影響を与えない適当
な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様
の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリドンなどを用い、
０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃にて、０.５
〜７５時間反応させることにより行なわれる。この場
合、化合物(１a)、(１c)または(１l)とベンズオキサゾ
リン−２−チオンアミドとの使用割合は、前者に対して
後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モルとする。

【００２７】またＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルを用いる場合は、適当な塩基、例えば後記カルボン酸
ハライド法に用いられるものと同様の塩基を用いると反
応は有利に進行する。

【００２８】上記(ハ)のカルボン酸ハライド法は、カル
ボン酸(３)にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハ
ライドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、ま
たは単離精製することなく、これに化合物(１a)、(１c)
または(１l)を反応させて行なわれる。

【００２９】このカルボン酸ハライドと化合物(１a)、
(１c)または(１l)との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在
下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤と
しては通常塩基性化合物が用いられ、上記ショッテン−
バウマン反応に用いられる塩基化合物のほか、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラートなどのアルカリ金属アルコラートなどが挙げ
られる。なお、反応化合物の化合物(１a)、(１c)または
(１l)を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用さ
せることもできる。溶媒としては前記ショッテン−バウ
マン反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブなどのアルコール類、ピリジン、アセトン、アセ
トニトリルなど、またはそれらの２種以上の混合溶媒が
挙げられる。化合物(１a)、(１c)または(１l)とカルボ
ン酸ハライドとの使用割合は特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル用いられる。反応温度
は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０
℃で、一般に５分〜３０時間で反応は完結する。

【００３０】用いられるカルボン酸ハライドは、カルボ
ン酸(３)とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反
応させて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与
えないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどが挙げられる。ハロゲン化剤として
は、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常の
ハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンな
どが例示される。

【００３１】カルボン酸(３)とハロゲン化剤との使用割
合はとくに限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反
応を行う場合には、通常前者に対して、後者を大過剰
量、また溶媒中で反応を行う場合には、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは、２〜４
倍モル量を用いる。その反応温度および反応時間もとく
に限定されないが、通常室温〜１００℃程度、好ましく
は５０〜８０℃にて、３０分間〜６時間程度で行なわれ
る。

【００３２】またカルボン酸(３)をトリフェニルホスフ
ィンやジエチルクロロホスフェートなどのリン化合物で
活性化し、これに化合物(１a)、(１c)または(１l)を反
応させる方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に影響を与えないものならば何れも使用するこ
とができ、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該反応では化合物(１a)、(１c)または
(１l)自体が塩基性化合物として働くため、これを理論
量より過剰に用いることによって反応は良好に進行する
が、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネン−５
(ＤＢＮ)、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ
ン−５(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オ
クタン(ＤＡＢＣＯ)などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などの無機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜
１５０℃、好ましくは約０〜１００℃で、約１〜３０時
間行なうことにより達成される。化合物(１a)、(１c)ま
たは(１l)に対するリン化合物およびカルボン酸(３)の
使用割合は、それぞれ、通常少なくとも等モル量程度、
好ましくは１〜３倍モル量である。

【００３３】前記反応式−Ｉにおいて、化合物(１a)ま
たは(１b)を式(４)のアルコールを用いてエステル化す
ることによりそれぞれ対応する目的化合物(１c)または
(１d)に導くことができる。

【００３４】このエステル化反応は通常のエステル化反
応の反応条件がいずれも採用され、例えば(１)溶媒中脱
水剤の存在下に脱水縮合させるか、(２)酸性または塩基
性触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させる。(１)の方
法で使用される溶媒としては、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また脱水
剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。化合物
(１a)または(１b)に対するアルコール(４)の使用割合は
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１.５倍モルで
ある。脱水剤の使用割合は化合物(１a)または(１b)に対
して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１.５倍モ
ルである。反応温度は通常室温〜１５０℃、好ましくは
５０〜１００℃で、該反応は一般に１〜１０時間で終了
する。

【００３５】(２)の方法で用いられる酸性触媒として
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三
フッ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢
酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、p−トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸などの有機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水
物、トリフロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水
物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタールなどが
例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒
として用いることができる。塩基性触媒としては公知の
ものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩
基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルコラートが挙げられる。本反応は無溶媒もしくは
溶媒中のいずれでも進行する。用いられる溶媒として
は、通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効に使
用でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのエ
ーテル類が挙げられる。さらに上記反応は無水塩化カル
シウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リン
などの乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物(１a)または(１b)とアルコール(４)との使
用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選択できる
が、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過剰に用い、
溶媒を用いる場合には前者に対して後者を等モル〜５倍
モル、好ましくは等モル〜２倍モル用いる。反応温度は
特に限定されないが、通常−２０〜２００℃程度、好ま
しくは０〜１５０℃程度であり、反応時間は通常１〜２
０時間程度である。

【００３６】なお、前記反応式−Ｉにおいて、式(１
b)、(１c)、(１d)、(１n)、(１l)または(１m)の化合物
を加水分解して式(１a)の化合物に導くこともでき、そ
の加水分解は化合物(２)の加水分解の場合と同様の条件
が採用されうる。化合物(１a)または(１b)のアミド化反
応は、前記化合物(１a)、(１c)または(１l)のアミド結
合生成反応と同様の条件で行なうことができる。

【００３７】化合物(１a)、(１c)または(１l)と化合物
(５)との反応は無溶媒または通常の不活性溶媒中で、室
温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１２０℃の温度条
件下、数時間〜２４時間程度行なわれる。不活性溶媒と
しては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテルな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールなどの低級アルコール類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトン、アセトニトリルなどの極性溶媒が用い
られる。上記反応は、より有利には、塩基性化合物を脱
酸剤として用いて行なわれる。該塩基化合物としては、
例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウムなどのアルカリ金属化合物、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリンなどの第
三級アミン類が例示される。また上記反応は、必要に応
じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ化アルカリ金属化合物またはヘキサメチ
ルリン酸トリアミドを添加して行ない得る。上記反応に
おける化合物(１a)、(１c)または(１l)と化合物(５)と
の使用割合はとくに限定されないが、通常、前者に対し
て後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル
である。

【００３８】上記化合物(１a)、(１c)または(１l)と化
合物(５)との反応で得られる化合物(１o)、(１p)または
(１q)を同様の条件下にさらにスルホニル化して一般式

【化８】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴'、Ａおよびnは前記と同
じ。Ｒ⁵'は置換基として低級アルキル基またはハロゲン
原子を有することのあるフェニルスルホニル基を示す]
で示される化合物に導くことができる。

【００３９】また式(１)の化合物中、Ｒ⁴が置換基とし
て低級アルキル基またはハロゲン原子を有することのあ
るフェニルスルホニル基である場合は、化合物(１a)と
化合物(３)との反応と同様の条件下にアシル化して一般
式

【化９】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ａおよびnは前記と
同じ]で示される化合物に導くことができる。

【００４０】さらに、前記化合物(１r)は、硫酸、塩
酸、臭化水素酸などの鉱酸の存在下に、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコー
ル類、または水と低級アルコール類との混合溶媒中、通
常、室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃にて３
０分間〜１５０時間程度反応させることにより一般式
(１o)の化合物に導くこともできる。

【００４１】前記目的化合物は、下記反応式−ＩＩに示
す方法によっても製造できる。

【化１０】

【００４２】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³'、Ｒ³"、Ｒ⁴'、
Ｒ⁶、Ｘ、Ａ、nおよびカルボスチリル骨核の３位と４位
間の結合は前記に同じ]

【００４３】すなわち、式(６)の化合物と式(７)の化合
物を反応させ、生じる中間体を加水分解し、所望により
その生成物を加水分解、アシル化、エステル化、または
それらの組合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導
く。

【００４４】該化合物(６)と化合物(７)との反応は塩基
性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができ
る。用いられる塩基性化合物としては、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などの無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロ
ピオン酸ナトリウムなどの脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
などの低級アルコールのアルカリ金属塩などが挙げられ
る。

【００４５】また溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ヘキ
サン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、さらに、水、酢
酸、無水酢酸、ピリジンなどが挙げられる。

【００４６】化合物(６)に対する化合物(７)の使用割合
は前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モルである。該反応は、通常５０〜２００
℃、好ましくは８０〜１５０℃にて、約３０分〜５時間
程度で終了する。

【００４７】上記化合物(６)と化合物(７)との反応によ
り、式

【化１１】

【００４８】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ａ、nおよびカル
ボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ]で
示される中間体が生じるが、このものは、例えば水−ア
セトン中で加熱還流することにより容易に加水分解され
て式(１b')の化合物が得られる。この化合物(１b')は、
前記反応式−Ｉにおける化合物(２)の加水分解と同様の
条件下に加水分解することにより容易に他の目的化合物
(１a')に導かれる。

【００４９】さらに、化合物(１b')または(１a')を、前
記反応式−Ｉにおけるエステル化反応と同様にして式
(４)の化合物を用いてエステル化することにより、それ
ぞれ化合物(１d')または(１c')に導くことができる。ま
た、化合物(１a')、(１c')または(１l')を、前記反応式
−Ｉにおけるアシル化反応と同様にして式(３)の化合物
を用いてアシル化することにより、それぞれ化合物(１
b')、(１d')または(１m')に導くことができる。また化
合物(１a')または(１b')を前記反応式−Ｉにおけるアミ
ド化反応と同様にしてアミド化することによりそれぞれ
化合物(１l')または(１n')に導くことができる。

【００５０】化合物(１a')、(１c')または(１l')と化合
物(５)との反応は、前記反応式−Ｉにおける化合物(１
a)、(１c)または(１l)と化合物(５)との反応と同様の条
件下に行なうことができる。さらに化合物(１c')、(１
d')、(１l')、(１m')または(１n')を反応式−Ｉにおけ
る化合物(２)の加水分解反応と同様の条件下に加水分解
して化合物(１a')に導くことができる。

【００５１】前記化合物(１a')、(１c')または(１l')と
化合物(５)との反応で得られる化合物(１o')、(１p')ま
たは(１q')を同様の条件下にさらにスルホニル化して一
般式

【化１２】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴'、Ｒ⁵'およびnは前記に同
じ]で示される化合物に導くことができる。

【００５２】また一般式(１)の化合物でＲ⁴が置換基と
して低級アルキル基またはハロゲン原子を有することの
あるフェニルスルホニル基で

【化１３】 の結合が２重結合である場合は、化合物(１a)と化合物
(３)との反応と同様の条件でアシル化して、一般式

【化１４】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵'、Ｒ⁶、Ａおよびnは前記に
同じ]で示される化合物に導びかれる。

【００５３】前記化合物(１r')は、前記(１r)の場合と
同様の条件下に処理して化合物(１o')に導くこともでき
る。

【００５４】本発明の化合物のうち、置換基

【化１５】 中の炭素間結合が一重結合の化合物は、下記反応式−Ｉ
ＩＩに示されるように、対応する二重結合を有する化合
物を還元することにより製造できる。

【化１６】

【００５５】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、n
およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記
に同じ]

【００５６】上記の還元反応は、通常、適当な還元触媒
の存在下に接触還元することにより行なわれる。用いら
れる還元触媒としては、例えば白金、酸化白金、パラジ
ウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどの通常の
接触還元用触媒が含まれ、その使用量は化合物(１')に
対し、通常約０.２〜０.５倍重量の範囲である。この接
触還元は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど
の溶媒中、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧の水素
雰囲気中、−３０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは０℃
〜室温付近にて、よく振り混ぜることにより行なわれ
る。

【００５７】さらに、本発明の化合物を下記反応式−Ｉ
Ｖ〜ＶＩに示す方法により他の本発明化合物に導くこと
もできる。

【化１７】 [式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、nおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ²'は低級
アルコキシを示す]

【００５８】上記反応式−ＩＶに示す化合物(１e)を化
合物(１f)に導く反応は、化合物(１e)を臭化水素酸水溶
液中で５０〜１５０℃にて５〜１０時間程度加熱処理す
ることにより行なわれる。

【化１８】

【００５９】[式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、nおよび
カルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同
じ。Ｒ¹'は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルまたはフェニル低級アルキルを示す]

【００６０】上記化合物(１g)のアルキル化反応は、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウ
ム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行
なわれる。用いられる溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アンモニア水などまたはそれらの混合溶媒が挙
げられる。アルキル化剤としては、一般式Ｒ¹'Ｘ(Ｒ¹'
は前記に同じ、Ｘはハロゲン原子)のハロゲン化アルキ
ル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などのジアルキル硫
酸、ベンジルp−トルエンスルホネート、メチルp−トル
エンスルホネートなどのトルエンスルホネート類などが
挙げられ、その使用割合は特に限定されないが、通常化
合物(１g)に対し少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜２倍モルである。該反応は通常０〜７０℃程度、好ま
しくは０℃〜室温付近で行なわれ、一般に３０分〜１２
時間程度で終了する。

【００６１】

【化１９】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａおよびnは前記に
同じ]

【００６２】上記の化合物(１i)を脱水素して化合物(１
k)に導く反応は、適当な溶媒中で脱水素剤で処理して行
なわれる。脱水素剤としては、例えば２,３−ジクロロ
−５,６−ジシアノベンゾキノン、２,３,５,６−テトラ
クロロベンゾキノン(一般名クロラニル)などのベンゾキ
ノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク
酸イミド、臭素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パ
ラジウム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネー
ニッケルなどの脱水素化触媒が挙げられる。その脱水素
剤の使用量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合
には、通常、化合物(１i)に対し１〜５倍モル、好まし
くは１〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場合
には一般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場合
にも通常等モル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコー
ル、ヘキサノールなどのアルコール類、酢酸などの極性
プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロト
ン性極性溶媒などが挙げられる。該反応は通常室温〜３
００℃、好ましくは室温〜２００℃で行なわれ、一般に
１〜４０時間程度で終了する。

【００６３】また化合物(１k)を還元すれば化合物(１i)
に導くことができ、この還元反応は通常の接触還元にお
ける条件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の
存在下に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジ
ウム炭素、プラチナ、ラネーニッケルなどの金属触媒が
挙げられ、通常の触媒量にて用いられる。用いられる溶
媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、酢酸エチル、またはこれらの混
合溶媒が挙げられる。該反応は常圧および加圧下のいず
れでも行ない得るが、通常、常圧〜２０kg／cm²、好ま
しくは常圧〜１０kg／cm²にて、０〜１５０℃、好まし
くは室温〜１００℃で行なわれる。

【００６４】一般式(１)の化合物でＲ²が水酸基である
化合物は、Ｒ²が低級アルコキシ基である化合物を臭化
水素酸水溶液中で加熱処理して脱アルキル化することに
よっても製造できる。また、Ｒ²が置換基としてハロゲ
ン原子を有することのあるベンゾイルオキシ化合物を加
水分解することによっても製造される。この加水分解は
適当な溶媒中酸または塩基性化合物の存在下にて行なわ
れる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどの低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、これらの
混合溶媒などを挙げることができる。酸としては例えば
塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸類を、また塩基性化
合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物などをそれぞ
れ挙げることができる。該反応は通常室温〜１５０℃、
好ましくは８０〜１２０℃にて好適に進行し、一般に１
〜１５時間程度で終了する。

【００６５】また、Ｒ²が低級アルコキシ基の化合物
は、対応するＲ²が水酸基の化合物をアルキル化するこ
とによっても得ることが出来る。この方法で用いられる
アルキル化剤としては、メチルアイオダイド、エチルク
ロライド、tert−ブチルブロマイドなどの低級アルキル
ハライドあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどが挙
げられ、その他ジアゾメタンなどのアルキル化剤を使用
することも出来る。該反応は、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、水、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの不活性溶媒を使用でき、下記アシル化反応で使用
される塩基性化合物の他に、酸化銀などを触媒として使
用できる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲で、アル
キル化剤の使用割合は、一般式[Ｉ]でＲ²が水酸基の化
合物に対して、１〜３倍モル量の範囲である。反応は１
〜１５時間程度で終了する。

【００６６】さらに、Ｒ²が置換基としてハロゲン原子
を有することのあるベンゾイルオキシ基のものは、対応
するＲ²が水酸基である化合物をアシル化(ベンゾイル
化)することによっても製造できる。そのアシル化剤と
しては、p−クロルベンゾイルクロライド、ベンゾイル
クロライド、ベンゾイルブロマイドなどの安息香酸ハラ
イド、安息香酸無水物、安息香酸などが挙げられる。該
アシル化剤として酸無水物または酸ハライドを用いる場
合には、アシル化反応は塩基性化合物の存在下に行なわ
れる。使用される塩基性化合物としては例えば金属ナト
リウム、金属カリウムなどのアルカリ金属およびこれら
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピ
リジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物などが挙
げられる、該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶
媒としては例えばアセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
水、ピリジンなどが挙げられる。アシル化剤は原料化合
物に対して少なくとも等モル用いられるが、一般には等
モル〜大過剰量用いるのがよい。また該反応は０〜１５
０℃で進行するが、一般には０〜８０℃で行なうのがよ
い。

【００６７】反応時間は、０.５〜１０時間程度で終了
する。またアシル化剤として安息香酸のような酸を使用
する場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸などの鉱
酸類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
エタンスルホン酸などのスルホン酸類を添加し、好まし
くは５０〜１２０℃に反応温度を維持することによりア
シル化反応は有利に進行する。

【００６８】なお、本発明の化合物(１)のうち、Ｒ¹が
水素原子でかつカルボスチリル骨核の３位と４位間の結
合が二重結合である化合物は下記の式で示されるように
ラクタム−ラクチム型の互変異性をとり得る。

【００６９】

【化２０】 [式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａおよびnは前記に同じ]

【００７０】一般式(１)で表わされる化合物のうち、酸
性基を有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムなどの金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナト
リウムメチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ
金属アルコラートなどが挙げられる。また一般式(１)で
表わされる化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通
常の薬理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。か
かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素
酸などの無機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息
香酸などの有機酸が挙げられる。

【００７１】上記の方法で製造される本発明の化合物
は、通常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィ、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィ、溶媒抽出法などにより容易に反応系より、単離、精
製できる。

【００７２】前記反応式−Ｉの方法において出発原料と
して用いられる式(２)の化合物は新規化合物であり、例
えば下記反応式−ＶＩＩに示す方法で製造できる。

【化２１】

【００７３】化合物(９)に化合物(１０)を反応させれば
所望の化合物(２)がえられる。この反応は適当な不活性
溶媒中、塩基性化合物の存在下に、室温〜２００℃、好
ましくは６０〜１２０℃にて１〜２４時間程度の条件で
行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、
ジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極
性溶媒が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの無
機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリ
ジン、キノリンなどの第３級アミン類などの広範囲のも
のが用いられる。上記の反応は、必要に応じて反応促進
剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨ
ウ化アルカリ金属化合物を添加して行なってもよい。化
合物(９)と化合物(１０)の使用割合は特に制限されない
が、通常前者に対して後者を等モル〜過剰量、好ましく
は等モル〜５倍モル、より好ましくは等モル〜１.２倍
モルである。

【００７４】式(２)の化合物を下記反応式−ＶＩＩＩお
よびＩＸに示す方法により他の式(２)の化合物に導くこ
ともできる。

【化２２】 [式中、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹'、Ｘ、Ａ、nおよびカ
ルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ]

【００７５】上記反応式−ＶＩＩＩおける化合物(２a)
とアルキル化剤との反応は前記反応式−Ｖにおける化合
物(１g)のアルキル化反応と同じ反応条件にて行なわれ
る。

【化２３】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ａおよびnは前記に
同じ]

【００７６】上記反応式−ＩＸにおける脱水素反応およ
び還元反応はいずれも前記反応式−ＶＩにおける化合物
(１i)の脱水素反応および化合物(１k)の還元反応と同じ
反応条件下に行なわれる。

【００７７】前記反応式−ＩＩにおける出発物質の式
(６)の化合物は一部公知であるが一部新規化合物を含
み、例えば下記反応式−Ｘに示す方法で製造できる。

【化２４】 [式中、Ｒ²は前記に同じ］

【００７８】上記反応式中、化合物（１１)を閉環させ
て化合物(１２)を導く反応は、Ｎ,Ｎ−置換ホルムアミ
ドと酸触媒(一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる)の
存在下に適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれ
る。ここで使用されるＮ,Ｎ−置換ホルムアミドとして
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルホ
ルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示でき
る。酸触媒としては、オキシ塩化リン、チオニルクロラ
イド、フオスゲンなどを例示できる。使用される溶媒と
しては、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、１,２
−ジクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、クロ
ロベンゼン、１,２−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭
化水素類などを例示できる。Ｎ,Ｎ−置換ホルムアミド
と酸触媒の使用量は、一般式(１１)の化合物に対して、
通常大過剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、後者
は５〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は通常
０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃付近で行なう
のがよい。反応は３〜２４時間程度で終了する。

【００７９】また化合物(１２)から化合物(６a)を得る
反応は、化合物(１２)を例えば塩酸、臭化水素酸などの
ハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの有
機酸の存在下に、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１
２０℃にて、０.５〜２４時間程度加熱することにより
達成される。

【００８０】前記反応式−ＶＩＩで出発物質として用い
られる化合物(９)は下記反応式−ＸＩの方法で製造され
る。

【化２５】

【００８１】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、nおよびカルボスチ
リル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ¹⁰は低
級アルキルまたは

【化２６】 Ｘはハロゲン原子を示す]

【００８２】上記反応式−ＸＩにおいて、化合物(１３)
と化合物(１４)との反応は、前記反応式−Ｉにおける化
合物(１a)または(１b)の化合物(４)によるエステル化反
応と全く同様の反応条件下に行なうことができる。

【００８３】該エステル化により得られた化合物(１５)
を還元して対応する化合物(１６)に導くことができる。
なおこの化合物(１６)は化合物(１３)を直接還元しても
得られる。これらの還元反応は、通常、水素化還元剤を
用いて行なわれる。その水素化還元剤としては、例えば
水素化硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
ジボランなどが挙げられ、その使用量は、通常、化合物
(１３)または(１５)に対して少なくとも等モル程度、好
ましくは等モル〜３倍モルの範囲である。水素化還元剤
として水素化アルミニウムリチウムを用いた場合には化
合物(１３)または(１５)と等重量用いるのが好都合であ
る。この還元反応は、通常、適当な溶媒、例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
グライムなどのエーテル類などを用い、約−６０〜５０
℃、好ましくは−３０〜室温にて、約１０分間〜５時間
程度で行なわれる。なお、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムやジボランを用いた場合にはエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどの無水の溶媒
を用いるのがよい。

【００８４】化合物(１６)をハロゲン化して化合物(９)
に導く反応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における
反応条件がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶
媒中または無溶媒にて化合物(１６)にハロゲン化剤を反
応させて行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例
えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、Ｎ,Ｎ
−ジエチル−１,２,２−トリクロルビニルアミド、五塩
化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリ
ドなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類などが挙げられる。化合物(１６)とハロゲン化
剤との使用割合は、前者に対して後者を少なくとも等モ
ル、通常は過剰量である。該反応は、通常、室温〜１５
０℃程度、好ましくは室温〜８０℃にて、１〜６時間程
度行なわれる。

【００８５】前記反応式−ＸＩにおける出発物質のカル
ボン酸化合物(１３)およびそのエステル化合物(１５)も
一部公知で新規化合物も含み、例えば下記反応式−ＸＩ
Ｉ〜ＸＶＩで示される方法により製造できる。

【化２７】 [式中、Ｒ²は前記に同じ、Ｒ¹¹は水素原子または低級ア
ルキルを示す］

【００８６】上記反応式において、化合物（１７)のニ
トロ基の還元反応は通常のニトロ基の還元反応条件がい
ずれも採用され、例えば(i)適当な溶媒中接触還元触媒
を用いて還元するか、(ii)適当な不活性溶媒中、金属ま
たは金属塩と酸、あるいは金属または金属塩とアルカリ
金属水酸化物、硫化物またはアンモニウム塩などとの混
合物を還元剤として用いて還元することにより行なわれ
る。

【００８７】(i)の接触還元による場合、用いられる溶
媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライムなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。接触還元触媒と
しては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム
炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル
などが挙げられる。これら触媒の使用量は、化合物(１
７)に対して０.０２〜１.００倍(重量)用いるのがよ
い。反応は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０℃〜室
温付近、水素圧１〜１０気圧で３０分〜１０時間程度行
なわれる。

【００８８】(ii)の方法を用いる場合には、還元剤とし
て鉄、亜鉛、錫または塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱
酸との組合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニ
ウムなどの硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウムな
どのアンモニウム塩などとの組合せが用いられる。使用
される不活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノー
ル、エタノール、ジオキサンなどが挙げられる。反応温
度、時間は用いられる触媒の種類により適宜選択され、
例えば硫酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場合には
５０〜１５０℃付近で３０分〜１０時間程度で有利に行
なわれる。還元剤の使用量は、通常、化合物(１７)に対
して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モルで
ある。

【００８９】化合物(１８)と化合物(１９)との反応は、
塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことがで
きる。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン、α−ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどのア
ミン類など広範囲のものが用いられる。溶媒としてはジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム
などのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などの低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。反応は
室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃にて１〜２
４時間程度行なわれる。化合物(１８)と化合物(１９)の
使用割合は特に制限されないが、通常前者に対して後者
を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル用い
る。

【００９０】

【化２８】 [式中、Ｒ²は前記に同じ。Ｒは低級アルキルを示す]

【００９１】上記の反応は、化合物(２０)をＲＣＯＸ
または(ＲＣＯ)₂Ｏ[式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を示す]と反応させて、化合物(２０a)にし、つづい
て加水分解することにより化合物(１３b)を得ることが
できる。一般式(２０)とＲＣＯＸまたは(ＲＣＯ)₂Ｏと
の反応は塩基性化合物の存在下または非存在下に行なわ
れる。使用される塩基性化合物としては例えば金属ナト
リウム、金属カリウムなどのアルカリ金属およびこれら
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいは
ピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物などが
挙げられる、該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれで
も進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサンなど
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられる。ＲＣ
ＯＸまたは(ＲＣＯ)₂Ｏの化合物の使用量は、一般式(２
０)の化合物に対して、少くとも等モル用いられるが、
一般には、等モル〜大過剰量用いるのがよい。また該反
応は、０〜２００℃で進行するが、一般には０〜１５０
℃で行なうのがよい。反応時間は、０.５〜１０時間程
度で終了する。

【００９２】一般式(２０a)の加水分解反応は、水溶液
中加水分解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機アルカリ化
合物の存在下に、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０
〜１００℃にて０.５〜１０時間程度加熱して行なわれ
る。

【００９３】

【化２９】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｘ、Ａ、nおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ¹²芳香族
アミン残基を示す]

【００９４】上記反応式において、化合物(２１)と芳香
族アミン(２２)との反応は、適当な溶媒中または無溶媒
下に行なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与えない
不活性のものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、
塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノールなどのアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが挙げ
られる。芳香族アミンとしては、ピリジン、キノリンな
どが例示できる。該芳香族アミンの使用量は、化合物
(２１)に対して少なくとも等モル、好ましくは大過剰量
で用いる。反応温度は５０〜２００℃、好ましくは７０
〜１５０℃であり、３〜１０時間程度で反応は終了す
る。えられた化合物(２３)の加水分解は、水中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下
に室温〜１５０℃にて１〜１０時間程度処理して行なわ
れる。

【００９５】また化合物(２３)の化合物(１４)によるエ
ステル化は塩基性化合物の存在下、溶媒中または無溶媒
にて反応させることにより行なわれる。使用される溶媒
としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性溶媒などを例示できる。使用さ
れる塩基性触媒としては、例えばトリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１,５
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネン−５(ＤＢＮ)、１,
５−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセン−５(ＤＢ
Ｕ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡ
ＢＣＯ)などの有機塩基および炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
無機塩基などを例示できる。ここで使用される塩基性化
合物の使用割合としては、一般式(２３)の化合物に対し
て、少くとも等モル、好ましくは１〜１.５倍モル量使
用するのがよい。一般式(１４)の化合物の使用割合は、
一般式(２３)の化合物に対して、少なくとも等モル、通
常大過剰量で使用するのがよい。反応温度は、通常室温
〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃付近であり、該
反応は一般に３０分〜１０時間で終了する。

【００９６】

【化３０】 [式中、Ｒ¹¹およびＸは前記に同じ、Ｘ'は水素原子また
はハロゲン原子を示す]

【００９７】上記反応式において、化合物(２４)と化合
物(２５)または(２６)との反応は一般にフリーデルクラ
フツ反応と呼ばれるものであり、通常、適当な溶媒中、
ルイス酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒として
はこの種の反応に通常使用されるものが有利に用いられ
る。例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、四塩化炭素などが挙げられる。ルイス酸としても通
常用いられるものがすべて使用され、例えば塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三
フッ化ホウ素、濃硫酸などが挙げられる。ルイス酸の使
用量は適宜決定されうるが、通常、化合物(２４)に対し
て２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルであり、
化合物(２５)または(２６)の使用量は化合物(２４)に対
して、通常、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜３
倍モルである。反応温度は通常−５０〜１２０℃程度、
好ましくは０〜７０℃であり、また反応時間は用いる原
料、触媒、反応温度などによっても異なるが、通常、３
０分〜２４時間程度である。

【００９８】得られた化合物(２７)のニトロ化は、通常
の芳香族化合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわ
れ、例えば適当な不活性溶媒中または無溶媒下にニトロ
化剤を作用させて行なう。不活性溶媒としては、例えば
酢酸、無水酢酸、濃硫酸などが挙げられ、またニトロ化
剤としては、例えば発煙硝酸、濃硝酸、硝酸と他の酸
(硫酸、発煙硫酸、リン酸、無水酢酸)との混酸、硝酸カ
リウム、硝酸ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫
酸などの鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化
剤の使用量は化合物(２７)に対して等モル以上、通常過
剰量であり、反応温度は−１０℃〜室温付近が好まし
く、５分〜４時間反応される。

【００９９】得られた化合物(２８)は還元、閉環により
化合物(１３e)に導かれる。この反応は前記反応式−Ｘ
Ｉにおける化合物(１７)の還元反応条件と同様の条件下
に行なわれるが、(i)の接触還元方法を用いる場合は、
反応温度は、好ましくは０〜５０℃であり、また反応系
内に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化
合物を存在させることにより反応が有利に進行する。さ
らに(ii)の方法を用いる場合には、通常−５０〜１００
℃において反応は進行し、０.５〜１０時間程度で反応
は終了する。例えば、塩化第１錫と塩酸とを還元剤とし
て用いる場合、有利には−２０〜５０℃付近にて反応を
行なうのがよい。還元剤の使用量としては、原料化合物
に対して少なくとも等モル量、通常は等モル〜３倍モル
量用いるのがよい。上記の方法によりニトロ基の還元と
同時に閉環して化合物(１３e)がえられる。ただし、(i)
の接触還元触媒を用いる場合にはカルボニル基も還元さ
れてメチレンに変換される場合もあるが、反応条件を適
当に選択することによりそのような変換は避けられる。

【０１００】

【化３１】 [式中、Ｒ²、Ｒ¹¹およびＸは前記に同じ。Ｒ¹³は低級ア
ルキルを示す]

【０１０１】上記反応式において化合物(２９)と化合物
(３０)との反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下
または不存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲ
ン化水素剤としては通常塩基性化合物が用いられ、例え
ば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノネン−５(ＤＢＮ)、１,５−ジアザビシクロ[５.４.
０]ウンデセン−５(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)などの有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属
アルコラートなどが挙げられる。なお反応化合物の化合
物(３０)を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用
させることもできる。溶媒としては塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン
性極性溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、さ
らにメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリジン、
アセトン、アセトニトリルなど、またはそれらの２種以
上の混合溶媒が挙げられる。化合物(２９)と化合物(３
０)との使用割合は特に限定されず広範囲に選択される
が、通常前者に対して後者を少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜５倍モル用いられる。反応温度は通常−３
０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で、一般
に５分〜３０時間で反応は完結する。

【０１０２】化合物(３１)の閉環反応は、適当な溶媒中
または無溶媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては
特に限定されず通常の有機酸または、無機酸が用いら
れ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化
アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのル
イス酸、ギ酸、酢酸、エタンスルホン酸、Ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸が挙げられる。これらのうち、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の
使用量は特に限定されず、通常、化合物(３１)に対して
少なくとも等重量、好ましくは１０〜５０倍重量であ
る。また溶媒としては通常の不活性溶媒が用いられ、例
えば水、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセトン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。これらのうち、低級アルコール類、エーテル
類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの水溶性溶
媒が好ましい。該反応は通常０〜１００℃、好ましくは
室温〜６０℃で行なわれ、通常５分〜６時間程度で終了
する。

【０１０３】なお、該化合物(１３)〜(１３f)および(１
５)は、前記反応式−ＶおよびＶＩＩＩに示されるＮ−
アルキル化方法ならびに反応式−ＶＩおよびＩＸに示さ
れる脱水素反応または還元反応を利用する方法などによ
り、同様に対応する他の式(１３)〜(１３f)および(１
５)の化合物に導くこともできる。さらに、前記反応式
−ＸＩにおける中間体である化合物(１６)および化合物
(９)ならびに前記反応式−ＸＩＶにおける出発物質であ
る化合物(２１)などは下記反応式−ＸＶＩＩ〜ＸＸＩに
示される方法によっても製造される。

【０１０４】

【化３２】 [式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｘ'およびカルボスチリル骨核の３位
と４位間の結合は前記と同じ]

【０１０５】上記の化合物(３２)と化合物(２５)または
(２６)との反応は、前記反応式−ＸＶにおける化合物
(２４)と化合物(２５)または(２６)との反応と同様の条
件下に行なわれる。ただし、反応温度は通常２０〜１２
０℃、好ましくは４０〜７０℃程度で、反応時間は原
料、触媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜２４
時間程度である。

【０１０６】

【化３３】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、nおよびカルボスチリル骨核の３
位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ¹⁴は水素原子、低級
アルキルまたは基

【化３４】 を示す]

【０１０７】上記反応式において化合物(３４)を還元し
て化合物(６)に導く反応は、前記反応式−ＸＩにおける
化合物(１３)を化合物(１６)に還元する場合と同様の還
元条件下、ならびに前記反応式−ＩＩＩにおける化合物
(１')を化合物(１")に導く場合の接触還元法と同様の条
件下に行なわれる。

【０１０８】化合物(６)をさらに還元して化合物(１６)
に導く方法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元
剤を用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素
化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化(１,１−
ジメチル−１−ジイソプロピルメチル)ホウ素[(i−Ｃ₃
Ｈ₇)(ＣＨ₃)₂ＣＢＨ₂]などが挙げられ、その使用量は、
通常、化合物(６)に対して等重量である。この還元反応
は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライムなどの適当な溶媒中、通常、−６０〜５０℃程
度、好ましくは−３０℃〜室温にて行なわれ、１０分間
〜５時間で終了する。

【０１０９】

【化３５】 [式中、Ｒ²、Ａ、nおよびＸは前記に同じ]

【０１１０】上記反応式における化合物(３５)の閉環反
応は、前記反応式−Ｘにおける化合物(１１)の閉環反応
と同様の条件下に行なわれ、また化合物(３６)から化合
物(９b)に導く反応も前記反応式−Ｘにおける化合物(１
２)から化合物(６a)をその反応と同じ条件下に行なわれ
る。

【０１１１】

【化３６】 [式中、Ｒ²およびＸは前記に同じ]

【０１１２】上記反応式において、化合物(３７)のハロ
ゲン化反応は、適当な溶媒中化合物(３７)をハロゲン化
剤で処理して行なわれる。用いられるハロゲン化剤とし
ては例えば塩素、臭素などのハロゲン分子、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどのＮ−
ハロゲノコハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化銅、臭
化銅などのハロゲン化銅などが挙げられる。溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸などが例示できる。このハロゲン化剤の使用量
は、化合物(３７)に対して等モル〜過剰量、好ましくは
等モル〜１.２倍モルである。該反応は通常０℃〜溶媒
の沸点付近、好ましくは室温〜４０℃であり、通常１〜
１０時間程度で終了する。なお、この反応に過酸化ベン
ゾイル、過酸化水素などの過酸化物のようなラジカル反
応開始剤を用いてもよい。

【０１１３】化合物(３８)を閉環させて化合物(９c)に
導く反応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に行なわれる。
用いられる縮合剤としては、例えば五酸化リン、フッ化
水素、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛
などのルイス酸などが挙げられる。溶媒としてはクロロ
ホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン
などの芳香族炭化水素類などが例示できる。化合物(３
８)と縮合剤との使用割合は特に限定されないが、通
常、前者に対して後者を等モル〜１０倍モル、好ましく
は３〜６倍モルとするのがよい。この反応は、通常、５
０〜２５０℃、好ましくは７０〜２００℃にて２０分〜
６時間程度行なわれる。

【０１１４】

【化３７】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ａ、nおよびカルボスチリル骨核
の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ¹⁵は低級アルカ
ノイルを示す]

【０１１５】上記反応式における化合物(９)と化合物
(３９)との反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲ
ン化水素剤として用い、適当な溶媒中、室温〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃にて数時間〜１５時間程
度行なわれる。用いられる溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チル、リン酸トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩
基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリ
ウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミン類が挙げられ
る。上記反応において反応促進剤としてヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を用い
てもよい。化合物(９)と化合物(３９)との使用割合は特
に制限されないが、通常、前者に対して後者を少なくと
も等モル、好ましくは１〜５モル程度である。

【０１１６】得られる化合物(４０)を加水分解すれば化
合物(１６)に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩
酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン
酸などの鉱酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩ま
たは重炭酸塩などの存在下に、通常、５０〜１５０℃、
好ましくは７０〜１００℃にて３〜２４時間程度加熱反
応することにより行なわれる。

【０１１７】なお、これら化合物(９)および(１６)は、
前記反応式−ＶおよびＶＩＩＩに示されるＮ−アルキル
化法ならびに反応式−ＶＩおよびＩＸに示される脱水素
反応または還元反応を利用する方法などにより、同様に
他の式(９)または(１６)の化合物に導くこともできる。

【０１１８】前記反応式−ＸＩの化合物(１３)は、例え
ば、下記反応式−ＸＸＩＩの方法によっても製造され
る。

【化３８】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａおよびカルボスチリル骨核の３位
と４位の結合は前記に同じ、Ｒ¹⁶は低級アルキル基、n'
は１を示す]

【０１１９】化合物(４１)と化合物(４２)との反応は、
前記反応式−ＶＩＩにおける化合物(９)と化合物(１０)
との反応と同様の条件下に行なわれる。化合物(４３)の
加水分解反応は、前記反応式−Ｉにおける化合物(２)の
加水分解反応と同様の条件下で行なわれる。

【０１２０】化合物(４４)としては、例えばシアン化カ
リウム、シアン化ナトリウム、シアン化銀、シアン化
銅、シアン化カルシウムなどが挙げられる。化合物(４
１)と化合物(４４)との反応は、適当な溶媒中で行なわ
れる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルカノ
ール類、または水と低級アルカノール類との混合溶媒が
挙げられる。化合物(４４)の使用量は、化合物(４１)に
対して少なくとも等モル、好ましくは１〜１.５倍モル
である。該反応は通常室温〜１５０℃、好ましくは５０
〜１２０℃付近で、３０分〜１０時間程度行なわれる。

【０１２１】また化合物(４５)の加水分解反応も上記化
合物(２)の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。
また化合物(１３')の所望の炭素数のものは、前記反応
式−ＸＩの反応および反応式−ＸＸＩＩの反応の増炭素
反応を適宜組合せて繰返すことにより得られる。

【０１２２】前記目的化合物(１)はまた下記の反応式−
ＸＸＩＩＩの方法によっても製造される。

【化３９】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴'、Ｒ¹⁶、Ａ、n'、Ｘ、Ｘ'および
カルボスチリル骨核の３位および４位の結合は前記に同
じ]

【０１２３】化合物(４１)と化合物(４６)の反応は、前
記反応式−ＶＩＩにおける化合物(９)と化合物(１０)と
の反応と同様の条件下で行なわれる。化合物(４７)の加
水分解反応は前記反応式−Ｉにおける化合物(２)の加水
分解反応と同様の条件下に行なわれる。

【０１２４】化合物(４８)と化合物(４９)との反応は溶
媒中または無溶媒で、塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。用いられる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、アセトンなどの極性溶媒などが挙
げられる。使用される塩基性触媒としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリンな
どの有機塩基が挙げられる。該反応は通常室温〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃で、１〜３０時間程度行
なわれる。また反応系にヨウ化カリウムまたはヨウ化ナ
トリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物やヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどを加えることにより反応が容易に進
行する。上記反応における化合物(４９)の使用割合は、
化合物(４８)に対して、通常、等モル〜大過剰量、好ま
しくは等モル〜５倍モルである。

【０１２５】前記目的化合物は抗潰瘍剤として有用であ
り、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デ
ンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラ
ン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、
水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセ
リン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ
ラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊
剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライドなどを挙げることができる。注射剤として調製さ
れる場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめても
よい。

【０１２６】該抗潰瘍剤中に含有されるべき該目的化合
物の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常
全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％
である。上記抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の
場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独で
あるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合
には直腸内投与される。

【０１２７】該抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択され
るが、通常本発明化合物の量は１日当り体重１Ｋg当り
０.６〜５０mgとするのがよい、また、投与単位形態中
に有効成分を１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。

【０１２８】つぎに参考例および実施例を挙げて本発明
の中間体および目的化合物をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【０１２９】参考例１ m−アミノ安息香酸１００gをエーテル１lに懸濁し、室
温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４４.
６gを滴下する。この混合物を４０℃で５時間反応後、
析出物を濾取する。結晶を３回水洗、乾燥し、メタノー
ルより再結晶して無色綿状晶のm−カルボキシ−Ｎ−(β
−エトキシアクリロイル)アニリン６０gを得る。融点２
００.５〜２０２.０℃

【０１３０】参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０g、クロロアセチ
ルクロライド５１.６gおよびジクロロメタン２５０mlの
混合物を０℃に冷却する。０〜１０℃で撹拌下、塩化ア
ルミニウム１２２gを徐々に加える。その後室温で２時
間撹拌する。室温で一夜放置後、反応混合物を氷−濃塩
酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、乾燥して、クロロホルムを留去する。残渣にイ
ソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶を濾取し、
エタノールより再結晶して無色針状晶の３−(４−クロ
ロアセチルフェニル)プロピオン酸メチル５３.４gを得
る。融点９０.０〜９２.０℃

【０１３１】参考例３ ３−(４−クロロアセチルフェニル)プロピオン酸メチル
３６.２６gを濃硫酸３００mlに溶解し、発煙硝酸(d＝
１.５２)２０.９gを氷水冷下撹拌しながら滴下する。室
温で３時間撹拌したのち、反応混合物を氷水中に注ぎ、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥
後、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製し、エーテルを加えて結晶化す
る。結晶を濾取し、メタノールより再結晶して淡黄色プ
リズム晶の３−(４−カルボキシ−２−ニトロフェニル)
プロピオン酸メチル２６.７gを得る。融点１２０.０〜
１２２.０℃

【０１３２】参考例４ クロロアセチルクロライド４６７gのジクロロメタン４
００ml溶液に３０℃以下で撹拌下、塩化アルミニウム７
３５gを１／３づつ加える。次に同温度・撹拌下カルボ
スチリル２００gを加える。その混合液を６時間加熱還
流したのち、反応混合物を氷−濃塩酸中に注ぎ、析出す
る結晶を濾取する。これをメタノール、熱メタノールで
洗浄して６−クロロアセチルカルボスチリル１５３gを
得る。母液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製し、メタノールより再結晶して淡黄
色針状晶の８−クロロアセチルカルボスチリル３５.４
１gを得る。融点１７７.５〜１７９.０℃

【０１３３】参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０gとピリジン３
００mlを混和し、８０〜９０℃で２.５時間加熱撹拌す
る。反応液を氷水冷し、析出した結晶を濾取し、エーテ
ルで洗浄後、メタノールより再結晶して無色針状晶の８
−(α−ピリジニウムアセチル)カルボスチリルクロライ
ド４０.８５gを得る。融点２６１.５〜２６４.０℃(分
解)

【０１３４】参考例６ m−アミノ安息香酸メチル２９.５gのジエチルエーテル
３００ml溶液に、撹拌下１７〜２７℃でβ−エトキシア
クリル酸クロライド１１.５３gを滴下する。滴下後、室
温で１時間撹拌し、析出晶を濾取する。エーテル洗浄
後、粗結晶をクロロホルムに溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。乾燥
後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再結晶
して、無色プリズム状晶の１３.６３gのm−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−(β−エトキシアクリロイル)アニリンを
得る。融点１０８〜１１０℃

【０１３５】参考例７ (a) ６−(α−クロロアセチル)カルボスチリル６０gを
ピリジン０.５Ｋgに懸濁し、８０〜９０℃で２時間撹拌
し、続いて氷冷下１時間撹拌する。析出晶を濾取し、メ
タノールより再結晶して無色針状晶の６−(α−ピリジ
ニウムアセチル)カルボスチリルクロライド１／２水和
物７０gを得る。融点３００℃以上 (b) ６−(α−ピリジニウムアセチル)カルボスチリル
クロライド６９.７gおよび水酸化ナトリウム６５gを水
０.６lに溶解し、６０〜７０℃で３時間撹拌する。氷冷
下、反応混合物に濃塩酸を加えて、pＨ≒２とする。析
出晶を濾取し、ＤＭＦより再結晶して淡茶色粉末状晶の
６−カルボキシカルボスチリル４１.４gを得る。融点３
００℃以上

【０１３６】参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。 ６−カルボキシ−３,４−ジヒドロカルボスチリル、淡
黄色粉末状晶(ジメチルホルムアミド)融点３００℃以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶(メタノー
ル−クロロホルム)、融点３２０℃以上、ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ)δ６.５７(d,Ｊ＝９.５Ｈz,１Ｈ)、７.２５(t,Ｊ＝
８.０Ｈz,１Ｈ)、７.９４(d,d,Ｊ＝８.０Ｈz,１.５Ｈz,
１Ｈ)、７.９８(d,Ｊ＝９.５Ｈz,１Ｈ)、８.１４(d,d,
Ｊ＝８.０Ｈz,１.５Ｈz,１Ｈ)

【０１３７】参考例９ ６−カルボキシ−３,４−ジヒドロカルボスチリル１０g
およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６.０gをジオキサ
ン２００mlに懸濁させる。つぎに氷冷撹拌下、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１２.４gの５０mlジオキサン溶
液を滴下する。その混合液を９０℃で４時間加熱撹拌す
る。反応終了後、室温まで放冷し、析出晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、その残渣をジメチルホルムアミド−エ
タノールより再結晶して無色リン片状晶のコハク酸イミ
ド３,４−ジヒドロカルボスチリル−６−カルボキシレ
ート１０.８gを得る。融点２３４.５〜２３６℃

【０１３８】参考例１０ m−カルボキシ−Ｎ−(β−エトキシアクリロイル)アニ
リン８gを濃硫酸８０mlに加え、室温で２時間、続いて
５０℃で１時間撹拌する、反応液を氷中に注ぎ、１０Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液でpＨ３〜４に調整する。析出
晶を濾取し、水洗してＤＭＦより再結晶して淡黄色粉末
状晶の５−カルボキシカルボスチル４.２６gを得る。融
点３２０℃以上 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ６.５８(d,Ｊ＝９.５Ｈz,１Ｈ)、
７.４０〜７.８０(m,３Ｈ)、８.６９(d,Ｊ＝９.５Ｈz,
１Ｈ)

【０１３９】参考例１１ ３−(４−カルボキシ−２−ニトロフェニル)プロピオン
酸メチル５g、２.２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタノール
溶液８.８７ml、メタノール１００mlおよび５％Ｐd−Ｃ
(５０％含水)１gを混和し、常温、常圧で接触還元す
る。触媒を濾去し、母液に濃塩酸を加えpＨ≒１に調整
し、析出する結晶を濾取し、無色針状晶のメタノールよ
り再結晶して、７−カルボキシ−３,４−ジヒドロカル
ボスチリル３.６２gを得る。融点３２０℃以上 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ２.３３〜２.６０(m,２Ｈ)、２.７
７〜３.０５(m,２Ｈ)、７.２１(d,Ｊ＝８.５Ｈz,１
Ｈ)、７.３８〜７.５３(m,２Ｈ)、１０.１５(s,１Ｈ)

【０１４０】参考例１２ m−メトキシカルボニル−Ｎ−(β−エトキシアクロイ
ル)アニリン１０gを濃硫酸１００ml中に徐々に加え、室
温で２時間、４５℃で４時間撹拌する。反応液を氷中に
注ぎ、析出晶を濾取、水洗する。得られた粗結晶をメタ
ノール−クロロホルムで再結晶して、６.９７gの５−メ
トキシカルボニルカルボスチリルを得る。融点２７７.
５〜２７９.０℃

【０１４１】参考例１３ ５−カルボキシカルボスチリル２gを水３０mlに懸濁
し、それに１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて結晶
を溶解する。溶液に１０％Ｐt−Ｃ５００mgを加えて、
水素圧３〜４Ｋg／cm²、７０℃で接触還元する。反応
後、触媒を濾去し、濾液に濃塩酸を加えて、pＨ≒１と
し、析出晶を濾取し、メタノールより再結晶して無色針
状晶の５−カルボキシ−３,４−ジヒドロカルボスチリ
ル８２０mgを得る。融点３０９〜３１１℃

【０１４２】参考例１４ ５−カルボキシカルボスチリル２gをメタノール１００m
lに懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和したのち、３時
間還流する。反応液を半量になるまで濃縮し、析出した
結晶を濾取する。シリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、次いでメタノール−クロロホルムより再結晶し
て無色粉末状晶の５−メトキシカルボニルカルボスチリ
ル２３０mgを得る。融点２７７.５〜２７９℃

【０１４３】参考例１５ ８−(α−ピリジニウムアセチル)カルボスチリルクロラ
イド２gをメタノール２０mlに溶解し、これに１.０１g
のＤＢＵを加え、１時間還流する。反応液を濃縮乾固
し、残渣に水、クロロホルム、１Ｎ塩酸を加える。クロ
ロホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順に洗浄後、乾燥する。クロロホルムを留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製し、ついでメタノールより再結晶して無色針状晶
の８−メトキシカルボニルカルボスチリル１３０mgを得
る。融点１４０〜１４２℃

【０１４５】参考例１６ ３−ホルミルカルボスチリル３４gをメタノール８００m
lに懸濁する。氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム７.
４gを少量ずつ添加する。氷冷下、３時間撹拌を行な
う。析出晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色プ
リズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３３.
２gを得る。融点２３８〜２３９.５℃

【０１４６】参考例１７ 水素化リチウムアルミニウム１６gを乾燥テトラヒドロ
フラン２００mlに懸濁する。室温で撹拌しながら３−メ
トキシカルボニルカルボスチリル１６gを添加する。室
温で５時間撹拌する。酢酸エチルを滴下し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解する。さらに水を加えた
のち、減圧濃縮する。残渣に希硫酸を加え、析出晶を濾
取し、メタノールから再結晶して無色プリズム状の３−
ヒドロキシメチルカルボスチリル３.７gを得る。融点２
３８〜２３９.５℃

【０１４７】参考例１８〜２２a 参考例１６および１７と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。

【０１４８】

【表１】

【０１４９】参考例２３ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５gに４７％臭化
水素酸５０mlを加えて、７０〜８０℃で３時間撹拌す
る。冷後、析出晶を濾取し、メタノールから再結晶して
無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６gを得
る。融点２１８.５〜２１９℃(分解)

【０１５０】参考例２４ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３gをクロロホル
ム１００mlに懸濁する。室温で撹拌しながら塩化チオニ
ル２gのクロロホルム２０ml溶液を滴下する。室温で１
時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をメタノールから再結
晶して無色針状の３−クロルメチルカルボスチリル２.
９gを得る。融点２０４〜２０５℃

【０１５１】参考例２５ ２−クロル−３−クロルメチルキノリン２.８gを酢酸３
０mlに溶解し、２時間還流を行なう。反応液を水にあ
け、析出晶を濾取する。メタノールから再結晶して無色
針状の３−クロルメチルカルボスチリル２.１gを得る。
融点２０４〜２０５℃

【０１５２】参考例２６〜３９ 参考例２３〜２５と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。

【０１５３】

【表２】

【０１５４】

【表３】

【０１５５】参考例４０ ナトリウム１.５gと乾燥エタノール１５０mlとからナト
リウムエチラートをつくる。これにアセトアミドマロン
酸ジエチル１２gを加えて室温で１時間撹拌する。４−
ブロムメチルカルボスチリル１２gを加えて、２時間還
流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を加え、析
出晶を濾取する。エタノールから再結晶して無色プリズ
ム状のエチル ２−アセトアミド−２−カルボエトキシ
−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオネート１３g
を得る。融点２２４〜２２６℃(分解)

【０１５６】参考例４１〜５８ 参考例４０と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

【０１５７】

【表４】

【０１５８】

【表５】

【０１５９】

【表６】

【０１６０】

【表７】

【０１６１】参考例５９ エチル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−
(２−キノロン−３−イル)プロピオネート５.６gをテト
ラヒドロフラン１５０mlに溶解する。これに室温で撹拌
しながら５０％油性水素ナトリウム０.８gを加える。ヨ
ウ化メチル４.５gを滴下し、室温で３時間撹拌する。減
圧濃縮し、残渣を水にあけて析出晶を濾取する。エタノ
ール水から再結晶して無色鱗片状のエチル２−アセトア
ミド−２−カルボエトキシ−３−(１−メチル−２−キ
ノロン−３−イル)プロピオネート３.５gを得る。融点
１９０.５〜１９２℃ 上記参考例５９と同様にして前記参考例４５、４８、５
１、５２および５７の化合物を得る。

【０１６２】参考例６０ 水素化リチウムアルミニウム１.９gを乾燥テトラヒドロ
フラン１００mlに懸濁する。これに室温で撹拌しながら
３−カルボキシカルボスチリル１.９gを添加する。室温
で一晩撹拌を行なう。過剰の水素化リチウムアルミニウ
ムを、酢酸エチルを滴下して分解する。希硫酸を加えて
酸性とする。テトラヒドロフランを減圧留去後、析出し
てくる結晶を濾取する。メタノールから再結晶して無色
プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル０.
５gを得る。融点２３８〜２３９.５℃。 上記参考例６０と同様にして適当な出発原料を用いて、
前記参考例１８〜２２の化合物を得る。

【０１６３】参考例６１ アセト酢酸アニリド３０gをクロロホルム３０mlに溶解
する。これに室温で撹拌しながら臭素２７gのクロロホ
ルム３０ml溶液を滴下する。滴下後、３０分還流を行な
う。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７０ml中に撹拌しながら
添加する。内温を７０〜７５℃に保ちながら加え、９５
℃で３０分撹拌する。反応液を氷水にあけて析出晶を濾
取する。メタノール−クロロホルムから再結晶して無色
針状の４−ブロムメチルカルボスチリル２０gを得る。
融点２６５〜２６６℃ 上記参考例６１と同様にして、適当な出発原料を用いて
前記参考例２３,２４,２６〜２８および３０〜３７の化
合物を得る。

【０１６４】参考例６２ ３−クロルメチル−６−メトキシカルボスチリル２.２g
を無水酢酸２０mlに溶解する。これに酢酸カリウム１２
gを加えて、６０〜７０℃で３時間撹拌を行なう。反応
液を氷水にあけて、析出晶を濾取する。アセトンから再
結晶して、無色プリズム状の３−アセトキシメチル−６
−メトキシカルボスチリル２gを得る。融点１６６〜１
６８℃

【０１６５】参考例６３ ３−アセトキシメチルカルボスチリル２gを水酸化ナト
リウム０.６gを含むメタノール３０mlに溶解し、３時間
還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水を加え、
析出晶を濾取する。アセトンから再結晶して淡黄色針状
の３−ヒドロキシメチル−６−メトキシカルボスチリル
１.３gを得る。融点１９６〜１９７℃上記参考例６３と
同様にして適当な出発原料を用いて、参考例１６および
１９〜２２の化合物を得る。

【０１６６】参考例６４ (a) 四つ口フラスコに水１７５mlと硫酸第一鉄７水和
物１０.５g、濃塩酸０.５mlおよびo−ニトロベンズアル
デヒド６gをはかり、水溶上で９０℃に加熱する。撹拌
しながら濃アンモニア水２５mlを一度に加える。さらに
２分毎にアンモニア水３０mlを３度に分けて加える。添
加終了後、直ちに水蒸気蒸留を行なう。留液２５０mlを
二度集める。最初の留液を冷却し、析出晶を濾取する。
母液と二番目の留液をあわせて、食塩で飽和し、エーテ
ル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを留去する。残渣とさきの結晶とをあわせ
て乾燥し、黄色鱗片状のo−アミノベンズアルデヒド２.
９gを得る。融点３８〜３９℃ (b) マロン酸２gをピリジン１５mlに溶解する。これに
o−アミノベンズアルデヒド１.２gとピペリジン２mlと
を加え、９０℃で５時間撹拌する。反応液を塩酸水溶液
にあけて析出晶を濾取する。メタノール−クロロホルム
から再結晶して無色針状の３−カルボキシカルボスチリ
ル１.２gを得る。融点３００℃以上

【０１６７】参考例６５ イサチン６０gに無水酢酸１４０mlを加えて４時間還流
を行なう。冷後、析出晶を濾取し、エーテルで洗浄し、
Ｎ−アセチルイサチン５８gを得る。水酸化ナトリウム
３０gを水１.５lに溶解する。これに上記Ｎ−アセチル
イサチン５８gを加えて１時間還流を行なう。すこし冷
却し、活性炭を加え、３０分還流する。熱時活性炭を濾
去する。母液を冷却し、６規定塩酸でpＨ３〜４とす
る。析出してくる結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し
て、４−カルボキシカルボスチリル４５gを得る。融点
３００℃以上

【０１６８】参考例６６ (a) Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９６mlに氷冷撹拌
下、オキシ塩化リン３２２mlを滴下する。同温度でアセ
トアニリド６７.５gを加え、７５℃で１８.５時間撹拌
を行なう。反応液を氷にあけて析出晶を濾取し、乾燥す
る。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の２−クロル−
３−ホルミルカルボスチリル５５.２gを得る。融点１４
９〜１５１℃ (b) ２−クロル−３−ホルミルキノリン３７gに４規定
塩酸６００mlを加えて１時間還流する。冷後、析出晶を
濾取し、エタノール−クロロホルムから再結晶して淡黄
色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル３４gを得る。
融点３０８〜３０９℃ (c) ３−ホルミルカルボスチリル２.７gをテトラヒド
ロフラン１５０mlに溶かし、これに室温で撹拌しながら
５０％油性水素化ナトリウム０.８gを加える。ヨウ化メ
チル４.５gを滴下し、室温で３時間撹拌する。減圧濃縮
し、残渣を水にあけて析出晶を濾取する。これをエタノ
ールから再結晶して黄褐色針状晶の１−メチル−３−ホ
ルミルカルボスチリル１.７gを得る。融点２１１〜２１
４℃

【０１６９】参考例６７ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１１.６mlに０℃で撹拌し
ながらオキシ塩化リン６４.４mlを滴下する。同温度で
Ｎ−フェニル−３−クロルプロピオンアミド１８.４gを
加える。７５〜８０℃で１０時間撹拌する。反応液を氷
水にあけて、析出晶を濾取する。エタノールから再結晶
して無色プリズム状の２−クロル−３−クロルメチルキ
ノリン６.７gを得る。融点１１６〜１１８℃

【０１７０】参考例６８ ４−ホルミルカルボスチリル１７g、Ｎ−アセチルグリ
シン１８g、無水酢酸ナトリウム７gおよび無水酢酸１０
０mlとを１１０℃で加温して均一溶液とし、さらに１.
５時間還流する。冷却後、冷水に加え、析出晶を濾取す
る。冷水で洗浄し、エタノール−クロロホルムから再結
晶して４−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリ
リデン)−２−メチル−５−オキサゾロン・１／２Ｈ₂Ｏ
１０gを得る。融点２７５〜２７７℃(分解)

【０１７１】参考例６９〜７０ 参考例６５と同様にして適当な出発物質を用いて次表の
化合物を得る。

【０１７２】

【表８】

【０１７３】実施例 １ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３−(２−
キノロン−４−イル)プロピオネート５gに２０％塩酸１
５０mlを加えて９時間還流を行なう。減圧濃縮し、残渣
をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２−
アミノ−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸塩
酸塩一水和物３.２gを得る。融点２２０〜２２５℃(分
解)

【０１７４】実施例 ２ ２−アミノ−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン
酸塩酸塩１.６gと炭酸カリウム２.４gとをアセトン６０
mlと水３０mlとに溶解する。これに氷冷撹拌しながら塩
化p−クロルベンゾイル１.２gのアセトン１０ml溶液を
滴下する。氷冷下２時間撹拌する。アセトンを留去後、
残渣に水を加えて不溶物を濾去する。濾液を塩酸で酸性
とし、析出結晶を濾取する。エタノール−水から再結晶
して、白色粉末状の２−(４−クロルベンゾイルアミノ)
−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン酸１.５gを
得る。融点２７０〜２７１.５℃(分解)

【０１７５】実施例 ３ ２−アミノ−３−(６−メトキシ−２−キノロン−３−
イル)プロピオン酸塩酸塩１.５gを水酸化ナトリウム０.
８gの水２５ml溶液に溶解する。氷冷下塩化p−クロルベ
ンゾイル１gを滴下し、撹拌する。薄層クロマトグラフ
ィにより原料が消失するまでＮ−水酸化ナトリウム水溶
液および酸クロリドを適時加える。反応終了後、塩酸酸
性とし、析出晶を濾取する。エーテルで洗浄したのち、
メタノール−水より再結晶して、黄色粉末状の２−(４
−クロルベンゾイルアミノ)−３−(６−メトキシ−２−
キノロン−３−イル)プロピオン酸０.７gを得る。融点
２３４.５〜２３６℃(分解)

【０１７６】実施例 ４ ２−アミノ−３−(６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル)プロピオン酸塩酸塩２gを１−メチル−２−ピロ
リドン５０mlに懸濁し、３−(４−クロルベンゾイル)ベ
ンズオキサゾリン−２−チオン２.２gを加えて室温で３
日間撹拌する。反応液を氷水にあけて、析出晶を濾取す
る。結晶をＮ−水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、１０
％塩酸で酸性とし、析出晶を濾取する。結晶を乾燥後、
クロロホルムで洗浄する。メタノール−水から再結晶し
て淡黄色粉末状の２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−
３−(６−ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル)プロピ
オン酸１.５gを得る。融点２２３〜２２７℃(分解)

【０１７７】実施例 ５ ２−アミノ−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン
酸１.２g、ＤＣＣ１.３gおよびp−クロル安息香酸１.０
gをジオキサン１０mlに懸濁させ、６０〜７０℃で５時
間撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、エーテルを加
えて析出晶を濾去する。濾液を濃縮後、残渣にクロロホ
ルムを加えて溶解し、水および飽和食塩水で洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。エタノール
−水から再結晶して、白色粉末状の２−(４−クロルベ
ンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン−３−イル)プロ
ピオン酸３５０mgを得る。融点２７０〜２７１.５℃(分
解)

【０１７８】実施例 ６ ２−アミノ−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン
酸１.２gおよびトリエチルアミン０.８mlをテトラヒド
ロフラン１０mlに懸濁させ、室温撹拌下にジエチルクロ
ロホスフエート１.０gのテトラヒドロフラン１０ml溶液
を滴下し、室温で３時間撹拌する。このものにp−クロ
ル安息香酸１.０gのテトラヒドロフラン１０ml溶液を滴
下し、室温でさらに１０時間撹拌する。反応終了後、析
出晶を濾去し、濾液を濃縮して、残渣に飽和重ソウを注
ぎ、クロロホルム抽出する。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン−
３−イル)プロピオン酸０.９gを得る。融点２７０〜２
７１.５℃(分解）

【０１７９】実施例 ７ ｐ−クロル安息香酸４.８４gおよびトリエチルアミン４
mlのジメチルホルムアミド５０ml溶液に、イソブチルク
ロロホルメート３.８７gのジメチルホルムアミド２ml溶
液を滴下する。室温で３０分間撹拌後、２−アミノ−３
−(２−キノロン−３−イル)プロピオン酸６.０３gのジ
メチルホルムアミド３ml溶液を滴下し、室温で３０分、
続いて５０〜６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を多
量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロロホルム抽出し、水洗
後乾燥する。溶媒を留去して得られる粗結晶をエタノー
ル−水から再結晶して、白色粉末状の２−(４−クロル
ベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン−３−イル)プ
ロピオン酸３.７gを得る。融点２７０〜２７１.５℃(分
解)

【０１８０】実施例 ８ エタノール１００mlにエチルp−クロルベンゾエート１.
６６g、ナトリウムエチラート０.５gおよび２−アミノ
−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン酸２.０９g
を加えてオートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１５
０℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を減圧下濃縮
し、残渣をクロロホルム２００mlに溶解させ、１％炭酸
カリウム水溶液、希塩酸および水で順次洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去し、エタノール水から再
結晶して、白色粉末状の２−(４−クロルベンゾイルア
ミノ)−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオン酸３
００mgを得る。融点２７０〜２７１.５℃(分解)

【０１８１】実施例 ９〜３２ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、次表
の化合物を得る。

【０１８２】

【表９】

【０１８３】

【表１０】

【０１８４】実施例 ３３ ２−アミノ−３−(１−エチル−２−キノロン−４−イ
ル)プロピオン酸塩酸塩３.０gと炭酸カリウム５.５gと
をアセトン１００mlと水５０mlとに溶解する。これに、
氷冷撹拌下、塩化p−クロルベンゾイル２.２gを滴下
し、３時間撹拌する。アセトンを留去後、残留物を水で
うすめて塩酸で酸性とする。析出晶をエタノール−水か
ら再結晶したのち、水酸化ナトリウム１gを含むメタノ
ール１００mlと水５０mlに溶解する。濃塩酸で酸性と
し、冷蔵庫に放置する。析出晶を濾取して白色粉末の２
−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１−エチル−
２−キノロン−４−イル)プロピオン酸水和物２.４gを
得る。融点２６３〜２６４.５℃(分解)、ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ)δ:１.１７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.００〜３.７０
(２Ｈ,m)、４.１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.５０〜５.
８０(１Ｈ,m)、６.５３(１Ｈ,s)、７.１０〜８.００(８
Ｈ,m)、８.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz)

【０１８５】実施例 ３４〜１２７ 実施例２および５〜８と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。

【０１８６】

【表１１】

【０１８７】

【表１２】

【０１８８】

【表１３】

【０１８９】

【表１４】

【０１９０】

【表１５】

【０１９１】

【表１６】

【０１９２】

【表１７】

【０１９３】実施例 １２８〜２２１ 実施例３と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。

【０１９４】

【表１８】

【０１９５】

【表１９】

【０１９６】

【表２０】

【０１９７】

【表２１】

【０１９８】

【表２２】

【０１９９】

【表２３】

【０２００】

【表２４】

【０２０１】実施例 ２２２〜３１５ 実施例４と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。

【０２０２】

【表２５】

【０２０３】

【表２６】

【０２０４】

【表２７】

【０２０５】

【表２８】

【０２０６】

【表２９】

【０２０７】

【表３０】

【０２０８】

【表３１】

【０２０９】実施例 ３１６ ５−ホルミル−８−メトキシカルボスチリル２０g、Ｎ
−アセチルグリシン１８g、無水酢酸ナトリウム７gおよ
び無水酢酸１００mlとを１１０℃で加温し、均一溶液と
し、さらに１.５時間還流を行なう。冷却後、冷水を加
え、析出晶を濾取する。冷水で洗浄し、粗製のアズラク
トンを得る。水１００mlとアセトン３００mlとに粗アズ
ラクトンを加え、５時間還流を行なう。アセトンを留去
し、残渣に冷水を加え、粗結晶を濾取する。得られた粗
結晶を重曹水溶液に溶解し、不溶物を濾去する。濾液を
活性炭処理したのち、塩酸酸性とし、析出晶を濾取す
る。エタノールから再結晶して無色針状の２−アセチル
アミノ−３−(８−メトキシ−２−キノロン−５−イル)
アクリル酸１０gを得る。融点２６４〜２６５℃(分解) 上記と同様にして前記実施例１０５、１０６および１１
０の化合物を得る。

【０２１０】実施例 ３１７ ２−アミノ−３−(６−メトキシ−２−キノロン−３−
イル)プロピオン酸塩酸塩６gに４７％臭化水素酸６０ml
を加えて、７時間還流を行なう。冷却後、析出晶を濾取
し、水から再結晶して黄色粉末状の２−アミノ−３−
(６−ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル)プロピオン
酸臭化水素酸塩１.８gを得る。融点３００℃以上

【０２１１】実施例 ３１８ ２−アミノ−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン
酸塩酸塩５gを水１５０mlに溶解する。１０％パラジウ
ム炭素１gを加え、７０℃、常圧で水素を吸収させる。
触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮する。残渣にアセトンを
加えて結晶化させ、エタノール−エーテルから再結晶し
て、白色粉末状の２−アミノ−３−(３,４−ジヒドロキ
ノリン−２−オン−４−イル)プロピオン酸塩酸塩３.６
gを得る。融点２３７〜２３８℃(分解)

【０２１２】実施例 ３１９ ２−アミノ−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン
酸塩酸塩４gをメタノール５０mlに懸濁する。これに氷
冷撹拌下、塩化チオニル５.３gを滴下し、室温で一晩撹
拌する。メタノールおよび塩化チオニルを減圧留去後、
残渣をメタノール−アセトンから再結晶して、白色粉末
状のメチル−２−アミノ−３−(２−キノロン−４−イ
ル)プロピオネート塩酸塩２.４gを得る。融点２０８〜
２１１℃(分解)

【０２１３】実施例 ３２０ ２−(４−メトキシベンゾイル)アミノ−３−(２−キノ
ロン−３−イル)プロピオン酸１.８gをエタノール１０
０mlに溶解する。これに氷冷撹拌下、塩酸ガスを導入
し、飽和させた後、５時間還流を行なう。反応終了後、
減圧留去し、残渣を酢酸エチル−エタノールから再結晶
して白色粉末状のエチル２−(４−メトキシベンゾイル)
アミノ−３−(２−キノロン−３−イル)プロピオネート
１.５gを得る。融点２０６〜２０８.５℃ 上記実施例３２０と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例４５および８８の化合物を得る。

【０２１４】実施例 ３２１ ２−アセチルアミノ−３−(２−キノロン−４−イル)プ
ロピオン酸２.７gに２０％塩酸３０mlを加えて、３時間
還流を行なう。減圧濃縮乾固後、エタノール−水から再
結晶して無色プリズム状の２−アミノ−３−(２−キノ
ロン−４−イル)プロピオン酸塩酸塩１水和物１.９gを
得る。融点２２０〜２２５℃(分解) 上記実施例３２１と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例９〜３３の化合物を得る。

【０２１５】実施例 ３２２ ２−アミノ−３−(８−メトキシ−２−キノロン−５−
イル)アクリル酸塩酸塩６gを１規定水酸化ナトリウム水
溶液１００mlに溶解する。これにラネーニッケル２gを
加え、室温、３気圧で水素添加を行なう。触媒を濾去
後、母液を酢酸で中和し、冷蔵庫に放置後、析出してく
る結晶を濾取する。水から再結晶して無色粉末状の２−
アミノ−３−(８−メトキシ−２−キノロン−５−イル)
プロピオン酸塩酸塩水和物２gを得る。融点２５７〜２
６０℃(分解) 上記実施例３２２と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１,２,９〜１９および２１〜１２７の化
合物を得る。

【０２１６】実施例 ３２３ ２−(４−クロルベンゾイル)アミノ−３−(２−キノロ
ン−３−イル)プロピオン酸２.８gをＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５０mlに溶解する。これに室温で撹拌しなが
ら５０％油性水素化ナトリウム１gを添加し、３０分撹
拌を行なう。氷冷撹拌下、ヨウ化メチル１.５gを滴下
し、室温で５時間撹拌を行なう。反応液を減圧濃縮し、
残渣を水に溶解する。濃塩酸で酸性とし、析出晶を濾取
する。エタノールから再結晶して白色粉末状の２−(４
−クロルベンゾイル)アミノ−３−(１−メチル−２−キ
ノロン−３−イル)プロピオン酸０.５gを得る。融点２
４６〜２４７.５℃(分解) 上記実施例３２３と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１０,１４〜１８,５８〜６２,６８,７３
〜７７,９９〜１０１,１０５,１０７〜１１２および１
２６の化合物を得る。

【０２１７】実施例 ３２４ ２−アミノ−３−(６−メトキシ−２−キノロン−４−
イル)プロピオン酸塩酸塩４gに４８％臭化水素酸５０ml
を加え、４時間還流する。冷後、析出晶を濾取し、水酸
化ナトリウム水溶液に溶解させる。塩酸で酸性とし、析
出晶を濾取し、ＤＭＦ−水から再結晶して白色粉末状の
２−アミノ−３−(６−ヒドロキシ−２−キノロン−４
−イル)プロピオン酸塩酸塩２.２gを得る。融点３００
℃以上

【０２１８】実施例 ３２５ ２−アミノ−３−(６−ヒドロキシ−２−キノロン−４
−イル)プロピオン酸塩酸塩２.０gと炭酸カリウム４.８
gをアセトン１００mlと水５０mlに混液に溶解する。こ
れに、氷冷撹拌下、p−クロルベンゾイルクロライド２.
７gを滴下する。氷冷下に３時間撹拌する。アセトンを
留去後、残渣を水で薄め、塩酸で酸性とする。析出晶を
濾取し、エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の
２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−[６−(４−ク
ロルベンゾイルオキシ)−２−キノロン−４−イル]プロ
ピオン酸１.５gを得る。融点３０２〜３０３℃(分解)

【０２１９】実施例 ３２６ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピオン酸１.８gをＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド８０mlに溶解する。これにトリエチルアミン
０.６gを加え、氷冷撹拌下にさらにクロルギ酸イソブチ
ル０.８gを加え、３０分間撹拌する。これに、同温度で
アンモニア０.４gを含むＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ml溶液を滴下する。さらに３時間撹拌したのち、Ｄ
ＭＦを留去し、残渣に水を加え、析出晶を濾取する。こ
の結晶を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＤＭＦ−水
から再結晶して淡黄色粉末状の２−(４−クロルベンゾ
イルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ンアミド０.７gを得る。融点３００℃以上 上記実施例３２６と同様にして、適当な出発材料を用い
て、前記実施例１０３および１０４の化合物を得る。

【０２２０】実施例 ３２７ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピン酸１.９gをＨＭＰＡ２０mlに溶
解する。これに水酸化ナトリウム０.３gの水溶液３mlを
滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、
析出晶を濾取する。エタノールから再結晶して白色粒状
の２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノ
ロン−４−イル)プロピオン酸メトキシカルボニルメチ
ルエステル０.５gを得る。融点２０２.５〜２０４.５℃ 上記実施例３２７と同様にして、適当な出発物質を用い
て、前記実施例１１９および１２０の化合物を得る。

【０２２１】実施例 ３２８ ２−アミノ−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン
酸塩酸塩１.８gを水酸化ナトリウム０.８gを含む水とア
セトンとの溶液に溶解する。これに室温で撹拌しながら
p−クロルベンゼンスルホニルクロライド１.３gを加
え、室温で３時間撹拌する。析出物を濾去し、母液を塩
酸酸性とする。析出晶を濾取し、ＤＭＦ−水から再結晶
して白色粉末状の２−(４−クロルベンゼンスルホニル
アミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸
１.６gを得る。融点２９９〜３００℃(分解)

【０２２２】実施例 ３２９〜３３４ 前記実施例３２８と同様にして、適当な出発原料を用い
て次表の化合物を得る。

【０２２３】

【表３２】

【０２２４】製剤例 １ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−３−イル)プロピオン酸 １５０g アビセル(商標名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフイルムコーティング剤
で被覆を行ないフイルムコーティング錠を製造する。

【０２２５】製剤例 ２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量

【０２２６】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮｏ．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【０２２７】製剤例 ３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (１−メチル−２−キノロン−３−イル)プロピオン酸 ５ g ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml

【０２２８】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。

【０２２９】薬理試験 供試化合物: １. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−
キノロン−３−イル)プロピオン酸 ２. ２−ベンゾイルアミノ−３−(２−キノロン−３
−イル)プロピオン酸 ３. ２−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−(２
−キノロン−３−イル)プロピオン酸 ４. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１−
メチル−２−キノロン−３−イル)プロピオン酸 ５. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−
キノロン−４−イル)プロピオン酸 ６. ２−ベンゾイルアミノ−３−(２−キノロン−４
−イル)プロピオン酸 ７. ２−ベンゾイルアミノ−３−(１−メチル−２−
キノロン−４−イル)プロピオン酸 ８. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１−
アリル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ９. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１−
プロパルギル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １０. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１
−ベンジル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １１. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(１
−n−ブチル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １２. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(８
−ヒドロキシ−２−キノロン−５−イル)プロピオン酸 １３. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(８
−メトキシ−２−キノロン−５−イル)プロピオン酸 １４. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(８
−メチル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５. ４−[２−(４−α−カルボキシシクロヘキシル
−１−β−メチルアミノカルボニル)−２−(４−クロル
ベンゾイルアミノ)エチル]カルボスチリル １６. ４−[２−(４−α−エトキシカルボニルシクロ
ヘキシル−１−β−メチルアミノカルボニル)−２−(４
−クロルベンゾイルアミノ)エチル]カルボスチリル １７. ２−(４−α−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロ
ピオン酸 １８. ２−(３−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １９. ２−(２−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２０. ２−(２,４−ジクロルベンゾイルアミノ)−３
−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２１. ２−(４−メトキシベンゾイルアミノ)−３−
(２−キノロン−３−イル)プロピオン酸 ２２. ２−(３,４,５−トリメトキシベンゾイルアミ
ノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２３. ２−(２,４−ジメチルベンゾイルアミノ)−３
−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２４. ２−(４−ニトロベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２５. ２−(４−アミノベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２６. ２−(４−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−３−
(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２７. ２−(４−クロルベンジルカルボニルアミノ)−
３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ２８. ２−ベンジルカルボニルアミノ−３−(２−キ
ノロン−４−イル)プロピオン酸 ２９. ２−(２−フロイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピオン酸 ３０. ２−(３−ピリジルカルボニルアミノ)−３−
(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ３１. ２−(４−メチルチアゾール−５−イルカルボ
ニルアミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオ
ン酸 ３２. ２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ３３. ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２
−キノロン−３−イル)アクリル酸 ３４. ２−シクロヘキシルカルボニルアミノ−３−
(１−エチル−２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ３５. ２−ベンゾイルアミノ−３−(１−メチル−２
−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ３６. ２−(４−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−
３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 ３７. ２−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−３−
(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸

【０２３０】実験方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１５mlを前壁部の胃体部と幽門前庭部の分岐部に
奨膜側から粘膜下に、マイクロシリンジを使用して注入
し、液が漏れないよう数秒間押さえる。開腹部を閉じた
のち、１晩絶食し、翌朝より朝晩２回１０mg×２×Ｋg
／日を９日間経口投与した。最終投与後４hr後に動物を
頸部脱臼にて殺し、胃を摘出し、１％ホルマリン液１０
mlで注入固定後、大彎に沿って切開し、潰瘍面積(mm²)
を実体顕微鏡下(１０倍率)にて測定し、潰瘍係数とし、
治療率を次式で求めた。

【数１】 対照群には、蒸留水または０.５％ＣＭＣを経口投与し
た。その結果を次表に示す。

【０２３１】

【表３３】

【０２３２】

【表３４】

【０２３３】

【表３５】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基またはフェニル低級アルキル
   基;Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換また
   はハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基;Ｒは水酸基、ハロゲン原子、低
   級アルカノイルオキシ基、または基 【化２】 Ｒ⁷は低級アルキル基;Ｒ⁸は低級アルカノイル基;Ｒ⁹は
   低級アルキル基;Ａは低級アルキレン基;nは０または１
   を示し、置換の式−(Ａ)n−ＣＨ₂Ｒの置換位置はカルボ
   スチリル骨格の３,４,５または６位のいずれかであり、
   またカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は一重結
   合または二重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘
   導体およびその塩。