JPH0261923B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボスチリル誘導体、さら
に詳しくは、一般式 K0009 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基またはフエニ
ル低級アルキル基；R²は水素原子、水酸基、低
級アルキル基または低級アルコキシ基；R³は水
酸基、シクロアルキル環上に置換基を有するシク
ロアルキル低級アルキルアミノ基（該シクロアル
キル環上の置換基はカルボキシ基または低級アル
コキシカルボニル基である）；R⁴は水素原子また
は基−COR⁶（R⁶は置換基としてアミノ低級アル
キル基を有することのあるシクロアルキル基、フ
エニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基
およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有す
ることのあるフエニル基、フエニル環上に置換基
としてハロゲン原子を有することのあるフエニル
低級アルキル基、または低級アルキルチアゾリル
基、ピリジル基またはフリル基から選ばれた不飽
和複素環基）；R⁵は水素原子または置換基として
ハロゲン原子を有するフエニルスルホニル基；Ａ
は低級アルキレン基；ｎは０を示し、置換基の式

【式】における−CH〓Ｃ は−CH＝Ｃまたは−CH₂−CHを意味し、
かつこの置換基の置換位置はカルボスチリル骨格
の３，４，５または６位のいずれかである。また
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は一重
結合または二重結合を示す。］ で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
活性成分として含有することを特徴とする抗潰瘍
剤に関する。 本発明の化合物は抗潰瘍作用を有し、例えば胃
潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療
剤として有用である。本発明の化合物は、とく
に、実験酢酸潰瘍や焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態
に対して顕著な予防および治療効果を有する点に
特徴があり、しかも毒性および副作用が弱く、慢
性潰瘍に対して有効な薬剤である。本発明の化合
物はまた、内因性プロスタグランジンE₂量を増
加させる作用を有し、プロスタグランジンE₂に
由来する薬効、例えば、潰瘍の予防および治療薬
などとして有用である。 本明細書において、低級アルキルとしては炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られ、低級アルケニルとしては炭素数２〜６個の
直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばビニル、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなど、
さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の
直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、
１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、
２−ヘキシニルなどが挙げられる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、メチルメチレン、エチツメチ
レン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチ
ルトリメチレン、１−メタルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンな
どの炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基が挙げられる。 フエニル低級アルキルとしては、そのアルキル
部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキ
ルであるフエニルアルキル、例えばベンジル、２
−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１−
ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３
−フエニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどが挙げられる。 低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられ、ハロゲン原子としてはフツ
素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
及アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロお
よびアミノから選ばれる基を１〜３個有すること
のあるフエニルとしては、例えばフエニル、２
−、３−または４−クロロフエニル、２−、３−
または４−フルオロフエニル、２−、３−または
４−ブロモフエニル、２−、３−または４−ヨー
ドフエニル、３，５−ジクロロフエニル、２，６
−ジクロロフエニル、３，４−ジクロロフエニ
ル、３，４−ジフルオロフエニル、３，５−ジブ
ロモフエニル、２−、３−または４−メチルフエ
ニル、２−、３−または４−エチルフエニル、４
−プロピルフエニル、３−イソプロピルフエニ
ル、２−ブチルフエニル、４−ヘキシルフエニ
ル、３−ペンチルフエニル、４−tert−ブチルフ
エニル、３，４−ジメチルフエニル、２，５−ジ
メチルフエニル、２−、３−または４−メトキシ
フエニル、２−、３−または４−エトキシフエニ
ル、３−プロポキシフエニル、４−イソプロポキ
シフエニル、３−ブトキシフエニル、２−ペンチ
ルオキシフエニル、４−tert−ブトキシフエニ
ル、４−ヘキシルオキシフエニル、３，４−ジメ
トキシフエニル、３，４−ジエトキシフエニル、
２，５−ジメトキシフエニル、２−、３−または
４−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエニ
ル、２−、３−または４−アミノフエニル、２，
４−ジアミノフエニル、３−メチル−４−クロロ
フエニル、２−クロロ−６−メチルフエニル、２
−メトキシ−３−クロロフエニル、３，４，５−
トリメトキシフエニル、３，４，５−トリメチル
フエニル、３，４，５−トリクロロフエニル、２
−、３−または４−ヒドロキシフエニル、３，４
−ジヒドロキシフエニル、２，６−ジヒドロキシ
フエニルなどのフエニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数
１〜６個のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基およ
びアミノ基から選ばれる基を１〜３個有すること
のあるフエニル基が挙げられる。 フエニル環上にハロゲン原子を有することのあ
るフエニル低級アルキル基としては、置換基のな
い場合は前記のフエニル低級アルキル基が挙げら
れ、置換基のある場合は、例えば２−、３−また
は４−クロロベンジル、２−、３−または４−フ
ルオロベンジル、２−、３−または４−ブロモベ
ンジル、２−、３−または４−ヨードベンジル、
３，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベ
ンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジ
フルオロベンジル、３，５−ジブロモベンジル、
３，４，５−トリクロロベンジル、２−（３−ク
ロロフエニル）エチル、２−（３，４−ジブロモ
フエニル）エチル、２−（４−ヨードフエニル）
エチル、１−（２−ブロモフエニル）エチル、１
−（３，５−ジクロロフエニル）エチル、１−（４
−クロロフエニル）エチル、３−（２−フルオロ
フエニル）プロピル、３−（３，４，５−トリク
ロロフエニル）プロピル、４−（４−クロロフエ
ニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（３−ブ
ロモフエニル）エチル、５−（２，４−ジクロロ
フエニル）ペンチル、５−（２−ヨードフエニル）
ペンチル、６−（４−フルオロフエニル）ヘキシ
ル、６−（２，６−ジクロロフエニル）ヘキシル、
２−メチル−３−（４−クロロフエニル）プロピ
ルなどのフエニル環上の置換基としてハロゲン原
子１〜３個を有し、かつアルキル部分の炭素数１
〜６個のフエニルアルキル基が挙げられる。 シクロアルキル環上に置換基としてまたはアミ
ノ低級アルキル基を有することのあるシクロアル
キル基としては、置換基のない場合は前記のごと
きシクロアルキル基が挙げられ、置換基を有する
場合は、３−アミノメチルシクロプロピル、３−
（２−アミノエチル）シクロブチル、４−（１−ア
ミノエチル）シクロペンチル、２−（３−アミノ
プロピル）シクロヘキシル、３−（４−アミノブ
チル）シクロヘキシル、４−アミノメチルシクロ
ヘキシル、３−（５−アミノペンチル）シクロヘ
プチル、３−（６−アミノヘキシル）シクロオク
チル基等の前記したアミノ基が炭素数３〜８のシ
クロアルキル環上に置換した置換アルキル基が挙
げられる。 低級アルコキシカルボニル基としてはアルコキ
シ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが
挙げられる。 アミノ低級アルキル基としては、そのアルキル
部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキ
ルであるアミノアルキル、例えばアミノメチル、
２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミ
ノプロピル、４−アミノブチル、１，１−ジメチ
ル−２−アミノエチル、５−アミノペンチル、６
−アミノヘキシル、２−メチル−３−アミノプロ
ピルなどが挙げられる。 置換シクロアルキル低級アルキルアミノ基（該
シクロアルキル環上の置換基は、カルボキシ基ま
たは抵級アルコキシカルボニル基である）として
は、アルキル部分が炭素数１〜６個の直鎖または
分枝鎖アルキルであつて、シクロアルキル部分が
置換基を有する炭素数３〜８個のシクロアルキル
（該シクロアルキル環上の置換基はカルボキシル
またはアルコキシル部分が炭素数１〜６個のアル
コキシカルボニル基である）であつて、例えば、
アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シク
ロブチルエチルアミノ、１−シクロペンチルエチ
ルアミノ、３−シクロヘキシルプロピルアミノ、
４−シクロヘプチルブチルアミノ、５−シクロオ
クチルペンチルアミノ、６−シクロヘキシルヘキ
シルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、２−
メチル−３−シクロヘキシルプロピルアミノ、
（２−カルボキシシクロプロピル）メチルアミノ、
２−（３−カルボキシシクロブチル）エチルアミ
ノ、１−（３−カルボキシシクロペンチル）エチ
ルアミノ、３−（２−カルボキシシクロペンチル）
プロピルアミノ、４−（３−カルボキシシクロヘ
キシル）ブチルアミノ、５−（４−カルボキシシ
クロヘキシル）ペンチルアミノ、６−（２−カル
ボキシシクロヘキシル）ヘキシルアミノ、（３−
カルボキシシクロヘプチル）メチルアミノ、２−
（４−カルボキシシクロヘプチル）エチルアミノ、
１−（５−カルボキシシクロヘプチル）エチルア
ミノ、３−（４−カルボキシシクロオクチル）プ
ロピルアミノ、４−（２−カルボキシシクロオク
チル）ブチルアミノ、（４−カルボキシシクロヘ
キシル）メチルアミノ、６−（２−メトキシカル
ボニルシクロプロピル）ヘキシルアミノ、５−
（３−エトキシカルボニルシクロブチル）ペンチ
ルアミノ、４−（３−プロポキシカルボニルシク
ロペンチル）ブチルアミノ、３−（４−メトキシ
カルボニルシクロヘキシル）プロピルアミノ、２
−（２−ｎ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）
エチルアミノ、１−（３−ヘキシルオキシカルボ
ニルシクロヘキシル）エチルアミノ、（３−エト
キシカルボニルシクロヘキシル）メチルアミノ、
２−メチル−３−（２−プロポキシカルボニルシ
クロヘプチル）プロピルアミノ、（５−メトキシ
カルボニルシクロオクチル）メチルアミノ、（４
−メトキシカルボニルシクロヘキシル）メチルア
ミノなどが挙げられる。 置換基としてハロゲン原子を有するフエニルス
ルホニル基としては、例えば、２−、３−または
４−クロロフエニルスルホニル、２−、３−また
は４−ブロモフエニルスルホニル、２−、３−ま
たは４−ヨードフエニルスルホニルなどを挙げる
ことができる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子などを例示できる。 本発明の化合物は光学異性体が存在し、それら
も本発明に含まれる。 本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例え
ば下記反応式−に示す方法により製造できる。

【表】 〔式中、R¹，R²，R⁶，Ａ，ｎおよびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合は前記と同じ。
R³′は低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルコキシ、ベンゾイル低級アルコキシま
たは低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ、
R³″はアミノ基またはシクロアルキル低級アルキ
ルアミノ基（該シクロアルキル環にカルボキシま
たは低級アルコキシカルボニルが置換していても
よい）、R⁴′は置換基として低級アルキルまたはハ
ロゲン原子を有することのあるフエニルスルホニ
ル、低級アルキルまたはフエニル環上に置換基と
してハロゲン原子を有することのあるフエニル低
級アルキル、R⁷およびR⁹はそれぞれ低級アルキ
ル、R⁸は低級アルカノイルを示す〕 すなわち、式(2)の化合物を加水分解し、所望に
よりその生成物をアシル化、エステル化、または
それらの組合せにより目的のカルボスチリル誘導
体に導く。 この化合物２を加水分解して本発明の化合物の
１つである式（1a）の化合物に導く反応は、適
当な加水分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸など
のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物の存
在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水
または水とメタノール、エタノールなどの低級ア
ルコールとの混合溶媒）、50〜150℃、好ましくは
70〜100℃にて、３〜24時間程度処理すればよい。 化合物1a，1cまたは1lを式(3)のカルボン酸を用
いてアシル化することによりそれぞれ対応する他
の目的化合物1b，1dまたは1mに導くことができ
るが、このアシル化は通常のアミド結合生成反応
に付すことにより達成される。この場合、該カル
ボン酸３は活性化された化合物を用いてもよい。 アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応
の条件を適用することが出来る。例えば(イ)混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸３にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これ
に化合物1a，1cまたは1lを反応させる方法、(ロ)活
性エステル法または活性アミド法、すなわちカル
ボン酸３を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活性
エステル、またはベンズオキサゾリン−２−チオ
ンとの活性アミドとし、これに化合物1a，1cま
たは1lを反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、
すなわちカルボン酸３に化合物1a，1cまたは1lを
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水
結合させる方法、(ニ)カルボン酸ハライド法、すな
わちカルボン酸３をハライド体に誘導し、これに
化合物1a，1cまたは1lを反応させる方法、(ホ)その
他の方法としてカルボン酸３を例えば無水酢酸な
どの脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これ
に化合物1a，1cまたは1lを反応させる方法、カル
ボン酸３と例えば低級アルコールとのエステルに
化合物1a，1cまたは1lを高圧高温下に反応させる
方法などを挙げることができる。またカルボン酸
３をトリフエニルホスフインやジエチルクロロホ
スフエートなどのリン化合物で活性化し、これに
化合物1a，1cまたは1lを反応させる方法も採用さ
れうる。混合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸
メチル、ブロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、
ブロムギ酸エチル、クロルギ酸イソブチルなどが
挙げられる。混合酸無水物は通常のシヨツテン−
バウマン反応により得られ、これを通常単離する
ことなく化合物1a，1cまたは1lと反応させること
により本発明化合物1b，1dまたは1mが製造され
る。シヨツテン−バウマン反応は通常塩基性化合
物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合
物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用の化
合物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基があ
げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましく
は０〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜
10時間程度、好ましくは５分〜２時間である。得
られた混合酸無水物と化合物1a，1cまたは1lとの
反応は−20℃〜150℃程度、好ましくは10〜50℃
にて５分〜10時間程度、好ましくは５分〜５時間
程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。用
いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がい
ずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲ
ン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン
性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカル
ボン酸３、アルキルハロカルボン酸および化合物
1a，1cまたは1lの使用割合は通常少くとも当モル
づつ使用されるが、カルボン酸３に対してアルキ
ルハロカルボン酸および化合物1a，1cまたは1lを
１〜２倍モル用いるのが好ましい。 上記(ロ)の活性エステル法または活性アミド法
は、例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミ
ドを用いる場合を例にとれば、反応に影響を与え
ない適当な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用
いるものと同様の溶媒のほか１−メチル−２−ピ
ロリドンなどを用い、０〜150℃、好ましくは10
〜100℃にて、0.5〜75時間反応させることにより
行なわれる。この場合、化合物1a，1cまたは1lと
ベンズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用
割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モルとする。 またＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを
用いる場合は、適当な塩基、例えば後記カルボン
酸ハライド法に用いられるものと同様の塩基を用
いると反応は有利に進行する。 上記(ハ)のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
３にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハラ
イドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製
し、または単離精製することなく、これに化合物
1a，1cまたは1lを反応させて行なわれる。 このカルボン酸ハライドと化合物1a，1cまた
は1lとの反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に適
当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤と
しては通常塩基性化合物が用いられ、上記シヨツ
テン−バウマン反応に用いられる塩基化合物の
ほ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラートなどが挙げられる。なお反
応化合物の化合物1a，1cまたは1lを過剰量用いて
脱ハロゲン化水素剤として兼用させることもでき
る。溶媒としては前記シヨツテン−バウマン反応
に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、３
−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリ
ジン、アセトン、アセトニトリルなど、またはそ
れらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物
1a，1cまたは1lとカルボン酸ハライドとの使用割
合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜２倍モル用いられる。反応温度は通常
−30〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃で、一
般に５分〜30時間で反応は完結する。 用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸
３とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反
応させて製造される。溶媒としては、反応に悪影
響を与えないものであれば使用でき、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常の
ハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどが例示される。 カルボン酸３とハロゲン化剤との使用割合はと
くに限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反
応を行う場合には、通常前者に対して、後者を大
過剰量、また溶媒中で反応を行う場合には、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好
ましくは、２〜４倍モル量を用いる。その反応温
度および反応時間もとくに限定されないが、通常
室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃にて、30
分間〜６時間程度で行なわれる。 またカルボン酸３をトリフエニルホスフインや
ジエチルクロロホスフエートなどのリン化合物で
活性化し、これに化合物1a，1cまたは1lを反応さ
せる方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては反応に影響を与えないものならば何れも使
用することができ、具体的には塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒などが挙げられる。該反応では化合物1a，
1cまたは1l自体が塩基性化合物として働くため、
これを理論量より過剰に用いることによつて反応
は良好に進行するが、必要に応じて、他の塩基性
化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いる
こともできる。該反応は約０〜150℃、好ましく
は約０〜100℃で、約１〜30時間行なうことによ
り達成される。化合物1a，1cまたは1lに対するリ
ン化合物およびカルボン酸３の使用割合は、それ
ぞれ、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
１〜３倍モル量である。 前記反応式−において、化合物1aまたは1b
を式(4)のアルコールを用いてエステル化すること
によりそれぞれ対応する目的化合物1cまたは1d
に導くことができる。 このエステル化反応は通常のエステル化反応の
反応条件がいずれも採用され、例えば(1)溶媒中脱
水剤の存在下に脱水縮合させるか、(2)酸性または
塩基性触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させ
る。(1)の方法で使用される溶媒としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンな
どのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどが例
示できる。化合物1aまたは1bに対するアルコー
ル４の使用割合は少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜1.5倍モルである。脱水剤の使用割合は
化合物1aまたは1bに対して少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜1.5倍モルである。反応温度
は通常室温〜150℃、好ましくは50〜100℃で、該
反応は一般に１〜10時間で終了する。 (2)の方法で用いられる酸性触媒としては、例え
ば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フ
ツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ
酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリクロロ
メタンスルホン酸無水物、トリフロロメタンスル
ホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、ア
セトンジメチルアセタールなどが例示できる。さ
らに酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用
いることができる。塩基性触媒としては公知のも
のを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラートなどのアルコラートが挙げら
れる。本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれで
も進行する。用いられる溶媒としては、通常のエ
ステル化反応に使用される溶媒が有効に使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ
る。さらに上記反応は無水塩化カルシウム、無水
硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの
乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物1aまたは1bとアルコール４との使
用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選択で
きるが、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過
剰に用い、溶媒を用いる場合には前者に対して後
者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍
モル用いる。反応温度は特に限定されないが、通
常−20〜200℃程度、好ましくは０〜150℃程度で
あり、反応時間は通常１〜20時間程度である。 なお、前記反応式−において、式（1b），
（1c），（1d），（1n），（1l）または（1m）の化合物
を加水分解して式（1a）の化合物に導くことも
でき、その加水分解は化合物２の加水分解の場合
と同様の条件が採用されうる。 化合物1aまたは1bのアミド化反応は、前記化
合物1a，1cまたは1lのアミド結合生成反応と同様
の条件で行なうことができる。 化合物1a，1cまたは1lと化合物５との反応は無
溶媒または通常の不活性溶媒中で、室温〜200℃
程度、好ましくは室温〜120℃の温度条件下、数
時間〜24時間程度行なわれる。不活性溶媒として
は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセト
ン、アセトニトリルなどの極性溶媒が用いられ
る。上記反応は、より有利には、塩基性化合物を
脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物
としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウムなどのアルカ
リ金属化合物、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ピリジン、キノリンなどの第三級アミン
類が例示される。また上記反応は、必要に応じて
反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナト
リウムなどのヨウ化アルカリ金属化合物またはヘ
キサメチルリン酸トリアミドを添加して行ない得
る。上記反応における化合物1a，1cまたは1lと化
合物５との使用割合はとくに限定されないが、通
常、前者に対して後者を等モル〜過剰量、好まし
くは等モル〜５倍モルである。 上記化合物1a，1cまたは1lと化合物５との反応
で得られる化合物１ｏ，１ｐまたは１ｑを同様の
条件下にさらにスルホニル化して一般式 K0012 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴′，Ａおよびｎは前記
と同じ。R⁵′は置換基として低級アルキル基また
はハロゲン原子を有することのあるフエニルスル
ホニル基を示す〕 で示される化合物に導くことができる。 また式(1)の化合物中、R⁴が置換基として低級
アルキルまたはハロゲン原子を有することのある
フエニルスルホニル基である場合は、化合物1a
と化合物３との反応と同様の条件下にアシル化し
て一般式 K0013 〔式中、R¹，R²，R³，R⁵′，R⁶，Ａおよびｎは
前記と同じ〕 で示される化合物に導くことができる。 さらに、前記化合物１ｒは、硫酸、塩酸、臭化
水素酸などの鉱酸の存在下に、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール類、または水と低級アルコール類との混合溶
媒中、通常、室温〜150℃、好ましくは60〜120℃
にて30分〜150時間程度反応させることにより一
般式（1o）の化合物に導くこともできる。 本発明の化合物は、下記反応式−に示す方法
によつても製造できる。

【表】 〔式中、R¹，R²，R³′，R³″，R⁴′，R⁶，Ｘ，
Ａ，ｎおよびカルボスチリル骨核の３位と４位間
の結合は前記に同じ〕 すなわち、式(6)の化合物と式(7)の化合物を反応
させ、生じる中間体を加水分解し、所望によりそ
の生成物を加水分解、アシル化、エステル化、ま
たはそれらの組合せにより目的のカルボスチリル
誘導体に導く。 該化合物６と化合物７との反応は塩基性化合物
の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。
用いられる塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどの有機塩基、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩
基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン
酸ナトリウムなどの脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの低級アルコールのアルカリ金属塩な
どが挙げられる。 また溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、ヘ
キサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエ
ステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、さらに、水、酢酸、無水酢
酸、ピリジンなどが挙げられる。 化合物６に対する化合物７の使用割合は前者に
対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モルである。該反応は、通常50〜200℃、
好ましくは80〜150℃にて、約30分〜５時間程度
で終了する。 上記化合物６と化合物７との反応により、式 K0015 〔式中、R¹，R².R⁶，Ａ，ｎおよびカルボスチ
リル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕 で示される中間体が生じるが、このものは、例え
ば水−アセトン中で加熱還流することにより容易
に加水分解されて式（1b′）の化合物が得られる。 この化合物1b′は、前記反応式−における化
合物２の加水分解と同様の条件下に加水分解する
ことにより容易に他の目的化合物1a′に導かれる。 さらに、化合物1b′または1a′を、前記反応式−
におけるエステル化反応と同様にして式(4)の化
合物を用いてエステル化することにより、それぞ
れ化合物1d′または1c′に導くことができる。ま
た、化合物1a′，1c′または1l′を、前記反応式−
におけるアシル化反応と同様にして式(3)の化合物
を用いてアシル化することにより、それぞれ化合
物1b′，1d′または1m′に導くことができる。 また化合物1a′または1b′を前記反応式−にお
けるアミド化反応と同様にしてアミド化すること
によりそれぞれ化合物1l′または１n′に導くことが
できる。 化合物1a′，1c′または1l′と化合物５との反応
は、前記反応式−における化合物1a，1cまた
は1lと化合物５との反応と同様の条件下に行なう
ことができる。 さらに化合物1c′，1d′，1l′，1m′または1n′を反
応式−における化合物２の加水分解反応と同様
の条件下に加水分解して化合物1a′に導くことが
できる。 前記化合物1a′，1c′または1l′と化合物５との反
応で得られる化合物1o′，1p′または１q′を同様の
条件下にさらにスルホニル化して一般式 K0016 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴′，R⁵′およびｎは前
記に同じ〕 で示される化合物に導くことができる。 また一般式(1)の化合物でR⁴が置換基として低
級アルキル基またはハロゲン原子を有することの
あるフエニルスルホニル基で、−CH〓CH−の結
合が２重結合である場合は、化合物1aと化合物
３との反応と同様の条件でアシル化して、一般式 K0017 〔式中、R¹，R²，R³，R⁵′，R⁶，Ａおよびｎは
前記に同じ〕 で示される化合物に導かれる。 前記化合物1r′は、前記1rの場合と同様の条件
下に処理して化合物1o′に導くこともできる。 本発明化合物のうち、置換基

【式】中の炭素間結合が一重 結合の化合物は、下記反応式−に示されるよう
に、対応する二重結合を有する化合物を還元する
ことにより製造できる。 K0019 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ，ｎおよび
カルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記
に同じ〕 上記の還元反応は、通常、適当な還元触媒の存
在下に接触還元することにより行なわれる。用い
られる還元触媒としては、例えば白金、酸化白
金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニツ
ケルなどの通常の接触還元用触媒が含まれ、その
使用量は化合物１′に対し、通常約0.2〜0.5倍重
量の範囲である。この接触還元は、例えば水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテルなどの溶媒中、
１〜10気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気
中、−30℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは０℃〜
室温付近にて、よく振り混ぜることにより行なわ
れる。 さらに、本発明の化合物を下記反応式−〜
に示す方法により他の本発明化合物に導くことも
できる。 K0020 〔式中、R¹，R³，R⁴，R⁵，Ａ，ｎおよびカル
ボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同
じ。R²′は低級アルコキシを示す〕 上記反応式−に示す化合物1eを化合物1fに導
く反応は、化合物1eを臭化水素酸水溶液中で50〜
150℃にて５〜10時間程度加熱処理することによ
り行なわれる。 K0021 〔式中、R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ，ｎおよびカル
ボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同
じ。R¹′は低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニルまたはフエニル低級アルキルを示す〕 上記化合物1gのアルキル化反応は、例えば水
素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウ
ム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの塩基性化合物の存
在下、適当な溶媒中にて行なわれる。用いられる
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アンモニア水などまたは
それらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化剤と
しては、一般式R¹′X（R¹′は前記に同じ、Ｘはハ
ロゲン原子）のハロゲン化アルキル、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸などのジアルキル硫酸、ベンジ
ルｐ−トルエンスルホネート、メチルｐ−トルエ
ンスルホネートなどのトルエンスルホネート類な
どが挙げられ、その使用割合は特に限定されない
が、通常化合物1gに対し少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜２倍モルである。該反応は通常
０〜70℃程度、好ましくは０℃〜室温付近で行な
われ、一般に30分〜12時間程度で終了する。 K0022 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａおよびｎは
前記に同じ〕 上記の化合物1iを脱水素して化合物1kに導く反
応は、適当な溶媒中で脱水素剤で処理して行なわ
れる。脱水素剤としては、例えば２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、２，３，
５，６−テトラクロロベンゾキノン（一般名クロ
ラニル）などのベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素な
どのハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭
素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツ
ケルなどの脱水素化触媒が挙げられる。その脱水
素剤の使用量は特に制限されないが、ハロゲン化
剤の場合には、通常、化合物1iに対し１〜５倍モ
ル、好ましくは１〜２倍モル用いるのがよく、脱
水素化触媒の場合には一般に過剰量用いるのがよ
い。他の脱水素剤の場合にも通常等モル〜過剰量
用いる。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クメンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類、ブタノール、
アミルアルコール、ヘキサノールなどのアルコー
ル類、酢酸などの極性プロトン溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。該反応は通常室温〜300℃、
好ましくは室温〜200℃で行なわれ、一般に１〜
40時間程度で終了する。 また化合物1kを還元すれば化合物1iに導くこと
ができ、この還元反応は通常の接触還元における
条件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒
の存在下に行なわれる。触媒としてはパラジウ
ム、パラジウム炭素、プラチナ、ラネーニツケル
などの金属触媒が挙げられ、通常の触媒量にて用
いられる。用いられる溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、酢酸エチル、またはこれらの混合溶
媒が挙げられる。該反応は常圧および加圧下のい
ずれでも行ない得るが、通常、常圧〜20Kg／cm²、
好ましくは常圧〜10Kg／cm²にて、０〜150℃、好
ましくは室温〜100℃で行なわれる。 一般式(1)の化合物でR²が水酸基である化合物
は、R²が低級アルコキシ基である化合物を臭化
水素酸水溶液中で加熱処理して脱アルキル化する
ことによつても製造できる。また、R²が置換基
としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイ
ルオキシ化合物を加水分解することによつても製
造される。この加水分解は適当な溶媒中酸または
塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒とし
ては例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなどの低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、これ
らの混合溶媒などを挙げることができる。酸とし
ては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸類
を、また塩基性化合物としては例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど
の金属水酸化物などをそれぞれ挙げることができ
る。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは80〜
120℃にて好適に進行し、一般に１〜15時間程度
で終了する。 また、R²が低級アルコキシ基の化合物は、対
応するR²が水酸基の化合物をアルキル化するこ
とによつても得ることが出来る。この方法で用い
られるアルキル化剤としては、メチルアイオダイ
ド、エチルクロライド、tert−ブチルブロマイド
などの低級アルキルハライドあるいは硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチルなどが挙げられ、その他ジアゾ
メタンなどのアルキル化剤を使用することも出来
る。該反応は、アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、水、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの不活性溶媒を使用でき、
下記アシル化反応で使用される塩基性化合物の他
に、酸化銀などを触媒として使用できる。反応温
度は０℃〜溶媒の沸点の範囲で、アルキル化剤の
使用割合は、一般式〔〕でR²が水酸基の化合
物に対して、１〜３倍モル量の範囲である。反応
は１〜15時間程度で終了する。 さらに、R²が置換基としてハロゲン原子を有
することのあるベンゾイルオキシ基のものは、対
応するR²が水酸基である化合物をアシル化（ベ
ンゾイル化）することによつても製造できる。そ
のアシル化剤としては、ｐ−クロルベンゾイルク
ロライド、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブ
ロマイドなどの安息香酸ハライド、安息香酸無水
物、安息香酸などが挙げられる。該アシル化剤と
して酸無水物または酸ハライドを用いる場合に
は、アシル化反応は塩基性化合物の存在下に行な
われる。使用される塩基性化合物としては例えば
金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金
属およびこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジンなど
の芳香族アミン化合物などが挙げられる。該反応
は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する
が、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒
としては例えばアセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられ
る。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも
等モル用いられるが、一般には等モル〜大過剰量
用いるのがよい。また該反応は０〜150℃で進行
するが、一般には０〜80℃で行なうのがよい。 反応時間は、0.5〜10時間程度で終了する。ま
たアシル化剤として安息香酸のような酸を使用す
る場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸など
の鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸類
を添加し、好ましくは50〜120℃に反応温度を維
持することによりアシル化反応は有利に進行す
る。 なお、本発明の化合物１のうち、R¹が水素原
子でかつカルボスチリル骨核の３位と４位間の結
合が二重結合である化合物は下記の式で示される
ようにラクタム−ラクチム型の互変異性をとり得
る。 K0023 〔式中、R²，R³，R⁴，R⁵，Ａおよびｎは前記
に同じ〕 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラート、
カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ートなどが挙げられる。また一般式(1)で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常
の薬理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得
る。かかる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩
酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マ
レイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙
げられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通
常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイ、溶媒抽出法などにより容易に反応系よ
り、単離、精製できる。 前記反応式−の方法において出発原料として
用いられる式(2)の化合物は新規化合物であり、例
えば下記反応式−に示す方法で製造できる。 K0024 化合物９に化合物10を反応させれば所望の化合
物２がえられる。この反応は適当な不活性溶媒
中、塩基性化合物の存在下に、室温〜200℃、好
ましくは60〜120℃にて１〜24時間程度の条件で
行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレン
グリコール、ジメチルエーテルなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールなどの低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒
が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラートなどの無機塩基、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリ
ンなどの第３級アミン類などの広範囲のものが用
いられる。上記の反応は、必要に応じて反応促進
剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムな
どのヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なつ
てもよい。化合物９と化合物10の使用割合は特に
制限されないが、通常前者に対して後者を等モル
〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル、より好
ましくは等モル〜1.2倍モルである。 式(2)の化合物を下記反応式−およびに示す
方法により他の式(2)の化合物に導くこともでき
る。 K0025 〔式中、R²，R⁷，R⁸，R⁹，R¹′，Ｘ，Ａ，ｎお
よびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は
前記に同じ〕 上記反応式−における化合物2aとアルキル
化剤との反応は前記反応式−における化合物
1gのアルキル化反応と同じ反応条件にて行なわ
れる。 K0026 〔式中、R¹，R²，R⁷，R⁸，R⁹，Ａおよびｎは
前記に同じ〕 上記反応式−における脱水素反応および還元
反応はいずれも前記反応式−における化合物1i
の脱水素反応および化合物1kの還元反応と同じ
反応条件下に行なわれる。 前記反応式−における出発物質の式(6)の化合
物は一部公知であるが一部新規化合物を含み、例
えば下記反応式−に示す方法で製造できる。 K0027 〔式中、R²は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物11を閉環させて化合物12
に導く反応は、Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミドと酸触
媒（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の
存在下に適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行
なわれる。ここで使用されるＮ，Ｎ−置換ホルム
アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フ
エニルホルムアミドなどを例示できる。酸触媒と
しては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、
フオスゲンなどを例示できる。使用される溶媒と
しては、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン、１，２−ジクロロエチレンなどのハロゲン化
炭化水素類、クロロベンゼン、１，２−ジクロロ
ベンゼンなどの芳香族炭化水素類などを例示でき
る。Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒の使用量
は、一般式(11)の化合物に対して、通常大過剰量、
好ましくは、前者は２〜５倍モル、後者は５〜10
倍モル量使用するのがよい。反応温度は通常０〜
150℃、好ましくは50〜100℃付近で行なうのがよ
い。反応は３〜24時間程度で終了する。 また化合物12から化合物6aをえる反応は、化
合物12を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウムなどの無機アルカリ化合物、ある
いは酢酸などの有機酸の存在下に、50〜150℃、
好ましくは70〜120℃にて、0.5〜24時間程度加熱
することにより達成される。 前記反応式−で出発物質として用いられる化
合物９は下記反応式−XIの方法で製造される。 K0028 K0029 〔式中、R¹，R²，Ａ，ｎおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。R¹⁰
は低級アルキルまたは

【式】Ｘはハロゲ ン原子を示す〕 上記反応式−XIにおいて、化合物13と化合物14
との反応は、前記反応式−における化合物1a
または1bの化合物４によるエステル化反応と全
く同様の反応条件下に行なうことができる。 該エステル化によりえられた化合物15を還元し
て対応する化合物１６に導くことができる。なお
この化合物１６は化合物13を直接還元してもえら
れる。これらの還元反応は、通常、水素化還元剤
を用いて行なわれる。その水素化還元剤として
は、例えば水素化硼素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウム、ジボランなどが挙げられ、その
使用量は、通常、化合物13または15に対して少な
くとも等モル程度、好ましくは等モル〜３倍モル
の範囲である。水素化還元剤として水素化アルミ
ニウムリチウムを用いた場合には化合物13または
15と等重量用いるのが好都合である。この還元反
応は、通常、適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジグライムなどのエーテル類などを用い、約
−60〜50℃、好ましくは−30〜室温にて、約10分
間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤とし
て水素化アルミニウムリチウムやジボランを用い
た場合にはエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライムなどの無水の溶媒を用いるのがよ
い。 化合物１６をハロゲン化して化合物９に導く反
応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における反
応条件がいずれも採用され、例えば、適当な不活
性溶媒中または無溶媒にて化合物１６にハロゲン
化剤を反応させて行なう。用いられるハロゲン化
剤としては、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロ
ゲン化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，２−
トリクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙
げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類などが挙げられる。化合物１６
とハロゲン化剤との使用割合は、前者に対して後
者を少なくとも等モル、通常は過剰量である。該
反応は、通常、室温〜150℃程度、好ましくは室
温80℃にて、１〜６時間程度行なわれる。 前記反応式−XIにおける出発物質のカルボン酸
化合物13およびそのエステル化合物15も一部公知
で新規化合物も含み、例えば下記反応式−XII〜
で示される方法により製造できる。 K0031 〔式中、R²は前記に同じ、R¹¹は水素原子また
は低級アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物17のニトロ基の還
元反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれ
も採用され、例えば(i)適当な溶媒中接触還元触媒
を用いて還元するか、(ii)適当な不活性溶媒中、金
属または金属塩と酸、あるいは金属または金属塩
とアルカリ金属水酸化物、硫化物またはアンモニ
ウム塩などとの混合物を還元剤として用いて還元
することにより行なわれる。 (i)の接触還元による場合、用いられる溶媒とし
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、エチレング
リコールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。接触還元触媒
としては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、
ラネーニツケルなどが挙げられる。これら触媒の
使用量は、化合物17に対して0.02〜1.00倍（重
量）用いるのがよい。反応は通常−20〜150℃、
好ましくは０℃〜室温付近、水素圧１〜10気圧で
30分〜10時間程度行なわれる。 (ii)の方法を用いる場合には、還元剤として鉄、
亜鉛、錫または塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱
酸との組合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
硫化アンモニウムなどの硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩などとの
組合せが用いられる。使用される不活性溶媒とし
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時
間は用いられる触媒の種類により適宜選択され、
例えば硫酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場
合には50〜150℃付近で30分〜10時間程度で有利
に行なわれる。還元剤の使用量は、通常、化合物
17に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜５倍モルである。 化合物18と化合物19との反応は、塩基性化合物
の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。
塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどの無機塩基、トリ
エチルアミン、ピリジン、α−ピコリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
ペリジン、ピロリジンなどのアミン類など広範囲
のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、
テトラヒドロフラン、グライム、ジグライムなど
のエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールなどの低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒
が挙げられる。反応は室温〜150℃、好ましくは
60〜120℃にて１〜24時間程度行なわれる。化合
物18と化合物19の使用割合は特に制限されない
が、通常前者に対して後者を等モル〜過剰量、好
ましくは等モル〜５倍モル用いる。 K0032 〔式中、R²は前記に同じ。Ｒは低級アルキル
を示す〕 上記の反応は、化合物20をRCOXまたは
（RCO）₂O〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原
子を示す〕と反応させて、化合物20aにし、つづ
いて加水分解することにより化合物13bを得るこ
とができる。一般式（20）とRCOXまたは
（RCO）₂Oとの反応は塩基性化合物の存在下また
は非存在下に行なわれる。使用される塩基性化合
物としては例えば金属ナトリウム、金属カリウム
などのアルカリ金属およびこれらアルカリ金属の
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、
ピペリジンなどの芳香族アミン化合物などが挙げ
られる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれ
でも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、エーテル、
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、水、ピリ
ジンなどが挙げられる。RCOXまたは（RCO₂）
Ｏの化合物の使用量は、一般式（20）の化合物に
対して、少くとも等モル用いられるが、一般に
は、等モル〜大過剰量用いるのがよい。また該反
応は、０〜200℃で進行するが、一般には０〜150
℃で行なうのがよい。反応時間は、0.5〜10時間
程度で終了する。 一般式（20a）の加水分解反応は、水溶液中加
水分解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
無機アルカリ化合物の存在下に、通常50〜150℃、
好ましくは70〜100℃にて0.5〜10時間程度加熱し
て行なわれる。 K0033 〔式中、R¹，R²，R¹⁰，Ｘ，Ａ，ｎおよびカル
ボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同
じ。R¹²は芳香族アミン残基を示す〕 上記反応式において、化合物21と芳香族アミン
22との反応は、適当な溶媒中または無溶媒下に行
なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与えない
不活性のものがすべて用いられ、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノールなどのアル
コール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、NN−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなど
が挙げられる。芳香族アミンとしては、ピリジ
ン、キノリンなどが例示できる。該芳香族アミン
の使用量は、化合物21に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは大過剰量で用いる。反応温度は50
〜200℃、好ましくは70〜150℃であり、３〜10時
間程度で反応は終了する。 えられた化合物23の加水分解は、水中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の
存在下に室温〜150℃にて１〜10時間程度処理し
て行なわれる。 また化合物23の化合物14によるエステル化は塩
基性化合物の存在下、溶媒中または無溶媒にて反
応させることにより行なわれる。使用される溶媒
としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性溶媒などを例示できる。使用され
る塩基性触媒としては、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有
機塩基および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基などを例示できる。ここで使用される塩基性
化合物の使用割合としては、一般式（23）の化合
物に対して、少くとも等モル、好ましくは１〜
1.5倍モル量使用するのがよい。一般式（14）の
化合物の使用割合は、一般式（23）の化合物に対
して、少なくとも等モル、通常大過剰量で使用す
るのがよい。反応温度は、通常室温〜150℃、好
ましくは50〜100℃付近であり、該反応は一般に
30分〜10時間で終了する。 K0034 K0035 K0036 〔式中、R¹¹およびＸは前記に同じ、X′は水素
原子またはハロゲン原子を示す〕 上記反応式において、化合物24と化合物25また
は26との反応は一般にフリーデルクラフツ反応と
呼ばれるものであり、通常、適当な溶媒中、ルイ
ス酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒とし
てはこの種の反応に通常使用されるものが有利に
用いられ、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、
クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、四塩化炭素などが挙げら
れる。ルイス酸としても通常用いられるものがす
べて使用され、例えば塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三フツ化ホ
ウ素、濃硫酸などが挙げられる。ルイス酸の使用
量は適宜決定されうるが、通常、化合物24に対し
て２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルで
あり、化合物25または26の使用量は化合物24に対
して、通常、少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜３倍モルである。反応温度は通常−50〜120
℃程度、好ましくは０〜70℃であり、また反応時
間は用いる原料、触媒、反応温度などによつても
異なるが、通常、30分〜24時間程度である。 えられた化合物27のニトロ化は、通常の芳香族
化合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわ
れ、例えば適当な不活性溶媒中または無溶媒下に
ニトロ化剤を作用させて行なう。不活性溶媒とし
ては、例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸などが挙げ
られ、またニトロ化剤としては、例えば発煙硝
酸、濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸、発煙硫酸、リ
ン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、硝酸
ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫酸など
の鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化
剤の使用量は化合物27に対して等モル以上、通常
過剰量であり、反応温度は−10℃〜室温付近が好
ましく、５分〜４時間反応される。 えられた化合物28は還元、閉環により化合物
13eに導かれる。この反応は前記反応式−XIにお
ける化合物17の還元反応条件と同様の条件下に行
なわれるが、(i)の接触還元方法を用いる場合は、
反応温度は、好ましくは０〜50℃であり、また反
応系内に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の塩基性化合物を存在させることにより反応が有
利に進行する。さらに(ii)の方法を用いる場合に
は、通常−50〜100℃において反応は進行し、0.5
〜10時間程度で反応は終了する。例えば、塩化第
１錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利に
は−20〜50℃付近にて反応を行なうのがよい。還
元剤の使用量としては、原料化合物に対して少く
とも等モル量、通常は等モル〜３倍モル量用いる
のがよい。上記の方法によりニトロ基の還元と同
時に閉環して化合物13eがえられる。ただし、(i)
の接触還元触媒を用いる場合にはカルボニル基も
還元されてメチレンに変換される場合もあるが、
反応条件を適当に選択することによりそのような
変換は避けられる。 K0037 K0038 〔式中、R²，R¹¹およびＸは前記に同じ。R¹³
は低級アルキルを示す〕 上記反応式において化合物29と化合物30との反
応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または
不存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲ
ン化水素剤としては通常塩基性化合物が用いら
れ、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（DABCO）などの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸
銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
トなどのアルカリ金属アルコラートなどが挙げら
れる。なお反応化合物の化合物30を過剰量用いて
脱ハロゲン化水素剤として兼用させることもでき
る。溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ピリ
ジン、アセトン、アセトニトリル、さらにメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリ
ジン、アセトン、アセトニトリルなど、またはそ
れらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物
29と化合物30との使用割合は特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル用い
られる。反応温度は通常−30〜180℃程度、好ま
しくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で反
応は完結する。 化合物31の閉環反応は、適当な溶媒中または無
溶媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特
に限定されず通常の有機酸または、無機酸が用い
られ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機
酸、塩化アルミニウム、三フツ化ホウ素、四塩化
チタンなどのルイス酸、ギ酸、酢酸、エタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が
挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は特に
限定されず、通常、化合物31に対して少なくとも
等重量、好ましくは10〜50倍重量である。また溶
媒としては通常の不活性溶媒が用いられ、例えば
水、メタノール、エタノール、プロパノールなど
の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。これらのうち、低級アルコール類、エーテ
ル類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの水溶性溶媒が好ましい。該反応は通常０〜
100℃、好ましくは室温〜60℃で行なわれ、通常
５分〜６時間程度で終了する。 なお、該化合物13〜13fおよび15は、前記反応
式−およびに示されるＮ−アルキル化方法な
らびに反応式−およびに示される脱水素反応
または還元反応を利用する方法などにより、同様
に対応する他の式（13）〜（13f）および（15）
の化合物に導くこともできる。 さらに、前記反応式−XIにおける中間体である
化合物１６および化合物９ならびに前記反応式−
における出発物質である化合物21などは下記
反応式−〜XIに示される方法によつても製
造される。 K0039 〔式中、R¹，Ｘ，X′およびカルボスチリル骨
核の３位と４位間の結合は前記と同じ〕 上記の化合物32と化合物25または26との反応
は、前記反応式−における化合物24と化合物
25または26との反応と同様の条件下に行なわれ
る。ただし、反応温度は通常20〜120℃、好まし
くは40〜70℃程度で、反応時間は原料、触媒、反
応温度により異なるが、通常30分〜24時間程度で
ある。 K0040 〔式中、R¹，R²，Ａ，ｎおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。R¹⁴
は水素原子、低級アルキルまたは基

【式】 を示す〕 上記反応式において化合物３４を還元して化合
物６に導く反応は、前記反応式−XIにおける化合
物13を化合物１６に還元する場合と同様の還元条
件下、ならびに前記反応式−における化合物
１′を化合物１″に導く場合の接触還元法と同様の
条件下に行なわれる。 化合物６をさらに還元して化合物１６に導く方
法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元剤
を用いる還元法が好適に利用される。用いられる
水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムナトリウム、水素化トリ−tert−ブトキシアル
ミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、水素化（１，１−ジメチル−１−ジイソプ
ロピルメチル）ホウ素〔（ｉ−C₃H₇）
（CH₃）₂CBH₂〕などが挙げられ、その使用量は、
通常、化合物６に対して等重量である。この還元
反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジグライムなどの適当な溶媒中、通常、
−60〜50℃程度、好ましくは−30℃〜室温にて行
なわれ、10分間〜５時間で終了する。 K0042 〔式中、R²，Ａ，ｎおよびＸは前記に同じ〕 上記反応式における化合物３５の閉環反応は、
前記反応式−における化合物11の閉環反応と同
様の条件下に行なわれ、また化合物３６から化合
物9bに導く反応も前記反応式−における化合
物12から化合物6aをそる反応と同じ条件下に行
なわれる。 K0043 〔式中、R²およびは前記に同じ〕 上記反応式において、化合物37のハロゲン化反
応は、適当な溶媒中化合物37をハロゲン化剤で処
理して行なわれる。用いられるハロゲン化剤とし
ては例えば塩素、臭素などのハロゲン分子、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ドなどのＮ−ハロゲノコハク酸イミド、塩化スル
フリル、塩化銅、臭化銅などのハロゲン化銅など
が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
酢酸などが例示できる。このハロゲン化剤の使用
量は、化合物37に対して等モル〜過剰量、好まし
くは等モル〜1.2倍モルである。該反応は通常０
℃〜溶媒の沸点付近、好ましくは室温〜40℃であ
り、通常１〜10時間程度で終了する。なお、この
反応に過酸化ベンゾイル、過酸化水素などの過酸
化物のようなラジカル反応開始剤を用いてもよ
い。 化合物38を閉環させて化合物9cに導く反応は適
当な溶媒中縮合剤の存在下に行なわれる。用いら
れる縮合剤としては、例えば五酸化リン、フツ化
水素、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩
化亜鉛などのルイス酸などが挙げられる。溶媒と
してはクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、
ニトロベンゼン、クロロベンゼンなどの芳香族炭
化水素類などが例示できる。化合物38と縮合剤と
の使用割合は特に限定されないが、通常、前者に
対して後者を等モル〜10倍モル、好ましくは３〜
６倍モルとするのがよい。この反応は、通常、50
〜250℃、好ましくは70〜200℃にて20分〜６時間
程度行なわれる。 K0044 〔式中、R¹，R²，Ｘ，Ａ，ｎおよびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。
R¹⁵は低級アルカノイルを示す〕 上記反応式における化合物９と化合物39との反
応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水
素剤として用い、適当な溶媒中、室温〜200℃、
好ましくは室温〜150℃にて数時間〜15時間程度
行なわれる。用いられる溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチル、リン酸トリアミド、無水酢酸などが挙げ
られる。塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、カリウムエチラートなどのアル
コラート、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミン
類が挙げられる。上記反応において反応促進剤と
してヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨ
ウ化アルカリ金属を用いてもよい。化合物９と化
合物39との使用割合は特に制限されないが、通
常、前者に対して後者を少なくとも等モル、好ま
しくは１〜５モル程度である。 えられる化合物40を加水分解すれば化合物１６
に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩酸、
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リ
ン酸などの鉱酸類、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの存在下
に、通常、50〜150℃、好ましくは70〜100℃にて
３〜24時間程度加熱反応することにより行なわれ
る。 なお、これら化合物９および１６は、前記反応
式−およびに示されるＮ−アルキル化法なら
びに反応式−およびに示される脱水素反応ま
たは還元反応を利用する方法などにより、同様に
他の式(9)または（16）の化合物に導くこともでき
る。 前記反応式−XIの化合物13は、例えば、下記反
応式−XIIの方法によつても製造される。 K0045 K0046 〔式中、R¹，R²，Ａおよびカルボスチリル骨
核の３位と４位の結合は前記に同じ、R¹⁶は低級
アルキル基、n′は１を示す〕 化合物４１と化合物４２との反応は、前記反応
式−における化合物９と化合物10との反応と同
様の条件下に行なわれる。化合物４３の加水分解
反応は、前記反応式−における化合物２の加水
分解反応と同様の条件下で行なわれる。 化合物４４としては、例えばシアン化カリウ
ム、シアン化ナトリウム、シアン化銀、シアン化
銅、シアン化カルシウムなどが挙げられる。化合
物４１と化合物４４との反応は、適当な溶媒中で
行なわれる。用いられる溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などの低級アルカノール類、または水と低級アル
カノール類との混合溶媒が挙げられる。化合物４
４の使用量は、化合物４１に対して少なくとも等
モル、好ましくは１〜1.5倍モルである。該反応
は通常室温〜150℃、好ましくは50〜120℃付近
で、30分〜10時間程度行なわれる。 また化合物４５の加水分解反応も上記化合物２
の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。 また化合物13′の所望の炭素数のものは、前記
反応式−XIの反応および反応式−XIIの反応の増
炭素反応を適宜組合せて繰返すことにより得られ
る。 本発明の化合物１はまた下記の反応式の
方法によつても製造される。 K0047 K0048 〔式中、R¹，R²，R⁴′，R¹⁶，Ａ，n′，Ｘ，
X′およびカルボスチリル骨核の３位および４位
の結合は前記に同じ〕 化合物41と化合物46の反応は、前記反応式−
における化合物９と化合物10との反応と同様の条
件下で行なわれる。化合物47の加水分解反応は前
記反応式−における化合物２の加水分解反応と
同様の条件下に行なわれる。 化合物48と化合物49との反応は溶媒中または無
溶媒で、塩基性化合物の存在下に行なわれる。用
いられる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコール、ジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトンなどの極性溶媒などが挙げられ
る。使用される塩基性触媒としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムなどの
無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基が挙げら
れる。該反応は通常室温〜200℃、好ましくは室
温〜150℃で、１〜30時間程度行なわれる。また
反応系にヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム
などのアルカリ金属ヨウ化物やヘキサメチルリン
酸トリアミドなどを加えることにより反応が容易
に進行する。上記反応における化合物49の使用割
合は、化合物48に対して、通常、等モル〜大過剰
量、好ましくは等モル〜５倍モルである。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ｍ−アミノ安息香酸100ｇをエーテル１に懸
濁し、室温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸ク
ロライド44.6ｇを滴下する。この混合物を40℃で
５時間反応後、析出物を取する。結晶を３回水
洗、乾燥し、メタノールより再結晶して無色綿状
晶のｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリ
ロイル）アニリン60ｇを得る。融点200.5〜202.0
℃ 参考例 ２ ３−フエニルプロピオン酸メチル50ｇ、クロロ
アセチルクロライド51.6ｇおよびジクロロメタン
250mlの混合物を０℃に冷却する。０〜10℃で撹
拌下、塩化アルミニウム122ｇを徐々に加える。
その後室温で２時間撹拌する。室温で一夜放置
後、反応混合物を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥し
て、クロロホルムを留去する。残渣にイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化し、結晶を取し、エ
タノールより再結晶して無色針状晶の３−（４−
クロロアセチルフエニル）プロピオン酸メチル
53.4ｇを得る。融点90.0〜92.0℃ 参考例 ３ ３−（４−クロロアセチルフエニル）プロピオ
ン酸メチル36.26ｇを濃硫酸300mlに溶解し、発煙
硝酸（ｄ＝1.52）20.9ｇを氷水冷下撹拌しながら
滴下する。室温で３時間撹拌したのち、反応混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イで精製し、エーテルを加えて結晶化する。結晶
を取し、メタノールより再結晶して淡黄色プリ
ズム晶の３−（４−カルボキシ−２−ニトロフエ
ニル）プロピオン酸メチル26.7ｇを得る。融点
120.0〜122.0℃ 参考例 ４ クロロアセチルクロライド467ｇのジクロロメ
タン400ml溶液に30℃以下で撹拌下、塩化アルミ
ニウム735ｇを1/3づつ加える。次に同温度・撹拌
下カルボスチリル200ｇを加える。その混合液を
６時間加熱還流したのち、反応混合物を氷−濃塩
酸中に注ぎ、析出する結晶を取する。これをメ
タノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロア
セチルカルボスチリル153ｇを得る。母液を濃縮
乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イで精製し、メタノールより再結晶して淡黄色針
状晶の８−クロロアセチルカルボスチリル35.41
ｇを得る。融点177.5〜179.0℃ 参考例 ５ ８−クロロアセチルカルボスチリル30ｇとピリ
ジン300mlを混和し、80〜90℃で2.5時間加熱撹拌
する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を取
し、エーテルで洗浄後、メタノールより再結晶し
て無色針状晶の８−（α−ピリジニウムアセチル）
カルボスチリルクロライド40.85ｇを得る。融点
261.5〜264.0℃（分解） 参考例 ６ ｍ−アミノ安息香酸メチル29.5ｇのジエチルエ
ーテル300ml溶液に、撹拌下17〜27℃でβ−エト
キシアクリル酸クロライド11.53ｇを滴下する。
滴下後、室温で１時間撹拌し、析出晶を取す
る。エーテル洗浄後、粗結晶をクロロホルムに溶
解し、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水で洗浄する。乾燥後、クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
で精製し、ついでメタノールより再結晶して、無
色プリズム状晶の13.63ｇのｍ−メトキシカルボ
ニル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリ
ンを得る。融点108〜110℃ 参考例 ７ (a) ６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル
60ｇをピリジン0.5Kgに懸濁し、80〜90℃で２
時間撹拌し、続いて氷冷下１時間撹拌する。析
出晶を取し、メタノールより再結晶して無色
針状晶の６−（α−ピリジニウムアセチル）カ
ルボスチリルクロライド1/2水和物70ｇを得る。
融点300℃以上 (b) ６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボス
チリルクロライド69.7ｇおよび水酸化ナトリウ
ム65ｇを水0.6に溶解し、60〜70℃で３時間
撹拌する。氷冷下、反応混合物に濃塩酸を加え
て、PH≒２とする。析出晶を取し、DMFよ
り再結晶して淡茶色粉末状晶の６−カルボキシ
カルボスチリル41.4ｇを得る。融点300℃以上 参考例 ８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。 ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、淡黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド）
融点300℃以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶
（メタノール−クロロホルム）、融点320℃以上、
NMR（DMSO）δ6.57（d.J＝9.5Hz、1H）、7.25
（ｔ，Ｊ＝8.0Hz、1H）、7.94（ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz、
1.5Hz、1H）、7.98（ｄ，Ｊ＝9.5Hz、1H）、8.14
（ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz、1.5Hz、1H） 参考例 ９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル10ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
6.0ｇをジオキサン200mlに懸濁させる。つぎに氷
冷撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4
ｇの50mlジオキサン溶液を滴下する。その混合液
を90℃で４時間加熱撹拌する。反応終了後、室温
まで放冷し、析出晶を去し、液を濃縮乾固
し、その残渣をジメチルホルムアミド−エタノー
ルより再結晶して無色リン片状晶のコハク酸イミ
ド３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−カルボ
キシレート10.8ｇを得る。融点234.5〜236℃ 参考例 10 ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロ
イル）アニリン８ｇを濃硫酸80mlに加え、室温で
２時間、続いて50℃で１時間撹拌する、反応液を
氷中に注ぎ、10N水酸化ナトリウム水溶液でPH３
〜４に調整する。析出晶を取し、水洗して
DMFより再結晶して淡黄色粉末状晶の５−カル
ボキシカルボスチル4.26ｇを得る。融点320℃以
上 NMR（DMSO）δ6.58（d.J＝9.5Hz、1H）、7.40
〜7.80（ｍ，3H）、8.69（ｄ，Ｊ＝9.5Hz、1H） 参考例 11 ３−（４−カルボキシ−２−ニトロフエニル）
プロピオン酸メチル５ｇ、2.226N水酸化ナトリ
ウムメタノール溶液8.87ml、メタノール100mlお
よび５％Pd−Ｃ（50％含水）１ｇを混和し、常
温、常圧で接触還元する。触媒を去し、母液に
濃塩酸を加えPH≒１に調整し、析出する結晶を
取し、無色針状晶のメタノールより再結晶して、
７−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル3.62ｇを得る。融点320℃以上 NMR（DMSO）δ2.33〜2.60（ｍ、2H）、2.77〜
3.05（ｍ，2H）、7.21（ｄ，Ｊ＝8.5Hz、1H）、7.38
〜7.53（ｍ、2H）、10.15（ｓ、1H） 参考例 12 ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシ
アクロイル）アニリン10ｇを濃硫酸100ml中に
徐々に加え、室温で２時間、45℃で４時間撹拌す
る。反応液を氷中に注ぎ、析出晶を取、水洗す
る。得られた粗結晶をメタノール−クロロホルム
で再結晶して、6.97ｇの５−メトキシカルボニル
カルボスチリルを得る。融点277.5〜279.0℃ 参考例 13 ５−カルボキシカルボスチリル２ｇを水30mlに
懸濁し、それに10N水酸化ナトリウム水溶液を加
えて結晶を溶解する。溶液に10％Pt−C500mgを
加えて、水素圧３〜４Kg／cm²、70℃で接触還元す
る。反応後、触媒を去し、液に濃塩酸を加え
て、PH≒１とし、析出晶を取し、メタノールよ
り再結晶して無色針状晶の５−カルボキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル820mgを得る。融点
309〜311℃ 参考例 14 ５−カルボキシカルボスチリル２ｇをメタノー
ル100mlに懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和し
たのち、３時間還流する。反応液を半量になるま
で濃縮し、析出した結晶を取する。シリカゲル
カラムクロマトグラフイで精製し、次いでメタノ
ール−クロロヘルムより再結晶して無色粉末状晶
の５−メトキシカルボニルカルボスチリル230mg
を得る。融点277.5〜279℃ 参考例 15 ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチ
リルクロライド２ｇをメタノール20mlに溶解し、
これに1.01ｇのDBUを加え、１時間還流する。
反応液を濃縮乾固し、残渣に水、クロロホルム、
1N塩酸を加える。クロロホルム層を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥する。クロロホルムを留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製
し、ついでメタノールより再結晶して無色針状晶
の８−メトキシカルボニルカルボスチリル130mg
を得る。融点140〜142℃ 参考例 16 ３−ホルミルカルボスチリル34ｇをメタノール
800mlに懸濁する。氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナ
トリウム7.4ｇを少量ずつ添加する。氷冷下、３
時間撹拌を行なう。析出晶を取し、メタノール
から再結晶して無色プリズム状の３−ヒドロキシ
メチルカルボスチリル33.2ｇを得る。融点238〜
239.5℃ 参考例 17 水素化リチウムアルミニウム16ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン200mlに懸濁する。室温で撹拌しな
がら３−メトキシカルボニルカルボスチリル16ｇ
を添加する。室温で５時間撹拌する。酢酸エチル
を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを
分解する。さらに水を加えたのち、減圧濃縮す
る。残渣に希硫酸を加え、析出晶を取し、メタ
ノールから再結晶して無色プリズム状の３−ヒド
ロキシメチルカルボスチリル3.7ｇを得る。融点
238〜239.5℃ 参考例 18〜22a 参考例16および17と同様にして適当な出発原料
を用いて次表の化合物を得る。

【表】

【表】 参考例 23 ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５ｇに47
％臭化水素酸50mlを加えて、70〜80℃で３時間撹
拌する。冷後、析出晶を取し、メタノールから
再結晶して無色針状の３−ブロムメチルカルボス
チリル６ｇを得る。融点218.5〜219℃（分解） 参考例 24 ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３ｇをク
ロロホルム100mlに懸濁する。室温で撹拌しなが
ら塩化チオニル２ｇのクロロホルム20ml溶液を滴
下する。室温で１時間撹拌する。減圧濃縮し、残
渣をメタノールから再結晶して無色針状の３−ク
ロルメチルカルボスチリル2.9ｇを得る。融点204
〜205℃ 参考例 25 ２−クロル−３−クロルメチルキノリン2.8ｇ
を酢酸30mlに溶解し、２時間還流を行なう。反応
液を水にあけ、析出晶を取する。メタノールか
ら再結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボ
スチリル2.1ｇを得る。融点204〜205℃ 参考例 26〜39 参考例23〜25と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。

【表】

【表】 参考例 40 ナトリウム1.5ｇと乾燥エタノール150mlとから
ナトリウムエチラートをつくる。これにアセトア
ミドマロン酸ジエチル12ｇを加えて室温で１時間
撹拌する。４−ブロムメチルカルボスチリル12ｇ
を加えて、２時間還流を行なう。エタノールを留
去し、残渣に水を加え、析出晶を取する。エタ
ノールから再結晶して無色プリズム状のエチル２
−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオネート13ｇを得
る。融点224〜226℃（分解） 参考例 41〜58 参考例40と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。

【表】

【表】 参考例 59 エチル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ
−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオネー
ト5.6ｇをテトラヒドロフラン150mlに溶解する。
これに室温で撹拌しながら50％油性水素ナトリウ
ム0.8ｇを加える。ヨウ化メチル4.5ｇを滴下し、
室温で３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣を水に
あけて析出晶を取する。エタノール水から再結
晶して無色鱗片状のエチル２−アセトアミド−２
−カルボエトキシ−３−（１−メチル−２−キノ
ロン−３−イル）プロピオネート3.5ｇを得る。
融点190.5〜192℃ 上記参考例59と同様にして前記参考例45，48，
51，52および57の化合物を得る。 参考例 60 水素化リチウムアルミニウム1.9ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン100mlに懸濁する。これに室温で
撹拌しながら３−カルボキシカルボスチリル1.9
ｇを添加する。室温で１晩撹拌を行なう。過剰の
水素化リチウムアルミニウムを、酢酸エチルを滴
下して分解する。希硫酸を加えて酸性とする。テ
トロヒドロフランを減圧留去後、析出してくる結
晶を取する。メタノールから再結晶して無色プ
リズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル
0.5ｇを得る。融点238〜239.5℃。 上記参考例60と同様にして適当な出発原料を用
いて、前記参考例18〜22の化合物を得る。 参考例 61 アセト酢酸アニリド30ｇをクロロホルム30mlに
溶解する。これに室温で撹拌しながら臭素27ｇの
クロロホルム30ml溶液を滴下する。滴下後、30分
還流を行なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸70ml中
に撹拌しながら添加する。内温を70〜75℃に保ち
ながら加え、95℃で30分撹拌する。反応液を氷水
にあけて析出晶を取する。メタノール−クロロ
ホルムから再結晶して無色針状の４−ブロムメチ
ルカルボスチリル20ｇを得る。融点265〜266℃ 上記参考例61と同様にして、適当な出発原料を
用いて前記参考例23，24，26〜28および30〜37の
化合物を得る。 参考例 62 ３−クロルメチル−６−メトキシカルボスチリ
ル2.2ｇを無水酢酸20mlに溶解する。これに酢酸
カリウム12ｇを加えて、60〜70℃で３時間撹拌を
行なう。反応液を氷水にあけて、析出晶を取す
る。アセトンから再結晶して、無色プリズム状の
３−アセトキシメチル−６−メトキシカルボスチ
リル２ｇを得る。融点166〜168℃ 参考例 63 ３−アセトキシメチルカルボスチリル２ｇを水
酸化ナトリウム0.6ｇを含むメタノール30mlに溶
解し、３時間還流を行なう。メタノールを留去
後、残渣に水を加え、析出晶を取する。アセト
ンから再結晶して淡黄色針状の３−ヒドロキシメ
チル−６−メトキシカルボスチリル1.3ｇを得る。
融点196〜197℃ 上記参考例63と同様にして適当な出発原料を用
いて、参考例16および19〜22の化合物を得る。 参考例 64 (a) 四つ口フラスコに水175mlと硫酸第一鉄７水
和物10.5ｇ、濃塩酸0.5mlおよびｏ−ニトロベ
ンズアルデヒド６ｇをはかり、水溶上で90℃に
加熱する。撹拌しながら濃アンモニア水25mlを
一度に加える。さらに２分毎にアンモニア水30
mlを３度に分けて加える。添加終了後、直ちに
水蒸気蒸留を行なう。留液250mlを二度集める。
最初の留液を冷却し、析出晶を取する。母液
と二番目の留液をあわせて、食塩で飽和し、エ
ーテル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナト
リウムで乾燥し、エーテルを留去する。残渣と
さきの結晶とをあわせて乾燥し、黄色鱗片状の
ｏ−アミノベンズアルデヒド2.9ｇを得る。融
点38〜39℃ (b) マロン酸２ｇをピリジン15mlに溶解する。こ
れにｏ−アミノベンズアルデヒド1.2ｇとピペ
リジン２mlとを加え、90℃で５時間撹拌する。
反応液を塩酸水溶液にあけて析出晶を取す
る。メタノール−クロロホルムから再結晶して
無色針状の３−カルボキシカルボスチリル1.2
ｇを得る。融点300℃以上 参考例 65 イサチン60ｇに無水酢酸140mlを加えて４時間
還流を行なう。冷後、析出晶を取し、エーテル
で洗浄し、Ｎ−アセチルイサチン58ｇを得る。 水酸化ナトリウム30ｇを水1.5に溶解する。
これに上記Ｎ−アセチルイサチン58ｇを加えて１
時間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加
え、30分還流する。熱時活性炭を去する。母液
を冷却し、６規定塩酸でPH３〜４とする。析出し
てくる結晶を取し、水で洗浄後、乾燥して、４
−カルボキシカルボスチリル45ｇを得る。融点
300℃以上 参考例 66 (a) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド96mlに氷冷撹
拌下、オキシ塩化リン322mlを滴下する。同温
度でアセトアニリド67.5ｇを加え、75℃で18.5
時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけて析出晶
を取し、乾燥する。酢酸エチルから再結晶し
て黄色針状の２−クロル−３−ホルミルカルボ
スチリル55.2ｇを得る。融点149〜151℃ (b) ２−クロル−３−ホルミルキノリン37ｇに４
規定塩酸600mlを加えて１時間還流する。冷後、
析出晶を取し、エタノール−クロロホルムか
ら再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカル
ボスチリル34ｇを得る。融点308〜309℃ (c) ３−ホルミルカルボスチリル2.7ｇをテトラ
ヒドロフラン150mlに溶かし、これに室温で撹
拌しながら50％油性水素化ナトリウム0.8ｇを
加える。ヨウ化メチル4.5ｇを滴下し、室温で
３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣を水にあけ
て析出晶を取する。これをエタノールから再
結晶して黄褐色針状晶の１−メチル−３−ホル
ミルカルボスチリル1.7ｇを得る。融点211〜
214℃ 参考例 67 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11.6mlに０℃で
撹拌しながらオキシ塩化リン64.4mlを滴下する。
同温度でＮ−フエニル−３−クロルプロピオンア
ミド18.4ｇを加える。75〜80℃で10時間撹拌す
る。反応液をあけて、析出晶を取する。エタノ
ールから再結晶して無色プリズム状の２−クロル
−３−クロルメチルキノリン6.7ｇを得る。融点
116〜118℃ 参考例 68 ４−ホルミルカルボスチリル17ｇ、Ｎ−アセチ
ルグリシン18ｇ、無水酢酸ナトリウム７ｇおよび
無水酢酸100mlとを110℃で加温して均一溶液と
し、さらに1.5時間還流する。冷却後、冷水に加
え、析出晶を取する。冷水で洗浄し、エタノー
ル−クロロホルムから再結晶して４−（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−キノリリデン）−２−メ
チル−５−オキサゾロン・1/2H₂O10ｇを得る。
融点275〜277℃（分解） 参考例 69〜70 参考例65と同様にして適当な出発物質を用いて
次表の化合物を得る。

【表】 実施例 １ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３
−（２−キノロン−４−イル）プロピオネート５
ｇに20％塩酸150mlを加えて９時間還流を行なう。
減圧濃縮し、残渣をエタノール−水から再結晶し
て無色プリズム状の２−アミノ−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩一水和物
3.2ｇを得る。融点220〜225℃（分解） 実施例 ２ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸塩酸塩1.6ｇと炭酸カリウム2.4ｇと
をアセトン60mlと水30mlとに溶解する。これに氷
冷撹拌しながら塩化ｐ−クロルベンゾイル1.2ｇ
のアセトン10ml溶液を滴下する。氷冷下２時間撹
拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加えて不
溶物を去する。液を塩酸で酸性とし、析出結
晶を取する。エタノール−水から再結晶して、
白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸
1.5ｇを得る。融点270〜271.5℃（分解） 実施例 ３ ２−アミノ−３−（６−メトキシ−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩1.5ｇを水酸
化ナトリウム0.8ｇの水25ml溶液に溶解する。氷
冷下塩化ｐ−クロルベンゾイル１ｇを滴下し、撹
拌する。薄層クロマトグラフイにより原料が消失
するまでＮ−水酸化ナトリウム水溶液および酸ク
ロリドを適時加える。反応終了後、塩酸酸性と
し、析出晶を取する。エーテルで洗浄したの
ち、メタノール−水より再結晶して、黄色粉末状
の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６
−メトキシ−２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸0.7ｇを得る。融点234.5〜236℃（分解） 実施例 ４ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノ
ロン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩２ｇを１−
メチル−２−ピロリドン50mlに懸濁し、３−（４
−クロルベンゾイル）ベンズオキサゾリン−２−
チオン2.2ｇを加えて室温で３日間撹拌する。反
応液を氷水にあけて、析出晶を取する。結晶を
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、10％塩酸
で酸性とし、析出晶を取する。結晶を乾燥後、
クロロホルムで洗浄する。メタノール−水から再
結晶して淡黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ）−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸1.5ｇを得る。融点
223〜227℃（分解） 実施例 ５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸1.2ｇ、DCC1.3ｇおよびｐ−クロル
安息香酸1.0ｇをジオキサン10mlに懸濁させ、60
〜70℃で５時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留
去し、エーテルを加えて析出晶を去する。液
を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、
水および飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から
再結晶して、白色粉末状の２−（４−クロルベン
ゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸350mgを得る。 融点270〜271.5℃（分解） 実施例 ６ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸1.2ｇおよびトリエチルアミン0.8ml
をテトラヒドロフラン10mlに懸濁させ、室温撹拌
下にジエチルクロロホスフエート1.0ｇのテトラ
ヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温で３時間撹
拌する。このものにｐ−クロル安息香酸1.0ｇの
テトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温でさ
らに10時間撹拌する。反応終了後、析出晶を去
し、液を濃縮して、残渣に飽和重ソウを注ぎ、
クロロホルム抽出する。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。エタノール−水から再結晶して、白色
粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３
−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸0.9ｇ
を得る。融点270〜271.5℃（分解） 実施例 ７ ｐ−クロル安息香酸4.84ｇおよびトリエチルア
ミン４mlのジメチルホルムアミド50ml溶液に、イ
ソブチルクロロホルメート3.87ｇのジメチルホル
ムアミド２ml溶液を滴下する。室温で30分間撹拌
後、２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸6.03ｇのジメチルホルムアミド３ml
溶液を滴下し、室温で30分、続いて50〜60℃で１
時間撹拌する。反応混合物を多量の飽和食塩水に
注ぎ込み、クロロホルム抽出し、水洗後乾燥す
る。溶媒を留去して得られる粗結晶をエタノール
−水から再結晶して、白色粉末状の２−（４−ク
ロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸3.7ｇを得る。融点270〜
271.5℃（分解） 実施例 ８ エタノール100mlにエチルｐ−クロルベンゾエ
ート1.66ｇ、ナトリウムエチラート0.5ｇおよび
２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プ
ロピオン酸2.09ｇを加えてオートクレーブ中、
110気圧、140〜150℃にて６時間反応させる。冷
後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム
200mlに溶解させ、１％炭酸カリウム水溶液、希
塩酸および水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去し、エタノール水から再結晶し
て、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルア
ミノ）−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸300mgを得る。融点270〜271.5℃（分解） 実施例 ９〜32 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、次表の化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 33 ２−アミノ−３−（１−エチル−２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸塩酸塩3.0ｇと炭酸カ
リウム5.5ｇとをアセトン100mlと水50mlとに溶解
する。これに、氷冷撹拌下、塩化ｐ−クロルベン
ゾイル2.2ｇを滴下し、３時間撹拌する。アセト
ンを留去後、残留物を水でうすめて塩酸で酸性と
する。析出晶をエタノール−水から再結晶したの
ち、水酸化ナトリウム１ｇを含むメタノール100
mlと水50mlに溶解する。濃塩酸で酸性とし、冷蔵
庫に放置する。析出晶を取して白色粉末の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（１−エチ
ル−２−キノロン−４−イル）プロピオン酸水和
物2.4ｇを得る。融点263〜264.5℃（分解）、
NMR（DMSO）δ：1.17（3H.t.J＝７Hz）、3.00〜
3.70（2H，ｍ）、4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.50
〜5.80（1H，ｍ）、6.53（1H，ｓ）、7.10〜8.00
（8H，ｍ）、8.88（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz） 実施例 34〜127 実施例２および５〜８と同様にして適当な出発
原料を用いて次表の化合物を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0006 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低
   級アルケニル基、低級アルキニル基またはフエニ
   ル低級アルキル基；R²は水素原子、水酸基、低
   級アルキル基または低級アルコキシ基；R³は水
   酸基、シクロアルキル環上に置換基を有するシク
   ロアルキル低級アルキルアミノ基（該シクロアル
   キル環上の置換基はカルボキシ基または低級アル
   コキシカルボニル基である）；R⁴は水素原子また
   は基−COR⁶（R⁶は置換基としてアミノ低級アル
   キル基を有することのあるシクロアルキル基、フ
   エニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基
   およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有す
   ることのあるフエニル基、フエニル環上に置換基
   としてハロゲン原子を有することのあるフエニル
   低級アルキル基、または低級アルキルチアゾリル
   基、ピリジル基またはフリル基から選ばれた不飽
   和複素環基）；R⁵は水素原子または置換基として
   ハロゲン原子を有するフエニルスルホニル基；Ａ
   は低級アルキレン基；ｎは０を示し、置換基の式
   【式】における−CH〓Ｃ は−CH＝Ｃまたは−CH₂−CHを意味し、
   かつこの置換基の置換位置はカルボスチリル骨格
   の３，４，５または６位のいずれかである。また
   カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は一重
   結合または二重結合を示す。］ で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
   活性成分として含有することを特徴とする抗潰瘍
   剤。 ２ 該活性成分が、式 K0008 示される化合物である特許請求の範囲第１項記載
   の抗潰瘍剤。