JPH056527B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は薬剤組成物に関し、より詳しくは胃
炎および胃−十二支腸潰瘍の治療用組成物に関
する。 従来の技術 マーチングデール（Martindale）、The
Extra Pharmacopoeia28版、77頁（1982年）
にはカルベノキソロンナトリウム（グリシルヘ
チン酸ヘミスクシナートの二ナトリウム塩）が
記載され、胃、十二指腸または食道いずれも潰
瘍の治療用に開発された種々の薬剤の詳細が与
えられている。遺憾にも、カルベノキソロンナ
トリウムによる治療は体液停留、うつ血性心不
全、高血圧症および低カリウム血症のような
種々の激しさの副作用を伴なうことがあり、強
力なヒスタミンH₂受容体拮抗剤の開発ととも
に治療はシメチジン（cimetidine）およびラニ
チジン（ranitidine）のような薬剤を使用する
傾向があつた。 ポリアクリル酸ナトリウムは消化性潰瘍の治
療における使用が示唆された。英国特許第
1435630号には、0.3またはより高い固有粘度を
有するポリアクリル酸ナトリウムと薬剤不活性
固体担体とを含む固体抗消化性潰瘍組成物が記
載されている。英国特許第15383562号には水不
溶性であるが水浸透性のコーテイング剤で被覆
したポリアクリル酸アルカリ金属塩の粒を含む
改良組成物が記載されている。適当なポリアク
リル酸アルカリ金属塩は分子量3000000〜
8000000のポリアクリル酸ナトリウムを含むと
いわれる。記載の特定のポリアクリル酸ナトリ
ウムは分子量約3400000のものである。 発明の概要 発明者らはカルベノキソロンナトリウムおよ
び天然および合成起源の種々の酸重合体の粘膜
保護性について研究をなつた。意外にもカルベ
ノキソロンナトリウムとポリアクリル酸ナトリ
ウムとをある割合で混合したときに相乗作用効
果があることが見出された。 本発明によれば、カルベノキソロンナトリウ
ムとポリアクリル酸ナトリウムとを１：20〜
１：１、便宜には１：５〜１：１の重量比、好
ましくは１：５〜１：２の重量比で含む薬剤組
成物が提供される。 ここに用いた「ポリアクリ酸ナトリウム」は
線状または橋かけ結合されているであろうポリ
アクリルサンのナトリウム塩を表わす。線状ポ
リアクリラートの商業銘柄の例はカルボポル
（Carbopol）907（遊離酸形、B.F.グツドリツ
チ）およびアロンビス（Aronvis）（ナトリウ
ム塩、日本純薬）である。橋かけ結合ポリアク
リル酸ナトリウム商業銘柄の例はレオジツク
（Rheogic）252L、レオジツク250H（日本純薬）
およびホスタセリン（Hostacerin）PN73（ヘ
キストU.K.Ltd.）である。好ましい橋かけ結
合ポリアクリリートはカルボメル（carbomer）
の範囲（遊離酸形態）のものである。 発明の詳細 本発明の好ましい観点において、カルベノキ
ソロンナトリウムとカルボメルナトリウムを
１：20〜１：１、便宜には１：５〜１：１の重
量比、好ましくは１：５〜１：２の重量比で含
む薬剤組成物が提供される。 カルボメルは英国薬局方および米国国民医薬
品集にカルボン酸基56〜68％を含有するアクリ
ル酸の合成高分子量橋かけ重合体であると記載
される。英国薬局方はアリルスクロースによる
橋かけ結合を特定する。カルボメルは中和ゲル
の形態で、内服および外用用製剤中に懸濁剤と
して使用される。米国特許第2909462号には約
0.75〜2.0％のポリアリルスクロースで橋かけ
結合したアクリル酸のコロイド様水溶性重合体
のバルク緩下剤としての使用が記載される。 カルボメルの適当な商業銘柄の例は登録商標
カルボポル910、934、934P、940および941で
B.F.グツドリツチより販売されるものである。
他の例はジユンロン（Junlon）PW110、ジユ
ンロンPW150およびジユンロンPW111として
日本純薬により販売されるもの、およびアクリ
シント（Acrisint）400（シグマ、イタリー）で
ある。本発明の組成物において、好ましい物質
約3000000の分子量を有するカルボメル934Pで
あり、商業銘柄はカルボポル934Pである
〔USANおよび薬剤名の米国薬局法（USP）辞
典、USAN1984、89頁参照。〕 本発明の組成物は経口投与用であり、好まし
くは7.5〜9.5のPHを有する水性組成物の形態で
ある。用いるポリアクリラートが酸形態であれ
ば、製造工程中にナトリウム形に転化される。 本発明はまたはカルベノキソロンナトリウム
とポリアクリル酸ナトリウムとを１：20〜１：
１、便宜には１：５〜１：１の重量比、好まし
くは１：５〜１：２の重量比で胃炎または胃−
十二支腸潰瘍の治療における使用を包含する。 胃炎または胃−十二支腸潰瘍の治療におい
て、カルベノキソロンナトリウムとポリアクリ
ル酸ナトリウムとの重量比を１：20〜１：１、
便宜には１：５〜１：１の範囲に入れて、カル
ベノキソロンナトリウムの通常投薬量は40〜５
mgの範囲であり、ポリアクリル酸ナトリウムの
投薬量は200〜５mgの範囲である。 カルベノキソロンナトリウムとポリアクリル
酸ナトリウムとの間の相乗作用効果のために、
本組成物は使用されるカルベノキソロンナトリ
ウムの一層低い用量の可能性を与え、その結果
副作用が低下する。 組成物はまた制酸剤を含むことができる。適
当な物質には炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化アルミニウム、およびそれらの混
合物が含まれる。これらの物質、殊に炭酸水素
ナトリウム、の使用はまた、液体組成物の粘度
を低下させ、それにより易注入性液体製剤の設
計においてある程度の粘度制御を与える。 食道の炎症または潰瘍を生じた部分の治療に
は、組成物は好ましくまた、アルギン酸ナトリ
ウムを炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウ
ムとともに含む。発明者の英国特許第1524740
号には低粘度銘柄のアルギン酸ナトリウム（示
したような）、アルギン酸ナトリウムの重量当
り0.16〜2.60重量部の炭酸水素ナトリウムおよ
びアルギン酸ナトリウムの重量当り0.10〜1.04
重量部の炭酸カルシウムを含む薬剤組成物が記
載され、特許請求されている。その特許に記載
の組成物が胃酸に接触すると、アルギン酸の比
較的硬いゼラチン状沈澱が形成される。組成物
中に存在する炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カ
ルシウムは胃酸と反応して二酸化炭素を生じ、
それがゲル中に閉じ込められる。低いかさ密度
を有する炭酸化ゲルは次いで胃酸表面に浮か
び、カルシウムイオンは沈澱したアルギン酸分
子を橋かけし、ゲルマトリツクスを強化する作
用をする。胃酸還流が起ると低密度炭酸化ゲル
が食道の下部中へ進み、その炎症または潰瘍を
生じた部分に接触する。本発明のカルベノキソ
ロンナトリウムとポリアクリル酸ナトリウムと
の相乗作用的組合せは、英国特許第1524740号
の組成物に組込まれると逆流した炭酸化ゲルが
相乗作用混合物を食道の炎症または潰瘍を生じ
た部分へ送達する。 汚染および後の微生物による悪化をうけやす
い水性組成物では保存剤を包含させることが好
ましい。適当な系はメチル−およびプロピル−
ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはそれらのナ
トリウム塩の組合せである。 本発明の薬剤組成物はまた着色剤、甘味剤ま
たは芳香剤の１つまたはより多くを含むことが
できる。 本発明は次の実施例により例示される。 実施例 １ 次の配合を有する液体製剤を製造した： カルベノキソロンナトリウム 0.20ｇ カルボポル 934P 0.42ｇ 炭酸水素ナトリウム 2.67ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート 0.40ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート 0.06ｇ 水酸化ナトリウム 0.18ｇ 着色、芳香、甘味剤 0.10ｇ 水
100.00mlまでカルボポルを水約40ml中にかきま
ぜながら分散し、次いで水酸化ナトリウム水溶
液を加えるとゲルを与えた。別の容器中で水約
50mlにカルベノキソロンナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、メチル−およびプロピル−ｐ−ヒ
ドロキシベンゾアートをかきまぜながら加え
た。次いでその混合物にカルボポルゲルを加え
て十分に混合した。次いで着色、芳香および甘
味剤を加え、次に水を加えて100mlの容量にし
た。製剤はPH＝7.8を有した。 実施例 ２ 炭酸カルシウム1.60ｇおよびアルギン酸ナト
リウム〔プロタナル（Prontnal）（登録商標
LF5／60、プロタン＆フアゲタン、ノルウエ
ー〕6.00ｇの添加により実施例１の製剤の配合
を変えた。製剤は実施例１と同様の手順により
製造され、２つの追加成分はカルベノキソロン
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メチルおよ
びプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートに混
合した。 実施例３〜９ 下記は実施例１記載の方法により製造した他
の配合物の詳細である。各実施例はカルベノキ
ソロンナトリウム0.20ｇ、メチルｐ−ヒドロキ
シベンゾアートナトリウム0.149ｇ、プロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾアートナトリウム0.022
ｇおよび100mlまでの水を含有した。

【表】 実施例10〜15 さらに以下の実施例を実施例１記載の方法に
より製造した。各実施例はカルボポル934P1.0
ｇ、水酸化ナトリウム0.43ｇ、メチルｐ−ヒド
ロキシベンゾアートナトリウム0.149ｇ、プロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾアートナトリウム
0.022ｇ、着色、芳香をおよび甘味剤0.1ｇ並び
に100mlまでの水を含有した。

【表】 実施例 16 次の組成を有する液体製剤を実施例１記載の
方法により製造した： カルベノキソロンナトリウム 0.20ｇ カルボポル 910P 2.00ｇ 炭酸水素ナトリウム 1.00ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート 0.149ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート
0.022ｇ 水酸化ナトリウム 0.86ｇ 着色、芳香、甘味剤 0.10ｇ 水 100.00mlまで PH＝8.3 実施例 17 無水メタノール3.6Kg中の水酸化ナトリウム
400ｇの液体にカルボポル934P1Kgを分散する
ことによりカルボポル934Pナトリウム塩を製
造した。その塩を濾過により捕集し、乾燥し、
粉末にした。 カルボポル934Pナトリウム塩750ｇをカルベ
ノキソロンナトリウム150ｇおよび粉末ラクト
ース1350ｇと配合した。粉末配合物を遊星形ミ
キサー中でイソプロパノール中のポリビニルピ
ロリドン〔ポビドン（povidone）K30〕の10％
Ｗ／Ｖ溶液1.5と混合し、湿潤塊750μｍスク
リーンを取り付けた振動造粒機に通した。 粒を乾燥し750μｍふるいに通した。 それぞれカルボポル934Pナトリウム塩100mg
およびカルベノキソロンナトリウム20mgを含有
するこれらの粒子320mg単位をサイズ１硬質ゼ
ラチンカプセルに充てんした。 実施例 18 カルボポル934Pナトリウム塩250ｇをカルベ
ノキソロンナトリウム50ｇおよびラクトース
2.5Kgと配合した。粉末を遊星形ミキサー中で
イソプロパノール中のポリビニルピロリドン
〔ポビドンK30〕の20％Ｗ／Ｖ溶液1.75と混
合し、湿潤塊を振動造粒機中の750μｍスクリ
ーンに通した。粒を乾燥し、再び750μｍふる
いに通した。 各カルボポル934Pナトリウム塩100mgおよび
カルベノキソロンナトリウム20mgを含有するこ
れらの粒子の1.26ｇ単位をラミネートサツシエ
に充てんした〔サツシエの内容物は投与前に水
（好ましくは20〜100ml）と混合する〕。 本発明の組成物の薬剤特性は２つのin vivo
ラツトモデルで評価した。 抗潰瘍または粘膜保護性をロバート他
（Robert A.，Nezamis J.E.，Lancasster C.
and Hancher A.J.），Gastroenterology，77、
433、（1979）によるエタノール誘発胃壊死試験
で測定した。 この試験法において、雄スプラーグドーレイ
（Spraue−Dawley）ラツト（150〜170ｇ）を
１匹ずつ入れ、処置前18時間絶食させ、４時間
水を奪つた。薬剤または薬剤ビヒクルを５ml／
Kgの用量量で経口的に投与した（毎群ｎ＝10）．
30分後ラツトに80％エタノールを経口服用させ
た（用量量５ml／Kg）。１時間後ラツトを頚部
浮デイスロケーシヨン（cerrical dislocation）
により殺した。直ちに腹部を開き胃を露出させ
た。 胃を食道の基部で結紮し、次いで十二支腸４
〜５cmとともに取り出した。胃内容物を水で２
回洗浄し、次いで胃を70％（工業変性アルコー
ル）を用いて膨張させ試験前に70％IMS中に保
存した。胃を大弯沿いに開き、所与処理を知ら
ない観察者により粘膜を試験させた。病変を規
則的な方法でミリメートルで測定し、長さを記
録し、胃当りの全病変長を決定した。すべての
胃を試験した後コードを解き、病変損傷のひど
さをラツトの群当り平均病変長（±SEM）と
して表わした。データの統計分析は無対データ
に対するスチユーデント「ｔ」試験を用いて行
なつた。前処理効果はｐ値が0.05未満であれば
有意と思われた。対象のビヒクル処理群平均を
薬剤処理群と比較し、エタノールにより生じた
病変潰瘍からの保護率を決定した。 表１はカルベノキソロン（ナトリウム塩）ま
たはカルボポル934P（ナトリウム塩）含有し、
PH8.0を有する組成物で得られた試験データを
示し、表２は成分の変動量を含有するPH8.0の
組成物に対するデータを示す。

【表】

【表】 表１から、エタノール誘発胃壊死に対する有
意な保護のための最少用量がカルベノキソロン
1.2％（保護69.1％ｐ＜0.01）およびカルボポル
934P1％（保護39.1％ ｐ＜0.02）であつたこ
とを知るととができる。カルベノキソロンと異
なり、カルボポルはエタノールにの影響に対し
40％より大きい保護を達成しなかつた。 表２から、カルボポル934Pの不活性用量
（0.42％）をカルベノキソロンの不活性用量
（0.2％）と組合せたときに有意な保護（66.6
％、ｐ＜0.01）が生じた。すなわち相乗作用が
表われることを知ることができる。 組成物のラツトの胃粘膜に対し結合（付着）
する能力はグリーン他（Green A.P.，Lander
J.E. and Turner D.H.），J.Pharm.
Pharmacol.，33、348、（1981）の方法を基に
した方法により測定した。その方法は胃粘液中
に存在する酸性ムコ多糖類に結合するカチオン
染料、アルシアンブルー（alcian blue）、を用
いる。生体内で、この染料は多糖、例えばＫ−
カラギ−ナン、アルギノート、カルボキシルロ
ースおよびキサンタン、並びにポリアクリラー
ト、例えばカルボメルとの陽性反応を与える。 試験法において、雄スプラーグ−ドーレイラ
ツト（130〜150ｇ）を１匹ずつ入れ、処理前18
時間夜通し絶食した。処理（５ml／Kgの用量量
で経口投与）後ラツト（毎群ｎ＝10）を頚部デ
イスロケーシヨンにより殺す前さらに60分間そ
のままにした。直ちに腹部を開き、胃を切り離
し、連結する組成を除き、大弯沿いに開いた。
胃を軽流水下に穏やかに洗浄し、氷冷0.25Mス
クロース溶液10ml中に置いた。スクロース溶液
中の胃を次いでエレクトロニツクスバランス
（Sartorius1212MP）上で秤量し、各胃の近似
湿潤重量を測定した。胃をスクロース溶液から
取り出し、ピンセツトで軽く振り過剰のスクロ
ースを除いた。洗浄した胃を次いで新に調製
し、HClでPH5.8に調整した0.05M酢酸ナトリウ
ムで緩衝した0.15Mスクロース中のアルシアン
ブルー8GX（アルドリツチ、ケミカル）染料溶
液（１mg／ml）10ml中で時々振り動かして室温
で２時間インキユベイトした。胃（いまは青
色）を0.25Mスクロース溶液10ml（2X）で10
分間洗浄し、ピンセツトで軽く振り動かして過
剰のスクロースを除去し、0.5M塩化マグネシ
ウム溶液15ml中、時々動かして室温でさらに２
時間置き、取り出し。青色の塩化マグネシウム
溶液をジエチルエーテル〜３ml（2X）ととも
に〜30秒間振り動かした。水層の光学濃度を使
い捨てセル（４ml容量、１cm光路）を用いセシ
ル（Cecil）595デユアルビーム分光光度計上で
605nmで測定した。全資料を比較するために用
いたブランク（参照セル）は酸化マグネシウム
溶液であつた。結果は組織重量ｇ当りの光学濃
度単位で示される。データの統計分析は無対デ
ータに対するスチユーデント「ｔ」試験を用い
て行なつた。前処理効果はｐ値が0.05未満であ
れば有意と思われた。対照および試験群間の百
分率差もまた決定した。 表３は投薬後60分で測定した種々の濃度のカ
ルボポル934P（ナトリウム塩）を含有し、PH8.0
を有する組成物で得られた試験データを示し、
表４は６時間にわたる時間に測定した１％カル
ボポル934P（ナトリウム塩）を含有しPH8.0を有
する組成物に対する結果を示す。

【表】

【表】 表３からカルボポル934P（ナトリウム塩）が
用量関連状態でラツト胃粘膜に容易に結合する
ことを知ることができる。表４から結合が５時
間まで持続することを知ることができる。 さらに、２つのin vivoラツトモデルを用い
てカルボポル934Pを他の酸性重合体で代置し
た研究を行なつた。表５は２試験にPH8.0を有
する酸性重合体（ナトリウム塩）のみを有する
組成物に対する試験データを示す。表６はカル
ベノキソロン（ナトリウム塩0.2％）との組合
せについてのエタノール誘発壊死試験における
データを示す。

【表】

【表】 表５からナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよびｋ−カラギーナン（硫酸化多糖）が
ともに、カルボポル934Pで認められたのに類
似する程度のラツトエタノール壊死試験におけ
る保護を生じたけれども、両ポリマーはin
vivoでラツト胃粘膜に対する有意な結合親和力
を示さなかつたことを知ることができる。アル
ギン酸ナトリウムおよびキサンタンガムはどの
試験には有意な結果を生じなかつた。表６は試
験した重合体中カルボポル934Pのみがカルベ
ノキソロンと組合たときにラツトエタノール壊
死試験において相乗作用を示したことを示す。 表７は投薬60分後に測定した種々のポリアク
リラートのナトリウム塩の0.5％を含有する組
成物による結合研究で得られた試験データを示
す。

【表】

【表】 線状
アロンビス 8.2 41.2 ＜0.001
カルボポル907 8.5 37.6 ＜0.001
表７から試験したすべてのポリアクリラート
のナトリウム塩で結合の増加があつたことを知
ることができる。 表８はラツトエタノール壊知試験において実
施例得られた試験データを示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ カルベノキソロンナトリウムとポリアクリ
   ル酸ナトリウムとを１：20〜１：１の重量比で
   含む、胃炎または胃−十二支腸潰瘍の治療に使
   用するための抗消化性潰瘍組成物。 ２ カルベノキソロンナトリウムとポリアクリ
   ル酸ナトリウムとを１：５〜１：１の重量比で
   含む、特許請求の範囲第１項記載の抗消化性潰
   瘍組成物。 ３ 重量比が１：５〜１：２である、特許請求
   の範囲第２項記載の抗消化性潰瘍組成物。 ４ ポリアクリル酸ナトリウムがカルボメルナ
   トリウムである、特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいずれか一項に記載の抗消化性潰瘍組成
   物。 ５ カルボメルナトリウムが約3000000の分子
   量を有するポリアクリル酸ナトリウムである、
   特許請求の範囲第４項記載の抗消化性潰瘍組成
   物。 ６ カルベノキソロンナトリウムとポリアクリ
   ル酸ナトリウムとを１：20〜１：１の重量比で
   含み、さらに制酸剤を含む、胃炎または胃−十
   二支腸潰瘍の治療に使用するための抗消化性潰
   瘍組成物。 ７ 制酸剤が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
   ウムまたは水酸化アルミニウム、あるいはそれ
   らの混合物である、特許請求の範囲第６項記載
   の抗消化性潰瘍組成物。 ８ さらにアルギン酸ナトリウムを炭酸カルシ
   ウムおよび炭酸水素ナトリウムとともに含む、
   特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項
   に記載の抗消化性潰瘍組成物。 ９ 7.5〜9.5のPHを有する水性組成物の形態の
   特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項
   に記載の抗消化性潰瘍組成物。