JPH08503482A - 部分水素添加植物油で被覆されたシメチジン顆粒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬組成物は、部分水素添加植物油で被覆されたシメチジンからなることが記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 部分水素添加植物油で被覆されたシメチジン顆粒剤 本発明は、改良されたフレーバーを有する医薬組成物の製造に有用なシメチジ ンの顆粒剤に関する。 シメチジンは、ヒスタミンＨ₂−拮抗薬であり、英国特許明細書第１，３９７ ，４３６号に開示されている。シメチジンは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発性潰 瘍および吻合部潰瘍、および逆流性食道炎の治療、ならびに上部胃腸管の出血に より非常に危険状態である患者の管理において有用であることが示された。 シメチジンは、著しい苦味を有することが知られている。これは、使用される 投与形態が、嚥下された後に胃に達してから崩壊されるように設計されたカプセ ル剤または錠剤である場合は、通常、問題ではない。しかしながら、かかる投与 形態は、多量の活性成分を投与するか、または、制酸薬もしくはアルギネートな どの比較的嵩高の第２活性成分を共投与するのが望ましい場合には、実用的では ないことがある。さらにまた、多くの個体は、固体投与形態を嚥下するのが難し い。 比較的多量の活性成分を投与するための慣用手段は、懸濁液剤または咀嚼用錠 剤、すなわち、咀嚼により口中で崩壊する錠剤による。 非嗜好性製剤は、薬物を摂取することを患者に忘れさせる危険性を増加させる ので、かかる投与形態の主な必要条件は、それらが嗜好的でなければならないと いうことであると思われる。かかる投与方針に従わない場合、治療下の状態から の患者の回復が遅延または阻止されるであろう。 さらに、かかる組成物の必要条件は、当該製剤が胃に達した後に、活性成分の 実質的に全てが確実に吸収されるために、個々の粒子が活性成分を迅速かつ完全 に放出すべきであるということ；すなわち、当該製剤は、生物学的利用能を有す るべきであるということである。 シメチジンの場合、その苦味のために、かかる投与形態の対策は、重要な問題 を意味する。 ＥＰ−Ａ−２５７８２３には、シメチジンの少なくとも９０％が多形体Ｂであ るシメチジンの安定な水性懸濁液が開示されている。多形体Ｂの使用により、塊 のある非均質な懸濁液を生じさせる傾向にある比較的低い粘性の多形体Ａの場合 に見られる多形体相互転換の問題が解消されることが開示されている。 ＥＰ−Ａ−３２２０４８には、シメチジンおよびポリヒドロキシ化合物のエス テル、特に、 ａ）１２０を超えるヒドロキシル値を有するグリセロールエステル； ｂ）６０を超えるヒドロキシル値を有し、かつ、３０重量％未満のトリグリセ リド含量を有するグリセロールエステル；および ｃ）５を超えるヒドロキシル値を有し、かつ、４０℃より低い融点を有するグ リセロールエステル から選択されるグリセロールエステルからなる顆粒状医薬組成物が開示されてい る。 それにはかかるシメチジン含有顆粒が咀嚼性錠剤の製造方法において有用であ ることが開示されている。 そこで、フレーバーが改良された被覆シメチジン顆粒（coated cimetidine gr anule）が見いだされた。それらは、種々の医薬形態で、例えば、咀嚼性錠剤、 構成用（constitutable）粉末剤として、または、振りかけ粉剤末（sprinkle po wder）、すなわち、例えば使用前に食物上に振りかけることができる粉末剤とし て提供されることができる。 本発明は、シメチジンに対して少なくとも２０重量％、好適には、２５重量％ 〜２００重量％に相当する量の部分水素添加植物油またはその化学的に同等のも ので被覆されたシメチジン顆粒からなる医薬組成物を提供するものである。 さらに好適には、部分水素添加植物油は、シメチジンに対して５０重量％〜１ ５０重量％、好ましくは、７５重量％〜１２５重量％、特に、１００重量％の量 である。 シメチジンは、いずれかの形、例えば、多形体Ａ、Ｂ、ＣもしくはＺ、または その混合物、好ましくは、多形体Ａで存在することができる。 部分水素添加植物油は、天然の産物から誘導され、一般的には、Ｃ_14-20脂肪 酸のグリセリドの混合物、特に、パルミチン酸およびステアリン酸からなり、該 混合物は、１０未満のヨウ素価および４０℃より低い融点を有するのが好適であ る。好ましくは、該混合物は、５未満のヨウ素価および４５℃〜７５℃の融点を 有する。 部分水素添加植物油の好適な例としては、部分水素添加綿実油、ダイズ油、コ ーン油、落花生油、パーム油、ヒマワリ種子油またはその混合物が挙げられる。 市販の油の例としては、アメリカ合衆国のヴァン・デン・バーフ・フーズ・カン パニー（Ｖan Ｄen Ｂurgh Ｆoods Ｃompany）によって販売されているものが挙 げられ、ステアリン（Ｓtearine）０７（部分水素添加綿実油）、ステアリン１ ７（部分水素添加ダイズ油）、ステアリン２７（部分水素添加パーム油）および Ｋ.Ｌ.Ｘ.（部分水素添加綿実油／ダイズ油の混合物）が挙げられる。 部分水素添加植物油と化学的に同等なものとしては、前記天然産物と同一の性 質を有する合成により製造されたＣ_14-20脂肪酸のグリセリドが挙げられる。 本発明の被覆顆粒は、部分水素添加植物油をシメチジンに添加し、該植物油が ちょうど溶融するまで、該混合物を加温し、該混合物がちょうど顆粒になるまで 、短期間混合することによって製造することができる。別法としては、顆粒は、 慣用技術に従って、スプレイ乾燥器中で調製することができる。好ましくは、顆 粒は、例えば、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・リサーチ（Ｊ Ｐh armaceutical Ｒesearch）、第７巻、第１１号、１９９０、１１１９に開示され ているようなホットメルト流動床コーティング法で製造される。 また、本発明は、前記の被覆シメチジン顆粒および懸濁化剤からなる構成用粉 末組成物を提供するものである。かかる構成用粉末は、水と混合して、水性シメ チジン懸濁液を即座に調製することができる。 かかる水性懸濁液は、シメチジン多形体Ａを、多形体相互転換の問題に煩わさ れることなく、本発明の被覆顆粒において使用することができるという長所を有 することが判明した。 懸濁化剤の例としては、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、メチルセルロース、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶性セルロース混合物が 挙げられ、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶性セルロース 混合物である。好ましい懸濁化剤は、チキソトロピー型懸濁化剤、例えば、キサ ンタンガム、カラギーナンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム／微結 晶性セルロース混合物ならびにその混合物であり、特に好ましい懸濁化剤は、ア ビセル（Ａvicel）ＲＣ５９１、アビセルＲＣ５８１およびアビセルＣＬ６１１ である。アビセル（Ａvicel）は、エフエムシー・コーポレイション（ＦＭＣ Ｃorporation）の商標名であり、ＲＣ５９１、ＲＣ５８１およびＣＬ６１１は、 微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物であ る。存在する懸濁化剤の量は、使用される個々の懸濁化剤、および懸濁化剤とし て作用する能力を有するか、または、組成物の粘性に充分に寄与する他の成分の 存在または不在に従って変わる。しかしながら、一般に、懸濁化剤の量は、被覆 シメチジン顆粒に対して１〜５０％ｗ／ｗの範囲である。懸濁化剤がキサンタン ガムである場合、それは、被覆シメチジン顆粒に対して１〜２０％ｗ／ｗに相当 する量が存在するが、一方、アビセルを使用する場合、使用量は、典型的には、 ５〜５０％ｗ／ｗの範囲、好適には、１０〜２５％ｗ／ｗの範囲である。カラギ ーナンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する場合、典型的には 、これは、被覆シメチジン顆粒に対して５〜５０％ｗ／ｗを構成する。好適には 、懸濁化剤は、前記範囲内になる量のキサンタンガムおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースまたはアビセルの混合物である。 好適には、構成用粉末組成物は、界面活性剤も含む。該界面活性剤は、被覆シ メチジン顆粒の湿潤性を改良する。界面活性剤の例としては、ポロキサマー（po loxamer）１８８などの共ブロック重合体ならびにソルビタンおよびソルビトー ルの部分エステルおよびそれらのポリオキシエチレン誘導体、例えば、界面活性 剤のツイーン（Ｔween）およびスパン（Ｓpan）シリーズが挙げられる。 特に好ましい界面活性剤は、水性懸濁液における場合に被覆シメチジン顆粒の 分解を最小限にすることが判明したツイーン８０である。 界面活性剤は、一般に、被覆シメチジン顆粒に対して０．１〜１０％、好適に は１〜８％、好ましくは２〜６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 構成用粉末組成物は、その味を改良する成分、例えば、甘味剤、塩化ナトリウ ムなどの苦味隠蔽剤（masker）およびコントラマルム（contramarum）などの風 味隠蔽フレーバー、グルタミン酸一ナトリウムなどのフレーバー増強剤ならびに フレーバーリング剤を含有することができる。 甘味剤の例としては、シュークロース、水素添加グルコースシロップ、糖アル コールソルビトールおよびキシリトールなどのバルク甘味剤ならびにシクラミン 酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテームおよびグリシルリジン酸 アンモニウムなどの甘味剤が挙げられる。 バルク甘味剤は、通常、被覆シメチジン顆粒に対して約５０〜１０００％に相 当する量で存在し、該量は、組成物に対する濃厚化効果を有する他の成分が存在 するか否かにある程度左右される。例えば、単独のバルク甘味剤としてソルビト ールを使用し、増粘剤が存在しない場合、典型的には、存在するソルビトールの 乾燥重量は、被覆シメチジン顆粒に対して２００〜８００％ｗ／ｗの範囲である 。 単独のバルク甘味剤として水素添加グルコースシロップ（固体含量約７４％） を使用する場合、典型的には、被覆シメチジン顆粒に対して４００〜１０００％ ｗ／ｗの量で存在する。ソルビトールおよび水素添加グルコースシロップの組合 せまたはシュークロースおよびソルビトールの組合せなどのバルク甘味剤の組合 せを使用することができると解される。 使用することができる他の賦形剤としては、プロピレングリコールおよびグリ セロールなどの湿潤剤ならびに二酸化チタンなどの着色剤が挙げられる。 典型的には、存在する湿潤剤の合計量は、被覆シメチジン顆粒に対して０〜１ ５０％ｗ／ｗの範囲である。かくして、例えば、プロピレングリコールおよびグ リセロールは、各々、約６０％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。 構成用粉末組成物は、微生物汚染を予防するために保存剤を含有することがで きる。保存剤の例としては、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパ ラベンなどのアルキルパラベンが挙げられる。 構成用粉末組成物は、成分を一緒に混合して、ガラスまたはプラスチックのビ ンなどの好適な容器中に包装することができる乾燥粉末混合物を形成することに よって調製することができる。かかるビンは、使用の際に必要な量の水を添加す ることができ、一方、内容物を効果的に振盪させて構成を促進させるのに充分な ヘッドスペースを残すことができるように充分に大きい。所望により、まず、界 面活性剤がシメチジン顆粒上に均一に吸着されるまで、混合を促進させるのに充 分な水またはグリセロールの存在下、被覆シメチジン顆粒を界面活性剤と混合す ることができる。乾燥後、該混合物を残りの成分と混合することができる。 本発明は、前記の被覆シメチジン顆粒からなる咀嚼性錠剤を提供するものでも ある。 かかる錠剤は、通常、少なくとも７５ｍｇのシメチジンを含有する。最大とし て、錠剤は、通常、８００ｍｇを超えるシメチジンを含有しない。該錠剤は、１ ００〜２００ｍｇのシメチジンを含有するのが好ましい。 該錠剤は、ラクトース、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールの如 き糖および糖アルコールなどの固体希釈剤を含有することもできる。所望により 、例えば、グリシルリジン酸アンモニウム、シクラミン酸ナトリウムおよびサッ カリン酸ナトリウムなどのさらなる甘味剤、ならびに、例えば、塩化ナトリウム およびコントラマルム（Ｃontramarum）などのフレーバーおよび風味隠蔽剤なら びに錠剤を口に合う肌理にする錠剤形成性デンプンを添加することができる。 該錠剤は、また、別の標準的な錠剤形成性賦形剤、例えば、架橋ポリビニルピ ロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースのような架橋重合崩壊剤などの 崩壊剤を含有することもできる。 本発明の組成物は、所望により制酸薬を含有してもよい。制酸薬は、胃酸を中 和するのに充分な中和能を有する医薬的に許容される塩基性物質である。制酸薬 の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、および水酸化アルミ ニウム−炭酸マグネシウム共乾燥ゲルなどの共乾燥ゲルが挙げられる。好適な制 酸薬としては、また、米国特許第５１６９６４０号および欧州特許第２９４９３ ３号に開示されているものも挙げられる。好ましくは、制酸薬の量は、単位投与 量が１０〜３０ミリ等量を含有するような量である。 本発明の組成物は、所望により、アルギン酸などのアルギネートを含有するこ ともできる。 アルギネートの目的は、胃の内容物上に浮く粘液のイカダ（raft of mucilage ）を形成し、それによって、胃−食道還流（ＧＯＲＤ）を予防するか、またはそ の症状を軽減することである。通常、重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムな どの炭酸塩を添加する。炭酸塩と酸性胃液との反応は、アルギネートのイカダを 曝気する二酸化炭素を生じ、その密度を減少させ、したがって、それを胃の内容 物上により浮き易くさせる。 懸濁液の場合に粘性の増加が大きすぎることを回避するために、低密度のアル ギネートを使用する。本発明の組成物における使用に好適な低密度アルギネート は、一般に、２０℃で、１％水溶液中、４〜１０mPa.sの粘性を有する。アルギ ネートは、マンヌロン酸およびグルロン酸モノマー単位からなるポリマーである 。グルロン酸に対するマンヌロン酸の比率は、アルギネートのイカダ形成特性を 測定し、一般に、高いグルロン酸：マンヌロン酸比（例えば、７０％グルロン酸 ）を有するアルギネートは、最強のイカダを形成する。本発明の組成物において 、かかる高レベルのグルロン酸を含有するアルギネートを使用するのが好ましく 、かかるアルギネートの１つは、プロタナル（Ｐrotanal）ＬＦＲ ５／６０であ る。 所望により、本発明組成物は、さらなる治療薬を含有してもよく、例えば、好 適な咀嚼性錠剤は、本明細書で定義した被覆シメチジン顆粒、制酸薬、アルギネ ートおよびシメチコンからなる。 被覆シメチジン顆粒の好ましい大きさは、それらの用途に左右される。発泡性 粉末および構成用粉末については、一般に、被覆顆粒は、２５０μｍ未満、好ま しくは、１８０μｍ未満の見掛けの直径を有する。咀嚼性錠剤については、当該 顆粒は、好ましくは、１ｍｍのふるいを通過するが、０．２ｍｍのふるいによっ て保持される。 以下の実施例により、本発明を説明する。 実施例１ シメチジン−部分水素添加綿実油顆粒 シメチジン顆粒の流動床上に溶融したコーティング物質をスプレイすることに よって、シメチジン（５０％）および部分水素添加綿実油（ステアリン０７）（ ５０％）（ｗ／ｗ）を含有する顆粒を調製する。 実施例２ シメチジン−部分水素添加大豆油顆粒 実施例１と同様の方法で、シメチジン（５０％）および部分水素添加大豆油（ ステアリン１７）（５０％）（ｗ／ｗ）を含有する顆粒が得られる。 実施例３ シメチジン構成用粉末 被覆シメチジン顆粒を残りの成分と混合して、構成用乾燥粉末を形成し、それ を、乾燥粉末混合物８１ｇを含有するようにガラスまたはプラスチックのビンに 詰める。各ビンは、使用に際し、必要な量の水を添加して最終容量２００ｍｌを 得ることができ、一方、内容物を効果的に振盪させて構成を促進させるのに充分 なヘッドスペースをビン中に残すことができるように大きい。構成後、懸濁液は 、５ｍｌ当たり２００ｍｇのシメチジンを含有する。 実施例４ シメチジン１００ｍｇ咀嚼用錠剤 被覆シメチジン顆粒を残りの成分と混合し、得られた混合物を打錠して錠剤を 形成させる。 実施例５ シメチジン２００ｍｇ咀嚼用錠剤 被覆シメチジン顆粒を残りの成分と混合し、得られた混合物を打錠して錠剤を 形成させる。 実施例６ シメチジン２００ｍｇ／アルギネート咀嚼用錠剤 被覆シメチジン顆粒を残りの成分と混合し、得られた混合物を打錠して錠剤を 形成する。 実施例７ シメチジン２００ｍｇ／アルギネート／制酸薬／シメチコーン咀嚼用錠剤 被覆シメチジン顆粒を残りの成分と混合し、得られた混合物を打錠して錠剤を 形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フランス，ゴードン イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル７・１イーワイ、ウエリン・ガーデン・ シティ、マンデルス（番地の表示なし） スミスクライン・ビーチャム (72)発明者 ビューラー，ジョン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002、 ロウアー・グイネッド、ハント・シート・ ドライブ1111番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シメチジンに対して少なくとも２０重量％に相当する量の部分水素添加植 物油またはその化学的に同等なもので被覆されたシメチジン顆粒からなる医薬組 成物。 ２．部分水素添加植物油がシメチジンに対して５０重量％〜１５０重量％、好 ましくは、７５重量％〜１２５重量％存在する請求項１記載の組成物。 ３．油が部分水素添加綿実油または部分水素添加ダイズ油またはその混合物で ある請求項１または２記載の組成物。 ４．請求項１〜３のいずれか１項記載の被覆シメチジン顆粒および懸濁化剤か らなる構成用医薬粉末剤。 ５．さらに界面活性剤からなる請求項４記載の組成物。 ６．界面活性剤がツイーン８０である請求項５記載の組成物。 ７．請求項１〜３のいずれか１項記載の被覆シメチジン顆粒からなる咀嚼用錠 剤。 ８．さらに制酸薬からなる請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。 ９．さらにアルギネートからなる請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成 物。 １０．さらにシメチコーンからなる請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組 成物。