JPH0565509B2 - - Google Patents
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- JPH0565509B2 JPH0565509B2 JP1277316A JP27731689A JPH0565509B2 JP H0565509 B2 JPH0565509 B2 JP H0565509B2 JP 1277316 A JP1277316 A JP 1277316A JP 27731689 A JP27731689 A JP 27731689A JP H0565509 B2 JPH0565509 B2 JP H0565509B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
［産業上の利用分野］
本発明は次の一般式（）
（式中、R1は水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メチル基及びニトロ基から成る群より選択された
基の１〜２個にて置換されたアリール基又はベン
ゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは、硫黄原子を
示し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖
状の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3は、
炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基
を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体、そ
の製造方法及びこれを有効成分として含有する心
臓血管疾患又は高血圧治療剤に関する。 ［従来の技術］ 従来、上記本発明の一般式（）と類似な化合
物として、式（）中−CH2YR2がアルコキシエ
エルである化合物［参照：スペイン特許第537427
号（1985）］及びアルキルチオエチルである化合
物［西独特許出願第2747513号（1979）］が知られ
ており、これらはカルシウムイオン移動阻害剤と
して血管拡張作用を示すと報告されている。 ［発明が解決しようとする課題］ しかし、上記化合物の血管拡張作用は充分でな
いため、より優秀な血管拡張作用を呈し、心臓疾
患及び高血圧治療を効果的に遂行し得る治療剤の
開発が要望されていた。 ［課題を解決するための手段］ 斯くの如き実状において、本発明者等は種々の
化合物を合成し、その薬理効果を検討した結果、
上記一般式（）にて表示される１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体が上記の条件を満足させる優秀
な心臓疾患及び高血圧治療効果を有することを見
出し、本発明を完成した。 従つて、本発明の第１の目的は、一般式（）
にて表示される新規な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体を提供するものである。 本発明の第２の目的は、一般式（）にて表示
される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法を提供するものである。 本発明の第３の目的は、一般式（）にて表示
される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を有効成
分として含有する心臓疾患及び高血圧治療剤を提
供するものである。 本発明の上記一般式（）で表される１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は、文献末記載の新規化
合物であるが、例えば、次の反応式に従つて、一
般式（）の１，４−ジヒドロピリジンカルボキ
シル酸化合物を一般式（）の化合物と反応させ
ることにより製造され得る。 （式中、R1は水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メチル基及びニトロ基から成る群より選択された
基の１〜２個にて置換されたアリール基又はベン
ゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは硫黄原子を示
し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状
の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3は、
炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基
を意味し、Ｘはハロゲン原子を示す） 本方法は、一般式（）の化合物に対し一般式
（）の化合物を１〜1.5モル使用し、適当な溶媒
中、好ましくは20〜70℃の温度で、必要によつて
トリエチルアミン、炭酸カルシウムのような酸受
容体の存在下で２〜８時間程度反応させることに
より実施される。 使用される溶媒には、反応に悪影響を与えない
限り特別な制限はないが、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ま
しいものとして例示される。 反応が終了した後、必要に従つて反応生成物を
有機溶媒又は水混和性有機溶媒、混合溶媒等に溶
解した後脱水し、減圧濃縮して得た残留物をクロ
マトグラフイー、再結晶等により精製することに
より本発明化合物（）を得ることができる。 更に、本発明の製造方法において、出発物質と
して使用される一般式（）の化合物は、公知の
方法に従つて製造することができる［参照；特開
昭55−46570号及びChem.Ber，691610（1936）
等］。 次に、本発明の一般式（）の化合物に対し血
管拡張作用を試験した結果を示す。 本発明の化合物等のカルシウムイオンの細胞内
移動阻害能力は、兎の摘出された下向大動脈にお
けるカルシウムイオン濃度の増加に伴う収縮反応
を抑制する程度を指標として測定する。即ち、兎
の下向大動脈を摘出し、横４mm、15mm程度の切片
に作る。これをクラツブスヘンセルライト
（Krebs‐Henseleit）緩衝液が入つているマグナ
ス（Magnus）管内に入れ、一方の端は管の底に
固定させ、他の端は電子式張力変換器へ付着させ
て大動脈の収縮力変化を記録する。１時間のあい
だ緩衝液の中で安定化させた後、塩化カリウム濃
度が35mMになるよう塩化カリウム溶液を加えて
大動脈の最大収縮程度を記録する。その後、マグ
ナス管内の緩衝液を新鮮な緩衝液にて数回変換し
て洗浄する。約１時間の後、大動脈が再び安定化
されれば、本発明の化合物で前処理した後、前の
試験を繰り返すのである。 上記試験を化合物の濃度別に実施し、35mM塩
化カリウム溶液投与に依る下向大動脈の最大収縮
反応を50％抑制させる化合物の濃度、即ち、血管
収縮抑制濃度（IC50）として求める。その結果を
第１表に示した。
臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メチル基及びニトロ基から成る群より選択された
基の１〜２個にて置換されたアリール基又はベン
ゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは、硫黄原子を
示し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖
状の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3は、
炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基
を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体、そ
の製造方法及びこれを有効成分として含有する心
臓血管疾患又は高血圧治療剤に関する。 ［従来の技術］ 従来、上記本発明の一般式（）と類似な化合
物として、式（）中−CH2YR2がアルコキシエ
エルである化合物［参照：スペイン特許第537427
号（1985）］及びアルキルチオエチルである化合
物［西独特許出願第2747513号（1979）］が知られ
ており、これらはカルシウムイオン移動阻害剤と
して血管拡張作用を示すと報告されている。 ［発明が解決しようとする課題］ しかし、上記化合物の血管拡張作用は充分でな
いため、より優秀な血管拡張作用を呈し、心臓疾
患及び高血圧治療を効果的に遂行し得る治療剤の
開発が要望されていた。 ［課題を解決するための手段］ 斯くの如き実状において、本発明者等は種々の
化合物を合成し、その薬理効果を検討した結果、
上記一般式（）にて表示される１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体が上記の条件を満足させる優秀
な心臓疾患及び高血圧治療効果を有することを見
出し、本発明を完成した。 従つて、本発明の第１の目的は、一般式（）
にて表示される新規な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体を提供するものである。 本発明の第２の目的は、一般式（）にて表示
される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法を提供するものである。 本発明の第３の目的は、一般式（）にて表示
される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を有効成
分として含有する心臓疾患及び高血圧治療剤を提
供するものである。 本発明の上記一般式（）で表される１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は、文献末記載の新規化
合物であるが、例えば、次の反応式に従つて、一
般式（）の１，４−ジヒドロピリジンカルボキ
シル酸化合物を一般式（）の化合物と反応させ
ることにより製造され得る。 （式中、R1は水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メチル基及びニトロ基から成る群より選択された
基の１〜２個にて置換されたアリール基又はベン
ゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは硫黄原子を示
し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状
の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3は、
炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基
を意味し、Ｘはハロゲン原子を示す） 本方法は、一般式（）の化合物に対し一般式
（）の化合物を１〜1.5モル使用し、適当な溶媒
中、好ましくは20〜70℃の温度で、必要によつて
トリエチルアミン、炭酸カルシウムのような酸受
容体の存在下で２〜８時間程度反応させることに
より実施される。 使用される溶媒には、反応に悪影響を与えない
限り特別な制限はないが、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ま
しいものとして例示される。 反応が終了した後、必要に従つて反応生成物を
有機溶媒又は水混和性有機溶媒、混合溶媒等に溶
解した後脱水し、減圧濃縮して得た残留物をクロ
マトグラフイー、再結晶等により精製することに
より本発明化合物（）を得ることができる。 更に、本発明の製造方法において、出発物質と
して使用される一般式（）の化合物は、公知の
方法に従つて製造することができる［参照；特開
昭55−46570号及びChem.Ber，691610（1936）
等］。 次に、本発明の一般式（）の化合物に対し血
管拡張作用を試験した結果を示す。 本発明の化合物等のカルシウムイオンの細胞内
移動阻害能力は、兎の摘出された下向大動脈にお
けるカルシウムイオン濃度の増加に伴う収縮反応
を抑制する程度を指標として測定する。即ち、兎
の下向大動脈を摘出し、横４mm、15mm程度の切片
に作る。これをクラツブスヘンセルライト
（Krebs‐Henseleit）緩衝液が入つているマグナ
ス（Magnus）管内に入れ、一方の端は管の底に
固定させ、他の端は電子式張力変換器へ付着させ
て大動脈の収縮力変化を記録する。１時間のあい
だ緩衝液の中で安定化させた後、塩化カリウム濃
度が35mMになるよう塩化カリウム溶液を加えて
大動脈の最大収縮程度を記録する。その後、マグ
ナス管内の緩衝液を新鮮な緩衝液にて数回変換し
て洗浄する。約１時間の後、大動脈が再び安定化
されれば、本発明の化合物で前処理した後、前の
試験を繰り返すのである。 上記試験を化合物の濃度別に実施し、35mM塩
化カリウム溶液投与に依る下向大動脈の最大収縮
反応を50％抑制させる化合物の濃度、即ち、血管
収縮抑制濃度（IC50）として求める。その結果を
第１表に示した。
【表】
第１表より明らかな如く、本発明の一般式
（）の化合物は対照化合物に比して卓越な血管
収縮抑制作用を有することを示している。 従つて、本発明の一般式（）の化合物は、高
血圧治療及び／又は冠状動脈不全症、狭心症及び
心筋閉塞症の如き心臓疾患治療剤として使用され
得るものである。 また、本発明の一般式（）の化合物は、マウ
スに対する急性毒性（LD50）値が経口投与にお
いて400mg／Kg以上であり、毒性が極く低いもの
である。 本発明の一般式（）の化合物を心臓血管疾患
及び高血圧治療剤として使用する場合、投与量は
投与経路、症状等によつて異なるが、経口投与の
場合、成人に対し１日当り0.06〜10mg／Kg程度、
非経口投与の場合には0.006〜１mg／Kg程度を、
１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。 本発明の心臓血管疾患及び高血圧治療剤は、経
口又は非経口のいずれの方法によつても投与する
ことが出来る。そして、これに適した各種の剤
型、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
トローチ剤、液剤等の経口投与剤；皮下、筋肉若
しくは静脈内注射、輸液混合用剤又は坐剤等の非
経口投与剤等にすることができる。 上記製剤化は自体公知の方法によつてなし得
る。即ち、本発明の一般式（）の化合物を、ゼ
ラチン、澱粉、マンニトル等の賦形剤；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤；硬質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜組
み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤を製造すること
ができる。更に、液剤、注射剤を滅菌蒸留水又は
生理食塩水の如き液体担体を使用し、公知の方法
に従い製造することができる。特に、液体の場
合、有機溶媒と水に溶解する分子量200〜5000の
ポリエチレングリコール溶液に一般式（）の化
合物１〜500mgを溶解させて製造することができ
る。この場合、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン又はポリビニルアルコールの如き潤滑剤、チメ
ロサル、フエノール又はベンジルアルコールの如
き防腐剤を含有することができる。更に、必要に
よつて、食塩又は白糖の如き等張化剤、局所麻酔
剤、安静剤又は緩衝液を含むこともできる。 ［実施例］ 次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： アセトニトリル30mlに２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸５−モノメチルエステ
ル3.32ｇ、トリエチルアミン2.5ml及びクロロメ
チルメチルスルフアイド0.9mlを加えた後、65℃
において３時間のあいだ加熱する。溶媒を減圧濃
縮した後、残留物をエチルアセテートと水の混合
溶媒に溶かす。油状層を分離した後、無水芒硝で
脱水する。溶媒を減圧濃縮した後、オイル状の残
留物を、吸着剤としてシリカゲルを、溶出剤とし
てエチルアセテート−ヘキサン混合物（１：３）
を使用するクロマトグラフイに付した後、溶出液
を減圧濃縮して得た黄色固体をメタノールで再結
晶する。 融点：128〜130℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.3（ｓ，3H），2.4（ｓ，6H）， 3.7（ｓ，3H），5.2（ｓ，2H）， 6.4（ｓ，1H），7.1−8.6（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3323（NH），1701，1648（Ｃ＝０） 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−エチ
ルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：2.5ｇ（61％） 融点：138〜140℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.0（ｓ，3H）， 2.3（ｄ，6H），4.1（ｑ，2H）， 5.1（ｓ，1H），6.2（ｓ，1H）， 7.6−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3326（NH），1696（Ｃ＝０） 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−イソ
プロピルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：0.78ｇ（19％） 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.0−1.5（ｄ，6H）， 2.1（ｓ，3H），2.4（ｓ，6H）， 5.1（ｍ，4H），6.0（ｓ，1H）， 7.2−8.3（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3345（NH），1699（Ｃ＝０） 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−フエニルチオメチルエステル５−メ
チルエステルの製造： 3.32ｇの２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−モノメチルエステルと、0.7
ｇの炭酸カリウム、1.7ｇのヨード化カリウム及
び1.34mlのクロロメチルフエニルスルフアイドと
を30mlのDMF中において12時間のあいだ室温に
て攪拌した後、反応液を水に希釈しジクロロメタ
ンにて抽出する。ジクロロメタン溶液を飽和食塩
水で数回洗浄した後、更に10％水性酸化ナトリウ
ムで数回洗浄する。無水芒硝にて脱水した後、減
圧濃縮して生じた残留物をエタノールに溶かし、
次いで冷却させれば結晶が得られる。 収率：0.7ｇ（15.4％） 融点：155〜157℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.4（ｓ，6H），3.7（ｓ，3H）， 5.1（ｓ，1H），5.4（ｓ，2H）， 6.2（ｓ，1H），7.2−8.0（ｍ，9H） IR（KBr）cm-1： 3337（NH），1707（Ｃ＝０） 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で製造した。 収率：1.9ｇ（47％） 融点：116〜118℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.2−2.8（ｍ，8H），3.7（ｓ，
3H），5.2（ｓ，1H），6.5（ｓ，1H），7.2−8.2
（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3341（NH），1704，1654（Ｃ＝０） 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルチオメチルエステル
５−メチルエステルの製造： テトラヒドロフラン30mlに２，６−ジメチル−
４−（2′，3′−ジクロロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−モノメ
チルエステル1.78ｇと１mlのトリエチルアミンを
加えて溶解させた後、クロロメチルスルフアイド
0.42mlを加える。還流下において４時間のあいだ
攪拌した後、減圧濃縮し、溶媒を除去する。残留
物に100mlのジクロロメタン及び50mlの水を加え
た後、油状層を10％水性水酸化ナトリウム300ml
にて洗浄する。ジクロロメタン層を無水芒硝を使
用して脱水した後、真空下において蒸発させる。 得られた残留物を吸着剤としてシリカゲル、溶
出剤としてエチルアセテート−ヘキサン混合物
（１：３）を使用するクロマトグラフイに付した
後、溶出液を真空下において蒸発させて得た白色
固体をエチルエーテル−ヘキサン混合物を使用し
て再結晶する。 収率：0.46ｇ（21.6％） 融点：165〜166℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.1（ｓ，3H），2.3（ｄ，6H）， 3.6（ｓ，3H），5.1（ｓ，2H）， 5.5（ｓ，1H），5.8（ｓ，1H）， 6.9−7.5（ｍ，3H） IR（KBr）cm−１： 3337（NH），1701，1661（Ｃ＝０） 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルチオメチルエ
ステル５−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル1.7ｇ
と、クロロメチルメチルスルフアイド１mlを使用
し、実施例６と同一な方法にて合成した。 収率：0.82ｇ（39％） 融点：104〜107℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.1（ｓ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.7（ｓ，3H）， 4.9−5.1（ｄ，2H） 5.6（ｓ，1H），5.9（ｓ，1H）， 7.2−7.7（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3319（NH），1703，1677（Ｃ＝０） 参考例 １ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メトキシメチルエステル５−メチル
エステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル2.2ｇとブロモメチ
ルメチルエーテル0.5mlを使用し、実施例６と同
一な方法で合成した。 収率：1.55ｇ（39％） 融点：133〜134℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.4（ｄ，6H），3.4（ｓ，3H）， 3.7（ｓ，3H），5.2（ｍ，2H）， 6.4（ｓ，1H），7.2−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3340（NH），1707，1654（Ｃ＝０） 参考例 ２ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メトキシメチルエステル５−イソプ
ロピルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノイソプロピルエステル2.5ｇと、ブ
ロモメチルメチルエーテル0.53mlを使用し、実施
例６と同一な方法で合成した。 収率：0.8ｇ（28％） 融点：126〜128℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.3（ｑ，6H），2.4（ｄ，6H）， 3.4（ｓ，3H），5.2（ｍ，4H）， 6.1（ｓ，1H），7.2−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3340（NH），1699，1651（Ｃ＝０） 参考例 ３ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エトキシメチルエステル５−メチル
エステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル3.32ｇと、クロロメ
チルエチルエテール1.1ｇを使用し、実施例６と
同一な方法で合成した。 融点：115〜116℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.5（ｑ，2H），5.2（ｍ，2H）， 62（ｓ，1H），7.2−8.4（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3339（NH），1710（Ｃ＝０） 参考例 ４ ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メトキシメチルエステル５
−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸５−モノメチルエステル３，５−ジ
カルボン酸５−モノメチルエステル1.78ｇと、ブ
ロモメチルメチルエーテル0.5mlを使用し、実施
例６と同一な方法で合成した。 収率：0.62ｇ（31％） 融点：130〜131℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.3（ｄ，6H），3.2（ｓ，3H）， 3.6（ｓ，3H），5.0−5.5（ｑ，2H），5.5（ｓ，
1H），6.0（ｓ，1H），6.9−7.5（ｍ，3H） IR（KBr）cm-1： 3329（NH），1701，1666（Ｃ＝０） 実施例 ８ ２，６−ジメチル−４−（2′，1′，3′−ベンズオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチルチオメチル
エステル５−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′，1′，3′−ベンゾオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル
1.7ｇと、クロロメチルメチルスルフアイド１ml
を使用し、実施例６と同一な方法で合成する。 収率：0.62ｇ（32％） 融点：121〜123℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.0（ｓ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.6（ｓ，3H），5.1（ｓ，2H）， 5.5（ｓ，1H），6.5（ｓ，1H）， 7.2−7.7（ｍ，3H） IR（KBr）cm-1： 3300（NH），1699，1646（Ｃ＝０） 実施例 ９ ２，６−ジメチル−4′−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル3.5ｇとクロロメチ
ルメチルスルフアイド0.9ｇを使用し、実施例６
と同一な方法で製造する。 収率：65％ 融点：63〜73℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.0（ｓ，3H），2.3（ｄ，6H）， 3.5（ｓ，3H），5.0（ｄ，2H）， 5.6（ｓ，1H），7.3−7.8（ｍ，4H），9.1（ｓ，
1H） IR（KBr）cm-1： 3484（NH），1670（Ｃ＝０） 実施例 10 錠剤： 通常の方法により下記成分量を混合し、1000錠
を製造した。更に、この錠剤は必要に応じて糖依
錠、フイルムコーテイング錠になすことができ
る。 実施例１で製造した化合物 ５ｇ 乳 糖 50ｇ をうもろこし澱粉 25ｇ 結晶セルロース 25ｇ メチルセルロース 1.5ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 計 107.5ｇ／1000錠 実施例 11 カプセル剤： 通常の方法により下記成分量を混合した後微細
に粉砕した後、均一混合物になるよう充分に攪拌
した後、均一な硬質カプセル1000個に充填した。 実施例１より得た化合物 10ｇ 乳 糖 80ｇ 澱 粉 30ｇ タルク ５ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 計 126ｇ／1000カプセル 実施例 12 注射剤： 実施例１で得た化合物 ４ｇ ポリエチレングリコール 0.9ｇ 食塩 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ ソジウムメタルビススルフアイド 0.1ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.18ｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02ｇ 注射用滅菌蒸留水 100ml パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ソジウムビススルフアイド
と食塩を80℃で攪拌しながら50mlの蒸留水に溶解
させ、40℃で冷却させた後、実施例１で得た化合
物とポリエチレングリコールとポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートとを加え溶解させ
る。製造された溶液に注射用蒸留水を加えて好ま
しい容積とした後滅菌濾過する。 試験例 本発明化合物（実施例１及び実施例３）と特開
昭54−70284号に開示の類似構造を有する化合物
（実施例２及び実施例３）について、その薬理作
用につぎの実験により比較した。 これらの化合物はそれぞれ下記の構造式を有す
るものであるが、試験結果は、これらのうち、特
に構造が類似している化合物同士、すなわち、化
合物１と化合物Ａ，化合物２と化合物Ｂをペアに
して示した。 化合物１：（実施例１の化合物） 化合物２：（実施例３の化合物） 化合物Ａ：（特開昭54−70284号実施例２の化合
物） 化合物Ｂ：（特開昭54−70284号実施例３の化合
物） (1) 血管拡張試験： ＜試験方法＞ 試料としてウサギ大動脈血管を用い、インビト
ロで器官浴試験を行つた。 雌雄の、体重2.5〜3.0Kgの白色ニユージーラン
ドラビツトの頭蓋骨底部を強打することにより撲
殺し、下行大動脈をすぐに切除し、付着した組織
を取り去つた後、２〜３mm幅の血管リングに切断
した。 これらのリングを、ステンレスのフツクにか
け、生理食塩水を含む20mlの器官浴に懸濁させ
た。この溶液は、37℃に保たれ、95％O2と５％
CO2の混合ガスが継続的に吹き込まれた。 リングの張力は、エレクトロ−メカニカル・ト
ランジユーサー（Narco Bio System）により、
等尺的にペンレコーダーに記録された。 実験の最初に、リングは初期張力２ｇで伸長さ
れ、安全なベースライン張力に達するまで90分間
緩和された。 浴は、代謝物の蓄積を防ぐため、15分毎に交換
された。 濃度が上昇するように滴下した35mM KClの
分別部分で誘導された最大下収縮から回復後、す
ぐに最終的な累積濃度−応答曲線から前記刺激の
定常応答が得られた。 試験化合物は、血管緩和作用を求めるための、
他の累積濃度−応答曲線を作成する10分または60
分前に浴中に入れられ、当該血管緩和作用は、コ
ントロールに対するパーセントで表示した。 各試験化合物の10-8M投与時のIC50値を表２に
示す。 ＜結 果＞
（）の化合物は対照化合物に比して卓越な血管
収縮抑制作用を有することを示している。 従つて、本発明の一般式（）の化合物は、高
血圧治療及び／又は冠状動脈不全症、狭心症及び
心筋閉塞症の如き心臓疾患治療剤として使用され
得るものである。 また、本発明の一般式（）の化合物は、マウ
スに対する急性毒性（LD50）値が経口投与にお
いて400mg／Kg以上であり、毒性が極く低いもの
である。 本発明の一般式（）の化合物を心臓血管疾患
及び高血圧治療剤として使用する場合、投与量は
投与経路、症状等によつて異なるが、経口投与の
場合、成人に対し１日当り0.06〜10mg／Kg程度、
非経口投与の場合には0.006〜１mg／Kg程度を、
１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。 本発明の心臓血管疾患及び高血圧治療剤は、経
口又は非経口のいずれの方法によつても投与する
ことが出来る。そして、これに適した各種の剤
型、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
トローチ剤、液剤等の経口投与剤；皮下、筋肉若
しくは静脈内注射、輸液混合用剤又は坐剤等の非
経口投与剤等にすることができる。 上記製剤化は自体公知の方法によつてなし得
る。即ち、本発明の一般式（）の化合物を、ゼ
ラチン、澱粉、マンニトル等の賦形剤；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤；硬質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜組
み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤を製造すること
ができる。更に、液剤、注射剤を滅菌蒸留水又は
生理食塩水の如き液体担体を使用し、公知の方法
に従い製造することができる。特に、液体の場
合、有機溶媒と水に溶解する分子量200〜5000の
ポリエチレングリコール溶液に一般式（）の化
合物１〜500mgを溶解させて製造することができ
る。この場合、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン又はポリビニルアルコールの如き潤滑剤、チメ
ロサル、フエノール又はベンジルアルコールの如
き防腐剤を含有することができる。更に、必要に
よつて、食塩又は白糖の如き等張化剤、局所麻酔
剤、安静剤又は緩衝液を含むこともできる。 ［実施例］ 次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： アセトニトリル30mlに２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸５−モノメチルエステ
ル3.32ｇ、トリエチルアミン2.5ml及びクロロメ
チルメチルスルフアイド0.9mlを加えた後、65℃
において３時間のあいだ加熱する。溶媒を減圧濃
縮した後、残留物をエチルアセテートと水の混合
溶媒に溶かす。油状層を分離した後、無水芒硝で
脱水する。溶媒を減圧濃縮した後、オイル状の残
留物を、吸着剤としてシリカゲルを、溶出剤とし
てエチルアセテート−ヘキサン混合物（１：３）
を使用するクロマトグラフイに付した後、溶出液
を減圧濃縮して得た黄色固体をメタノールで再結
晶する。 融点：128〜130℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.3（ｓ，3H），2.4（ｓ，6H）， 3.7（ｓ，3H），5.2（ｓ，2H）， 6.4（ｓ，1H），7.1−8.6（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3323（NH），1701，1648（Ｃ＝０） 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−エチ
ルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：2.5ｇ（61％） 融点：138〜140℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.0（ｓ，3H）， 2.3（ｄ，6H），4.1（ｑ，2H）， 5.1（ｓ，1H），6.2（ｓ，1H）， 7.6−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3326（NH），1696（Ｃ＝０） 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−イソ
プロピルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で合成した。 収率：0.78ｇ（19％） 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.0−1.5（ｄ，6H）， 2.1（ｓ，3H），2.4（ｓ，6H）， 5.1（ｍ，4H），6.0（ｓ，1H）， 7.2−8.3（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3345（NH），1699（Ｃ＝０） 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−フエニルチオメチルエステル５−メ
チルエステルの製造： 3.32ｇの２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−モノメチルエステルと、0.7
ｇの炭酸カリウム、1.7ｇのヨード化カリウム及
び1.34mlのクロロメチルフエニルスルフアイドと
を30mlのDMF中において12時間のあいだ室温に
て攪拌した後、反応液を水に希釈しジクロロメタ
ンにて抽出する。ジクロロメタン溶液を飽和食塩
水で数回洗浄した後、更に10％水性酸化ナトリウ
ムで数回洗浄する。無水芒硝にて脱水した後、減
圧濃縮して生じた残留物をエタノールに溶かし、
次いで冷却させれば結晶が得られる。 収率：0.7ｇ（15.4％） 融点：155〜157℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.4（ｓ，6H），3.7（ｓ，3H）， 5.1（ｓ，1H），5.4（ｓ，2H）， 6.2（ｓ，1H），7.2−8.0（ｍ，9H） IR（KBr）cm-1： 3337（NH），1707（Ｃ＝０） 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： 実施例１と同一な方法で製造した。 収率：1.9ｇ（47％） 融点：116〜118℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.2−2.8（ｍ，8H），3.7（ｓ，
3H），5.2（ｓ，1H），6.5（ｓ，1H），7.2−8.2
（ｍ，4H） IR（KBr）cm-1： 3341（NH），1704，1654（Ｃ＝０） 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルチオメチルエステル
５−メチルエステルの製造： テトラヒドロフラン30mlに２，６−ジメチル−
４−（2′，3′−ジクロロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−モノメ
チルエステル1.78ｇと１mlのトリエチルアミンを
加えて溶解させた後、クロロメチルスルフアイド
0.42mlを加える。還流下において４時間のあいだ
攪拌した後、減圧濃縮し、溶媒を除去する。残留
物に100mlのジクロロメタン及び50mlの水を加え
た後、油状層を10％水性水酸化ナトリウム300ml
にて洗浄する。ジクロロメタン層を無水芒硝を使
用して脱水した後、真空下において蒸発させる。 得られた残留物を吸着剤としてシリカゲル、溶
出剤としてエチルアセテート−ヘキサン混合物
（１：３）を使用するクロマトグラフイに付した
後、溶出液を真空下において蒸発させて得た白色
固体をエチルエーテル−ヘキサン混合物を使用し
て再結晶する。 収率：0.46ｇ（21.6％） 融点：165〜166℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.1（ｓ，3H），2.3（ｄ，6H）， 3.6（ｓ，3H），5.1（ｓ，2H）， 5.5（ｓ，1H），5.8（ｓ，1H）， 6.9−7.5（ｍ，3H） IR（KBr）cm−１： 3337（NH），1701，1661（Ｃ＝０） 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルチオメチルエ
ステル５−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル1.7ｇ
と、クロロメチルメチルスルフアイド１mlを使用
し、実施例６と同一な方法にて合成した。 収率：0.82ｇ（39％） 融点：104〜107℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.1（ｓ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.7（ｓ，3H）， 4.9−5.1（ｄ，2H） 5.6（ｓ，1H），5.9（ｓ，1H）， 7.2−7.7（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3319（NH），1703，1677（Ｃ＝０） 参考例 １ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メトキシメチルエステル５−メチル
エステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル2.2ｇとブロモメチ
ルメチルエーテル0.5mlを使用し、実施例６と同
一な方法で合成した。 収率：1.55ｇ（39％） 融点：133〜134℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.4（ｄ，6H），3.4（ｓ，3H）， 3.7（ｓ，3H），5.2（ｍ，2H）， 6.4（ｓ，1H），7.2−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3340（NH），1707，1654（Ｃ＝０） 参考例 ２ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メトキシメチルエステル５−イソプ
ロピルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノイソプロピルエステル2.5ｇと、ブ
ロモメチルメチルエーテル0.53mlを使用し、実施
例６と同一な方法で合成した。 収率：0.8ｇ（28％） 融点：126〜128℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.3（ｑ，6H），2.4（ｄ，6H）， 3.4（ｓ，3H），5.2（ｍ，4H）， 6.1（ｓ，1H），7.2−8.2（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3340（NH），1699，1651（Ｃ＝０） 参考例 ３ ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エトキシメチルエステル５−メチル
エステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル3.32ｇと、クロロメ
チルエチルエテール1.1ｇを使用し、実施例６と
同一な方法で合成した。 融点：115〜116℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 1.2（ｔ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.5（ｑ，2H），5.2（ｍ，2H）， 62（ｓ，1H），7.2−8.4（ｍ，4H） IR（KBr）cm−１： 3339（NH），1710（Ｃ＝０） 参考例 ４ ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メトキシメチルエステル５
−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸５−モノメチルエステル３，５−ジ
カルボン酸５−モノメチルエステル1.78ｇと、ブ
ロモメチルメチルエーテル0.5mlを使用し、実施
例６と同一な方法で合成した。 収率：0.62ｇ（31％） 融点：130〜131℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.3（ｄ，6H），3.2（ｓ，3H）， 3.6（ｓ，3H），5.0−5.5（ｑ，2H），5.5（ｓ，
1H），6.0（ｓ，1H），6.9−7.5（ｍ，3H） IR（KBr）cm-1： 3329（NH），1701，1666（Ｃ＝０） 実施例 ８ ２，６−ジメチル−４−（2′，1′，3′−ベンズオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチルチオメチル
エステル５−メチルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′，1′，3′−ベンゾオ
キサジアゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸５−モノメチルエステル
1.7ｇと、クロロメチルメチルスルフアイド１ml
を使用し、実施例６と同一な方法で合成する。 収率：0.62ｇ（32％） 融点：121〜123℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.0（ｓ，3H），2.4（ｄ，6H）， 3.6（ｓ，3H），5.1（ｓ，2H）， 5.5（ｓ，1H），6.5（ｓ，1H）， 7.2−7.7（ｍ，3H） IR（KBr）cm-1： 3300（NH），1699，1646（Ｃ＝０） 実施例 ９ ２，６−ジメチル−4′−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−メチルチオメチルエステル５−メチ
ルエステルの製造： ２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−モノメチルエステル3.5ｇとクロロメチ
ルメチルスルフアイド0.9ｇを使用し、実施例６
と同一な方法で製造する。 収率：65％ 融点：63〜73℃ 1H−NMR（CDCl3）δ： 2.0（ｓ，3H），2.3（ｄ，6H）， 3.5（ｓ，3H），5.0（ｄ，2H）， 5.6（ｓ，1H），7.3−7.8（ｍ，4H），9.1（ｓ，
1H） IR（KBr）cm-1： 3484（NH），1670（Ｃ＝０） 実施例 10 錠剤： 通常の方法により下記成分量を混合し、1000錠
を製造した。更に、この錠剤は必要に応じて糖依
錠、フイルムコーテイング錠になすことができ
る。 実施例１で製造した化合物 ５ｇ 乳 糖 50ｇ をうもろこし澱粉 25ｇ 結晶セルロース 25ｇ メチルセルロース 1.5ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 計 107.5ｇ／1000錠 実施例 11 カプセル剤： 通常の方法により下記成分量を混合した後微細
に粉砕した後、均一混合物になるよう充分に攪拌
した後、均一な硬質カプセル1000個に充填した。 実施例１より得た化合物 10ｇ 乳 糖 80ｇ 澱 粉 30ｇ タルク ５ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 計 126ｇ／1000カプセル 実施例 12 注射剤： 実施例１で得た化合物 ４ｇ ポリエチレングリコール 0.9ｇ 食塩 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ ソジウムメタルビススルフアイド 0.1ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.18ｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02ｇ 注射用滅菌蒸留水 100ml パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ソジウムビススルフアイド
と食塩を80℃で攪拌しながら50mlの蒸留水に溶解
させ、40℃で冷却させた後、実施例１で得た化合
物とポリエチレングリコールとポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートとを加え溶解させ
る。製造された溶液に注射用蒸留水を加えて好ま
しい容積とした後滅菌濾過する。 試験例 本発明化合物（実施例１及び実施例３）と特開
昭54−70284号に開示の類似構造を有する化合物
（実施例２及び実施例３）について、その薬理作
用につぎの実験により比較した。 これらの化合物はそれぞれ下記の構造式を有す
るものであるが、試験結果は、これらのうち、特
に構造が類似している化合物同士、すなわち、化
合物１と化合物Ａ，化合物２と化合物Ｂをペアに
して示した。 化合物１：（実施例１の化合物） 化合物２：（実施例３の化合物） 化合物Ａ：（特開昭54−70284号実施例２の化合
物） 化合物Ｂ：（特開昭54−70284号実施例３の化合
物） (1) 血管拡張試験： ＜試験方法＞ 試料としてウサギ大動脈血管を用い、インビト
ロで器官浴試験を行つた。 雌雄の、体重2.5〜3.0Kgの白色ニユージーラン
ドラビツトの頭蓋骨底部を強打することにより撲
殺し、下行大動脈をすぐに切除し、付着した組織
を取り去つた後、２〜３mm幅の血管リングに切断
した。 これらのリングを、ステンレスのフツクにか
け、生理食塩水を含む20mlの器官浴に懸濁させ
た。この溶液は、37℃に保たれ、95％O2と５％
CO2の混合ガスが継続的に吹き込まれた。 リングの張力は、エレクトロ−メカニカル・ト
ランジユーサー（Narco Bio System）により、
等尺的にペンレコーダーに記録された。 実験の最初に、リングは初期張力２ｇで伸長さ
れ、安全なベースライン張力に達するまで90分間
緩和された。 浴は、代謝物の蓄積を防ぐため、15分毎に交換
された。 濃度が上昇するように滴下した35mM KClの
分別部分で誘導された最大下収縮から回復後、す
ぐに最終的な累積濃度−応答曲線から前記刺激の
定常応答が得られた。 試験化合物は、血管緩和作用を求めるための、
他の累積濃度−応答曲線を作成する10分または60
分前に浴中に入れられ、当該血管緩和作用は、コ
ントロールに対するパーセントで表示した。 各試験化合物の10-8M投与時のIC50値を表２に
示す。 ＜結 果＞
【表】
(2) 降圧作用試験：
＜試験方法＞
オカモト系雄性自然発生的高血圧ラツト
（SHR，14週齢）を実験動物として使用した。軽
いエーテル麻酔下、食塩水を詰めたPE60ポリエ
チレンチユーブを右心臓動脈に挿管した。挿管の
自由端は、皮下を通し、背部首の裏で露出させ、
固定した。 動物は、個別ケージ（18×25×15cm）に入れ、
意識回復後、３時間の安定時間を与えた。 次いで、露出挿管を圧力トランジユーサーを介
してフイジオグラフ（Narco Trace 80R）と、
動物の血圧を測定できるように結合した。 試験化合物は、0.2％カルボキシメチルセルロ
ース溶液に溶解し、ガベージ針（gavage
needle）により、１，３，10mg／Kgで経口投与し
た。血圧は、30分毎に、薬剤投与10時間後まで測
定した。 各試験化合物についての、ED20値および生物
学的半減期（T1/2）を測定した。 ここで、ED20は、実験動物の血圧を平常時の
血圧より20％下げるときに必要な投与量を、T1/2
は、最大減少血圧がその1/2までに回復するのに
必要な時間を意味する。 ＜結 果＞
（SHR，14週齢）を実験動物として使用した。軽
いエーテル麻酔下、食塩水を詰めたPE60ポリエ
チレンチユーブを右心臓動脈に挿管した。挿管の
自由端は、皮下を通し、背部首の裏で露出させ、
固定した。 動物は、個別ケージ（18×25×15cm）に入れ、
意識回復後、３時間の安定時間を与えた。 次いで、露出挿管を圧力トランジユーサーを介
してフイジオグラフ（Narco Trace 80R）と、
動物の血圧を測定できるように結合した。 試験化合物は、0.2％カルボキシメチルセルロ
ース溶液に溶解し、ガベージ針（gavage
needle）により、１，３，10mg／Kgで経口投与し
た。血圧は、30分毎に、薬剤投与10時間後まで測
定した。 各試験化合物についての、ED20値および生物
学的半減期（T1/2）を測定した。 ここで、ED20は、実験動物の血圧を平常時の
血圧より20％下げるときに必要な投与量を、T1/2
は、最大減少血圧がその1/2までに回復するのに
必要な時間を意味する。 ＜結 果＞
【表】
(注)化合物Ｂは、殆ど血圧を下げることができな
いので、ED20値を求めることができず、従
つてT1/2値も意味がない。 以上の結果から明らかなように、ジヒドリピリ
ジン環の５位カルボキシル基のエステル基が、メ
チルチオメチル基（本発明化合物）であるか、メ
チルチオエチル基（特開昭54−70284号の化合物）
であるかによつて大きな薬理作用があり、本発明
化合物の薬理作用は極めて優れていた。
いので、ED20値を求めることができず、従
つてT1/2値も意味がない。 以上の結果から明らかなように、ジヒドリピリ
ジン環の５位カルボキシル基のエステル基が、メ
チルチオメチル基（本発明化合物）であるか、メ
チルチオエチル基（特開昭54−70284号の化合物）
であるかによつて大きな薬理作用があり、本発明
化合物の薬理作用は極めて優れていた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子、フツ素原子、塩素原
子、臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメチル基及びニトロ基から成る群より選択さ
れた基の１〜２個にて置換されたアリール基又は
ベンゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは硫黄原子
を示し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分岐
鎖状の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3
は、炭素数４個以下の直鎖又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ２ 上記一般式（）の化合物中、R1がニトロ
フエニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ジ
クロロフエニル基又はベンゾオキサジアゾル基で
ある第１項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体。 ３ 上記一般式（）の化合物中、R2がメチル
基、エチル基又はフエニル基である第１項記載の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ４ 上記一般式（）の化合物中、R3がメチル
基、エチル基又はイソプロピル基である第１項記
載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ５ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子、フツ素原子、塩素原
子、臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメチル基及びニトロ基から成る群より選択さ
れた基の１〜２個にて置換されたアリール基又は
ベンゾオキサジアゾール基を示し、R3は、炭素
数４個以下の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示
す） で表される化合物を次の一般式（） XCH2YR2 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは硫黄原
子を示し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分
枝鎖状の低級アルキル又はフエニル基を示す） で表される化合物と反応させることを特徴とする
次の一般式（） （式中、R1，R2およびR3は上記の通りである） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製
造方法。 ６ 反応温度が20〜70℃であることを特徴とする
第５項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の
製造方法。 ７ 溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン
及びジメチルホルムアミドから選ばれたものであ
ることを特徴とする第５項又は第６項記載の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法。 ８ 次の一般式（） （式中、R1は水素原子、フツ素原子、塩素原
子、臭素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフル
オロメチル基及びニトロ基から成る群より選択さ
れた基の１〜２個で置換されたアリール基又はベ
ンゾオキサジアゾール基を示し、Ｙは、硫黄原子
を示し、R2は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝
鎖状の低級アルキル又はフエニル基を示し、R3
は、炭素数４個以下の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
ル基を意味する） で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を有
効成分として含有する心臓血管疾患又は高血圧治
療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019880014022A KR940003492B1 (ko) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| KR14022/1988 | 1988-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0368555A JPH0368555A (ja) | 1991-03-25 |
| JPH0565509B2 true JPH0565509B2 (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=19278797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1277316A Granted JPH0368555A (ja) | 1988-10-27 | 1989-10-26 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれを含有する心臓血管疾患又は高血圧治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089624A (ja) |
| EP (1) | EP0366548B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0368555A (ja) |
| KR (1) | KR940003492B1 (ja) |
| DE (1) | DE68906854T2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3286645B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2002-05-27 | メルシャン株式会社 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
| SE9303657D0 (sv) * | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Astra Ab | Short-acting dihydropyridines |
| DE59410255D1 (de) * | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| US4600778A (en) * | 1983-04-05 | 1986-07-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters |
| JPS6094963A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-28 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法 |
-
1988
- 1988-10-27 KR KR1019880014022A patent/KR940003492B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-06 US US07/417,924 patent/US5089624A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-25 DE DE89402947T patent/DE68906854T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-25 EP EP89402947A patent/EP0366548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 JP JP1277316A patent/JPH0368555A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0366548B1 (en) | 1993-06-02 |
| EP0366548A1 (en) | 1990-05-02 |
| KR940003492B1 (ko) | 1994-04-23 |
| US5089624A (en) | 1992-02-18 |
| DE68906854D1 (en) | 1993-07-08 |
| KR900006292A (ko) | 1990-05-07 |
| DE68906854T2 (de) | 1994-01-13 |
| JPH0368555A (ja) | 1991-03-25 |
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