JPH0568444B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

経口投与又は非経口的な他の投与を行うと、過
敏症、生命への危険又は有害な副作用を引き起こ
したり、あるいは、活性成分が望ましくない生体
内変換を起こす場合には、局所的に投与し得る薬
学的製剤を治療に用いることがしばしば必要とな
る。したがつて、例えば、活性成分が継続的に放
出されて、活性成分を、胃腸管を通らずに局所的
又は全身的に作用せしめたいか、あるいは短い生
物学的半減期を有する活性成分を使用せんとする
場合には、皮膚へ適用することが有利であろう。
局所的投与に適切な一群の活性成分としては、非
ステロイド系抗炎症剤が例示される。 通常、局所的に投与され得る薬学的製剤は、例
えば、活性成分が不十分な溶解性を有している
か、又はスキン・バリアーを活性成分が通過して
全身作用を起こすような処方にすることができな
い場合に、その使用の可能性が制限される。 皮膚に適用される各種の薬剤処方薬としては、
例えば、懸濁液・溶液、泡沫液、油中水型（ｗ／
ｏ型）乳剤及び水中油型（ｏ／ｗ型）乳剤の如き
乳剤並びにゲルが挙げられる。 従来、ｏ／ｗ型乳剤として、かつ同時にゲル状
物とみなされる皮膚病薬は知られていなかつた。 本発明は、ｏ／ｗ型乳剤を基調とし、活性成分
として、無傷の表皮上に局所的に使用され、少な
くとも一の酸性基を有する非ステロイド系抗炎症
作用化合物を含有し、かつ、ゲル的性質とｏ／ｗ
型乳剤的性質とを合わせ持ち、しかも活性成分を
易溶化させる効果を有し、更に望むならば活性成
分を角質層のバリアーから通過させることができ
る、新規でほぼ中性の薬学的製剤の調合薬に関す
る。 新規でほぼ中性の局所的に投与され得る薬剤組
成物は、５〜7.5のPHを有し；10〜50重量％の水
溶性で揮発性の炭素原子数２〜４のアルカノー
ル、１〜20重量％の共溶媒、40〜80重量％の水、
３〜15重量％の自ら乳化する脂質もしくは脂質混
合物、そしてもし脂質もしくは脂質混合物が自ら
乳化しない場合には0.5〜５重量％の乳化剤を添
加、0.5〜２重量％のゲル化剤、活性成分として
一以上の酸性基を有する0.1〜10重量％のジクロ
フエナツク又はその塩、及び要すれば非本質的な
成分からなる水中油型乳剤である。 この新規な処方薬の利点は、従来の局所的な処
方薬よりも、例えば、好ましい美容効果を有し、
かつ確実に活性成分を易溶化しそれによつてより
高い活性成分の濃度を得ることができ、しかも著
しく活性成分の化学的安定性を改善することがで
きるという点にある。 相当するゲル状物と比較すると、本発明の組成
物は、特に、脂質相の存在及びその脂肪貯留能
（fat−restoring properties）によつてわずかな
マツサージしか必要としない処方薬とすることが
でき、同時に、好ましい性質として皮膚へ直接に
浸透することも経験的に見い出されているという
点で区別される。更に、ヒドロゲルと比較する
と、親油性の活性成分の溶解度が上昇している。 ｏ／ｗ型乳剤よりも有利な点は、冷却効果が増
大したということであるが、その効果は添加した
アルコール成分の蒸発に基づく冷却によつて生じ
る。更に、ｏ／ｗ型乳剤と比較すると、極性医薬
活性成分の溶解度が改善されている。 アルコール成分と共溶媒との相互作用により、
例えば元来は水に難溶性である物質を水含有系中
に混和させることが可能となる。例えば、脂肪成
分により、親油性の活性物質を水系中にうまく混
和させることができる。 更に、アルコール及び共溶媒の成分は、ゲル及
びｏ／ｗ型乳剤よりも、活性成分の再吸収性の改
善を促進する。 一般的な経験則によれば、水溶性低級アルコー
ルを本願で開示された濃度でｏ／ｗ型乳剤に混和
すると、エマルジヨンの破壊が起るはずである
が、安定した形でかかる薬学的製剤の製造が初め
て成功したということは、非常に驚くべきことで
ある。というのは、乳化剤が部分的に溶解する結
果、乳剤を安定化させる乳化剤膜が弱くなると思
われたからである。 また、本発明は、その組成物中において、ガレ
ヌス（galenical）基剤物質と更に特定の活性成
分とが安定した形で共存しているという驚くべき
発見に基づいている。例えば、広汎な安定性に関
する研究によると、処方薬の基剤物質との化学的
反応に関して活性成分は非常に安定であることが
証明されている。同様に、比較的長期に亘り貯蔵
しても、活性成分の分解産物はほとんど検出され
ないが、しかし、例えば、ジクロフエナツクの大
半はクリーム基剤物質中で還元又はエステル化等
の化学変化を受け、その結果、ある程度の活性成
分は化学的に変化し、その濃度は不適当な範囲ま
で減少することが知られている。これらの現象は
本発明の組成物では観察することができなかつた
が、そのことは、以下に示した組成を有するクリ
ームと本発明処方薬との安定性を次のように比較
することにより証明される：

【表】 各処方薬を35℃で６か月間貯蔵した後、カラム
クロマトグラフイー分析に付する、例えば処方Ａ
の場合は、約２〜４重量％の活性成分のセチルエ
ステルと約２〜４重量％の活性成分から形成され
た還元生成物（例えば、アルデヒド及びアルコー
ル等）が検出されたが、本発明の処方Ｂの場合
は、高い割合で低級アルカノールが含まれている
にもかかわらず、活性成分のエステル体及び還元
体は検出することができなかつた。低級アルカノ
ールとのエステル形成は脂肪族アルコール（この
場合はセチルアルコール）とのエステル形成より
も起りやすいという化学的見地からすれば、この
事実は非常に驚くべきことである。 したがつて、本発明は、約10〜約50重量％の炭
素原子数２〜４を有する水溶性揮発性低級アルカ
ノールを適切なガレヌス基剤物質に加えたことを
特徴とする、少なくとも一の酸性基を有するジク
ロフエナツク又はその塩を局所投与用の薬剤組成
物中で安定化させる方法にも関する。 更に、本発明の薬剤組成物は、温血動物の疼痛
状態、炎症及び／又はリユーマチ疾患の治療方法
において使用され得る。相当する処方薬は、例え
ば、無傷の表皮上に一日につき２〜３回塗ること
ができる。この新規な薬剤処方薬を局所的に投与
する場合には、特定の医薬活性成分は経皮的に、
特に表皮のスキンバリアーを通過して真皮又は皮
下組織中に浸透し、脈管系によつて吸収される
（再吸収）。 無傷の表皮の場合に、活性成分の分子が、血管
系及びリンパ系が通つている真皮及び皮下組織層
の領域に浸漬するためには、死滅皮膚角質層及び
皮膚顆粒膜層の境界が主な障害となる。 本発明組成物が好ましい再吸収性を有している
理由は、一方で、アルコール成分によつて皮膚角
質層構造が変化し、それにより、同時に皮膚角質
層のバリアー機能がある程度除かれるためであ
り、他方、共溶媒の運搬担持機能にあり、最後に
医薬活性成分の易溶性にある。 本発明組成物に用いられるアルコール成分とし
ては、特に、炭素原子数２〜３の低級アルカノー
ル（例えばエタノール、特にイソプロパノール
等）及びその混合物が含まれる。本発明処方薬に
おいて、好ましいアルコール割合は15重量％以
上、特に約20〜約30重量％である。 共溶媒の作用は、活性成分を溶液状態で皮膚上
に残留させておくことである。更に、共溶媒は、
水性アルコール相と混合できることが必要であ
る。このために好ましいものとしては、例えば、
グリセリン、エチレングリコール又はプロピレン
グリコール等の多価アルコール類、特に、ポチエ
チレングリコール又はポリプロピレングリコール
等の約200〜約6000単位、好ましくは約300〜約
1500単位の鎖長を有するポリ低級アルキレングリ
コールが挙げられる。好ましくは、共溶媒は、約
５〜約10重量％配合される。 新規な処方薬に用いることができる脂肪相成分
（脂質）は、乳化力を有さない性質を有するもの
と、自ら乳化する性質を有するものとに分けるこ
とができる。脂質は、植物性又は動物性のもので
あつてもよく、また部分合成品もしくは全合成品
であつてもよい。したがつて、脂肪相成分として
は、例えば、エステル結合のない脂質（炭化水素
類、脂肪族アルコール類、スチロール類、脂肪酸
類及びその塩等）及びエステル結合を有する脂質
（グリセリド、ろう及びリン脂質等）が考えられ
る。炭化水素としては、例えば、パラフイン、石
油ゼリー、固体パラフイン及び微結晶性ろう等の
液体３半固体又は固体の物質並びにその混合物が
含まれる。脂肪族アルコールは、例えば一もしく
は二のヒドロキシル官能基及び約６〜34の炭素原
子を有していてもよいが、飽和及び不飽和のいず
れであつてもよい。それらは、偶数の炭素原子
数、特に12〜18の炭素原子を有していることが好
ましい。直鎖でしかも飽和の一級脂肪族アルコー
ルとしては、例えば、デカノール（カプリンアル
コール）、ドデカノール（ラウリルアルコール）、
テトラデカノール（ミリスチルアルコール）、ヘ
キサデカノール（セチルアルコール）、オクタデ
カノール（ステアリルアルコール）、エイコサノ
ール（アラキジルアルコール）及びドコサノール
（ベヘニルアルコール）が挙げられる。２−アル
キル脂肪族アルコールには、例えば、２−ヘキシ
ルデカノール又は２−オクチルドデカノールが含
まれる。前述したα−アルカンジオールの具体例
としては、１，12−オクタデカンジオール；不飽
和脂肪族アルコールの具体例としては、9c−オク
タデセン−１−オールが挙げられる。 ステロールとしては、例えば3β−ヒドロキシ
ル基と17β位に脂肪族側鎖を有する天然スチロイ
ド類が挙げられるが、これらは、例えば、コレス
テロール及びラノリン等の炭化水素、すなわち、
コレスタン、エルゴスタン及びスチグマスタンか
ら誘導される。 脂肪酸は飽和でも不飽和であつてもよいが、例
えば、炭素原子数６〜24、炭素原子数10〜18、更
に偶数の炭素原子数を有していることが好まし
い。飽和脂肪酸の具体例としては、ヘキサン酸
（カプロン酸）、オクタン酸（カプリル酸）、デカ
ン酸（カプリン酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、
テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ヘキサデカン
酸（パルミチン酸）、オクタデカン酸（ステアリ
ン酸）、エイコサン酸（アラキドン酸）、ドコサン
酸（ベヘン酸）が挙げられる。特に好ましくはス
テアリン酸である。一不飽和脂肪酸としては、例
えば、９−ドデセン酸（ラウロレン酸）、９−テ
トラデセン酸（ミリストレン酸）、９−ヘキサデ
セン酸（パルミトレン酸）、９−オクタデセン酸
（オレイン酸）、６−オクタデセン酸（ペトロセリ
ン酸）、９−エイコセン酸（ガドレン酸）、13−ド
コセン酸（エルカ酸）が挙げられ；ポリ不飽和脂
肪酸としては、例えば、９，12−オクタデカジエ
ン酸（リノール酸）及び９，12，15−オクタデカ
トリエン酸（リノレン酸）が好ましい。かかる脂
肪酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩もしく
はカリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム
塩；モノ−、ジ−もしくはトリ−置換アミン類
（例えば、モノ−、ジ−もしくはトリ−エチルア
ミン又は−エタノールアミン等の相当する低級ア
ルキルアミン又は低級アルカノールアミンの如き
モノ−、ジ−もしくはトリ−置換アミン類）等の
アミン塩が考えられる。 グリセリドとは、グリセリンの脂肪酸エステル
を意味するが、前述したもの等の各種の脂肪酸成
分をグリセリドの範疇として含むことができる。
不飽和脂肪酸の量が多い場合には、相当するグリ
セリドは液体（油）である。グリセリド、即ち油
状物としては、例えば、ピーナツ油（落花生油）、
オリーブ油、ビーバー油及びゴマ油が挙げられる
が、水素添加ピーナツ油、ステロテツクス（商標
名、STerotex）等の綿実油及びクチナHR（商標
名、CutinaHR）等の水素添加ビーバー油の如き
水素添加された油状物でもよい。半合成及び全合
成グリセリドとしては、例えば、ミグリオール
812（商標名、Miglyol812）又はシンダーミン
GTC（商標名、SynderminGTC）等のカプリル
酸／カプリン酸トリグリセリド、あるいはプレシ
ロール（商標名、Precirol）等のパルミチン酸も
しくはステアリン酸のモノ−、ジ−もしくはトリ
−エステルが考えられる。 また、ろうは脂肪酸エステルとして定義される
が、そのアルコール成分としては、グリセリンの
他に、ステリン系アルコール；（例えば炭素原子
数１〜12のエタノール、イソプロパノールもしく
はデカノールの如き低級アルコール；及び例えば
炭素原子数16〜36の偶数の原子数を有する高級ア
ルコールが好ましく、特に上述したアルコールが
好ましい。固体ろう及び半合成ろうとしては、例
えば蜜ろう、カルナウバろう、クチナCP（商標
名、Cutina CP）等のパルミチン酸セチル、羊毛
ろう及びラノリンが挙げられ；液体ろうとして
は、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ステア
リン酸イソプロピル、セチオールＶ（商標名、
Cetiol Ｖ）等のオレイン酸デシルエステル、オ
レイン酸エチル及び飽和脂肪族アルコールのカプ
リル酸／カプリン酸エステル、特にセチオール
LC（商標名、Cetio／LC）等の炭素原子数12〜18
のエステルが挙げられる。 リン脂質としては、特にホスホグリセリドが考
えられ好ましくはsn−グリセリン−３−リン酸を
飽和及び不飽和脂肪酸でエステル化して得られる
ホスフアチジルコリンが考えられるが、該化合物
ではリン酸残基の部分がコリンでエステル化され
ている（別名：レシチン）、例えば、卵黄レシチ
ン又は大豆レシチンが使用される。 例えば、脂肪族アルコールがエタノール、プロ
パノール、エトキシエタノール：メトキシプロパ
ノールもしくはエトキシプロパノールのような低
級アルカノール又は低級アルコキシ低級アルカノ
ール等でエーテル化されているならば、エトキシ
ル化脂肪族アルコールの如き脂肪族アルコール
（例えば、セトマクロゴール7000（商標名）のよう
なポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル
−エーテル）は自ら乳化力を有する。 本発明組成物の脂肪成分は、好ましくは約５〜
約10重量％配合されるが、上述した化合物の混合
物として含むこともできる。 本発明にかかる薬学的製剤の他の成分は乳化剤
であるが、その界面活効果は同一分子において空
間的に離れた親油性中心と親水性中心とによつて
発揮される。好ましくは、酸性の親水性基を有す
るアニオン系界面活性剤と非イオン系界面活性剤
とが使用される。 相当するアニオン系乳化剤としては、特に、カ
ルボン酸塩（例えば、易溶性もしくは難溶性脂肪
酸の塩、フツ化脂肪酸の塩、アルコキシカルボン
酸の塩、スルホンアミドカルボン酸の塩、脂肪酸
ラクテートの塩、アルキルマロン酸の塩又はアル
キルコハク酸の塩）、スルホン酸塩（例えば、易
溶性もしくは難溶性アルキルスルホン酸の塩、ス
ルホン化脂肪酸アルキルエステル（脂肪酸アルキ
ルエステルのスルホン酸塩）脂肪酸スルホン酸の
塩、脂肪酸エステルスルホン酸の塩、過フツ化ア
ルキルスルホン酸の塩、易溶性もしくは難溶性の
アルキルベンゼンスルホン酸塩）及び硫酸塩（例
えば、一級もしくは二級脂肪族アルコールの硫酸
塩）、セツケン、エステル類、アミド類、アルカ
ノールアミド類、モノ−もしくはポリ−グリセリ
ド、ポリグリコールエーテル（例えば、脂肪族ア
ルコール及びアルキルフエノールのエーテル）が
挙げられる。 数多くの適当なアニオン系乳化剤の中で、可溶
性セツケン（例えば、パルミチン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム
及びステアリン酸トリエタノールアンモニウム）、
アルカリ金属塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム又はセチル−ステアリル硫酸ナトリウムの如き
脂肪族アルコール硫酸のナトリウム塩）、及びス
ルホコハク酸の塩（例えば、ジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム）が挙げられる。 非イオン系乳化剤としては、例えば、一価もし
くは多価アルコール（例えば、低級アルカノー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル）、オリゴヒドロキシ化合物（例えば、ソルビ
トール、ペンタエリスリトール又はサツカロー
ス）又はポリヒドロキシ化合物（例えば、ポリエ
チレングリコール又はポリプロピレングリコー
ル）との脂肪酸エステルが挙げられる。特に好ま
しくは、グリセリンの脂肪酸部分エステル、グリ
セリンのステアリン酸モノエステル、ソルビタン
の脂肪酸部分エステル（例えば、ソルビタンのラ
ウリン酸、ステアリン酸又はセスキオレイン酸モ
ノエステル）及びポリヒドロキシエチレンソルビ
タン、特に約５〜約20のオキシエチレン単位を有
するかかるソルビタンの脂肪酸部分エステル（例
えば、ポリエチレングリコール（20）−ソルビタ
ンのステアリン酸又はオレイン酸モノエステル）
である。この他に好ましい非イオン系乳化剤とし
ては、例えば、アルコール類（例えば、上述した
種類の脂肪族アルコール）とポリエチレングリコ
ールもしくはポリプロピレングリコールとのエー
テル、特に約２〜23のエチレングリコール単位も
しくはエチレンオキシド単位を有するグリコール
とのエーテル、並びに脂肪酸エステルのポリエー
テル、エーテル化物のポリエーテル、グリセリン
及びソルビタン型のポリエーテル、又は脂肪族ア
ミン（例えば、脂肪族アルコールから得られる相
当する脂肪族アミン）のポリエーテルが挙げられ
る。かかる非イオン系乳化剤の具体例としては、
例えば、ポリヒドロキシエチレン−脂肪族アルコ
ールエーテル（例えば、セトマクロゴール1000、
ポリヒドロキシエチレン(4)−ラウリルエーテル、
ポリヒドロキシエチレン（23）−ラウリルエーテ
ル等）、特に約12〜約30モル当量のオキシエチレ
ンを有するエーテル（例えば、ポリヒドロキシエ
チレン−セチル−ステアリルエーテル）、ポリヒ
ドロキシエチレン−脂肪酸エステル（例えば、ポ
リヒドロキシエチレン−ステアリン酸エステル）、
特に８〜1000のオキシエチレン基を有するエステ
ル〔例えば、ミルジ59（Myrj59）〕、及びポリヒド
ロキシエチレン−グリセリン−脂肪酸エステル
〔例えば、タガツトＳ（TagatS）〕が挙げられる。
更に好ましくは、親水性ポリヒドロキシエチレン
基及び疎水性ポリヒドロキシプロピレン基を有す
るエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブ
ロツク共重合体（例えば、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンポリマー）、特に約1000〜約
11000の分子量を有する共重合体〔例えば、プル
ロニソクF68（商標名、Pluronic F68）〕である。
好ましい薬剤処方薬は約１〜約２重量％の乳化剤
を含有している。 そのマトリツクス中で処方薬に必要とされる水
の貯留を行うゲル化剤としては、無機及び有機巨
大分子が使用される。ゲル形成能を有する高分子
無機成分の基剤としては、含水ケイ酸塩〔例え
ば、ビーガム（Veegum）の如きアルミニウムケ
イ酸塩又はマグネシウムアルミニウムケイ酸塩〕
又はコロイドケイ酸〔例えば、アロジール
（Aerosil）〕が優れている。高分子有機物質とし
ては、例えば、天然、半合成又は合成の巨大分子
が使用される。天然の及び半合成のポリマーは、
例えば、各種の炭化水素単位からなる多糖類（例
えば、セルロース、デンプン、トラガカントゴ
ム、寒天、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム
等のその塩）及びその誘導体（例えば、メチル−
もしくはエチル−セルロース等の低級アルキルセ
ルロース、及び、カルボキシメチル−、ヒドロキ
シエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシ
プロピルメチルもしくはエチルヒドロキシエチル
−セルロース等のカルボキシ−もしくはヒドロキ
シ−低級アルキルセルロース）から得られる。天
然の及び半合成のポリマーには、例えば、ゼラチ
ン及びアラビアゴムが含まれる。合成品のゲル形
成巨大分子の単位としては、例えば、ビニルアル
コール、ビニルピロリジン、アクリル酸又はメタ
クリル酸が挙げられるが、かかるポリマーの具体
例としては、ポリビニルアルコール誘導体、特に
ポリビオール（商標名、Polyviol）もしくはモビ
オール（商標名、Moviol）の如き分子量が約
28000〜約40000のその誘導体；ポリビニルピロリ
ジン、特にコリドン（商標名、Kollidon）もし
くはプラスドン（商標名、PLasdone）の如き分
子量が約80000〜約１×10⁶のポリビニルピロリジ
ン；ポリアクリレート及びポリメタクリレート、
特にロハギツトｓ（商標名、Rohagit ｓ）、ヨー
ジスパート（商標名、Eudispert）又はカルボポ
ール（商標名、Carbopol）の如き分子量約80000
〜約１×10⁶のエステル又はその塩が挙げられる。
ゲル化剤又はその混合物を使用する際の好ましい
重量範囲（％）は、約１〜約1.5重量％である。 好ましい活性成分種としては、無傷の皮膚に塗
ることができ、皮膚層に浸入・浸透して、主に真
皮及び皮下組織の脈管系の循環に入り、可能であ
れば後者の下に位置する皮下組織と筋肉層との脈
管系の循環に入るジクロフエナツク又はその塩
が、特に考えられる。 活性成分の好ましい配合割合は、例えば、約１
〜約５重量％である。ジクロフエナツクの塩とし
ては、主に塩基から得られる。かかる塩として
は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属の塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム又はカルシウムの塩）、アルミニウム塩
又は遷移金属の塩（例えば、亜鉛又は銅の塩）の
ような金属塩、又はアンモニアもしくは有機アミ
ン類との塩が挙げられる。有機アミン類として
は、例えば、アルキルアミン（例えば、モノ−、
ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン）、アル
キレンジアミン（例えば、低級アルキレンジアミ
ン）、フエニル基で置換されたアルキルアミン
（例えば、モノ−もしくはジ−フエニル低級アル
キルアミン）、ヒドロキシアルキルアミン（例え
ば、モノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級
アルキルアミン、オリゴヒドロキシ低級アルキル
アミン又はヒドロキシ低級アルキルジ低級アルキ
ルアミン）、アミノ糖（例えば、アミノ基が場合
により１以上の低級アルキル基で置換されていて
もよいアミノ糖）、シクロアルキルアミン（例え
ば、モノ−もしくはジ−シクロ低級アルキルアミ
ン）、塩基性アミノ酸及び環状アミン類（例えば、
炭素原子数２〜６の低級アルキレンアミン又は低
級アルケニレンアミンであるが、炭素鎖は窒素原
子、Ｎ−低級アルキル窒素原子、酸素原子及び／
又はイオウ原子で分断されていてもよい）が考え
られる。モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルア
ミンとしては、エチルアミン、tert−ブチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ト
リメチルアミン又はトリエチルアミンが例示さ
れ；低級アルキレンジアミンとしてはエチレンジ
アミンが例示される。フエニル低級アルキルアミ
ンとしては、例えば、ベンジルアミン又は１−も
しくは２−フエニルエチルアミンが考えられる。
モノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アル
キルアミンとしては、モノ−、ジ−もしくはトリ
−エタノールアミン又はジイソプロパノールアミ
ンが例示され；オリゴヒドロキシ低級アルキルア
ミンとしては、トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ルアミンが例示され；ヒドロキシ低級アルキルジ
低級アルキルアミンとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエタノール又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノエ
タノールが例示される。アミノ糖は、例えばアル
コール性ヒドロキシル基をアミノ基で置換するこ
とにより単糖類から得られ、それには、Ｄ−グル
コサミン、Ｄ−ガラクトサミン又はマルモサミン
（marmosamine）が例示される。Ｎ−低級アル
キル化アミノ糖としては、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
コサミンが例示される。モノ−もしくはジ−シク
ロ低級アルキルアミンとしては、シクロヘキシル
アミン又はジシクロヘキシルアミンが例示され
る。塩基性アミノ酸としては、アルギニン、ヒス
チジン、リジン又はオルニチンが例示される。低
級アルキレンアミン及び低級アルケニレンアミン
としては、アジリン、ピロリジン、ピペリジン又
はピロリンが例示され；炭素鎖が窒素原子、Ｎ−
低級アルキル窒素原子、酸素原子及び／又はイオ
ウ原子で分断されている低級アルキレンアミン及
び低級アルケニレンアミンとしては、例えば、イ
ミダゾリン、３−メチルイミダゾリン、ピペラジ
ン、４−メチルピペラジン、４−エチルピペラジ
ン、モルホリン又はチオモルホリンが適当であ
る。 本発明にかかる基剤物質のうち、非本質的な成
分として、望むならば化学的安定剤、保湿剤を使
用し、必要であれば、酸性基、即ちプロトンを生
じる基を中和する基材及び／又は香料を使用して
もよい。 化学的安定剤としては、例えば、活性成分及び
添加剤の酸化的分解を防止する酸化防止剤が考え
られる。このために好ましいものとしては、アル
カリ金属亜硫酸塩（例えば、ナトリウムもしくは
カリウムの亜硫酸塩、ナトリウムもしくはカリウ
ムの重亜硫酸塩）、アルカリ金属の二亜チオン酸
塩（例えば、ナトリウムもしくはカリウムの二亜
チオン酸塩）又はアスコルビル酸、並びに、シス
テイン、シスチン及びそのハロゲン化水素付加塩
（例えば、その塩酸付加塩）が例示される。脂肪、
油及び乳剤の酸化防止剤として好ましいものに
は、例えば、パルミチン酸アスコルビル、トコフ
エロール（ビタミンＥ）及びフエノール類（例え
ば、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソ
ール又はブチルヒドロキシトルエン）が挙げられ
る。重金属カチオン、主にCu²⁺イオンを付加的
に保護するには、クエン酸等の錯化剤、特にエチ
レンジアミン四酢酸及びその塩（例えば、相当す
る二ナトリウム又はカルシウム化合物の如きアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の塩）を加えると
効果的である。好ましくは、約0.1重量％の亜硫
酸ナトリウムが配合される。 適切な保湿剤として要求される条件とは、水に
対して高い親和性を有していることであるが、ま
た、含湿度の範囲が狭く、粘度が高く、かつ、耐
容性（tolerability）が良好であることが必要で
ある。更に、これらの物質は腐食作用を有してい
てはならない。特に、ブタンジオール、グリセリ
ン、ソルビトール、マンニトール、グルコース、
エチレングリコール又はプロピレングリコールの
如き２以上のヒドロキシ官能基を有する多価アル
コールが考えられる。 酸性基、即ちプロトン産生基を中和する塩基と
しては、例えば上記した活性成分を塩にすること
ができるものが適切である。特に好ましい塩基は
前述の有機アミン類である。活性成分の他に特
に、酸性基を有するゲル化剤も中和される。塩基
を配合するのは、特にPH値を調整するためであ
る。したがつて、塩基の配合は必須であるかもし
れない。 本発明における薬剤組成物の製造方法は、ゲル
化剤を一部の水に分散することにより形成された
ゲル；炭素原子数２〜４の水溶性揮発性低級アル
コール、共溶媒及び／又は一部の水に溶かした１
以上の酸性基を有する非ステロイド系抗炎症作用
化合物の溶液；及び脂質成分を混和するか、ある
いは冷却時にそれらが混和しない場合はそれらを
互いに溶融せしめることにより形成された脂肪相
を場合により加熱しながら混和し、更に要すれ
ば、非本質的成分を配合せしめることを特徴とす
る。 ゲル、活性成分の溶液、脂肪相及び中和剤を混
和する順序は、処方薬を製造する上で重要ではな
い。 新規な局所的に投与し得る薬剤成物は、例え
ば、以下の如く製造される： 好ましい製造法では、第一工程において、ゲル
化剤を一部の水に分散させることによりゲルを形
成することが効果的である。ゲル化剤が、例えば
プロトンを産生するカルボキシル基のような基を
有している場合には、それらの基は、望むなら
ば、中和剤で中和されてもよい。 第二工程では、低級アルカノール、共溶媒及び
一部の水に活性成分を溶かした溶液を調製し、そ
の溶液をゲル中に加える。次の工程では、必要な
らば、脂肪成分を混和し、あるいは冷却時にそれ
らが混合しないならば、それらを互いに溶融せし
め、同時に、例えば約50〜約80℃に加熱すること
により脂肪相を調製する。 次の工程では、脂肪相を、場合により加熱（例
えば、沸騰水浴上で）しながら、ゲル中に攪拌し
つつ加える。最終工程では、場合により、非本質
的成分（例えば、酸化防止剤又は香料）を、攪拌
しながら基剤物質中に加えることができる。 各種の製造方法において、ゲル化剤及び活性成
分の中和は、それらがプロトン産生基を有し、し
かも所望のPH値に調整せんとする目的があるなら
ば、ゲル中に脂肪相を攪拌混合した後で、効果的
に実施することができる。 上記した方法の変形例としては、例えば、ゲル
化剤を水中で膨張させ、場合によりそれを中和し
及び／又は中和剤でPH値を調整した後、まず脂肪
相をゲル中に攪拌混合し、次いで活性成分の溶液
及び望むならば非本質的成分を加える方法があ
る。 新規な処方薬を調合する別の変形例では、ゲル
化剤を一部の水の中で膨張させてゲルを形成し、
活性成分の溶液をその中に攪拌混合し、望むなら
ば中和し、次いで乳化剤を水相に加える、しかる
後、脂肪相、及び望むならば非本質的成分をその
中に攪拌混合する。 本発明は、実施例に記載した処方薬及びその製
造方法にも関する。 以下の実施例は上記した本発明を説明するため
のものであるが、いかなる場合においてもその特
許請求の範囲を限定するものと解してはならな
い。温度は℃（摂氏度）を表す。 実施例 １ ２−（２，６−ジクロロアニリノ）フエニル酢
酸ジエチルアンモニウムを含有する局所投与用
薬剤処方薬を、以下の如く製造した：組成 活性成分 1.16重量％ イソプロパノール 20.0 〃 ジエチルアミン 0.7 〃 アクリル酸重合体 1.0 〃 （カルボポール934P） 亜硫酸ナトリウム 0.1 〃 ポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル・
エーテル（セトマクロゴール1000） 2.0重量％ 粘稠パラフイン油 2.5 〃 カプリル酸／カプリン酸エステル（セチオール
LC） 2.5 〃 ポリエチレングリコール300 3.0 〃 脱塩水 全量100.0 〃 アクリル酸重合体（カルボポール934P）を、
ローターステーター・ホモジナイザー（例えば、
ホモレツスク）によつて、一部の水に分散した。
イソプロパノール及び残余の水に活性成分、ジエ
チルアミン、亜硫酸ナトリウム及びポリエチレン
グリコール300を溶かした溶液をその中に加え、
均一に分散させた。 脂肪相を調製するため、ポリヒドロキシエチレ
ン−セチル・ステアリル・エーテル（セトマクロ
ゴール1000）、カプリル酸／カプリン酸エステル
（セチオールLC）及びパラフイン油を75℃で一緒
に溶融し、予め調製したゲルの中にゆつくり加え
て乳化した。 実施例 ２ ２−（２，６−ジクロロアニリノ）フエニル酢
酸ジエチルアンモニウムを含有する局所投与用
薬剤処方薬を、以下の如く製造した：組成 活性成分 1.16重量％ イソプロパノール 20.0 〃 ジエチルアミン 0.7 〃 １，２−プロピレングリコール 10.0 〃 アクリル酸重合体 1.2 〃 （カルボポール934P） ポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル・
エーテル（セトマクロゴール1000） 0.9 〃 粘稠パラフイン油 2.0 〃 カプリル酸／カプリン酸エステル（セチオール
LC） 2.5 〃 脱塩水 全量100.0 〃 アクリル酸重合体（カルボポール934P）を、
ホモレツクスにより、一部の水に分散した。調製
した粘稠液を、プロピレングリコール、イソプロ
パノール及び更なる部分の水に溶かした活性成分
の溶液に加えた。約70℃で各成分を一緒に溶融す
ることにより調製された。パラフイン油、ポリヒ
ドロキシエチレン−セチル・ステアリル・エーテ
ル（セトマクロゴール1000）及びカプリル酸／カ
プリン酸エステル（セチオールLC）からなる脂
肪相を攪拌混和しながら前記ゲル中に加えた。次
いで、ジエチルアミンを残余の水に溶かし、溶液
を処方薬に加え、全体を更に30分間攪拌して脱気
した。 実施例 ３ 実施例１と類似した方法により、２−（２，６
−ジクロロアニリノ）フエニル酢酸トリエタノー
ルアンモニウムを含有する局所投与用薬剤処方薬
を得た。組成 活性成分 1.4重量％ イソプロパノール 20.0 〃 トリエタノールアミン 2.0 〃 アクリル酸重合体（カルボポール934P）
1.0重量％ 亜硫酸ナトリウム 0.1 〃 ポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル・
エーテル（セトマクロゴール1000） 2.0 〃 粘稠パラフイン油 2.5 〃 カプリル酸／カプリン酸エステル（セチオール
LC） 2.5 〃 ポリエチレングリコール300 3.0 〃 脱塩水 全量100.0 〃 実施例 ４ 活性成分として２−（２，６−ジクロロアニリ
ノ）フエニル酢酸ジエタノールアンモニウムを
含有する薬剤処方薬を、実施例１と類似した方
法により、以下の組成物として得た：組成 活性成分 1.26重量％ イソプロパノール 20.0 〃 ジエタノールアミン 1.2 〃 アクリル酸重合体（カルボポール934P） 1.0 〃 亜硫酸ナトリウム 0.1重量％ ポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル・
エーテル（セトマクロゴール1000） 2.0 〃 粘稠パラフイン油 2.5 〃 カプリル酸／カプリン酸エステル（セチオール
LC） 2.5 〃 ポリエチレングリコール300 3.0 〃 脱塩水 全量100.0 〃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５〜7.5のPHを有し、 10〜50重量％の水溶性で揮発性の炭素原子数２
   〜４の低級アルカノール、 １〜20重量％の共溶媒、 40〜80重量％の水、 ３〜15重量％の自ら乳化する脂質もしくは脂質
   混合物、そしてもし脂質もしくは脂質混合物が自
   ら乳化しない場合には0.5〜５重量％の乳化剤を
   含み、 さらに、0.5〜２重量％のゲル化剤、 0.1〜10重量％のジクロフエナツク又はその塩、 及び要すれば非本質的な成分 を含有することを特徴とする、ジクロフエナツク
   又はその塩を活性成分として含有する水中油型の
   乳剤をベースとする、新規でほぼ中性の局所的に
   投与し得る薬剤組成物。 ２ PHが７〜7.5である特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤組成物。 ３ アルカノールとしてエタノール又はイソプロ
   パノールを含有する特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の薬剤組成物。 ４ アルカノールの量が15重量％以上である特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載
   の薬剤組成物。 ５ アルカノールの量が20〜30重量％である特許
   請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
   の薬剤組成物。 ６ 共溶媒として、多価アルコール又は200〜
   6000単位の鎖長を有するポリ低級アルキレングリ
   コールを含有する特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ７ 共溶媒として、ポリエチレングリコール又は
   ポリプロピレングリコールを含有する特許請求の
   範囲第１項に記載の薬剤組成物。 ８ 共溶媒の含量が５〜10重量％である特許請求
   の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の薬
   剤組成物。 ９ 脂質もしくは脂質混合物として、液体、半固
   体もしくは固体の炭化水素；炭素原子数６〜24の
   脂肪酸もしくはその塩；１もしくは２個のヒドロ
   キシ官能基及び炭素原子数６〜34の脂肪族アルコ
   ール；炭素原子数６〜24の脂肪酸とグリセリンと
   のエステル；炭素原子数６〜34の脂肪酸と炭素原
   子数１〜12の低級アルカノールもしくは炭素原子
   数16〜36の偶数の原子数を有する高級脂肪族アル
   コールとのエステル；及び低級アルコールもしく
   は低級アルコキシ低級アルコールでエーテル化さ
   れた炭素原子数６〜34の脂肪族アルコールからな
   る群から選ばれた脂質又は脂質混合物を含有する
   特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に
   記載の薬剤組成物。 １０ 脂質もしくは脂質混合物として、液体炭化
   水素；炭素原子数10〜18の脂肪酸もしくはその
   塩；炭素原子数12〜18の脂肪族アルコール；炭素
   原子数12〜18の脂肪酸のグリセリンエステル；炭
   素原子数10〜18の脂肪酸と低級アルコールもしく
   は炭素原子数12〜18の偶数の高級脂肪族アルコー
   ルとのエステル；及び低級アルコールでエーテル
   化された炭素原子数12〜18の脂肪族アルコールか
   らなる群から選ばれた脂質又は脂質混合物を含有
   する特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１
   項に記載の薬剤組成物。 １１ 脂質もしくは脂質混合物として、流動パラ
   フイン又は石油ゼリー；ミリスチン酸、パルミチ
   ン酸、ステアリン酸もしくは９−オクタデセン酸
   又はそれらの塩；ヘキサデカノール又はオクタデ
   カノール；カプリル酸もしくはカプリン酸のトリ
   グリセリド又はパルミチン酸もしくはステアリン
   酸のモノー、ジー、もしくはトリグリセリド；ミ
   リスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロ
   ピル、オレイン酸エチル又はカプリル酸もしくは
   カプリン酸と炭素原子数12〜18の飽和脂肪族アル
   コールとのエステル；及びポリヒドロキシエチレ
   ン−セチル−ステアリル−エーテルからなる群か
   ら選ばれた脂質又は脂質混合物を含有する特許請
   求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載
   の薬剤組成物。 １２ 脂質成分として、流動パラフイン及びカプ
   リル酸もしくはカプリン酸と炭素原子数12〜18の
   飽和脂肪族アルコールとのエステルを含有する特
   許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に
   記載の薬剤組成物。 １３ 脂肪相成分の量が５〜10重量％である特許
   請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記
   載の薬剤組成物。 １４ 乳化剤として炭素原子数６〜24の脂肪酸の
   塩；脂肪族アルコールスルホン酸アルカリ金属
   塩、炭素原子数12〜18の脂肪族アルコールとエチ
   レングリコールもしくはエチレンオキサイド２〜
   23単位のポリエチレングリコールもしくはポリプ
   ロピレングリコールとのエーテル；12〜30モル当
   量のオキシエチレン基を有するポリヒドロキシエ
   チレン脂肪族アルコールのエーテル；又は８〜
   1000のオキシエチレン基を有するポリヒドロキシ
   エチレン脂肪酸エステルを含有する特許請求の範
   囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の薬剤
   組成物。 １５ 乳化剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、
   セチル−ステアリル硫酸ナトリウム、ポリヒドロ
   キシエチレン−セチル−ステアリルエーテル、ポ
   リヒドロキシエチレン−ステアリン酸エステル、
   又はポリヒドロキシエチレン−グリセリン−脂肪
   酸エステルを含有する特許請求の範囲第１項〜第
   １４項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 １６ ゲル化剤として、カルボキシ−もしくはヒ
   ドロキシ−低級アルキルセルロース、又は80000
   〜1000000の分子量を有するアクリル酸もしくは
   メタクリル酸のポリマーを含有する特許請求の範
   囲第１項〜第１５項のいずれか１項に記載の薬剤
   組成物。 １７ ゲル化剤として、カルボキシメチル−、ヒ
   ドロキシメチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒド
   ロキシプロピルメチル−もしくはエチルヒドロキ
   シエチル−セルロース、又は80000〜1000000の分
   子量を有するポリアクリレートもしくはポリメタ
   クリレートを含有する特許請求の範囲第１項〜第
   １６項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 １８ ゲル化剤として、ポリアクリレートを含有
   する特許請求の範囲第１項〜第１７項のいずれか
   １項に記載の薬剤組成物。 １９ ゲル化剤の量が0.5〜1.5重量％である特許
   請求の範囲第１項〜第１８項のいずれか１項に記
   載の薬剤組成物。 ２０ 活性成分として、ジクロフエナツクのジエ
   チルアンモニウム塩を含有する特許請求の範囲第
   １項〜第１９項のいずれか１項に記載の薬剤組成
   物。 ２１ 活性成分として、ジクロフエナツクのナト
   リウム塩を含有する特許請求の範囲第１項〜第１
   ９項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ２２ ジクロフエナツク又はその塩の量が、１〜
   ５重量％である特許請求の範囲第１項〜第１９項
   のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 ２３ ジクロフエナツク又はその塩の量が１〜３
   重量％である特許請求の範囲第１項〜第２２項の
   いずれか１項に記載の薬剤組成物。 ２４ 非本質的な成分として、化学的安定剤、保
   湿剤及び／又はプロトン産生基を中和するための
   塩基及び／又は香料を含有する特許請求の範囲第
   １項〜第２３項のいずれか１項に記載の薬剤組成
   物。