JPH0568468B2 - - Google Patents
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- JPH0568468B2 JPH0568468B2 JP84168690A JP16869084A JPH0568468B2 JP H0568468 B2 JPH0568468 B2 JP H0568468B2 JP 84168690 A JP84168690 A JP 84168690A JP 16869084 A JP16869084 A JP 16869084A JP H0568468 B2 JPH0568468 B2 JP H0568468B2
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D213/55—Acids; Esters
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
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-
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- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
産業上の利用分野
本発明は医薬として有用な新規縮合７員環化合
物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療
剤に関する。 従来の技術 アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化
合物は種々知られてはいるものの、該作用を有
し、縮合７員環を基本骨格として有する化合物は
ヨーロツパ特許公開第72352号公報に記載された
ものしか知られていない。 発明が解決しようとする問題点 現在、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環障
害疾患の予防・治療剤として有用な化合物が望ま
れている。 問題点を解決するための手段 本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し、循環障害疾患の予防・治療剤として有
用な化合物を鋭意探索した結果、優れた作用を有
し、従来の化合物と骨格が全く異なる縮合７員環
化合物の製造に成功し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は式
物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療
剤に関する。 従来の技術 アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有する化
合物は種々知られてはいるものの、該作用を有
し、縮合７員環を基本骨格として有する化合物は
ヨーロツパ特許公開第72352号公報に記載された
ものしか知られていない。 発明が解決しようとする問題点 現在、高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環障
害疾患の予防・治療剤として有用な化合物が望ま
れている。 問題点を解決するための手段 本発明者らはアンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有し、循環障害疾患の予防・治療剤として有
用な化合物を鋭意探索した結果、優れた作用を有
し、従来の化合物と骨格が全く異なる縮合７員環
化合物の製造に成功し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は式
【式】
〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素を示し、
R3は水素、低級アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい低級アルキルまたはフエニル低級
アルキルを示し、R4は水素、アミノ，低級アル
コキシカルボニルアミノ，フタルイミドあるいは
フエニル低級アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい複素脂環基で置換されていてもよい炭
素数１ないし16のアルキル、フエニル基が低級ア
ルキルで置換されていてもよいフエニル低級アル
キル、または炭素数３ないし８のシクロアルキル
部分を有するシクロアルキル低級アルキル基を示
し、Ｙはカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基が低級アルキルで置換されていても
よいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシル
基を示し、ｍは１または２を示す〕で表される化
合物およびその塩、ならびにそれを含有してなる
高血圧予防・治療剤を提供するものである。 上記式（）に関し、R3で示される低級アル
キル基としてはたとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ベンチル，ヘキシルなど
の炭素数１〜６程度のアルキル基があげられ、こ
れらの基はさらにたとえば低級（C1-4）アルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニル）などの
基を置換分として有していてもよく、 R3またはR4で示されるフエニル低級アルキル
としてはたとえばベンジル，フエネチル，３−フ
エニルプロピル，α−メチルベンジル，α−エチ
ルベンジル，α−メチルフエネチル，β−メチル
フエネチル，β−エチルフエネチルなどのフエニ
ル低級（C1-4）アルキル基があげられ、R4がフ
エニル低級アルキル基である場合、該フエニル基
は１ないし３個のたとえば低級（C1-4）アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルな
ど）などによつて置換されていてもよい。かかる
置換フエニル低級アルキル基の例としては、たと
えば４−エチルベンジル，４−クロロベンジルな
どが挙げられる。 R4で示されるアルキル基としてはたとえば直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜16程度のアルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，ベンチル，イソベンチル，１−エ
チルプロピル，ヘキシル，ヘブチル，オクチル，
ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデ
シル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシ
ル，３−エチルベンチル，４−プロピルヘキシ
ル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチル
ブチル，２，３−ジメチルブチル，２，２−ジメ
チルヘキシル，３，３−ジメチルヘキシル）があ
げられ、これらの基は置換分として、たとえばア
ミノ，低級（C1-4）アルコキシカルボニルアミノ
（例、tert−ブトキシカルボニルアミノ）などの
アシルアミノ，フタルイミドまたは複素脂環基な
どの置換基を有していてもよい。該複素脂環基と
してはたとえば、少なくとも１個のＮ，Ｏまたは
Ｓを環構成原子として含む縮合または非縮合複素
脂環基があげられ、一環あたり４ないし８員環の
飽和または部分飽和した単環式または二環式の複
素脂環基がより好ましい。該複素脂環基中に２個
以上のヘテロ原子を含む場合には同種の原子また
は二種以上の原子が環構成原子として共存してい
てもよい。複素脂環基としては、たとえばオキセ
タニル，チエタニル、アゼチジニル、テトラヒド
ロフリル，テトラヒドロチエニル，ピロリジニ
ル，オキサニル（３，４，５，６−テトラヒドロ
−2H−ピラニル），チアニル，ピペリジル，オキ
セパニル，チエパニル，パ−ヒドロアゼビニル，
オキソカニル，チオカニル，パ−ヒドロアゾジニ
ル，ジオキサニル，ジチアニル，ピペラジニル，
モルホリニル，パ−ヒドロチアジニル，オキサチ
アニル，パ−ヒドロシアゼビニル，オキサチエパ
ニル，ジオキセパニル，ジチエパニル，パ−ヒド
ロオキサゼピニル，パ−ヒドロチアゼピニル，パ
−ヒドロオキサゾシニル，パ−ヒドロチアゾシニ
ル，オキサチオカニル，パ−ヒドロジアゾシニ
ル，ジチオカニル，ジオキソカニル，クロマニ
ル，イソクロマニル，３，４−ジヒドロ−2H−
１−チアナフチル，３，４−ジヒドロ−1H−２
−チアナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリル，１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリル，２，３−ジヒドロベンゾフリル，１，３
−ジヒドロイソベンゾフリル，２，３−ジヒドロ
ベンソ〔ｂ〕チエニル，１，３−ジヒドロベンゾ
〔ｃ〕チエニル，インドリニル，イソインドリニ
ル，２，３，４，５−テトラヒドロ−１（1H）−
ベンゾアゼビニル，２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３（1H）−ベンゾアゼピニル，２，３，４，
５−テトラヒドロ−２（1H）−ベンゾアゼピニル，
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピニル，１，３，４，５−テトラヒドロ−２−
ベンゾオキセピニル，１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾオキセピニル，２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル，１，
３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエビニ
ル，１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピニル，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシニル，２，３−ジヒドロ−１，４−ジチ
アナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリニル，３，４−ジヒドロ−2H−１，４−
ベンゾオキサジニル，３，４−ジヒドロ−2H−
１，４−ベンゾチアジニル，２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチニル，３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾジオキセパニル，２，３
−ジヒドロ−5H−１，４−ベンゾジオキセピニ
ル，２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，
５−ベンゾジアゼピニル，２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピニル，
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジチエ
ピニル，２，３−ジヒドロ−5H−１，４−ベン
ゾジチピニル，パ−ヒドロインドリル，パ−ヒド
ロイソインドリル，パ−ヒドロキノリル，パ−ヒ
ドロイソキノリル，パ−ヒドロ−１−チアナフチ
ル，パ−ヒドロ−２−チアナフチルなどがあげら
れる。 該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位
置にたとえばフエニル低級（C1-4）アルコキシカ
ルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）など
を置換分として有していてもよい。 R4が置換されたアルキル基である場合、該ア
ルキル基は炭素数２〜９程度のものが好ましい。 R4で示されるシクロアルキル低級アルキル基
としてはたとえばシクロプロピルエチル，シクロ
ブチルエチル，シクロペンチルメチル，シクロペ
ンチルエチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘ
キシルエチル，シクロヘキシルプロピル，シクロ
ヘキシルブチル，シクロヘブチルエチル，シクロ
オクチルエチルなどの炭素数３〜８程度のシクロ
アルキル部分を有するシクロアルキル低級
（C1-4）アルキル基が挙げられる。 Ｙで示されるエステル化されたカルボキシル基
としてはたとえばメトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポ
キシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，sec−ブトキシカルボニル，
tert−ブトキシカルボニルなどの低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル，α−フエネチルオキシカルボニル，β−フエ
ネチルオキシカルボニル，フエニルプロピルオキ
シカルボニル，フエニルブチルオキシカルボニル
などのフエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基などのアラルキルオキシカルボニル基があげ
られ、アミド化されたカルボキシル基としてはた
とえばグリシン，バリン，ロイシン，イソロイシ
ン，スレオニン，Na−リジン，メチオニン，フ
エニルアラニン，トリプトフアンなどのα−アミ
ノ酸のアミノ基でアミド化されたカルボキシル基
があげられ、これらのα−アミノ酸のカルボキシ
ル基の水素原子は低級（C1-4）アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル，tert−ブチ
ル） CnH2nで示される２価基としてはメチレン，エ
チレンおよびエチリデンがあげられる。 本発明化合物を以下に具体的に開示すると３
（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（ｐ−
トリル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−イソブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、７−クロロ−３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのベンジル
エステル、 ３（Ｓ）−エトキシカルボニルメチルアミノ４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのベン
ジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−ベンジルオキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−メチ
ルベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニルノニル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およ
びそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−イル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フエニルア
ラニンおよびそのtert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−プロピオン酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−α−メチル酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニルエチル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およ
びそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−エチ
ルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔シクロヘブチル−１−エトキシカル
ボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−
イル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（４−
チアニル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔３−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジル）−１−エトキシカルボニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸ベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（４−
ピペリジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−シクロヘキシル−１−エトキシ
カルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸tert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−ベンジルオキシカルボニル−３
−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチ
ルエステル、 ３（Ｓ）−〔３−シクロヘキシル−１−メトキシ
カルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔１−ブトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−
（３，４，５，６−テトラヒドロ2H−ピラン−４
−イル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−（４−ピペリジ
ル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−（４−チアニ
ル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−５−フタ
ルイミドベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−７−フタ
ルイミドヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔７−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、３（Ｓ）−〔７−アミノ−１−カルボ
キシヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルボニルヘブチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそ
のtert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フタ
ルイミドプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−アミノ−１−カルボキシプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−フタ
ルイミドブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔４−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔４−アミノ−１−カルボキシブチル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、
３（Ｓ）−〔５−アミノ−１−エトキシカルボニル
ベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔５−アミノ−１−カルボキシベンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−６−フタ
ルイミドヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔６−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔６−アミノ−１−カルボキシヘキシ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−８−フタ
ルイミドオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔８−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔８−アミノ−１−カルボキシオクチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−９−フタ
ルイミノドノニル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔９−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルノニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔９−アミノ−１−カルボキシノニル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−10−フタ
ルイミドデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔10−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔10−アミノ−１−カルボキシデシル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−２−（４−
ピペリジル）エチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−２−（４−ピペリジ
ル）エチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−（４−
ピペリジル）ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−４−（４−ピペリジ
ル）ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−５−（４−
ピペリジル）ベンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−（４−ピペリジ
ル）ベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−６−（４−
ピペリジル）ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−６−（４−ピペリジ
ル）ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−７−（４−
ピペリジル）ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−（４−ピペリジ
ル）ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−８−（４−
ピペリジル）オクチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−８−（４−ピペリジ
ル）オクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−ピペリジノヘ
ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−（１−ピペラジ
ニル）ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−ピペリジノベ
ンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−モルホリノヘ
ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−｛２，３，４，
５−テトラヒドロ−３（1H）ベンゾアゼピン−３
−イル｝ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸 などの化合物があげられる。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの
無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。 本発明化合物（）はたとえば式
R3は水素、低級アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい低級アルキルまたはフエニル低級
アルキルを示し、R4は水素、アミノ，低級アル
コキシカルボニルアミノ，フタルイミドあるいは
フエニル低級アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい複素脂環基で置換されていてもよい炭
素数１ないし16のアルキル、フエニル基が低級ア
ルキルで置換されていてもよいフエニル低級アル
キル、または炭素数３ないし８のシクロアルキル
部分を有するシクロアルキル低級アルキル基を示
し、Ｙはカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基が低級アルキルで置換されていても
よいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシル
基を示し、ｍは１または２を示す〕で表される化
合物およびその塩、ならびにそれを含有してなる
高血圧予防・治療剤を提供するものである。 上記式（）に関し、R3で示される低級アル
キル基としてはたとえばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ベンチル，ヘキシルなど
の炭素数１〜６程度のアルキル基があげられ、こ
れらの基はさらにたとえば低級（C1-4）アルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニル）などの
基を置換分として有していてもよく、 R3またはR4で示されるフエニル低級アルキル
としてはたとえばベンジル，フエネチル，３−フ
エニルプロピル，α−メチルベンジル，α−エチ
ルベンジル，α−メチルフエネチル，β−メチル
フエネチル，β−エチルフエネチルなどのフエニ
ル低級（C1-4）アルキル基があげられ、R4がフ
エニル低級アルキル基である場合、該フエニル基
は１ないし３個のたとえば低級（C1-4）アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルな
ど）などによつて置換されていてもよい。かかる
置換フエニル低級アルキル基の例としては、たと
えば４−エチルベンジル，４−クロロベンジルな
どが挙げられる。 R4で示されるアルキル基としてはたとえば直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜16程度のアルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，ベンチル，イソベンチル，１−エ
チルプロピル，ヘキシル，ヘブチル，オクチル，
ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデ
シル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシ
ル，３−エチルベンチル，４−プロピルヘキシ
ル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチル
ブチル，２，３−ジメチルブチル，２，２−ジメ
チルヘキシル，３，３−ジメチルヘキシル）があ
げられ、これらの基は置換分として、たとえばア
ミノ，低級（C1-4）アルコキシカルボニルアミノ
（例、tert−ブトキシカルボニルアミノ）などの
アシルアミノ，フタルイミドまたは複素脂環基な
どの置換基を有していてもよい。該複素脂環基と
してはたとえば、少なくとも１個のＮ，Ｏまたは
Ｓを環構成原子として含む縮合または非縮合複素
脂環基があげられ、一環あたり４ないし８員環の
飽和または部分飽和した単環式または二環式の複
素脂環基がより好ましい。該複素脂環基中に２個
以上のヘテロ原子を含む場合には同種の原子また
は二種以上の原子が環構成原子として共存してい
てもよい。複素脂環基としては、たとえばオキセ
タニル，チエタニル、アゼチジニル、テトラヒド
ロフリル，テトラヒドロチエニル，ピロリジニ
ル，オキサニル（３，４，５，６−テトラヒドロ
−2H−ピラニル），チアニル，ピペリジル，オキ
セパニル，チエパニル，パ−ヒドロアゼビニル，
オキソカニル，チオカニル，パ−ヒドロアゾジニ
ル，ジオキサニル，ジチアニル，ピペラジニル，
モルホリニル，パ−ヒドロチアジニル，オキサチ
アニル，パ−ヒドロシアゼビニル，オキサチエパ
ニル，ジオキセパニル，ジチエパニル，パ−ヒド
ロオキサゼピニル，パ−ヒドロチアゼピニル，パ
−ヒドロオキサゾシニル，パ−ヒドロチアゾシニ
ル，オキサチオカニル，パ−ヒドロジアゾシニ
ル，ジチオカニル，ジオキソカニル，クロマニ
ル，イソクロマニル，３，４−ジヒドロ−2H−
１−チアナフチル，３，４−ジヒドロ−1H−２
−チアナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリル，１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリル，２，３−ジヒドロベンゾフリル，１，３
−ジヒドロイソベンゾフリル，２，３−ジヒドロ
ベンソ〔ｂ〕チエニル，１，３−ジヒドロベンゾ
〔ｃ〕チエニル，インドリニル，イソインドリニ
ル，２，３，４，５−テトラヒドロ−１（1H）−
ベンゾアゼビニル，２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３（1H）−ベンゾアゼピニル，２，３，４，
５−テトラヒドロ−２（1H）−ベンゾアゼピニル，
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピニル，１，３，４，５−テトラヒドロ−２−
ベンゾオキセピニル，１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３−ベンゾオキセピニル，２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル，１，
３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエビニ
ル，１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピニル，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシニル，２，３−ジヒドロ−１，４−ジチ
アナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリニル，３，４−ジヒドロ−2H−１，４−
ベンゾオキサジニル，３，４−ジヒドロ−2H−
１，４−ベンゾチアジニル，２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチニル，３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾジオキセパニル，２，３
−ジヒドロ−5H−１，４−ベンゾジオキセピニ
ル，２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，
５−ベンゾジアゼピニル，２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピニル，
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジチエ
ピニル，２，３−ジヒドロ−5H−１，４−ベン
ゾジチピニル，パ−ヒドロインドリル，パ−ヒド
ロイソインドリル，パ−ヒドロキノリル，パ−ヒ
ドロイソキノリル，パ−ヒドロ−１−チアナフチ
ル，パ−ヒドロ−２−チアナフチルなどがあげら
れる。 該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位
置にたとえばフエニル低級（C1-4）アルコキシカ
ルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）など
を置換分として有していてもよい。 R4が置換されたアルキル基である場合、該ア
ルキル基は炭素数２〜９程度のものが好ましい。 R4で示されるシクロアルキル低級アルキル基
としてはたとえばシクロプロピルエチル，シクロ
ブチルエチル，シクロペンチルメチル，シクロペ
ンチルエチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘ
キシルエチル，シクロヘキシルプロピル，シクロ
ヘキシルブチル，シクロヘブチルエチル，シクロ
オクチルエチルなどの炭素数３〜８程度のシクロ
アルキル部分を有するシクロアルキル低級
（C1-4）アルキル基が挙げられる。 Ｙで示されるエステル化されたカルボキシル基
としてはたとえばメトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポ
キシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，sec−ブトキシカルボニル，
tert−ブトキシカルボニルなどの低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル，α−フエネチルオキシカルボニル，β−フエ
ネチルオキシカルボニル，フエニルプロピルオキ
シカルボニル，フエニルブチルオキシカルボニル
などのフエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基などのアラルキルオキシカルボニル基があげ
られ、アミド化されたカルボキシル基としてはた
とえばグリシン，バリン，ロイシン，イソロイシ
ン，スレオニン，Na−リジン，メチオニン，フ
エニルアラニン，トリプトフアンなどのα−アミ
ノ酸のアミノ基でアミド化されたカルボキシル基
があげられ、これらのα−アミノ酸のカルボキシ
ル基の水素原子は低級（C1-4）アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル，tert−ブチ
ル） CnH2nで示される２価基としてはメチレン，エ
チレンおよびエチリデンがあげられる。 本発明化合物を以下に具体的に開示すると３
（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（ｐ−
トリル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−イソブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、７−クロロ−３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのベンジル
エステル、 ３（Ｓ）−エトキシカルボニルメチルアミノ４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのベン
ジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−ベンジルオキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−メチ
ルベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニルノニル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およ
びそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−イル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フエニルア
ラニンおよびそのtert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−プロピオン酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−α−メチル酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニルエチル〕ア
ミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およ
びそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−エチ
ルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔シクロヘブチル−１−エトキシカル
ボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−
酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン−４−
イル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸およびそのベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（４−
チアニル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔３−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジル）−１−エトキシカルボニルプ
ロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸ベンジルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−（４−
ピペリジル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−シクロヘキシル−１−エトキシ
カルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸tert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−ベンジルオキシカルボニル−３
−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチ
ルエステル、 ３（Ｓ）−〔３−シクロヘキシル−１−メトキシ
カルボニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔１−ブトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−
（３，４，５，６−テトラヒドロ2H−ピラン−４
−イル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−（４−ピペリジ
ル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−３−（４−チアニ
ル）プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−５−フタ
ルイミドベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのベンジルエステ
ル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−７−フタ
ルイミドヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸およびそのtert−ブチルエス
テル、 ３（Ｓ）−〔７−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、３（Ｓ）−〔７−アミノ−１−カルボ
キシヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−エトキシカルボニルヘブチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸およびそ
のtert−ブチルエステル、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−３−フタ
ルイミドプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔３−アミノ−１−カルボキシプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−フタ
ルイミドブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔４−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔４−アミノ−１−カルボキシブチル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、
３（Ｓ）−〔５−アミノ−１−エトキシカルボニル
ベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔５−アミノ−１−カルボキシベンチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−６−フタ
ルイミドヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔６−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔６−アミノ−１−カルボキシヘキシ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−８−フタ
ルイミドオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔８−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルオクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔８−アミノ−１−カルボキシオクチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−９−フタ
ルイミノドノニル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔９−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルノニル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔９−アミノ−１−カルボキシノニル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−10−フタ
ルイミドデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔10−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルデシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔10−アミノ−１−カルボキシデシル〕
アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−２−（４−
ピペリジル）エチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−２−（４−ピペリジ
ル）エチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−４−（４−
ピペリジル）ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−４−（４−ピペリジ
ル）ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−５−（４−
ピペリジル）ベンチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−（４−ピペリジ
ル）ベンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−６−（４−
ピペリジル）ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−６−（４−ピペリジ
ル）ヘキシル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−７−（４−
ピペリジル）ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−（４−ピペリジ
ル）ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−エトキシカルボニル−８−（４−
ピペリジル）オクチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−８−（４−ピペリジ
ル）オクチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−ピペリジノヘ
ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−（１−ピペラジ
ニル）ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−５−ピペリジノベ
ンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−モルホリノヘ
ブチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５
−酢酸、 ３（Ｓ）−〔１−カルボキシ−７−｛２，３，４，
５−テトラヒドロ−３（1H）ベンゾアゼピン−３
−イル｝ヘブチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸 などの化合物があげられる。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの
無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。 本発明化合物（）はたとえば式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物と式
る化合物と式
【化】
〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕で表わ
される化合物を還元的条件下に縮合反応させるこ
とによつて製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素
化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，エチルエーテル，ジオキサン，
メチレンタロイド，クロロホルム，ベンゼン，ト
ルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20〜＋100℃
程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成
することができるが、都合によつて加圧あるいは
減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）はたとえば式
される化合物を還元的条件下に縮合反応させるこ
とによつて製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素
化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，エチルエーテル，ジオキサン，
メチレンタロイド，クロロホルム，ベンゼン，ト
ルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20〜＋100℃
程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成
することができるが、都合によつて加圧あるいは
減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）はたとえば式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物を脱水閉環反応に付すことによつても製
造することができる。該脱水閉環反応としてはた
とえば通常のペプチドにおけるアミド結合形成反
応によつて行なうことができる。すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド，Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール，ジフエニルリン酸アジド，シ
アノリン酸ジエチルなどのペプチド形成試薬を単
独で用いるか、もしくは、通常の無機酸（例、塩
化水素、硫酸、硝酸、臭化水素）を加えて化合物
（）のアミノ基をプロトン化し、次いで、たと
えば２，４，５−トリクロロフエノール，ペンタ
クロロフエノール，ペンタフルオロフエノール，
２−ニトロフエノールまたは４−ニトロフエノー
ルなどのフエノール類またはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド，１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどのＮ−ヒドロ
キシ化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの触媒の存在下に縮合させ、活性なエステル体
に交換した後、環化させることによつて行なうこ
とができる。環化反応は、化合物（）をそのま
まあるいは化合物（）の活性化されたエステル
に変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩
基、たとえば四級アンモニウム塩または三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン，Ｎ−メチルピペリ
ジン）の添加によつて促進させることができる。
反応温度は通常−20〜＋50℃であり、好ましくは
室温付近であり、通常用いる溶媒としてはたとえ
ばジオキサン，テトラヒドロフラン，アセトニト
リル，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルス
ルホキシド，Ｎ−メチルピロリドン，クロロホル
ム，塩化メチレンなどがあげられ、単独もしくは
混合溶媒として用いてもよい。 本発明化合物はまた、たとえば式
る化合物を脱水閉環反応に付すことによつても製
造することができる。該脱水閉環反応としてはた
とえば通常のペプチドにおけるアミド結合形成反
応によつて行なうことができる。すなわちジシク
ロヘキシルカルボジイミド，Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール，ジフエニルリン酸アジド，シ
アノリン酸ジエチルなどのペプチド形成試薬を単
独で用いるか、もしくは、通常の無機酸（例、塩
化水素、硫酸、硝酸、臭化水素）を加えて化合物
（）のアミノ基をプロトン化し、次いで、たと
えば２，４，５−トリクロロフエノール，ペンタ
クロロフエノール，ペンタフルオロフエノール，
２−ニトロフエノールまたは４−ニトロフエノー
ルなどのフエノール類またはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド，１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどのＮ−ヒドロ
キシ化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの触媒の存在下に縮合させ、活性なエステル体
に交換した後、環化させることによつて行なうこ
とができる。環化反応は、化合物（）をそのま
まあるいは化合物（）の活性化されたエステル
に変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩
基、たとえば四級アンモニウム塩または三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン，Ｎ−メチルピペリ
ジン）の添加によつて促進させることができる。
反応温度は通常−20〜＋50℃であり、好ましくは
室温付近であり、通常用いる溶媒としてはたとえ
ばジオキサン，テトラヒドロフラン，アセトニト
リル，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルス
ルホキシド，Ｎ−メチルピロリドン，クロロホル
ム，塩化メチレンなどがあげられ、単独もしくは
混合溶媒として用いてもよい。 本発明化合物はまた、たとえば式
【化】
〔式中、Ｚは加水分解あるいは接触還元によつ
て脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同
意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるいは
接触還元反応に付すことによつて製造することも
できる。式（Ｖ）においてＺで示される加水分解
によつて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類
のアシル基やトリチル基が用いられるが、とりわ
けベンジルオキシカルボニル，tert−ブトキシカ
ルボニル，トリフルオロアセチル，トリチルなど
が比較的緩和な反応条件下での反応の場合有利で
ある。Ｚで示される接触還元によつて脱離し得る
保護基としてはたとえばベンジル，ジフエニルメ
チル、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ
る。本方法における加水分解反応は水またはたと
えばメタノール，エタノール，ジオキサン，ピリ
ジン，酢酸，アセトン，塩化メチレンなどの有機
溶媒あるいはそれらの混合溶液中で行なわれ、反
応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、フツ化水素塩、硫酸、メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，酢酸ナトリウム，トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。上記反応は通常−20〜
＋150℃程度の範囲で行なわれる。また本方法に
おける接触還元反応は水またはたとえばメタノー
ル，エタノール，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、
たとえば白金、パラジウム−炭素などの適当な触
媒の存在下に行われる。本反応は常圧または150
Kg／cm2程度までの圧力下、常温ないし＋150℃の
温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反応は
進行する。 本発明化合物（）はまた、たとえば式
て脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同
意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるいは
接触還元反応に付すことによつて製造することも
できる。式（Ｖ）においてＺで示される加水分解
によつて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類
のアシル基やトリチル基が用いられるが、とりわ
けベンジルオキシカルボニル，tert−ブトキシカ
ルボニル，トリフルオロアセチル，トリチルなど
が比較的緩和な反応条件下での反応の場合有利で
ある。Ｚで示される接触還元によつて脱離し得る
保護基としてはたとえばベンジル，ジフエニルメ
チル、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ
る。本方法における加水分解反応は水またはたと
えばメタノール，エタノール，ジオキサン，ピリ
ジン，酢酸，アセトン，塩化メチレンなどの有機
溶媒あるいはそれらの混合溶液中で行なわれ、反
応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、フツ化水素塩、硫酸、メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，酢酸ナトリウム，トリエチルアミン）を添加
して行なうこともできる。上記反応は通常−20〜
＋150℃程度の範囲で行なわれる。また本方法に
おける接触還元反応は水またはたとえばメタノー
ル，エタノール，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、
たとえば白金、パラジウム−炭素などの適当な触
媒の存在下に行われる。本反応は常圧または150
Kg／cm2程度までの圧力下、常温ないし＋150℃の
温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反応は
進行する。 本発明化合物（）はまた、たとえば式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物において、シアノ基を加溶媒分解するこ
とによつても製造することができる。 上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノ
ール，エタノール，ジオキサン，ピリジン，酢
酸，アセトン，塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶液中で行なわれ、反応速度促
進のため酸（例、塩化水素、、臭化水素、沃化水
素、フツ化水素、硫酸、メタンスルホン酸，ｐ−
トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢酸）あるい
は塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，酢酸ナ
トリウム，トリエチルアミン）を添加して行なう
こともできる。反応は通常−20〜＋150℃程度の
範囲で行なわれる。 化合物（）はまた化合物（）に式
る化合物において、シアノ基を加溶媒分解するこ
とによつても製造することができる。 上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノ
ール，エタノール，ジオキサン，ピリジン，酢
酸，アセトン，塩化メチレンなどの有機溶媒ある
いはそれらの混合溶液中で行なわれ、反応速度促
進のため酸（例、塩化水素、、臭化水素、沃化水
素、フツ化水素、硫酸、メタンスルホン酸，ｐ−
トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢酸）あるい
は塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，酢酸ナ
トリウム，トリエチルアミン）を添加して行なう
こともできる。反応は通常−20〜＋150℃程度の
範囲で行なわれる。 化合物（）はまた化合物（）に式
【化】
〔式中、R3およびR4は前記と同意義、Waはハ
ロゲンもしくは式RaSO2−Ｏ−で表わされる基
（Raは低級（C1-4）アルキル，トリフルオロメチ
ル、フエニルまたはｐ−トリルを示す。）を示
す。〕で表わされる化合物を反応させることによ
つて製造することもできる。反応は適当な溶媒中
両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つこと
によつて進行する。この際、反応速度促進の目的
で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム，水酸化ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，ピリジン，トリ
エチルアミンなどの塩基を反応系中に共存させる
こともできる。 本発明化合物（）はまた、たとえば式
ロゲンもしくは式RaSO2−Ｏ−で表わされる基
（Raは低級（C1-4）アルキル，トリフルオロメチ
ル、フエニルまたはｐ−トリルを示す。）を示
す。〕で表わされる化合物を反応させることによ
つて製造することもできる。反応は適当な溶媒中
両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つこと
によつて進行する。この際、反応速度促進の目的
で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム，水酸化ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，ピリジン，トリ
エチルアミンなどの塩基を反応系中に共存させる
こともできる。 本発明化合物（）はまた、たとえば式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 Wb−CmH2n−Ｙ （） 〔式中、Wbはハロゲンもしくは式RbSO2−Ｏ
−で表わされる基（Rbは低級（C1-4）アルキル、
トリフルオロメチル、フエニルまたはｐ−トリル
を示す。）を示し、ｍおよびＹは前記と同意義。〕
で表わされる化合物を反応させることによつて製
造することもできる。反応は適当な溶媒中、両者
を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによ
つて進行する。この際、たとえば炭酸カリウム，
水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの塩基
を反応系に共存させて行なうことができる。 化合物（）においてR3が水素、あるいは／
およびＹがカルボキシルである場合は、R3が低
級（C1-4）アルキル、あるいは／およびＹが低級
（C1-4）アルコキシカルボニルであるエステル化
合物を加水分解反応あるいは脱離反応に付すこと
によつて、またR3がベンジル、あるいは／およ
びＹがベンジルオキシカルボニルであるベンジル
エステル化合物の接触還元によつても化合物
（）を製造することができる。 また、化合物（）においてR3が低級（C1-4）
アルキル、あるいは／およびＹが低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニルである場合は、R3が水素、
あるいは／およびＹがカルボキシルである化合物
をエステル化反応に付すことによつても製造する
ことができる。 また、化合物（）においてＹがエステル化あ
るいはアミド化されたカルボキシルである場合
は、たとえば式
る化合物に式 Wb−CmH2n−Ｙ （） 〔式中、Wbはハロゲンもしくは式RbSO2−Ｏ
−で表わされる基（Rbは低級（C1-4）アルキル、
トリフルオロメチル、フエニルまたはｐ−トリル
を示す。）を示し、ｍおよびＹは前記と同意義。〕
で表わされる化合物を反応させることによつて製
造することもできる。反応は適当な溶媒中、両者
を−20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによ
つて進行する。この際、たとえば炭酸カリウム，
水酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの塩基
を反応系に共存させて行なうことができる。 化合物（）においてR3が水素、あるいは／
およびＹがカルボキシルである場合は、R3が低
級（C1-4）アルキル、あるいは／およびＹが低級
（C1-4）アルコキシカルボニルであるエステル化
合物を加水分解反応あるいは脱離反応に付すこと
によつて、またR3がベンジル、あるいは／およ
びＹがベンジルオキシカルボニルであるベンジル
エステル化合物の接触還元によつても化合物
（）を製造することができる。 また、化合物（）においてR3が低級（C1-4）
アルキル、あるいは／およびＹが低級（C1-4）ア
ルコキシカルボニルである場合は、R3が水素、
あるいは／およびＹがカルボキシルである化合物
をエステル化反応に付すことによつても製造する
ことができる。 また、化合物（）においてＹがエステル化あ
るいはアミド化されたカルボキシルである場合
は、たとえば式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされ
る化合物に式 R5−Ｈ （Ｘ） 〔式中、R5は低級（C1-4）アルコール残基，
フエニル低級（C1-4）アルコール残基または低級
（C1-4）アルキルでカルボキシル基が保護されて
いてもよいα−アミノ酸残基を示す。〕で表わさ
れる化合物を縮合反応をさせることによつても製
造することができる。 さらに上記縮合反応で得られる式
る化合物に式 R5−Ｈ （Ｘ） 〔式中、R5は低級（C1-4）アルコール残基，
フエニル低級（C1-4）アルコール残基または低級
（C1-4）アルキルでカルボキシル基が保護されて
いてもよいα−アミノ酸残基を示す。〕で表わさ
れる化合物を縮合反応をさせることによつても製
造することができる。 さらに上記縮合反応で得られる式
【化】
〔式中、R5は低級（C1-4）アルキルでカルボ
キシル基が保護されたα−アミノ酸残基を示し、
他の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物
をたとえば加水分解反応、脱離反応、接触還元反
応に付すことにより、式
キシル基が保護されたα−アミノ酸残基を示し、
他の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物
をたとえば加水分解反応、脱離反応、接触還元反
応に付すことにより、式
【化】
〔式中、R5はα−アミノ酸残基を示し、他の
記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を得
ることもできる。 反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化
合物を使用する場合、〔側、化合物（）と（）
または（）の反応〕、自体公知の保護基（例、
ベンジルオキシカルボニル．tert−ブトキシカル
ボニル，クロロアセチル，フタルイミド，スクシ
ンイミド）でかかる基を保護して反応に付し、反
応後自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化
合物を得ることもできる。 たとえば式（）中、R4がたとえばアミノま
たはアシルアミノで置換されたアルキル基の場
合、式
記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を得
ることもできる。 反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化
合物を使用する場合、〔側、化合物（）と（）
または（）の反応〕、自体公知の保護基（例、
ベンジルオキシカルボニル．tert−ブトキシカル
ボニル，クロロアセチル，フタルイミド，スクシ
ンイミド）でかかる基を保護して反応に付し、反
応後自体公知の脱保護反応に付し、目的とする化
合物を得ることもできる。 たとえば式（）中、R4がたとえばアミノま
たはアシルアミノで置換されたアルキル基の場
合、式
【化】
〔式中、Ａは直鎖状もしくは分枝状の炭素数１
〜16程度のアルキレンを、RcおよびRdはそれぞ
れ、水素，アシルを示し、他の記号は前記と同意
義〕で表わすことができ、該化合物はたとえば次
のようにして製造することができる。化合物
（）と式
〜16程度のアルキレンを、RcおよびRdはそれぞ
れ、水素，アシルを示し、他の記号は前記と同意
義〕で表わすことができ、該化合物はたとえば次
のようにして製造することができる。化合物
（）と式
【化】
〔式中、Wcはハロゲンもしくは式RgSO2−Ｏ
−で表わされる基（式中、Rgは低級（C1-4）ア
ルキル，トリフルオロメチル，フエニルまたはｐ
−トリルを示す）を、ReおよびRfの一方が水素
を、他方は保護基（例、ベンゾイル、アセチル）
を示すか、両者が隣接する窒素原子とともにフタ
ルイミド，スクシンイミドを示し、他の記号は前
記と同意義〕で表わされる化合物を反応させて、
式
−で表わされる基（式中、Rgは低級（C1-4）ア
ルキル，トリフルオロメチル，フエニルまたはｐ
−トリルを示す）を、ReおよびRfの一方が水素
を、他方は保護基（例、ベンゾイル、アセチル）
を示すか、両者が隣接する窒素原子とともにフタ
ルイミド，スクシンイミドを示し、他の記号は前
記と同意義〕で表わされる化合物を反応させて、
式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を得た後、化合物（a′）を脱保護反応に
付すと、式
化合物を得た後、化合物（a′）を脱保護反応に
付すと、式
【化】
〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物が得られる。また、式（ａ）中、Rcま
たは／およびRdがアシルである化合物は、酸無
水物，酸ハライドなどの活性化された有機酸誘導
体と化合物（Ib）を、通常水または有機溶媒
（例、酢酸エチル，塩化メチレン，エーテル，ベ
ンゼン，トルエン，トリエチルアミン，ジメチル
ホルムアミド）中またはそれらの混合溶媒中、−
20〜＋150℃程度の温度範囲で反応させることに
よつて製造することができる。この際、反応速度
促進のため、有機塩基（例、トリエチルアミン，
ピコリン，ピリジン）、無機塩基（例、炭酸水素
ナトリウム）を加えてもよい。 式（）において、R4が複素脂環基で置換さ
れたアルキル基であり、かつ該アルキル基と結合
する複素脂環基中の原子が窒素原子である場合に
は、たとえば化合物（ｂ）と式
化合物が得られる。また、式（ａ）中、Rcま
たは／およびRdがアシルである化合物は、酸無
水物，酸ハライドなどの活性化された有機酸誘導
体と化合物（Ib）を、通常水または有機溶媒
（例、酢酸エチル，塩化メチレン，エーテル，ベ
ンゼン，トルエン，トリエチルアミン，ジメチル
ホルムアミド）中またはそれらの混合溶媒中、−
20〜＋150℃程度の温度範囲で反応させることに
よつて製造することができる。この際、反応速度
促進のため、有機塩基（例、トリエチルアミン，
ピコリン，ピリジン）、無機塩基（例、炭酸水素
ナトリウム）を加えてもよい。 式（）において、R4が複素脂環基で置換さ
れたアルキル基であり、かつ該アルキル基と結合
する複素脂環基中の原子が窒素原子である場合に
は、たとえば化合物（ｂ）と式
【式】
〔式中、X1は環構成原子団を示し、式
【式】として複素脂環基を示す〕で表
わされる化合物を還元的条件下に縮合反応させる
ことによつても製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、ラネーニ
ツケル，パラジウム，ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素
化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸，
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，エチルエーテル，ジオキサン，
メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼン，ト
ルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20〜＋100℃
程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成
することができるが、都合によつて加圧あるいは
減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）において、R4が複
素脂環基で置換されたアルキル基であり、かつ該
アルキル基と結合する複素脂環基中の原子が窒素
原子である場合にはたとえば化合物（ｂ）と式
ことによつても製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、ラネーニ
ツケル，パラジウム，ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素
化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸，
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，エチルエーテル，ジオキサン，
メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼン，ト
ルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド）の存在下に行われ、反応温度は還
元手段によつて異なるが一般には−20〜＋100℃
程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成
することができるが、都合によつて加圧あるいは
減圧下に反応を行なつてもよい。 また、本発明化合物（）において、R4が複
素脂環基で置換されたアルキル基であり、かつ該
アルキル基と結合する複素脂環基中の原子が窒素
原子である場合にはたとえば化合物（ｂ）と式
【式】
〔式中、Wdはハロゲンまたは式RhSO2−Ｏ−
（式中、Rhは低級（C1-4）アルキル，トルフルオ
ロメチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で
表わされる基を示し、X2は環構成原子団を示し、
式−NX2として複素脂環基を示す〕で表わされ
る化合物を反応させることによつて製造すること
ができる。 反応は適当な溶媒あるいは混合溶媒中両者を−
20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによつて
進行する。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤
としてたとえば炭酸カリウム，水酸化ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，ピリジン，トリエチル
アミンなどの塩基を反応系中に共存させることも
できる。 本発明化合物（）において、R4が複素脂環
基で置換されたアルキル基であり、かつ該複素脂
環基中に無置換イミノ基を有する場合には、式
（）中の基R4が複素脂環基で置換されたアルキ
ル基であり、かつ該複素脂環基中にベンジルイミ
ノ基またはアシルイミノ基を有する化合物を接触
還元反応、脱離反応あるいは加溶媒分解反応に付
すことによつて製造することができる。 本方法における接触還元反応は水またはたとえ
ばメタノール，酢酸エチル，エタノール，ジオキ
サン，テトラヒドロフランなどの有機溶媒あるい
はそれらの混合溶媒中、たとえばパラジウム−炭
素などの適当な触媒の存在下に行われる。本反応
は常圧または150Kg／cm2程度までの圧力下、常温
ないし＋150℃の温度で行われる。 また本方法における加溶媒分解あるいは脱離反
応は水またはたとえばメタノール，エタノール，
酢酸エチル，クロロホルム，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ピリジン，酢酸，アセトン，塩
化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中で行われ、酸（例、塩化水素，臭化水素，
フツ化水素、沃化水素，硫酸、メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，酢酸ナトリウム）を添加し
て行なうこともできる。上記反応は通常−20〜＋
150℃程度の範囲で行なわれる。 式（）中の基R4が複素脂環基で置換された
アルキル基であり、かつ該複素脂環基中にアシル
で置換されたイミノ基を有する化合物は、式
（）中基R4が複素脂環基で置換されたアルキル
基であり、かつ該複素脂環基中に無置換イミノ基
を有する化合物と式 R6−We （Ｘ） 〔式中、R6はアシルを示し、Weはハロゲンま
たは式RiSO2−Ｏ−（式中、Riは低級（C1-4）ア
ルキル，トリフルオロメチル，フエニルまたはｐ
−トリルを示す）で表わされる基を示す。〕で表
わされる化合物を反応させることによつて得るこ
とができる。反応は適当な溶媒中両者を−20〜＋
150℃程度の温度範囲に保つことによつて進行す
る。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤として
たとえば炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，ピリジン，トリエチルアミンな
どの塩基を反応系中に共存させることもできる。 式（）の基R4が複素脂環基で置換されたア
ルキル基であり、かつ該複素脂環基中にアシルイ
ミノ基を有する化合物の場合には、式（）の基
R4が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、
かつ該複素脂環基中に無置換イミノ基を有する化
合物と式 （R7）2Ｏ （XV） 〔式中、R7はアシルを示す〕で表わされる化
合物を反応させることによつて製造することもで
きる。 反応は水または適当な有機溶媒、あるいはそれ
らの混合溶媒中で両者を−20〜＋150℃程度の温
度範囲に保つことによつて進行する。この際、反
応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カ
リウム，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，ピリジン，トリエチルアミンなどの塩基を反
応系中に共存させることもできる。 化合物（）の塩は、化合物（）を製造する
反応それ自体で得ることもできるが、必要に応じ
酸，アルカリ，塩基を加えて化合物（）の塩を
製造することもできる。 かくして得られる本発明の目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出，濃縮，中和，過、再結晶，カラムクロマト
グラフイー，薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。 化合物（）はR4で表わされる置換基の種類
などによつて少なくとも２個の立体異性体が存在
し得る。これら個々の異性体およびこれら混合物
のいずれも当然本発明の範囲に包含されるもので
あり、所望によりこれらの異性体を個別に製造す
ることもできる。たとえば原料化合物（），
（），（Ｖ），（），（），（′）および（
）の
それぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行な
うことにより、化合物（）の単一の光学異性体
を得ることができるし、また生成物が二種類以上
の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンフア−スルホ
ン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、ジンコニン，シンコニジン，キニ
ーネ，キニジン，α−メチルベンジルアミン，デ
ヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などの分離手段によつて、それぞれの異性体に
分離することもできる。 本発明の原料化合物（），（），（Ｖ），（）
および（）はたとえば次の反応式で示される方
法によつて容易に製造することができる。
（式中、Rhは低級（C1-4）アルキル，トルフルオ
ロメチル、フエニルまたはｐ−トリルを示す）で
表わされる基を示し、X2は環構成原子団を示し、
式−NX2として複素脂環基を示す〕で表わされ
る化合物を反応させることによつて製造すること
ができる。 反応は適当な溶媒あるいは混合溶媒中両者を−
20〜＋150℃程度の温度範囲に保つことによつて
進行する。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤
としてたとえば炭酸カリウム，水酸化ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，ピリジン，トリエチル
アミンなどの塩基を反応系中に共存させることも
できる。 本発明化合物（）において、R4が複素脂環
基で置換されたアルキル基であり、かつ該複素脂
環基中に無置換イミノ基を有する場合には、式
（）中の基R4が複素脂環基で置換されたアルキ
ル基であり、かつ該複素脂環基中にベンジルイミ
ノ基またはアシルイミノ基を有する化合物を接触
還元反応、脱離反応あるいは加溶媒分解反応に付
すことによつて製造することができる。 本方法における接触還元反応は水またはたとえ
ばメタノール，酢酸エチル，エタノール，ジオキ
サン，テトラヒドロフランなどの有機溶媒あるい
はそれらの混合溶媒中、たとえばパラジウム−炭
素などの適当な触媒の存在下に行われる。本反応
は常圧または150Kg／cm2程度までの圧力下、常温
ないし＋150℃の温度で行われる。 また本方法における加溶媒分解あるいは脱離反
応は水またはたとえばメタノール，エタノール，
酢酸エチル，クロロホルム，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ピリジン，酢酸，アセトン，塩
化メチレンなどの有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中で行われ、酸（例、塩化水素，臭化水素，
フツ化水素、沃化水素，硫酸、メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロ酢
酸）あるいは塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸
化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，酢酸ナトリウム）を添加し
て行なうこともできる。上記反応は通常−20〜＋
150℃程度の範囲で行なわれる。 式（）中の基R4が複素脂環基で置換された
アルキル基であり、かつ該複素脂環基中にアシル
で置換されたイミノ基を有する化合物は、式
（）中基R4が複素脂環基で置換されたアルキル
基であり、かつ該複素脂環基中に無置換イミノ基
を有する化合物と式 R6−We （Ｘ） 〔式中、R6はアシルを示し、Weはハロゲンま
たは式RiSO2−Ｏ−（式中、Riは低級（C1-4）ア
ルキル，トリフルオロメチル，フエニルまたはｐ
−トリルを示す）で表わされる基を示す。〕で表
わされる化合物を反応させることによつて得るこ
とができる。反応は適当な溶媒中両者を−20〜＋
150℃程度の温度範囲に保つことによつて進行す
る。この際、反応速度促進の目的で脱酸剤として
たとえば炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸
水素ナトリウム，ピリジン，トリエチルアミンな
どの塩基を反応系中に共存させることもできる。 式（）の基R4が複素脂環基で置換されたア
ルキル基であり、かつ該複素脂環基中にアシルイ
ミノ基を有する化合物の場合には、式（）の基
R4が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、
かつ該複素脂環基中に無置換イミノ基を有する化
合物と式 （R7）2Ｏ （XV） 〔式中、R7はアシルを示す〕で表わされる化
合物を反応させることによつて製造することもで
きる。 反応は水または適当な有機溶媒、あるいはそれ
らの混合溶媒中で両者を−20〜＋150℃程度の温
度範囲に保つことによつて進行する。この際、反
応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カ
リウム，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，ピリジン，トリエチルアミンなどの塩基を反
応系中に共存させることもできる。 化合物（）の塩は、化合物（）を製造する
反応それ自体で得ることもできるが、必要に応じ
酸，アルカリ，塩基を加えて化合物（）の塩を
製造することもできる。 かくして得られる本発明の目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出，濃縮，中和，過、再結晶，カラムクロマト
グラフイー，薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。 化合物（）はR4で表わされる置換基の種類
などによつて少なくとも２個の立体異性体が存在
し得る。これら個々の異性体およびこれら混合物
のいずれも当然本発明の範囲に包含されるもので
あり、所望によりこれらの異性体を個別に製造す
ることもできる。たとえば原料化合物（），
（），（Ｖ），（），（），（′）および（
）の
それぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行な
うことにより、化合物（）の単一の光学異性体
を得ることができるし、また生成物が二種類以上
の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンフア−スルホ
ン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、ジンコニン，シンコニジン，キニ
ーネ，キニジン，α−メチルベンジルアミン，デ
ヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などの分離手段によつて、それぞれの異性体に
分離することもできる。 本発明の原料化合物（），（），（Ｖ），（）
および（）はたとえば次の反応式で示される方
法によつて容易に製造することができる。
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【式】
【化】
【化】
【化】
【化】
【式】
【化】
【化】
【化】
【化】
上記反応式中、Bocはtert−ブトキシカルボニ
ルを、DEPCはシアノリン酸ジエチルを示し、他
の記号は前記と同意義である。 上記反応式で示される化合物（）の製造法に
ついて、さらに詳しく説明すると、化合物（Ｘ
）を原料化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの極性溶媒中で２当量の水素化ナト
リウムで処理したのち、化合物（Ｘ）を反応さ
せることにより化合物（Ｘ）を得る。 （Ｘ）→（ＸＸ）の反応はニトロ基のアミ
ノ基への還元反応であり、通常の公知の還元方法
を用いることができる。すなわち還元方法として
はたとえばパラジウム−炭素，硫酸バリウムを担
体とするパラジウム，サルフアイデイドパラジウ
ム，ラネ−ニツケル，白金などを触媒とする接触
還元、あるいは亜鉛，スズ，塩化第一スズ，鉄な
どによる金属と酸あるいはアルカリによる還元反
応などが用いられる。かくして得られた化合物
（ＸＸ）の化合物（XX）への脱水閉環反応は
通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に行なうこ
とができる。このような脱水縮合剤としてはたと
えばジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニ
ルジイミダゾール，シアノリン酸ジエチルなどが
あげられる。溶媒としては、たとえばジオキサ
ン，塩化メチレン，アセトニトリルＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフランなどが用
いられ、通常−10〜＋100℃程度の温度範囲で反
応が行なわれる。この際反応を有利に進行させる
目的で、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基
を触媒として反応液中に添加することもできる。
化合物（XX）と（）との縮合反応による化合
物（XX）の製造は通常、水素化ナトリウム、
炭酸カリウムなどの脱塩剤の存在下にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ア
セトニトリルなどの溶媒中で−10〜＋100℃程度
の温度範囲で縮合させることにより行なうことが
できる。次いで、（XX）→（）の反応は−
10〜＋100℃程度の温度範囲で酢酸エチルなどの
溶媒中、化合物（XX）を塩化水素で処理する
ことにより進行させることができる。 また、化合物（）の製造法において、（Ｘ
→（XX）の反応は（XX）→（）の反
応と同様な反応によつて進めることができる。化
合物（XX）と（）をシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムなどの金属水素化合物の存在下で縮合さ
せて化合物（XX）を製造し、化合物（XX）
を通常のニトロ基のアミノ基への還元反応、次い
で（）との縮合反応に付すことにより、化合物
（）を製造することができる。 化合物（Ｖ）の製造法において、化合物（XX
）は化合物（）に自体公知のアミノ酸アミノ
基保護反応を付すことによつて製造することがで
きる。化合物（XX）と（）の反応は適当な
溶媒中、両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に
保つことによつて進行する。この際、反応速度促
進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム，
水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ピリジ
ン，トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に共
存させてもよい。 化合物（）の製造法においては化合物（），
（XX）およびシアン化水素を原料化合物とし
て、公知のストレツカー（Strecker）反応に準じ
て化合物（）を製造することができる。 化合物（）の製造法において、（XX）→
（XXV）の反応は（XX）→（）の反応と同
様な反応で進めることができる。化合物（XXV）
と化合物（）を、化合物（XX）と化合物
（）の反応と同様な反応に付すことによつて化
合物（）を製造することができる。また化合物
（）は、化合物（XX）を（Ｘ）→（XX）
の反応と同様な反応に付すことにより製造するこ
ともできる。 化合物（）は（XX）→（）の反応の他
に、たとえば次に示す反応式に従つて製造するこ
ともできる。
ルを、DEPCはシアノリン酸ジエチルを示し、他
の記号は前記と同意義である。 上記反応式で示される化合物（）の製造法に
ついて、さらに詳しく説明すると、化合物（Ｘ
）を原料化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの極性溶媒中で２当量の水素化ナト
リウムで処理したのち、化合物（Ｘ）を反応さ
せることにより化合物（Ｘ）を得る。 （Ｘ）→（ＸＸ）の反応はニトロ基のアミ
ノ基への還元反応であり、通常の公知の還元方法
を用いることができる。すなわち還元方法として
はたとえばパラジウム−炭素，硫酸バリウムを担
体とするパラジウム，サルフアイデイドパラジウ
ム，ラネ−ニツケル，白金などを触媒とする接触
還元、あるいは亜鉛，スズ，塩化第一スズ，鉄な
どによる金属と酸あるいはアルカリによる還元反
応などが用いられる。かくして得られた化合物
（ＸＸ）の化合物（XX）への脱水閉環反応は
通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に行なうこ
とができる。このような脱水縮合剤としてはたと
えばジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニ
ルジイミダゾール，シアノリン酸ジエチルなどが
あげられる。溶媒としては、たとえばジオキサ
ン，塩化メチレン，アセトニトリルＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，テトラヒドロフランなどが用
いられ、通常−10〜＋100℃程度の温度範囲で反
応が行なわれる。この際反応を有利に進行させる
目的で、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基
を触媒として反応液中に添加することもできる。
化合物（XX）と（）との縮合反応による化合
物（XX）の製造は通常、水素化ナトリウム、
炭酸カリウムなどの脱塩剤の存在下にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ア
セトニトリルなどの溶媒中で−10〜＋100℃程度
の温度範囲で縮合させることにより行なうことが
できる。次いで、（XX）→（）の反応は−
10〜＋100℃程度の温度範囲で酢酸エチルなどの
溶媒中、化合物（XX）を塩化水素で処理する
ことにより進行させることができる。 また、化合物（）の製造法において、（Ｘ
→（XX）の反応は（XX）→（）の反
応と同様な反応によつて進めることができる。化
合物（XX）と（）をシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムなどの金属水素化合物の存在下で縮合さ
せて化合物（XX）を製造し、化合物（XX）
を通常のニトロ基のアミノ基への還元反応、次い
で（）との縮合反応に付すことにより、化合物
（）を製造することができる。 化合物（Ｖ）の製造法において、化合物（XX
）は化合物（）に自体公知のアミノ酸アミノ
基保護反応を付すことによつて製造することがで
きる。化合物（XX）と（）の反応は適当な
溶媒中、両者を−20〜＋150℃程度の温度範囲に
保つことによつて進行する。この際、反応速度促
進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム，
水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ピリジ
ン，トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に共
存させてもよい。 化合物（）の製造法においては化合物（），
（XX）およびシアン化水素を原料化合物とし
て、公知のストレツカー（Strecker）反応に準じ
て化合物（）を製造することができる。 化合物（）の製造法において、（XX）→
（XXV）の反応は（XX）→（）の反応と同
様な反応で進めることができる。化合物（XXV）
と化合物（）を、化合物（XX）と化合物
（）の反応と同様な反応に付すことによつて化
合物（）を製造することができる。また化合物
（）は、化合物（XX）を（Ｘ）→（XX）
の反応と同様な反応に付すことにより製造するこ
ともできる。 化合物（）は（XX）→（）の反応の他
に、たとえば次に示す反応式に従つて製造するこ
ともできる。
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
上記式中、各記号は前記と同意義である。
（XX）→（XX）の反応は（XX）→
（）の反応と同様にして行うことができ、また
（XX）→（XXX）の反応は（）→（XX）
の反応と同様にして行うことができる。 化合物（′）は化合物（XXX）と（）を、
化合物（XX）と（）の反応と同様な反応に付
すことにより製造することができる。 化合物（）は化合物（′）を、（Ｖ）→
（）の反応と同様な条件下の加水分解反応ある
いは接触還元反応に付すことにより製造すること
ができる。 顕著な作用を有する新規化合物（）の合成中
間体として、化合物（）は工業的に有利に使用
できる。 化合物（）の製造に使用される、式（）お
よび（）中、R4が複素脂環基で置換されたア
ルキル基である化合物はたとえば次の反応式で示
される方法によつて容易に製造することができ
る。
（）の反応と同様にして行うことができ、また
（XX）→（XXX）の反応は（）→（XX）
の反応と同様にして行うことができる。 化合物（′）は化合物（XXX）と（）を、
化合物（XX）と（）の反応と同様な反応に付
すことにより製造することができる。 化合物（）は化合物（′）を、（Ｖ）→
（）の反応と同様な条件下の加水分解反応ある
いは接触還元反応に付すことにより製造すること
ができる。 顕著な作用を有する新規化合物（）の合成中
間体として、化合物（）は工業的に有利に使用
できる。 化合物（）の製造に使用される、式（）お
よび（）中、R4が複素脂環基で置換されたア
ルキル基である化合物はたとえば次の反応式で示
される方法によつて容易に製造することができ
る。
【化】
【化】
【化】
上記反応式中、R3′およびR3″はそれぞれ低級
（C1-6）アルキルまたはアラルキルを示し、他の
記号は前記と同意義である。 化合物（′）は化合物（XXX）と（XXX
）をたとえばナトリウムエトキシドなどの塩基
の存在下に縮合させた後、含水ジメチルスルホキ
シド中、塩化リチウムなどの存在下で加熱するこ
とにより製造することができる。化合物（″）
は化合物（′）を自体公知の還元反応に付して
得られる化合物（XXX）を自体公知のハロゲ
ン化反応またはスルホニル化反応に付すことによ
つて製造することができる。 該反応の原料化合物（XXX）はたとえば式
（C1-6）アルキルまたはアラルキルを示し、他の
記号は前記と同意義である。 化合物（′）は化合物（XXX）と（XXX
）をたとえばナトリウムエトキシドなどの塩基
の存在下に縮合させた後、含水ジメチルスルホキ
シド中、塩化リチウムなどの存在下で加熱するこ
とにより製造することができる。化合物（″）
は化合物（′）を自体公知の還元反応に付して
得られる化合物（XXX）を自体公知のハロゲ
ン化反応またはスルホニル化反応に付すことによ
つて製造することができる。 該反応の原料化合物（XXX）はたとえば式
【化】
〔式中、R4′、は複素脂環基を、Wfはハロゲン
を示し、A′はA′−CH2としてＡを示し、R3′は前
記と同意義〕で表わされる化合物を自体公知の還
元反応に付すことによつて容易に製造することが
できる。 R4′中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を有
する化合物を使用する場合、該基をたとえば低級
（C1-5）アルカノイル（例、アセチル），ベンゾイ
ル，フエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル），低級（C1-4）
アルコキシカルボニル（例、tert−ブトキシカル
ボニル）などの保護基で保護して反応を行つても
よい。 式（′），（XXX）および（′）中、
R3″が水素である化合物はそれぞれ化合物
（′），（XXX）および（″）を自体公知の加
水分解反応に付すことにより容易に製造すること
ができる。 化合物（）および（′）はまた文献〔例、
Methoden der Organischen Chemie（1960），
Halogenverbindungen 197−210頁（Georg
Thieme Verlag）；特開昭47−42654号公報；
Chemical Abstracts，64巻，p14139e（1966年）；
Chemical Abstracts，47巻，p4361c（1953年）；
Chemical Abstracts，50巻，8503e（1956年）；
Chemical Abstracts，53巻，p17908h（1959年）〕
に記載の方法に従つて容易に製造することができ
る。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，マ
レイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩，カリウム塩、カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グ
アニジン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キ
ニーネ塩，シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 本発明化合物すなわち式（）で示される縮合
７員環化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳
動物（例、ヒト，イヌ，ネコ，ウサギ，モルモツ
ト，ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）
抑制作用などを示し、たとえば高血圧症、高血圧
に起因する心臓病、脳卒中などの循環障害疾患の
診断、予防または治療剤として有用である。本発
明化合物は低毒性で経口投与でも吸収が良く、持
続性にすぐれ、かつ安定性にもすぐれているの
で、上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量
は対象疾患の状態、投与ルートによつても異なる
が、たとえば腎性または本態性高血圧症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量約0.02〜20mg／Kg程度、とりわけ約0.02
〜２mg／Kg程度、特に約0.04〜0.8mg／Kg程度が、
静注投与では１回量約0.002〜１mg／Kg程度、特
に0.02〜0.2mg／Kg程度が好ましく、これらの服
用量を症状に応じて１日約１〜５回程度、とりわ
け約１〜３回程度、特に１〜２回程度投与するの
が望ましい。 実施例 実施例 １ 60％水素化ナトリウム（油性）10.1ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド200mgに懸濁させ、０℃
で窒素気流中かきまぜながらBoc−Ｌ−セリン25
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mg溶液を滴
下する。水素の発生が止むまで０℃でかきまぜた
後、ｏ−フルオロニトレロベンゼン19ｇを滴下す
る。室温で４時間かきまぜた後、希塩酸を含む氷
水中に加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｏ−（ｏ
−ニトロフエニル）−Boc−Ｌ−セリンの無色油
状物30ｇを得る。 実施例 ２ 実施例１で得られたＯ−（ｏ−ニトロフエニル）
−Boc−Ｌ−セリン30ｇをメタノール500mlに溶
解し、10％パラジウム−炭素１ｇを触媒として常
温常圧下水素気流中で接触還元する。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エ
チルから再結晶するとＯ−（ｏ−アミノフエニル）
−Boc−Ｌ−セリンの無色結晶23ｇを得る。融点
90−91℃ 元素分析値 C14H20N2O5として 計算値：C56.75；H6.80；N9.45 実測値：C56.48；H6.82；9.43 実施例 ３ 実施例２で得たＯ−（ｏ−アミノフエニル）−
Boc−Ｌ−セリン21.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下かきまぜながら、
シアノリン酸ジエチル14ｇを滴下する。10分間か
き混ぜた後トリエチルアミン７ｇを滴下する。室
温で１時間かきまぜた後氷水中に加え、析出物を
取し、水洗、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−４−オンの無色板状晶12.3
ｇを得る。融点202−203℃ 〔ａ〕24.5 D−195°（ｃ＝0.9，メタノール中） 元素分析値 C14H18N2O4として 計算値：C60.42；H6.25；N10.07 実測値：C60.69；H6.71；9.99 実施例 ４ ３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−４−オン12.3ｇをＮ，Ｎ−ジメル
ホルムアミド150mlに溶解し、クロル酢酸ベンジ
ルエステル8.7ｇ，無水炭酸カリウム8.7ｇおよび
ヨウ化カリウム１ｇを加えて、室温で15時間かき
まぜる。反応液を氷水に加え、析出物を取し、
水洗、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステルの無色プリズム晶11.7ｇを得る。融点
122−124℃ 〔ａ〕24 D−180°（ｃ＝１，メタノール中） 元素分析値 C23H26N2O6として 計算値：C64.78；H6.14；N6.57 実測値：C64.65；H6.21；N6.69 実施例 ５ ３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエス
テル7.6ｇに塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）30
mlを加え、室温で３時間放置する。反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルとエーテルの混液か
ら結晶化させると、３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩
酸塩6.2ｇが無色の粉末晶として得られる。融点
169−172℃ 元素分析値 C18H18N2O4・HClとして 計算値：C59.59；H5.28；N7.72 実測値：C59.09；H5.12；N7.55 〔ａ〕24 D−202°（ｃ＝0.6，メタノール中） 実施例 ６ ナトリウム4.5ｇをエタノール100mlに溶解し、
４−エチルヘキサン酸エチルエステル27.8ｇとし
ゆう酸ジエチル28ｇを加え、およそ70°で40分間
減圧留去し、低弗点部分を除く。冷後、得られた
褐色の飴状物に水500mlと石油エーテル300mlを加
えてよく振りまぜる。 水層を分離し、石油エーテル層を1N水酸化ナ
トリウム水50mlで２回抽出する。水部分を合わせ
て濃塩塩で弱酸性とし、酢酸エチル200mlで２回
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧留去する。得られた油状物に10
％含水ジメチルスルホキシド110mlと食塩10ｇを
加えて、160℃2.5時間かくはんする。反応液に冷
後、水500mlを加えて酢酸エチル300mlで抽出し、
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧
蒸留すると、エチル５−エチル−２−オキソヘブ
タノエート16.4ｇが淡黄色油状物として得られ
る。 沸点83−88℃（２mmHg） 実施例 ７−12 表１に示すカルボン酸エチルエステルを原料化
合物として実施例６と同様な反応を行なうと、そ
れぞれ対応するａ−ケトエステル体が得られる。
を示し、A′はA′−CH2としてＡを示し、R3′は前
記と同意義〕で表わされる化合物を自体公知の還
元反応に付すことによつて容易に製造することが
できる。 R4′中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を有
する化合物を使用する場合、該基をたとえば低級
（C1-5）アルカノイル（例、アセチル），ベンゾイ
ル，フエニル低級（C1-4）アルコキシカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル），低級（C1-4）
アルコキシカルボニル（例、tert−ブトキシカル
ボニル）などの保護基で保護して反応を行つても
よい。 式（′），（XXX）および（′）中、
R3″が水素である化合物はそれぞれ化合物
（′），（XXX）および（″）を自体公知の加
水分解反応に付すことにより容易に製造すること
ができる。 化合物（）および（′）はまた文献〔例、
Methoden der Organischen Chemie（1960），
Halogenverbindungen 197−210頁（Georg
Thieme Verlag）；特開昭47−42654号公報；
Chemical Abstracts，64巻，p14139e（1966年）；
Chemical Abstracts，47巻，p4361c（1953年）；
Chemical Abstracts，50巻，8503e（1956年）；
Chemical Abstracts，53巻，p17908h（1959年）〕
に記載の方法に従つて容易に製造することができ
る。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，マ
レイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩，カリウム塩、カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グ
アニジン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キ
ニーネ塩，シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 本発明化合物すなわち式（）で示される縮合
７員環化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳
動物（例、ヒト，イヌ，ネコ，ウサギ，モルモツ
ト，ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素
抑制作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）
抑制作用などを示し、たとえば高血圧症、高血圧
に起因する心臓病、脳卒中などの循環障害疾患の
診断、予防または治療剤として有用である。本発
明化合物は低毒性で経口投与でも吸収が良く、持
続性にすぐれ、かつ安定性にもすぐれているの
で、上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量
は対象疾患の状態、投与ルートによつても異なる
が、たとえば腎性または本態性高血圧症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量約0.02〜20mg／Kg程度、とりわけ約0.02
〜２mg／Kg程度、特に約0.04〜0.8mg／Kg程度が、
静注投与では１回量約0.002〜１mg／Kg程度、特
に0.02〜0.2mg／Kg程度が好ましく、これらの服
用量を症状に応じて１日約１〜５回程度、とりわ
け約１〜３回程度、特に１〜２回程度投与するの
が望ましい。 実施例 実施例 １ 60％水素化ナトリウム（油性）10.1ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド200mgに懸濁させ、０℃
で窒素気流中かきまぜながらBoc−Ｌ−セリン25
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mg溶液を滴
下する。水素の発生が止むまで０℃でかきまぜた
後、ｏ−フルオロニトレロベンゼン19ｇを滴下す
る。室温で４時間かきまぜた後、希塩酸を含む氷
水中に加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｏ−（ｏ
−ニトロフエニル）−Boc−Ｌ−セリンの無色油
状物30ｇを得る。 実施例 ２ 実施例１で得られたＯ−（ｏ−ニトロフエニル）
−Boc−Ｌ−セリン30ｇをメタノール500mlに溶
解し、10％パラジウム−炭素１ｇを触媒として常
温常圧下水素気流中で接触還元する。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エ
チルから再結晶するとＯ−（ｏ−アミノフエニル）
−Boc−Ｌ−セリンの無色結晶23ｇを得る。融点
90−91℃ 元素分析値 C14H20N2O5として 計算値：C56.75；H6.80；N9.45 実測値：C56.48；H6.82；9.43 実施例 ３ 実施例２で得たＯ−（ｏ−アミノフエニル）−
Boc−Ｌ−セリン21.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下かきまぜながら、
シアノリン酸ジエチル14ｇを滴下する。10分間か
き混ぜた後トリエチルアミン７ｇを滴下する。室
温で１時間かきまぜた後氷水中に加え、析出物を
取し、水洗、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−４−オンの無色板状晶12.3
ｇを得る。融点202−203℃ 〔ａ〕24.5 D−195°（ｃ＝0.9，メタノール中） 元素分析値 C14H18N2O4として 計算値：C60.42；H6.25；N10.07 実測値：C60.69；H6.71；9.99 実施例 ４ ３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−４−オン12.3ｇをＮ，Ｎ−ジメル
ホルムアミド150mlに溶解し、クロル酢酸ベンジ
ルエステル8.7ｇ，無水炭酸カリウム8.7ｇおよび
ヨウ化カリウム１ｇを加えて、室温で15時間かき
まぜる。反応液を氷水に加え、析出物を取し、
水洗、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステルの無色プリズム晶11.7ｇを得る。融点
122−124℃ 〔ａ〕24 D−180°（ｃ＝１，メタノール中） 元素分析値 C23H26N2O6として 計算値：C64.78；H6.14；N6.57 実測値：C64.65；H6.21；N6.69 実施例 ５ ３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエス
テル7.6ｇに塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）30
mlを加え、室温で３時間放置する。反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルとエーテルの混液か
ら結晶化させると、３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩
酸塩6.2ｇが無色の粉末晶として得られる。融点
169−172℃ 元素分析値 C18H18N2O4・HClとして 計算値：C59.59；H5.28；N7.72 実測値：C59.09；H5.12；N7.55 〔ａ〕24 D−202°（ｃ＝0.6，メタノール中） 実施例 ６ ナトリウム4.5ｇをエタノール100mlに溶解し、
４−エチルヘキサン酸エチルエステル27.8ｇとし
ゆう酸ジエチル28ｇを加え、およそ70°で40分間
減圧留去し、低弗点部分を除く。冷後、得られた
褐色の飴状物に水500mlと石油エーテル300mlを加
えてよく振りまぜる。 水層を分離し、石油エーテル層を1N水酸化ナ
トリウム水50mlで２回抽出する。水部分を合わせ
て濃塩塩で弱酸性とし、酢酸エチル200mlで２回
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧留去する。得られた油状物に10
％含水ジメチルスルホキシド110mlと食塩10ｇを
加えて、160℃2.5時間かくはんする。反応液に冷
後、水500mlを加えて酢酸エチル300mlで抽出し、
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧
蒸留すると、エチル５−エチル−２−オキソヘブ
タノエート16.4ｇが淡黄色油状物として得られ
る。 沸点83−88℃（２mmHg） 実施例 ７−12 表１に示すカルボン酸エチルエステルを原料化
合物として実施例６と同様な反応を行なうと、そ
れぞれ対応するａ−ケトエステル体が得られる。
【表】
＊ 塩化リチウムを用いて脱エトキシカルボ
ニル化反応を行う。
実施例 13 実施例３で得た３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン５ｇを
5N塩化水素酢酸エチル溶液30mlに溶解し、室温
で３時間放置する。析出した結晶を取すると３
（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン・塩酸塩
3.8ｇが無色針状晶として得られる。 融点230−240℃（分解） 元素分析値 C9H10N2O2・HClとして 計算値：C50.36；H5.17；N13.05 実測値：C50.30；H5.18；N13.02 〔ａ〕D−277°（ｃ＝0.4，メタノール中） 実施例 14 実施例13で得た３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−４−オン・塩酸塩1.5ｇを酢酸エチル100ml，水
50mlと炭酸カリウムの混液に加え、氷冷下かきま
ぜながら、塩化ベンジルオキシカルボニル1.5ml
を滴下する。１時間かきまぜた後、酢酸エチル層
を分離し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。残留物にエチルエーテルを加
えて析出する結晶を取すると、３（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−
オン２ｇが得られる。酢酸エチルとエーテルの混
液から再結晶すると無色針状晶となる。融点157
−159℃ 元素分析値 C17H16N2O4として 計算値：C65.38；H5.16；N8.97 実測値：C65.54；H5.19；N8.95 〔ａ〕D−175°（ｃ＝0.7メタノール中） 実施例 15 実施例14で得た３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン1.9ｇを
実施例４と同様条件下でクロル酢酸、tert−ブチ
ルエステル1.1ｇと反応させると、３（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル2.5ｇが
淡黄色油状物として得られる。 IRνneat naxcm-1：3350（NH）；1730.1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：426（M+）。 実施例 16 実施例５で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩２ｇをエタノール30mlに溶解し、酢酸ナトリウ
ム0.45ｇ，酢酸0.35ｇ，エチル２−オキシ−４−
フエニルブチレート4.5ｇ，モレキユラーシーブ
4A10ｇを加える。この混液を室温で30分間かき
まぜた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.34ｇ
のエタノール30ml溶液を室温でかきまぜながら３
時間で滴下する。さらにシアノ水素化ホウ素ナト
リウム１ｇのエタノール30ml溶液を１時間で滴下
した後、反応液を減圧留去し、残留物に水100ml
と酢酸エチル200mlを加えて振りまぜる。過し
て不溶物を除き、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエチル
エーテル50mlとしゆう酸１ｇを加えて、よく振り
まぜた後、石油エーテル300mlを加えて１夜放置
する。傾斜して溶液部分を除き、沈澱部分に水50
mlと酢酸エチル300mlを加え、さらに過剰の炭酸
水素ナトリウムを加えて中和する。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する
と油状物が得られる。本品をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１〜２：１）分離精製すると、まず３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸ベンジルエステルが油状物として得られる。本
品を石油エーテル100mlとエーテル20mlの混液に
溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）１ml
を加えると、塩酸塩0.9ｇが無色粉末として得ら
れる。 元素分析値 C30H32N2O6・HClとして 計算値：C65.15；H6.01；N5.07 実測値：C64.65；H6.17；N4.94 〔ａ〕24 D−86.9°（ｃ＝0.5メタノール中） つづいての分画として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステルが無色油状物として得られる。本品も塩
酸塩に導くと無色粉末1.3ｇとなる。 元素分析値 C30H32N2O6・HClとして 計算値：C65.15；H6.01；N5.07 実測値：C64.97；H6.18；N4.99 〔ａ〕24 D−62.4°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 17 実施例16で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩0.7ｇをエタノール100ml溶解し、10％
パラジウム−炭素（50％含水）0.5ｇを触媒とし
て常温、常圧で接触還元反応を行なう。水素の吸
収が停止した時点で触媒を去し、液を減圧留
去する。残留物に石油エーテルを加えると３（Ｓ）
−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸・塩酸塩0.53ｇが無色の粉末として得ら
れる。 元素分析値 C23H26N2O6・HCl・H2Ｏとして 計算値：C57.44；H6.08；N5.83 実測値：C57.39；H5.97；N5.74 〔ａ〕24 D−98.6°（ｃ＝0.6，メタノール中） 実施例 18 実施例16で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩1.1ｇを実施例17と同様にして接触還
元すると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.8ｇが無色
の粉末として得られる。 元素分析値 C23H26N2O6・HCl・１／2H2Ｏと
して 計算値：C58.54；H5.98；N5.94 実測値：C58.45；H6.08；N5.71 〔ａ〕24 D−69.9°（ｃ＝0.6メタノール中） 本品に水10mlを加え酢酸エチル50mlで３回抽出
する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去し、得られた油状物にエチルエーテルを
加えて静置する。析出した結果を去し、液に
塩化水素酢酸エチル溶液を滴下して析出した粉末
を取すると、より光学純度の高い３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸・塩酸塩が得られる。 〔ａ〕D−103°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 19 実施例17で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.15ｇ
をエタノール１mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
４mlの混液に溶解し、室温で２時間放置した後、
1N塩酸を加えて弱酸性にする。析出した粉末を
取し、乾燥後エタノール10mlに溶解し、不溶物
を去する。液を減圧乾燥すると３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸0.03ｇ
が無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H22N2O6・３／2H2Ｏとして 計算値：C59.29；H5.92；N6.59 実測値：C59.63；H5.64；N6.73 〔ａ〕25 D−112°（ｃ＝0.3メタノール中） 実施例 20 実施例18で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.16ｇ
を実施例19と同様にして加水分解し、得られた結
晶をエタノールから再結晶すると３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸0.1ｇ
が無色プリズム晶として得られる。融点127−130
℃ 元素分析値 C21H22N2O6・H2Ｏとして 計算値：C60.57；H5.81；N6.73 実測値：C60.44；H5.69；N6.68 〔ａ〕25 D−86.5°（ｃ＝0.4，メタノール中） 実施例 21 実施例16と同様にして３（Ｓ）−アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩1.5ｇとエチル４−シクロヘキシル−
２−オキソブチレート2.63ｇの還元アルキル化反
応を行ない、生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
４：１）で精製すると、第１画分として３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸ベンジルエステル0.4ｇが無色油
状物として得られる。 元素分析値 C30H38N2O6として 計算値：C68.94；H7.33；N5.36 実測値：C69.03；H7.27；N5.57 〔ａ〕24 D−110°（ｃ＝１，メタノール中） 第２画分として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.4ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C30H38N2O6として 計算値：C68.94；H7.33；N5.36 実測値：C69.08；H7.34；N5.60 〔ａ〕24 D−125°（ｃ＝１，メタノール中） 実施例 22 実施例21で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.35ｇを実施例17と同様にして10％パラ
ジウム−炭素を触媒として接触還元する。得られ
た油状物をエーテルに溶解し、塩化水素−酢酸エ
チル溶液（5N）0.5mlを滴下すると、３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸・塩酸塩0.18ｇが無色粉末として
得られる。 元素分析値 C23H32N2O6・HClとして 計算値：C58.91；H7.09；N5.97 実測値：C58.89；H7.23；N5.82 〔ａ〕25 D−134°（ｃ＝0.5，メタノール中） 実施例 23 実施例21で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.35ｇを実施例17と同様にして接触還元
する。得られた油状物にエーテルを加えると３
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸0.31ｇが無色プリズム晶とし
て析出する。融点135−139℃ 元素分析値 C23H32N2O6・１／2H2Ｏとして 計算値：C62.57；H7.53；N6.34 実測値：C62.73；H7.38；N6.30 〔ａ〕25 D−128°（ｃ＝0.5，メタノール中） 本品を酢酸エチルと石油エーテルの混液から２
回再結晶すると、より光学純度の高い３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸が無色プリズム晶として得られ
る。 融点146−148℃ 元素分析値 C23H32N2O6として 計算値：C63.87；H7.46；N6.48 実測値：C64.07；H7.64；N6.45 〔ａ〕D−166°（ｃ＝0.6メタノール中） 実施例 24 実施例18で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.3ｇ
をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
フエニルアラニンtert−ブチルエステル0.3ｇを加
える。氷冷下でシアノリン酸ジエチル0.13ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、10
分間かきまぜる。つづいて氷冷下でトリエチレン
アミン0.14ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液を滴下し30分間かきまぜる。反応液に酢酸エチ
ル200mlを加え、水50ml，0.1N塩酸50ml（２回），
0.1N水酸化ナトリウム水溶液50ml，水50mlの順
で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧留去すると、３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イ
ル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フエニルアラニンtert−
ブチルエステル0.4ｇが無色油状物として得られ
る。 IR（赤外線吸収スペクトル）νneat naxcm-1：3350
（NH），1730（エステル），1680，1690（アミド）。 実施例 25 実施例24で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−イル−Ｎ−アセチル
−Ｌ−フエニルアラニンtert−ブチルエステル0.4
ｇを塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）10mlに溶
解し、室温で４時間放置する。反応液を減圧留去
し、残留物にエーテル50mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液70mlで２回抽出する。水層をエ
ーテル50mlで抽出した後、1N塩酸で中和し、酢
酸エチル100mlで抽出する。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、得
られた油状物をエーテル10mlに溶解する。この溶
液に塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）0.5mlを加
えると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−イル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フ
エニルアラニン・塩酸塩0.2ｇが無色粉末として
得られる。 〔ａ〕25 D−53.5°（ｃ＝0.5，メタノール中） 元素分析値 C32H35N3O7・HClとして 計算値：63.00；H5.95；N6.89 実測値：62.75；H5.93；N6.84 実施例 26 実施例15で得た３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミド−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５ベンゾオキサゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル2.5ｇを実施例17と同様条件
下で接触還元すると、３（Ｓ）−アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステ
ル1.2ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C15H20N2O4として 計算値：61.63；H6.90；N9.58 実測値：61.75；H6.91；N9.37 マススペクトル（ｍ／ｅ）：292（M+） 〔ａ〕D−253°（ｃ＝0.9，メタノール中） 実施例 27−34 実施例５で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩とピルビン酸エチルあるいは、実施例６−12で
得たα−ケトエステルを実施例16と同様にして反
応させると表２に示す化合物が油状物として得ら
れる。
ニル化反応を行う。
実施例 13 実施例３で得た３（Ｓ）−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン５ｇを
5N塩化水素酢酸エチル溶液30mlに溶解し、室温
で３時間放置する。析出した結晶を取すると３
（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン・塩酸塩
3.8ｇが無色針状晶として得られる。 融点230−240℃（分解） 元素分析値 C9H10N2O2・HClとして 計算値：C50.36；H5.17；N13.05 実測値：C50.30；H5.18；N13.02 〔ａ〕D−277°（ｃ＝0.4，メタノール中） 実施例 14 実施例13で得た３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
−４−オン・塩酸塩1.5ｇを酢酸エチル100ml，水
50mlと炭酸カリウムの混液に加え、氷冷下かきま
ぜながら、塩化ベンジルオキシカルボニル1.5ml
を滴下する。１時間かきまぜた後、酢酸エチル層
を分離し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧留去する。残留物にエチルエーテルを加
えて析出する結晶を取すると、３（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−
オン２ｇが得られる。酢酸エチルとエーテルの混
液から再結晶すると無色針状晶となる。融点157
−159℃ 元素分析値 C17H16N2O4として 計算値：C65.38；H5.16；N8.97 実測値：C65.54；H5.19；N8.95 〔ａ〕D−175°（ｃ＝0.7メタノール中） 実施例 15 実施例14で得た３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン1.9ｇを
実施例４と同様条件下でクロル酢酸、tert−ブチ
ルエステル1.1ｇと反応させると、３（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル2.5ｇが
淡黄色油状物として得られる。 IRνneat naxcm-1：3350（NH）；1730.1680（Ｃ＝０）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：426（M+）。 実施例 16 実施例５で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩２ｇをエタノール30mlに溶解し、酢酸ナトリウ
ム0.45ｇ，酢酸0.35ｇ，エチル２−オキシ−４−
フエニルブチレート4.5ｇ，モレキユラーシーブ
4A10ｇを加える。この混液を室温で30分間かき
まぜた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.34ｇ
のエタノール30ml溶液を室温でかきまぜながら３
時間で滴下する。さらにシアノ水素化ホウ素ナト
リウム１ｇのエタノール30ml溶液を１時間で滴下
した後、反応液を減圧留去し、残留物に水100ml
と酢酸エチル200mlを加えて振りまぜる。過し
て不溶物を除き、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧留去する。残留物にエチル
エーテル50mlとしゆう酸１ｇを加えて、よく振り
まぜた後、石油エーテル300mlを加えて１夜放置
する。傾斜して溶液部分を除き、沈澱部分に水50
mlと酢酸エチル300mlを加え、さらに過剰の炭酸
水素ナトリウムを加えて中和する。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する
と油状物が得られる。本品をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１〜２：１）分離精製すると、まず３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸ベンジルエステルが油状物として得られる。本
品を石油エーテル100mlとエーテル20mlの混液に
溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）１ml
を加えると、塩酸塩0.9ｇが無色粉末として得ら
れる。 元素分析値 C30H32N2O6・HClとして 計算値：C65.15；H6.01；N5.07 実測値：C64.65；H6.17；N4.94 〔ａ〕24 D−86.9°（ｃ＝0.5メタノール中） つづいての分画として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステルが無色油状物として得られる。本品も塩
酸塩に導くと無色粉末1.3ｇとなる。 元素分析値 C30H32N2O6・HClとして 計算値：C65.15；H6.01；N5.07 実測値：C64.97；H6.18；N4.99 〔ａ〕24 D−62.4°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 17 実施例16で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩0.7ｇをエタノール100ml溶解し、10％
パラジウム−炭素（50％含水）0.5ｇを触媒とし
て常温、常圧で接触還元反応を行なう。水素の吸
収が停止した時点で触媒を去し、液を減圧留
去する。残留物に石油エーテルを加えると３（Ｓ）
−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−
５−酢酸・塩酸塩0.53ｇが無色の粉末として得ら
れる。 元素分析値 C23H26N2O6・HCl・H2Ｏとして 計算値：C57.44；H6.08；N5.83 実測値：C57.39；H5.97；N5.74 〔ａ〕24 D−98.6°（ｃ＝0.6，メタノール中） 実施例 18 実施例16で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩1.1ｇを実施例17と同様にして接触還
元すると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベン
ゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.8ｇが無色
の粉末として得られる。 元素分析値 C23H26N2O6・HCl・１／2H2Ｏと
して 計算値：C58.54；H5.98；N5.94 実測値：C58.45；H6.08；N5.71 〔ａ〕24 D−69.9°（ｃ＝0.6メタノール中） 本品に水10mlを加え酢酸エチル50mlで３回抽出
する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去し、得られた油状物にエチルエーテルを
加えて静置する。析出した結果を去し、液に
塩化水素酢酸エチル溶液を滴下して析出した粉末
を取すると、より光学純度の高い３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸・塩酸塩が得られる。 〔ａ〕D−103°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 19 実施例17で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.15ｇ
をエタノール１mlと1N水酸化ナトリウム水溶液
４mlの混液に溶解し、室温で２時間放置した後、
1N塩酸を加えて弱酸性にする。析出した粉末を
取し、乾燥後エタノール10mlに溶解し、不溶物
を去する。液を減圧乾燥すると３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸0.03ｇ
が無色粉末として得られる。 元素分析値 C21H22N2O6・３／2H2Ｏとして 計算値：C59.29；H5.92；N6.59 実測値：C59.63；H5.64；N6.73 〔ａ〕25 D−112°（ｃ＝0.3メタノール中） 実施例 20 実施例18で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.16ｇ
を実施例19と同様にして加水分解し、得られた結
晶をエタノールから再結晶すると３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕アミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸0.1ｇ
が無色プリズム晶として得られる。融点127−130
℃ 元素分析値 C21H22N2O6・H2Ｏとして 計算値：C60.57；H5.81；N6.73 実測値：C60.44；H5.69；N6.68 〔ａ〕25 D−86.5°（ｃ＝0.4，メタノール中） 実施例 21 実施例16と同様にして３（Ｓ）−アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステ
ル・塩酸塩1.5ｇとエチル４−シクロヘキシル−
２−オキソブチレート2.63ｇの還元アルキル化反
応を行ない、生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
４：１）で精製すると、第１画分として３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸ベンジルエステル0.4ｇが無色油
状物として得られる。 元素分析値 C30H38N2O6として 計算値：C68.94；H7.33；N5.36 実測値：C69.03；H7.27；N5.57 〔ａ〕24 D−110°（ｃ＝１，メタノール中） 第２画分として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.4ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C30H38N2O6として 計算値：C68.94；H7.33；N5.36 実測値：C69.08；H7.34；N5.60 〔ａ〕24 D−125°（ｃ＝１，メタノール中） 実施例 22 実施例21で得た３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.35ｇを実施例17と同様にして10％パラ
ジウム−炭素を触媒として接触還元する。得られ
た油状物をエーテルに溶解し、塩化水素−酢酸エ
チル溶液（5N）0.5mlを滴下すると、３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸・塩酸塩0.18ｇが無色粉末として
得られる。 元素分析値 C23H32N2O6・HClとして 計算値：C58.91；H7.09；N5.97 実測値：C58.89；H7.23；N5.82 〔ａ〕25 D−134°（ｃ＝0.5，メタノール中） 実施例 23 実施例21で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジル
エステル0.35ｇを実施例17と同様にして接触還元
する。得られた油状物にエーテルを加えると３
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸0.31ｇが無色プリズム晶とし
て析出する。融点135−139℃ 元素分析値 C23H32N2O6・１／2H2Ｏとして 計算値：C62.57；H7.53；N6.34 実測値：C62.73；H7.38；N6.30 〔ａ〕25 D−128°（ｃ＝0.5，メタノール中） 本品を酢酸エチルと石油エーテルの混液から２
回再結晶すると、より光学純度の高い３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸が無色プリズム晶として得られ
る。 融点146−148℃ 元素分析値 C23H32N2O6として 計算値：C63.87；H7.46；N6.48 実測値：C64.07；H7.64；N6.45 〔ａ〕D−166°（ｃ＝0.6メタノール中） 実施例 24 実施例18で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸・塩酸塩0.3ｇ
をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
フエニルアラニンtert−ブチルエステル0.3ｇを加
える。氷冷下でシアノリン酸ジエチル0.13ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、10
分間かきまぜる。つづいて氷冷下でトリエチレン
アミン0.14ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液を滴下し30分間かきまぜる。反応液に酢酸エチ
ル200mlを加え、水50ml，0.1N塩酸50ml（２回），
0.1N水酸化ナトリウム水溶液50ml，水50mlの順
で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧留去すると、３（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イ
ル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フエニルアラニンtert−
ブチルエステル0.4ｇが無色油状物として得られ
る。 IR（赤外線吸収スペクトル）νneat naxcm-1：3350
（NH），1730（エステル），1680，1690（アミド）。 実施例 25 実施例24で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾオキサゼピン−５−イル−Ｎ−アセチル
−Ｌ−フエニルアラニンtert−ブチルエステル0.4
ｇを塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）10mlに溶
解し、室温で４時間放置する。反応液を減圧留去
し、残留物にエーテル50mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液70mlで２回抽出する。水層をエ
ーテル50mlで抽出した後、1N塩酸で中和し、酢
酸エチル100mlで抽出する。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去し、得
られた油状物をエーテル10mlに溶解する。この溶
液に塩化水素−酢酸エチル溶液（5N）0.5mlを加
えると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−イル−Ｎ−アセチル−Ｌ−フ
エニルアラニン・塩酸塩0.2ｇが無色粉末として
得られる。 〔ａ〕25 D−53.5°（ｃ＝0.5，メタノール中） 元素分析値 C32H35N3O7・HClとして 計算値：63.00；H5.95；N6.89 実測値：62.75；H5.93；N6.84 実施例 26 実施例15で得た３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミド−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５ベンゾオキサゼピン−５−酢酸
tert−ブチルエステル2.5ｇを実施例17と同様条件
下で接触還元すると、３（Ｓ）−アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステ
ル1.2ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C15H20N2O4として 計算値：61.63；H6.90；N9.58 実測値：61.75；H6.91；N9.37 マススペクトル（ｍ／ｅ）：292（M+） 〔ａ〕D−253°（ｃ＝0.9，メタノール中） 実施例 27−34 実施例５で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩とピルビン酸エチルあるいは、実施例６−12で
得たα−ケトエステルを実施例16と同様にして反
応させると表２に示す化合物が油状物として得ら
れる。
【表】
【表】
実施例 35
実施例５で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩0.5ｇをエタノール10mlに溶解し、トリエチル
アミン（0.49ｇ）とブロム酢酸エチル（0.46ｇ）
を加えて、室温で４日間かきまぜる。反応液を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精
製すると３（Ｓ）−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジ
ルエステル0.28ｇが淡黄色油状物として得られ
る。 IRνneat naxcm-1：3330（NH）、1740，1680（Ｃ＝Ｏ）
。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：412（M+） 〔ａ〕D−148°（ｃ＝0.4メタノール中） 実施例 36−48 実施例27−35で得た１，５−ベンゾオキサゼピ
ン−５−酢酸ベンジルエステル誘導体を実施例17
と同様にして10％パラジウム−炭素を触媒として
接触還元すると表３に示す１，５−ベンゾオキサ
ゼピン−５−酢酸誘導体が得られる。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸ベンジルエステル・塩酸
塩0.5ｇをエタノール10mlに溶解し、トリエチル
アミン（0.49ｇ）とブロム酢酸エチル（0.46ｇ）
を加えて、室温で４日間かきまぜる。反応液を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精
製すると３（Ｓ）−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸ベンジ
ルエステル0.28ｇが淡黄色油状物として得られ
る。 IRνneat naxcm-1：3330（NH）、1740，1680（Ｃ＝Ｏ）
。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：412（M+） 〔ａ〕D−148°（ｃ＝0.4メタノール中） 実施例 36−48 実施例27−35で得た１，５−ベンゾオキサゼピ
ン−５−酢酸ベンジルエステル誘導体を実施例17
と同様にして10％パラジウム−炭素を触媒として
接触還元すると表３に示す１，５−ベンゾオキサ
ゼピン−５−酢酸誘導体が得られる。
【表】
【表】
＊ ジアステレオマー混合物
＊＊ 遊離体で測定。
実施例 49 実施例26で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル9.5
ｇを実施例16と同様にしてエチル４−シクロヘキ
シル−２−オキソブチレートと還元条件下に反応
させ、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で
精製すると、第１画分として３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸tert−ブチルエステル2.3ｇが無色油状物として
得られる。 元素分析値 C27H40N2O6として 計算値：C66.37；H8.25；N5.73 実測値：C66.57；H8.57；N5.48 マススペクトル（ｍ／ｅ）：488（M+） 〔ａ〕D−112°（ｃ＝0.5，メタノール中） 第２画分として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル3.2ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C27H40N2O6として 計算値：C66.37；H8.25；N5.73 実測値：C66.72；H8.72；N5.82 マススペクトル（ｍ／ｅ）：488（M+） 〔ａ〕D−125°（ｃ＝0.4メタノール中） 実施例 50 実施例49で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル1.5ｇをエタノール10mlに溶解し、
1N水酸化ナトリウム水溶液を15分間で滴下する。
室温で３時間かきまぜた後、水（200ml）を加え、
エチルエーテル（100ml）で抽出し、水層を1N塩
酸で弱酸性にすると結晶が析出する。本品を取
し、乾燥すると３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−
３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステ
ル1.2ｇが無色針状晶として得られる。 融点180−183℃ 元素分析値 C25H36N2O6 計算値：C65.20；H7.88；N6.08 実測値：C65.18；H7.83；N6.14 〔ａ〕D−122°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 51 実施例50で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ
−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル0.25ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、臭化ベンジル0.14ｇ，炭酸水素ナトリ
ウム0.7ｇとよう化カリウム0.05ｇを加えて６時
間室温でかきまぜる。反応液に水（100ml）を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を0.1N塩酸つ
づいて水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製すると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）ベン
ジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロ
ピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−
酢酸tert−ブチルエステル0.25ｇが無色油状物と
して得られる。 IRνneat naxcm-1：3330（NH）、1740，1680（Ｃ＝Ｏ）
。 〔ａ〕D−155°（ｃ＝0.6メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：550（M+） 実施例 52−53 実施例51と同様にして３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カル
ボキシ−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステルを表４に示すハロゲン化物と反応さ
せると、表４に示すベンゾオキサゼピン−５−酢
酸誘導体が得られる。
＊＊ 遊離体で測定。
実施例 49 実施例26で得た３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステル9.5
ｇを実施例16と同様にしてエチル４−シクロヘキ
シル−２−オキソブチレートと還元条件下に反応
させ、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で
精製すると、第１画分として３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢
酸tert−ブチルエステル2.3ｇが無色油状物として
得られる。 元素分析値 C27H40N2O6として 計算値：C66.37；H8.25；N5.73 実測値：C66.57；H8.57；N5.48 マススペクトル（ｍ／ｅ）：488（M+） 〔ａ〕D−112°（ｃ＝0.5，メタノール中） 第２画分として３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル3.2ｇが無色油状物として得られる。 元素分析値 C27H40N2O6として 計算値：C66.37；H8.25；N5.73 実測値：C66.72；H8.72；N5.82 マススペクトル（ｍ／ｅ）：488（M+） 〔ａ〕D−125°（ｃ＝0.4メタノール中） 実施例 50 実施例49で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル1.5ｇをエタノール10mlに溶解し、
1N水酸化ナトリウム水溶液を15分間で滴下する。
室温で３時間かきまぜた後、水（200ml）を加え、
エチルエーテル（100ml）で抽出し、水層を1N塩
酸で弱酸性にすると結晶が析出する。本品を取
し、乾燥すると３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−
３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエステ
ル1.2ｇが無色針状晶として得られる。 融点180−183℃ 元素分析値 C25H36N2O6 計算値：C65.20；H7.88；N6.08 実測値：C65.18；H7.83；N6.14 〔ａ〕D−122°（ｃ＝0.5メタノール中） 実施例 51 実施例50で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ
−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブチルエス
テル0.25ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、臭化ベンジル0.14ｇ，炭酸水素ナトリ
ウム0.7ｇとよう化カリウム0.05ｇを加えて６時
間室温でかきまぜる。反応液に水（100ml）を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を0.1N塩酸つ
づいて水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製すると、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）ベン
ジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロ
ピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−
酢酸tert−ブチルエステル0.25ｇが無色油状物と
して得られる。 IRνneat naxcm-1：3330（NH）、1740，1680（Ｃ＝Ｏ）
。 〔ａ〕D−155°（ｃ＝0.6メタノール中） マススペクトル（ｍ／ｅ）：550（M+） 実施例 52−53 実施例51と同様にして３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カル
ボキシ−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステルを表４に示すハロゲン化物と反応さ
せると、表４に示すベンゾオキサゼピン−５−酢
酸誘導体が得られる。
【表】
実施例 54
実施例49で得た３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル0.5ｇを5N塩化水素酢酸エチル溶液
10mlに溶解し、４時間室温で放置する。石油エー
テル200mlを加えてよくふりまぜた後、傾斜して
上澄液を除く。残留物に水50mlを加え酢酸エチル
100mlで３回抽出する。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られ
た飴状物にエチルエーテルを加えると３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸0.37ｇが無色結晶として得られ
る。 融点135−139℃ 〔ａ〕D−144°（ｃ＝0.3メタノール中） 本品を酢酸エチルと石油エーテルから再結晶す
ると実施例23で再結晶後に得られたと同一の３
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸が無色プリズム晶として得ら
れる。 実施例 55−57 実施例51−53で得たベンゾオキサゼピン−５−
酢酸tert−ブチルエステル誘導体を実施例54と同
様にして塩化水素で処理すると表５に示すベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸誘導体が得られる。
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾオキサゼピン−５−酢酸tert−ブ
チルエステル0.5ｇを5N塩化水素酢酸エチル溶液
10mlに溶解し、４時間室温で放置する。石油エー
テル200mlを加えてよくふりまぜた後、傾斜して
上澄液を除く。残留物に水50mlを加え酢酸エチル
100mlで３回抽出する。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られ
た飴状物にエチルエーテルを加えると３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼ
ピン−５−酢酸0.37ｇが無色結晶として得られ
る。 融点135−139℃ 〔ａ〕D−144°（ｃ＝0.3メタノール中） 本品を酢酸エチルと石油エーテルから再結晶す
ると実施例23で再結晶後に得られたと同一の３
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸が無色プリズム晶として得ら
れる。 実施例 55−57 実施例51−53で得たベンゾオキサゼピン−５−
酢酸tert−ブチルエステル誘導体を実施例54と同
様にして塩化水素で処理すると表５に示すベンゾ
オキサゼピン−５−酢酸誘導体が得られる。
Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology，20巻，1637頁，1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）基質
とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対する
本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml），1.25mMHHL100μに0.02〜0.5％ジ
メチルスルホキシド100mMホウ酸−塩酸緩衝液
（PH8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解した
本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照とし
て検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含
んだホウ酸−塩酸緩衝液をおいた。この溶液を37
℃で１時間加温した後、1N塩酸150μを加えて
反応を停止し、酢酸エチル0.8mlを加えて
11.500rpmで２分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、40℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に4.5mlの蒸留水を加えてよく混和し、これを
228nmの波長で比色定量した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表６に示す通
りであつた。
Pharmacology，20巻，1637頁，1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）基質
とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対する
本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml），1.25mMHHL100μに0.02〜0.5％ジ
メチルスルホキシド100mMホウ酸−塩酸緩衝液
（PH8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解した
本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照とし
て検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含
んだホウ酸−塩酸緩衝液をおいた。この溶液を37
℃で１時間加温した後、1N塩酸150μを加えて
反応を停止し、酢酸エチル0.8mlを加えて
11.500rpmで２分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、40℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に4.5mlの蒸留水を加えてよく混和し、これを
228nmの波長で比色定量した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表６に示す通
りであつた。
【表】
餌、水自由摂取下に飼育している体重250−350
ｇの雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するための股静脈にそ
れぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄，MPU−０，５−290−０−）を
用いて測定し、ポリグラフ（NEC−三栄，365型
または日本光電，RM−45型）で記録した後、ア
ンジオテンシンの300ng／Kg、ついでアンジオ
テンシンの100ng／Kgを股静脈内に注射してそ
の昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の10
mg／Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液として
経口投与し、投与20，60および120分後にアンジ
オテンシンおよびを繰帰し注射して昇圧反応
を追跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対
する抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシ
ン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正
した。 〔実験成績〕 本発明化合物に関する実験成績は表７に示す通
りであつた。
ｇの雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するための股静脈にそ
れぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄，MPU−０，５−290−０−）を
用いて測定し、ポリグラフ（NEC−三栄，365型
または日本光電，RM−45型）で記録した後、ア
ンジオテンシンの300ng／Kg、ついでアンジオ
テンシンの100ng／Kgを股静脈内に注射してそ
の昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の10
mg／Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液として
経口投与し、投与20，60および120分後にアンジ
オテンシンおよびを繰帰し注射して昇圧反応
を追跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対
する抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシ
ン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正
した。 〔実験成績〕 本発明化合物に関する実験成績は表７に示す通
りであつた。
餌、水自由摂取下に飼育している体重300−400
ｇの雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するための股静脈にそ
れぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄，MPU−０，５−290−０−）を
用いて測定し、ポリグラフ（NEC−三栄，365型
または日本光電，RM−45型）で記録した後、ア
ンジオテンシンの300ng／Kg、ついでアンジオ
テンシンの100ng／Kgを股静脈内に注射してそ
の昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の
300μg／Kgを生理食塩溶液として静脈内投与し、
投与５，10，30，60，90および120分後にアンジ
オテンシンおよびを繰返し注射して昇圧反応
を追跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対
する抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシ
ン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正
した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表８に示す通
りであつた。
ｇの雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用いた。
実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するための股静脈にそ
れぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計
（NEC−三栄，MPU−０，５−290−０−）を
用いて測定し、ポリグラフ（NEC−三栄，365型
または日本光電，RM−45型）で記録した後、ア
ンジオテンシンの300ng／Kg、ついでアンジオ
テンシンの100ng／Kgを股静脈内に注射してそ
の昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の
300μg／Kgを生理食塩溶液として静脈内投与し、
投与５，10，30，60，90および120分後にアンジ
オテンシンおよびを繰返し注射して昇圧反応
を追跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対
する抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシ
ン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正
した。 〔実験結果〕 本発明化合物に関する実験成績は表８に示す通
りであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 〔式中、R1およびR2はそれぞれの水素を示し、
R3は水素、低級アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい低級アルキルまたはフエニル低級
アルキルを示し、R4は水素、アミノ，低級アル
コキシカルボニルアミノ，フタルイミドあるいは
フエニル低級アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい複素脂環基で置換されていてもよい炭
素数１ないし16のアルキル、フエニル基が低級ア
ルキルで置換されていてもよいフエニル低級アル
キル、または炭素数３ないし８のシクロアルキル
部分を有するシクロアルキル低級アルキル基を示
し、Ｙはカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基が低級アルキルで置換されていても
よいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシル
基を示し、ｍは１または２を示す〕で表される化
合物またはその塩。 ２ R4がアミノアルキルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ R4がアミノで置換された炭素数２ないし９
のアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４ R4がアミノで置換された炭素数４ないし８
のアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ R4がアミノで置換された炭素数６ないし８
のアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ６ R4がアミノヘプチルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ７ 複素脂環基が少なくとも１個のＮ，Ｏまたは
Ｓを環構成原子として含む単環式または二環式の
複素脂環基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ８ 複素脂環基が１個のＮ，ＯまたはＳを環構成
原子として含む４ないし８員複素脂環基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ R4が複素脂環基で置換された炭素数２ない
し９のアルキルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０ R4が複素脂環基で置換された炭素数２な
いし６のアルキルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １１ 複素脂環基がピペリジル、オキサニルまた
はチアニルである特許請求の範囲第９項記載の化
合物。 １２ 複素脂環基がピペリジルである特許請求の
範囲第９項記載の化合物。 １３ 複素脂環基が４−ピペリジルである特許請
求の範囲第９項記載の化合物。 １４ R4が（４−ピペリジル）ブチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ Ｙがカルボキシルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １６ CnH2nがメチレンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １７ R4がシクロヘキシルエチルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １８ 式 【式】 〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素を示し、
R3は水素、低級アルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい低級アルキルまたはフエニル低級
アルキルを示し、R4は水素、アミノ，低級アル
コキシカルボニルアミノ，フタルイミドあるいは
フエニル低級アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい複素脂環基で置換されていてもよい炭
素数１ないし16のアルキル、フエニル基が低級ア
ルキルで置換されていてもよいフエニル低級アル
キル、または炭素数３ないし８のシクロアルキル
部分を有するシクロアルキル低級アルキル基を示
し、Ｙはカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フエニル低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基が低級アルキルで置換されていても
よいα−アミノ酸でアミド化されたカルボキシル
基を示し、ｍは１または２を示す〕で表される化
合物またはその塩を含有してなる高血圧予防・治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59168690A JPS6069073A (ja) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO83/00264 | 1983-08-12 | ||
| PCT/JP1983/000264 WO1985000810A1 (fr) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | Composes cycliques a 7 membres fusionnes et leur procede de preparation |
| WO84/00221 | 1984-04-27 | ||
| PCT/JP1984/000221 WO1985005104A1 (fr) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | Composes cycliques fusionnes a 7 membres et leur procede de preparation |
| WO84/00362 | 1984-07-13 | ||
| PCT/JP1984/000362 WO1986000617A1 (fr) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | Composes cycliques condenses a 7 membres et leur procede de preparation |
| JP59168690A JPS6069073A (ja) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6069073A JPS6069073A (ja) | 1985-04-19 |
| JPH0568468B2 true JPH0568468B2 (ja) | 1993-09-29 |
Family
ID=27304088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59168690A Granted JPS6069073A (ja) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4548932A (ja) |
| EP (1) | EP0135349B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6069073A (ja) |
| KR (1) | KR910007968B1 (ja) |
| AT (1) | ATE38383T1 (ja) |
| CA (1) | CA1247611A (ja) |
| DE (1) | DE3474959D1 (ja) |
| DK (1) | DK166881B1 (ja) |
| ES (3) | ES8700664A1 (ja) |
| FI (1) | FI82464C (ja) |
| GR (1) | GR80074B (ja) |
| HU (1) | HU195650B (ja) |
| IL (1) | IL72523A (ja) |
| NO (1) | NO163487C (ja) |
| NZ (1) | NZ209187A (ja) |
| PH (1) | PH21929A (ja) |
| SU (1) | SU1563593A3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022210320A1 (ja) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 株式会社マツモト交商 | 複合粉体およびこれを含有する化粧料 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| KR100856767B1 (ko) * | 1966-11-26 | 2009-06-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제 |
| IL74004A (en) * | 1984-03-24 | 1991-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| JPH0657707B2 (ja) * | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
| JPH07116224B2 (ja) * | 1987-12-29 | 1995-12-13 | 吉富製薬株式会社 | ベンゾラクタム化合物 |
| JPH0338583A (ja) * | 1989-07-04 | 1991-02-19 | Nippon Soda Co Ltd | １‐（４‐テトラヒドロピラニル）‐１‐ブテン‐３‐オンの製造方法 |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| RU2124503C1 (ru) | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| WO1994013651A1 (de) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Ciba-Geigy Ag | Benzazepinon-derivate |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
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