JPS5829779A - Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用なＮ−アミノアルキル−７、！
−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法に間する。］！に詳
細には本発明は一般式 （式中Ｘ、及びＸ、け夫々独立に水素１子、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、°または低級アルコキ
シ基であり、Ｒけアルキル基であり。

Ｒ及びＲ１け低級アルキル基であり、Ｘはアルキレン基
である）で示されるα−コー（置換フェニル）−３−ア
シルオキシ−！−（Ｎ、Ｎ−ノアル命ルアイノアルキル
）−一、　Ｊ−Ｊ）ヒドロ−ｌ。

Ｓ−ベンゾチアゼピン−４＜（ｊＨ）−オン誘導体（Ｎ
−アイノアルキルーｌｌ！−ベンゾチアゼピン誘導体と
略記）の製造法に関する。

上記Ｎ−アンノアルキルーｌ、ｊ−ペンソチアゼ♂ン霞
導体、就中α−−−（弘−メトキシ−フェニル）−３−
アセトキシ−ｔ−（−一ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−７，ｊ−ベンゾチアゼピン−亭（３Ｈ）
−オンは冠血管拡張剤或は向精神神経薬として有用な医
薬であることが知られている（特公昭第１Ｉ４−　ｊＨ
３りｌＳ　号参照のこと）。

従来一般丈（Ｉ）で示されるＮ−アミノ−アルキル−ｌ
、３−ベンゾチアゼピン誘導体、例えば−一（ターメト
キシフェニル）−３−アセチルオキシ−！−（コージメ
チルアンノエチル）−一、３−ジヒドロー／、ｊ−ベン
ゾチアゼピン−４１（ｊＨ）−オンは、コー（ターメト
キシフェニル）−３−アセチルオキシ−コツ３−ジヒド
ロ−７，Ｓ−ベンゾチアゼピン−！（！ｒＨ）−オンに
１水素化ナトリウムをジメチルスルホキシドと無水の条
件下にり０ｏｃＫ加熱して生成するノムシルノゾウムを
作用させ１次いで２−ジメチルアミノエチルクロリドを
作用させるととによ抄製造されていた（上記公告公報参
照のこと）。

しかしながら、上記の従来法は水素化ナトリウムとジメ
チルスルホキシドとの反応を用いる為、工業的規模では
安全に実施し離いという欠点を有していた。ｔた目的化
合物の収率も約１３憾という低重ものであった。

本発明者等はコー（ダーメトキシフェニル）−３−アセ
チルオキシ−５−（コージメチルアξノエチル）−コ、
３−ジヒドロー７．！−ベンゾチアゼピン−＋（５Ｈ）
−オンの如きＮ−アミノアル中ルー／、！−ベンゾチア
ゼピン誘導体を工業的規模でしかも安全かつ高収率で製
造し得る方法を見出し本発明を完成するに至った。

即ち本発明は （式中ＸＩ　及びＸ２け夫々独立に水素原子、ハロダン
原子、ニド關基、低級アルキル基壇なは低級アルコキシ
基であり、Ｒけアルキル基である）で示されるα−−−
アシルオキシー３−（置換７エ二ルｉ、？−（コーア？
ノーフェニルチオ）−テロピオン酸鰐導体を、 一般式 （式中Ｘ、けハロダン原子であり、Ａ−はハロダンイオ
ン、四フッ化ホウ素イオン、）９ラドルエンスルホン酸
イオン、メチル硫酸イオン、または過塩素酸イオンであ
ね、２け低級アルキル基である）で示されるｌ−置換−
コーハロビリジニウム塩と第三級アミノとの存在下に反
応させて 一般式 （式中Ｘ１　、Ｘ、及びＲは前記の通りである）で示さ
れるα−コ〜（置換フェニル）−３−アシルオキシーコ
、３−ジヒドロ−７，！−ペンソチアゼビンーダ（３Ｈ
）−オン誘導体を得、ついでｆＢ＋　　これ（相間移動
触媒及び塩基の存在下に一般式 （式中Ｘはハロダン原子であり、Ｙはアルキレン基であ
り、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基である）で示される
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルハライドを作用させ
ることを特徴とする、一般式 （式中Ｘ、　　、　Ｘ、　　、　Ｒ、Ｒ，、Ｒ，及びＹ
は前記の通りである）で示されるα−−−（置換フェニ
ル）−３−アシルオキシ−ｊ−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルア
ンノアルキル）−２，３−ジヒドロ−／。

Ｓ−ベンゾチアゼピン−４（（ｊＨ）−オン誘導体の製
造法に関する。

本発明に於いて、上記工程（Ａｌで使用される式■のα
−アシルオキシ−、？−（［０フエニル）−３−（−一
アずノーフェニルチオ）−ゾロピオン酸鰐導体は、例え
ば次のよう和して製造し得る。

一般式 ｃ式中Ｘ１　及びＸ、け前記の通りである）で示される
α−」−ヒドロキシ−３−（置換フェニル）−Ｊ−（Ｊ
−二トローフェニルチオ）−フロピオン酸誘導体（以下
プロピオン酸誘導体と略記）をアシル化して、 一般式 （式中Ｘ、、Ｘ、及びＲは前記の通ねである）で示され
る。α−−−アシルオキシー３−（置換７エ二ル）　−
３−（２−ニトロ−フェニルチオ）−テロピオン酸誘導
体（以下ニトロプロピオン酸誘導体と略記）を得、つい
でこれを還元する。

上記プロピオン酸誘導体（ＶＩ）としては、例えば、α
−ココ−ヒドロキシ−３−フェニル３−（コ一二トロ−
フェニルチオ）−プロピオン酸、　　α−コーヒドロキ
シーｊ−（４’−メトキシ−フェニル）−Ｊ−（−一ニ
トローダークロルーフェニルチオ）−プロピオン酸、　
α−ココ−ヒドロキシ−３−参−メトキシ−フェニル）
−，７−（コーニトローフェニルチオ）−プロピオン酸
等が使用し得る。

その他に、Ｘｌ　　及びＸ、が夫々フッ素、塩素。

臭素、薯り素等のハロｒｙＩＩｉ子、二）口基、メチル
基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、メトキ
シ基、ニド中シ基等の低級アルコキシ基、テトツヒドロ
♂ラニルオキシ基等の基であるプロピオン酸誘導体も使
用し得る。これらの誘導体（Ｖｌ）は特公昭亭９−３６
２−１　号公報及び特公昭Ｘ　３−　／１１０３１！；
　　号公報に記載された方法に準じて製造し得る。

上記のアシル化剤としては、酢酸、プロピオン酸、醋酸
等の脂肪族カルビン酸、及びこれらの酸水物、酸ハ２イ
Ｙ等が使用し得る。

上記プロピオン酸誘導体と了シル化剤との反応は、アシ
ル化剤が脂肪族カルがン酸の場合は／　ＩＪリン酸、無
水リン酸、濃硫酸、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルがジ
イミド郷の脱水剤の存在下に行なわれ、アシル化剤が酸
水物、酸ハライド等の場合には有機溶媒中でピリジン、
イ之ダゾール、炭酸アルカリ、苛性アルカリ等の塩基の
存在下に行われる。

上記のニトロプロピオン酸誘導体（■）のアミノ化は通
常ニトロ基の還元に使用される還元剤、例えば硫化金属
、多硫化金属、亜鉛、鉄、錫等の金属と鉱酸類を用いる
方法、パラジウム炭を触媒とする接触還元法等により行
うことができる。

本発明に於いてアミノプロピオン酸誘導体（ＩＩ）の分
子内閉環反応は、ｌ−置換−コーノ〜ロピリジニウム塩
と第三級アはンとの存在下に有機溶媒中で室温または必
要により約１１０−３；０ｏｃＫ加温して緩和な反応条
件下で行われる（工程Ａ）０反応時間は使用するアイノ
デロピオン酸誘導体、第三級アミン等の種類等に１より
異なるが、約／−／Ｑ時間であることが好ましい。

上記のｌ−置換−コーハロピリゾニウム塩としては、例
えば／−メチルーコークロロピリジニウムヨージド、　
！−メチルーコープロモビリシニウムメチルサルフエー
ト、　ｌ−メチルーコークロローヒリジニウ五ノｌ）ル
エンスルホナート。

ｌ−エチル−コープ四ムービリジニウムテトラフｏａｔ
）ｒレート等が使用し得る。これらはプレチン・オツ・
デ・ケ建カル・ソサイエテイ・オブ・シャツｑ７第３０
壱／１６３頁（ｌデクを年）に記載の方法で製造するこ
とができる。

上記のｌ−置換−コーハロピリゾニウム壇は、アイノブ
ローピオン酸誘導体（［Ｉ）に対し約／、０〜へ−〇モ
ル比で使用される。

第三級アミノとしては例えばトリエチルアミノ、トリー
難−ブチルア２ン、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルシクロヘキシ
ルアイン、／、！−ジアゾビシクロ〔コ、コ、コ〕オク
タン、　　／、！ｆ−ジアデピシクＨＣ３，３，０〕−
！ｔ−ノネン、　ｌ、ｇ−ジアザビシクロＣ！、’１．
０Ｊ−７−ウンデセン等が使用し得る。

ｂ記第三級アミンは、アミノプロピオン酸誘導体（ＩＩ
）　Ｋ対し約コ、Ｏ−コ、：１の当量で使用される。

反応溶媒としては例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアンド
、　　Ｎ、Ｎ−ノメチルア七トアンド、Ｎ−メチルピロ
リドン、　テトラヒドロフラン、／ｌココ−メトキシエ
タン、　ジオキサン、　アセトニトリル、　ベンゼン、
　塩化メチレン、クロロホルム等が使用し得る。

上記溶媒の使用量は特に制限はないが、アミノプロピオ
ン酸誘導体に対し約１０−１００倍容の量であることが
好ましい。

本発明に於いて、上記のようにして得られたｌ。

Ｓ−ベンゾチアゼピン誘導体（ＩＶ）を相関移動触媒と
塩基の存在下に一般式（Ｖ）で示されるＮ、Ｎ−ジアル
キルアミノアルキルハライドと有機溶媒中で反応させる
ことによりＮ−アミノアルキル−／。

５−−ｔンゾチアゼピン鰐導体（Ｉ）を製造することが
できる（工程Ｂ）、この反応は通常室温乃至約５ｏｏｃ
で約７０〜３０時間行われる。

相関移動触媒としては例えばヨウ化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム、夷化テトラーｎ−ブチルアンモニウム及
びヨウ化トリメチルフェニルアンモニウムの如きＩＩダ
級アンモニウム塩、ま九は７ｇ−クラウン−６、／コー
ク２ウンーダ。

ｌｓ−クラウン−５，ジペンゾ−／１−クラウン−６、
ジシクロへキサノー７ｇ−クラウン−６等のクラウンエ
ーテル類が使用し得る。

上記触媒の使用量は、通常の触媒量例えばｌ。

３−ベンゾチアゼピン誘導体（ｒＶ）　Ｋ対し約ｏ、ｏ
ｉ〜／のモル比で充分である。

塩基としては粉砕し九本酸化す）　ＩＪりム、　水酸化
カリウム、　水酸化リチウム、　水素化すＦリウム等が
使用される。この塩基け／、！−ベンゾチアーに＃♂ン
誘導体（ＩＶ）　Ｋ対し約７〜２０モル比で使用される
。

上記の一般式（Ｖ）のＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキ
ルハライドとしては、例えば！−ジメチルアＺノエチル
クロリド、　β−ジエチルアミノエチルクロリド、　Ｉ
−ジメチルアミノプロピルクロリド、　　ｌ−ジメチル
アミノプロピルクロリド等が使用し得る。

上記のＮ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルハライドは、
１．３−ぺｙジチア−ｖ１ｆン誘導体（ＴＶ）　Ｋ対し
約ｌ〜コのモル比で使用される。

反応溶媒としてはベンゼン、　ジクロルメタン、四塩化
炭素、　アセトニトリル、　テトラヒドロフラン等が使
用し得る。この溶媒の使用量は特に制御ａがないが、ｌ
、！−ベンゾチアゼピン誘導体（［Ｖ）に対し約／　０
−ｊ　Ｏ倍容の量であることが好ましい。

次に９７１施例をあげて本発明を更に具体的に説明する
。

参考例 α−ココ−ヒドロキシ−３−ダーメト今シー７エ二ル）
−Ｊ−（コーニトローフェニルチオ）−プロピオン暖り
、ｔ、ｏｐをピリジン！θＩＩＪＫ溶解し、水冷下に酢
酸クロリドｉ、ｔ　ｏ　ｙを滴下した。冷蔵庫に／夜放
置後氷水中にあけ希塩酸で中和した。

酢酸エチルエステルを用いて抽出し、酢酸エチルエステ
ル層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥し虎後、！慢Ｐｄ
−ＣＩＩＮを加えて接触還元を行った。

反応終了後濾過して溶媒を留去しα−ココ−アセチルオ
キシ−３−ダーメ）中シーフェニル）−３−（コーアミ
ノー７エエルチオ）−プロピオン酸１、．２９　ｍｌを
得九。

１１０３６１（＋） ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、−７Ｍ８）δ：コ、／（ｓ、ＪＨ）
、　Ｊ、７（ａ、ｊＨ）Ｌｊ（ｄ、／ＨＪ−ダＨｓ　）
　ｔ　　！ｒ　−４’（ｄ　、／Ｈ，ＪＱＨｚ　）　−
６、弘〜り、！（ｍ、／／Ｈ） ！Ｒν””’　ｃｍ−”：　３社０．３３１０．ム００
．　／惇ＯａＸ 実施例１ α−−−ア噌チルオキシーｊ−（＄−メトキシ−フェニ
ル）−Ｊ−（ｊ−アミノ−フェニルチオ）−ｆローオン
酸Ｏ，コ００１及びト呼・−ｎ−プチルアミン０．３ツ
ク−をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアンド１０ＩＩｊＫ溶解
しこの中へ７−メチルーコークロロービリゾニウムヨー
ジド、Ｑ、／り０２、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＳ
ｄの溶液を室＠にでコ時間で滴下した後、さらに３時間
反応させた０反応液を冷水中に加えてクロロホルムを用
いて抽出し、クロロホルム溶液を１４＃１酸ついで水を
用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留
去した。得られた残分にエタノールを加えてα−コー（
弘−メトキシ−フェニル）−３−アセチルオキシーコ、
３−ジヒドロ−／、５−ベンゾチアゼピン−１（ｊＨ）
−オンの結晶０．／ＩｆざＩを得た。

これをエタノールから再結晶してｍｐコＯコ〜コｏｔｉ
ｏｃの結晶を得た。

亀／・３ＩＩ３　（Ｍ＋） 分析値　Ｃ１，Ｈｌ、０４ＮＳ　（３ダ３．ダｌ）計算
値　Ｃ６コ、ゾロ　Ｈ亭、９９　Ｎダ、Ｏｔ　　Ｓデ、
３ダ実験値　Ｃｂ３．０弘　Ｈ３；’、０コ　Ｎダ、Ｑ
７８９滓ｌ実施例コ α−−−（参−メトキシ−フェニル）−３−アセチルオ
キシーコ、３−ジヒドロ−／、ｆ−ベンゾチアゼピン−
弘（５Ｍ）−オン％コｏｏ＊ｙ、水酸化カリウムｙ’ｙ
、ｓｑ、及び／１−クラウン−養、２０Ｍ１９をアセト
ニトリルｊｄＫ加えついでコーゾメチルアミノエチルク
ロリドｌコｊｌｌｌＦ、ベンゼン−トルエン／対ｌの１
合溶媒コｄの溶液を１時間で滴下し虎。

室温で！を時間攪拌した後氷水中和投入しクロロホルム
を用いて抽出し九、クロロホルム層を水洗し、乾燥した
後クロロホルムを留去した。得られた残渣にエーテル及
び１０憾壇酸を加えＩＱチ塩酸に可溶分を炭酸ンーダで
アルカリ性とした後再びエーテルを用いて抽出しエーテ
ルを留去して得られ九残渣にイソプロピルエーテルを加
えて析出する結晶をＰ取した。

α−−−（グーメト中シーフェニル）−３−アセチルオ
キシ−！−（−一ゾメチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，！−ベンゾチアゼピンー４Ｉ（６Ｂ）−オ
ンの結晶／／ＩＩ：、２■を得た。これをイソプロピル
エーテルより再結晶してｅｎｐ／３ダ〜１３ｂｏｃｔｒ
＞結晶を得＆ｅ　！！Ｌ／＠　＋ｚ帽ｕ＋）分析値　Ｃ
，ｆｆ１Ｈ□０４Ｎ、８　（弘／弘、３コ）計算値　　
Ｃ６３，り！；Ｈ＆、３コ　Ｎ４．７１．Ｓ　　り、７
３実験値　Ｃｂ３．’Ｉｇ　　Ｈ＆、３！ｆ　　Ｎ　ｉ
り／Ｓ７．に０手　　続　　補　　正　　書 昭和　　　　年　　　　　月　　　　　１１１、事件の
表示　昭゛和ｊ６　　年特許飄第　／、２１３３３　号
３、補正なする者 事件との関係　　出願人 ニホンイヤクヒンフウギ１つ 名称　　　日本医薬品工業株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 ６゜ （１）明細書の特許請求の範囲を別紙のとおシ訂正する
。

（２）同書第５頁下から７行、第ざ負２行、及び絽／、
２Ｍ／μ行の１ニトロ基、′を削除する。

（３）筒書第７０負下から３行の１α−アシルオキ／−
６を「α−ノーアシルオキシ−」に訂正する。

特１１！ＦｔｌＩ！求の範囲 一般式 （式中Ｘよ及び×２は夫々独立に水素原子、ハロダン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であシ、Ｒ
はアルキル基である）で示されるα−コーアシルオ中フ
シ−３−［換フェニル）−ｊ−（，２−アミノ−フェニ
ルチオ）−ゾロピオン酸誘導体を。

一般式 （式中ｘ３　　はハｏ　）ｆ　７原子てあシ、＾−はハ
ロｒンイオン、四フッ化ホウ素イオン、パラトルエンス
ルホン酸イオン、メチル硫酸イオン％または過塩素酸イ
オンであり、２は低級アルキル基である）で示される／
−置換−２−ハロピリジニウム塩と第三級アミノとの存
在下に反応させて 一般式 （式中×よ、ｘ２及びＲは前記の通りである）で示すレ
ルα−λ−ＣＭ換フェニル）　−３−７フルオΦシー２
．３−ノヒドロー／Ｉｊ−ベンゾチアゼピン　１ｌｔＣ
ｊＨ）−オン誘導体を得、ついでこれに相関移動触媒及
び塩基の存在下に 一般式 （式中ＸＦｉハロｒン原子であり、Ｙはアルキレン基で
あシ、Ｒ及びＲＦｉ低級アルキル基である）ｌ　　　　
　　　　２ で示されるＮ、Ｎ−ゾアルキルアミノアルヤルハライド
を作用させることを特徴とする。

一般式 （式中Ｘ、　ａ　Ｘ２＋　Ｒ＃　Ｒ，ｔ　Ｒ２及びＹは
前記の通りである）で示されるα−２−（置換フェニル
）−３−アシルオキタ−３；−（Ｎ　、　Ｎ−ゾアルキ
ルア（ノアルキル）−λ、３−ジヒドロ−／、ｊ−ペ／
ゾチアゼピン−４ｔ（ｊＨ）−オン誘導体の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ｃ式中ｘ１　　及びＸ、は夫々独立に水素原子、ハロダ
   ン原子、ニドａ基、低級アルキル基壇たけ低級アルコキ
   ク基てあり、Ｒはアルキル基である）で示されるα−コ
   コ−アシルオキシ−３−置換フェニル）−ｊ−（コーア
   ミノーフェニルチオ）−テロピオン酸誘導体を、 一般式 （式中Ｘ、はハロ）ｆ　７　［子であり、Ａ−はハロｒ
   ンイオン、四フッ化ホウ素イオン、）譬ラドルエンスル
   ホン酸イオン、メチル硫酸イオン、または過塩素酸イオ
   ンであり、２は低級アルキル基である）で示されるｌ−
   置換−２−ハローリジニウム塩と第三級アンンとの存在
   下に反応させて 一般式 （式中Ｘ１　、Ｘ！及びＲは前記の通りである）で示さ
   れるα−コー（ｆ換フェニル）−３−アシルオキシ−コ
   ツ３−ジヒドロ−／、Ｊ−ペンゾチアゼピンーダ（ｊＨ
   ）−オン誘導体を得、ついでこれに相間移動触媒及び塩
   基の存在下に 一般式 （式中ＸけハロＪｆ７原子であり、ＹＦｉアルキレン基
   であり、Ｒ１及びＲ２け低級アルキル基である）で示さ
   れるＮ、Ｎ−シアル中ルアミノアルキルハライドを作用
   させることを特徴とする、一般式 （式中Ｘ、　　、　Ｘ、　　、　Ｒ、Ｒ，、Ｒ，及びＹ
   け前駅の通りである）で示されるα−−−（置換７エ二
   ル）−３−アシルオキシ−、！−（Ｎ、Ｎ−ジアルキル
   ア建ノアルキル）−２，，７−シヒドローｌ。 ！−ベンゾチアゼピンー亭（ｊＨ）−オン誘導体の製造
   法。