JPH0569103B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 下記一般式を有する化合物。 【式】 （式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ水素、炭素
原子１〜４個を有するアシル基からなる群から選
ばれ、R₄およびR₅はおのおの水素原子を表わす
かあるいは互いに結合して炭素と炭素の二重結合
を形成する。） ２ R₁、R₂およびR₃が水素原子であり、R₄およ
びR₅が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ 結晶形である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 ４ R₁、R₂およびR₃が水素原子であり、R₄およ
びR₅が互に結合した炭素と炭素の二重結合を表
わすものである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 結晶形である特許請求の範囲第４項記載の化
合物。 ６ △22結合がＥ配置である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。 ７ △22結合がＺ配置である特許請求の範囲第４
項記載の化合物。 技術分野 この発明は新規なビタミンＤ誘導体に関する。 より詳しくは、この発明は24−ホモビタミン類
に関する。 さらにより詳しくは、この発明はヒドロキシル
化された24−ホモビタミン類に関する。 ビタミンＤは動物および人間のカルシウムおよ
びリンの代謝を規制することが知られており、ビ
タミンＤの生物学的効力はその生体内でのヒドロ
キシル化誘導体への代謝転換に依存することが今
や定説となつている。すなわち、ビタミンD₃は
生体内において肝臓でヒドロキシル化されて25−
ヒドロキシビタミンD₃となり、次いて腎臓で1α，
25−ジヒドロキシビタミンD₃に転化される。現
在ビタミンＤの循環ホルモン形であると認められ
ているのは後者の化合物である。 この形のビタミンＤは、腸内でのカルシウムと
リンの輸送および骨の流動化（mobilization）と
ミネラル化を促進するという生物学的活性のゆえ
に、種々の骨の病気の治療用に著しく適した重要
な医薬製品である。 背景技術 ビタミンＤ誘導体およびその調製および用途は
特許およびその他の文献について数多く述べられ
ている。例えば、米国特許3565924号では25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール、米国特許
3697559号では１，25−ジヒドロキシコレカルシ
フエロール、米国特許3741996号では1α−ヒドロ
キシコレカルシフエロール、米国特許3786062号
では22−デヒドロ−25−ヒドロキシコレカルシフ
エロール、米国特許3880894号では１，25−ジヒ
ドロキシエルゴカルシフエロール、米国特許
4201881号では24，24−ジフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール、米国特許
4196133号では24，24−ジフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロールそれぞれについ
て教示している。 発明の開示 ここに卓越したビタミンＤ様の活性を示し、そ
のゆえに、ビタミンD₃ならびにその種々の誘導
体の代替として既知の用途、例えば、副甲状腺機
能低下症、骨ジストロフイー、骨軟化症、骨粗し
よう症などカルシウムおよびリンの不均衡を表わ
す種々の病状の治療用にただちに使用できる新規
なビタミンD₃誘導体が見いだされた。 これらの誘導体は24−ホモビタミンであり、詳
しくは1α，25−ジヒドロキシ−22E（またはＺ）−
デヒドロ−24−ホモビタミンD₃および1α，25−
ジヒドロキシ−24−ホモビタミンD₃である。 本発明の化合物は次の化学式で表わすのが好適
である。 【式】 式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ水素、炭素
原子１〜約４個を有するアシル基、およびベンゾ
イル基からなる群から選ばれ、R₄およびR₅はお
のおの水素原子を表わすかあるいは互いに結合し
て炭素原子と炭素原子の二重結合を形成する。 発明を実施するための最良の態様 本発明の化合物は下記の図式に示した工程およ
び工程説明に従つて調製することができる。工程
の図式および詳細な説明の中において同じ番号は
同じ化合物を示している。 【化】 【化】 【化】 【化】 本発明の工程に従つて、ビスノルコレン酸アセ
テート（ａ）を水素化アルミニウムリチウムを用
いて還元し、次いでジクロロジシアノベンゾキノ
ンを用いて酸化して１，４，６−トリエン−３−
オン（ｂ）を収率47％で生成させた。ｂの22−
THP−エーテルをアルカリ性過酸化水素により
処理して1α，2α−エポキシド（１）を収率41％
で得た。（１）を流体アンモニウム−テトラヒド
ロフラン中−78°でリチウムと塩化アンモニウム
を用いて還元し、次いでクロロメチルメチルエー
テルを用いて処理し、ジメチオキシメチルエーテ
ル（２）を収率38％で得た。THP基を除去した
後、スウエーン（Swern）酸化によりアルデヒド
（４）を収率81％で得た。これを臭化ビニルマグ
ネシウムと反応させてアリルアルコール（５）を
収率94％で得た。このアルコールを還流キシレン
中でオルト酢酸トリエチルおよび触媒量のプロピ
オン酸とともに加熱し、エステル（６）を収率93
％で生成させた。次にエステル（６）を臭化メチ
ルマグネシウムと反応させてアルコール（７）を
収率93％で得た。MOMを除去後、アセチル化に
より（22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒド
ロキシ−25−ホモ−コレスタ−５，22−ジエン
（９）を収率73％で得た。 （９）をＮ−ブロモスクシンイミドによりアル
カリ臭素化の後、テトラ−ｎ−臭化ブチルアンモ
ニウム、次いでテトラ−ｎ−フツ化ブチルアンモ
ニウムによりそれぞれ処理し、５，７，22−トリ
エン（10）を主生成物として収率24％で得た。
５，７−ジエン（10）をベンゼン−エタノール液
中で５分間中圧水銀ランプで照射し、次いで１時
間還流処理した後、加水分解により（22E）−1α，
25−ジヒドロキシ−22−デヒドロ−24−ホモビタ
ミンD₃（11）を収率22％で得た。 ５，22−ジエン（９）を選択的に水素添加して
５−エン（12）を収率92％で得た。この化合物を
上述したように５，７−ジエン（13）を経て1α，
25−ジヒドロキシ−25−ホモビタミンD₃（14）に
変えた（通算収率12％）。 工程の詳細な説明 以下に述べる本発明の工程の詳細な説明におい
て融点は熱ステージ顕微鏡を用いて測定したもの
を未補正で示す。¹H−NMRのスペクトルは特記
しない限り日立Ｒ−24A（60MHz）により、
CDCl₃中でMe₄Siを内標準として測定した。質量
スペクトルは島津QP−1000質量分析計により
70eVで得た。UVスペクトルは島津UV−200ダ
ブルビーム分光光度計によりエタノール溶液中で
求めた。カラムクロマトグラフイーはシリカゲル
（Ｅ・メルク・キーゼルゲル60、70−120メツシ
ユ）を使用して行つた。分取薄層クロマトグラフ
イーはシリカゲル（Ｅ・メルク・キーゼルゲル
60F₂₅₄、厚さ0.25mm）をプレコートした板の上で
行つた。通常の仕上げとは水による希釈、かつこ
内に示した有機溶媒による抽出、抽出物の中性に
なるまでの洗浄、無水硫酸マグネシウム上での乾
燥、ろ過、および減圧下での溶媒の除去を意味す
る。下記の略語を使用した。THP−テトラヒド
ロピラニル、THF−テトラヒドロフラン、エー
テル−ジエチルエーテル、MeOH−メチルアル
コール、MOM−メトキシメチル。温度は℃であ
る。 22−ヒドロキシ−23，24−ジノルコラ−１，
４，６−トリエン−３−オン（ｂ） 3β−アセトキシジノルコレン酸（ａ）（7.0ｇ、
18.04ミリモル）のTHF（20ml）溶液へ水素化ア
ルミニウムリチウム（3.0ｇ、78.95ミリモル）を
添加した。この混合物を60℃で14時間撹拌した。
この反応混合物へ水と酢酸エチルを注意しながら
添加した。ろ過および溶媒の除去により残留物
（5.2ｇ）を得た。それをジオキサン（140ml）中
でジクロロジシアノベンキノン（11.7ｇ、51.54
ミリモル）を用いて還流下で14時間処理した。室
温まで冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を残留
物が得られるまで蒸発させ、残留物をアルミナカ
ラム（200ｇ）にかけた。ジクロロメタンを用い
る溶離によりトリエンオン（ｂ）（2.8ｇ、47％）
を得た。融点156−157° （エーテル）、UV^EtOH _naxｎｍ（ε）：299（13000）、
252（9200）、224（12000）¹H−NMR（CDCl₃）δ：
0.80（3H、ｓ、18−H₃）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、21−H₃）、1.21（3H、ｓ、19−H₃）、3.10−
3.80（3H、ｍ、22−H₂およびOH）、5.90−6.40
（4H、ｍ、２−Ｈ、４−Ｈ、６−Ｈ、および７−
Ｈ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、１−Ｈ）、MS
ｍ／ｚ：326（M⁺）、311、308、293、267、112。 1α，2α−エポキシ−22−テトフヒドロピラニ
ルオキシ−23，24−ジノルコラ−４，６−ジエン
−３−オン（１） ジクロロメタン（50ml）中のアルコール（ｂ）
（2.7ｇ、8.28ミリモル）をジヒドロピラン（1.5
ml、16.42ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（50mg）を用い室温で１時間処理した。通常
の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗生成物を
得た。この生成物のMeOH（70ml）溶液へ30％
H₂O₂（4.8ml）および10％NaOH／MeOH（0.74
ml）を添加し、その混合物を室温で14時間撹拌し
た。通常の仕上げ（抽出は酢酸エチル）により粗
生成物を得て、それをシリカゲル（50ｇ）のカラ
ムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル（100：１）
を用いる溶離によりエポキシド（１）（1.45ｇ、
41％）を得た。融点113−115°（ヘキサン）
UVλ^EtOH _naxnm（ε）：290（22000）、¹H−NMR
（CDCl₃）δ：0.80（3H、ｓ、18−H₃）、1.07（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、Hz、21−H₃）、1.18（3H、ｓ、19
−H₃）3.38（1H、dd、Ｊ＝４および1.5Hz、１−
Ｈ）、3.55（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、２−Ｈ）、3.30−
4.10（4H、ｍ、22−H₂およびTHP）、4.50（1H、
ｍ、THP）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、４−Ｈ）、
6.02（2H、ｓ、６−Ｈ）および７−Ｈ）、MSｍ／
ｚ：342（M⁺−DHP）、324（M⁺−THPOH）、
309、283、85。 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−テトラヒドロピラニルエ
ーテル(2) リチウム（5.00ｇ）を−78°、アルゴン雰囲気
下で少量ずつ液体アンモニウム（200ml）中へ30
分かけて添加した。−78°で１時間撹拌後、ドライ
THF（150ml）中の1α，2α−エポキシ−22−テト
ラヒドロピラニル−オキシ−23，24−ジノルコラ
−４，６−ジエン−３−オン(1)（2.00ｇ、4.69ミ
リモル）を−78°で30分かけて滴下しながら添加
し、この混合物を−78°で１時間撹拌した。この
反応混合物へ無水NH₄Cl（60ｇ）を−78°で少量ず
つ１時間かけて添加した。1.5時間後、冷却バス
を取外し、大部分のアンモニウムをアルゴンの泡
立ちにより除去した。通常の仕上げ（溶媒として
エーテルを使用）により粗生成物を得た。それを
ジオキサン（20ml）中で45°においてクロロ−メ
チルメチルエーテル（2.0ml、26.34ミリモル）と
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン（4.6ml、
24.93ミリモル）により24時間処理した。通常の
仕上げ（酢酸エチル）により粗生成物を得て、そ
れをシリカゲル（40ｇ）カラムにかけた。ヘキサ
ン−酢酸エチル（５：１）を用いる溶離によりジ
メトキシメチルエーテル（２）（922mg、38％）を
油として得た。¹H−NMRδ0.70（3H、ｓ、８−
H₃）、1.02（3H、ｓ、19−H₃）、1.04（3H、ｄ、Ｊ
＝６Hz、21−H₃）、3.34（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）
3.37（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、4.63（2H、ABq、Ｊ
＝７Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、
4.64（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、および5.50
（1H、ｍ、６−Ｈ）。 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−オール(3) THF（８ml）とMeOH（８ml）中のTHPエーテ
ル（２）（922mg、1.77ミリモル）を室温において
2MのHCl（１ml）で２時間処理した。通常の仕上
げ（酢酸エチル）により粗生成物を得て、それを
シリカゲル（40ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）を用いる溶離によりアル
コール（３）（678mg、88％）を無定形の固形物と
して得た。 ¹H−NMRδ0.70（3H、ｓ、18−H₃）、1.02（3H、
ｓ、19−H₃）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、21−
H₃）、3.34（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、3.38（3H、ｓ、
−Ｏ−CH₃）、4.65（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB
＝11Hz、1α−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、4.66（2H、ｓ、
3β−Ｏ−CH₂−Ｏ−）5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）。 1α，3β−ジメトキシメトキシ−23，24−ジノ
ルコル−５−エン−22−アール(4) 塩化オキサリル（0.27ml、3.09ミリモル）のジ
クロロメタン（８ml）溶液へジメチルスルホキシ
ド（0.44ml、6.21ミリモル）を−78℃、アルゴン
気下で添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し
た。その溶液ヘジクロロメタン（５ml）中のアル
コール（３）（660mg、1.51ミリモル）を−78℃で
添加した。混合物を−78℃、アルゴン下で５分間
撹拌し、室温まで加温した。通常の仕上げ（エー
テル）により粗生成物を得て、それをシリカゲル
（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−酢酸エチ
ル（４：１）を用いる溶離によりアルデヒド
（４）（607mg、92％）を結晶として得た。融点71
〜72℃（ヘキサン）、¹H−NMRδ0.74（3H、ｓ、
18−H₃）、1.04（3H、ｓ、19−H₃）、1.12（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H₃）、3.35（3H、ｓ、−Ｏ−
CH₃）、3.39（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、3.7（1H、ｍ、
1β−Ｈ）、4.65（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB＝11
Hz、1α−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、4.66（2H、ｓ、3β−
Ｏ−CH−Ｏ−）、5.52（1H、ｍ、６−Ｈ）、およ
び9.61（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、−CHO）、元素分析
C₂₆H₄₂O₅として計算値：Ｃ、71：85；Ｈ、9.74.
測定結果：Ｃ、71.71；Ｈ、9.68。 1α，3β−ジメトキシメトキシコラ−５，23−
ジエン−22−オール(5) THF（３ml）中のマグネシウム（70mg、2.92ミ
リモル）の臭化ビニルのTHF（0.42ml、2.98ミリ
モル）50％溶液を添加した。その結果のグリニヤ
ール試薬へTHF（６ml）中のアルデヒド（４）
（595mg、1.37ミリモル）を室温において添加し
た。その混合物を室温で１時間撹拌した。通常仕
上げ（エーテル）により粗生成物を得て、それを
シリカゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を用いる溶離によりアリ
リツクアルコール（５）（595mg、94％）を無定形
の固体として得た。¹H−NMRδ：0.70（3H、ｓ、
18−H₃）、1.02（3H、ｓ、19−H₃）、3.35（3H、
ｓ、−Ｏ−CH₃）、3.38（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、
3.69（1H、ｍ、1β＝Ｈ）、4.20（1H、ｍ、22−Ｈ）、
4.64（2H、ABq、Ｊ＝７Hz、ΔAB−11Hz1α−Ｏ
−CH₂−Ｏ−）、4.65（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH₂−
Ｏ−）、5.52（1H、ｍ、６−Ｈ）、4.90−6.0（3H、
ｍ、23−Ｈおよび24−H₂） （22E）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−27−
ノルコレスタ−５，22−ジエン−26−オイツク酸
エチルエステル(6) アリリツクアルコール（５）（550mg／1.28ミリ
モルのオルト酢酸トリエチル（10ml、5.46ミリモ
ル）、プロピオン酸（４滴）、およびキシレン（８
ml）の溶液をアルゴン気下で２時間還流処理し
た。減圧下での溶媒除去により残留物を得て、こ
れをシリカゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）を用いる溶離により
エステル（６）（630mg、93％）を油として得た。
¹H−NHRδ：0.68（3H、ｓ、18−H₃）、0.97（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H₃）、1.03（3H、ｓ、19−
H₃）、1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz−CO₂CH₂CＨ ₃）、
3.35（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、3.39（3H、ｓ、−Ｏ−
CH₃）、3.70（1H、ｍ、1β−Ｈ）、4.11（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz、−CO₂CＨ ₂CH₃）、4.64（2H、ABq、Ｊ
＝７Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、
4.65（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、5.29（2H、
ｍ、22−Ｈおよび23−Ｈ）、5.52（1H、ｍ、６−
Ｈ）。 もし必要なら、22E立体異性体、化合物（６）
はヨウ素処理により容易に22Z立体異性体に変換
することができる。すなわち、エーテル中の化合
物（６）を（６）の量に対し触媒量のヨウ素（２
％）を用い拡散日光下で１時間処理するトランス
形からシス形への異性化反応を生成物をHPLC
（ゾルバツクス−シルカラム4.6×25cm６％２−プ
ロパノール／ヘキサン）により精製すれば22Z立
体異性体が得られる。 （22E）−1α，3β−ジメトキシメトキシ−24−
ホモ−コレスタ−５，22−ジエン−25−オール(7) エステル（６）（605mg、1.14ミリモル）の
THF（６ml）溶液へ臭化メチルマグネシウムの
THF（4.5ml、4.5ミリモル）1M溶液を室温におい
て添加した。混合物は室温で１時間撹拌した。通
常の仕上げにより粗生成物を得て、それをシリカ
ゲル（30ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−酢酸
エチル（３：１）を用いる溶離によるアルコール
（７）（548ｇ、93％）を油として得た。¹H−
NMRδ：0.68（3H、ｓ、18−H₃）、0.97（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、21−H₃）、1.01（3H、ｓ、19−H₃）、
1.21（6H、ｓ、26−H₃および27−H₃）、3.33（3H、
ｓ、−Ｏ−CH₃）、3.38（3H、ｓ、−Ｏ−CH₃）、
3.70（1H、ｍ、1β−Ｈ）、4.64（2H、ABq、Ｊ＝７
Hz、ΔAB＝11Hz、1α−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、4.65
（2H、ｓ、3β−Ｏ−CH₂−Ｏ−）、5.29（2H、ｍ、
22−Ｈおよび23−Ｈ）および5.50（1H、ｍ、６−
Ｈ）。 （22E）−24−ホモコレスタ−５，22−ジエン
−1α，3β，25−トリオール(8) ジメトキシメチルエーテル（７）（540mg、1.04
ミリモル）のTHF（15ml）溶液を6MHCl（３ml）
で50℃において2.5時間処理した。通常の仕上げ
（酢酸エチル）により粗生成物を得て、それをシ
リカゲル（20ｇ）のカラムにかけた。ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）を用いる溶離により、トリ
オール（８）（428mg、95％）を結晶として得た。
融点164−166℃（ヘキサン−酢酸エチル）¹H−
NMRδ：0.68（3H、ｓ、18−H₃）0.95（3H、ｓ、
Ｊ＝６Hz、21−H₃）、1.00（3H、ｓ、19−H₃）、
1.20（6H、ｓ、26−H₃および27−H₃）、3.80（1H、
ｍ、1β−Ｈ）、3.92（1H、ｍ、3α−Ｈ）、5.30（2H、
ｍ、22−Ｈおよび23−Ｈ）、および5.53（1H、ｍ、
６−Ｈ）。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒドロ
キシ−24−ホモコレスタ−５，22−ジエン(9) トリオール（８）（395mg、0.929ミリモル）の
ピリジン（２ml）溶液を無水酢酸を用いて室温で
16時間処理した。通常の仕上げ（酢酸エチル）に
より粗生成物を得て、それをシリカゲル（20ｇ）
カラムにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（２：
１）を用いる溶離によりジアセテート（９）（361
mg、77％）を油として得た。¹H−NMRδ：0.67
（3H、ｓ、18−H₃）、0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
21−H₃）、1.07（3H、ｓ、19−H₃）、1.21（6H、
ｓ、26−H₃および27−H₃）2.01（3H、ｓ、アセ
チル）、2.04（3H、ｓ、アセチル）、4.98（1H、ｍ、
3α−Ｈ）、5.05（1H、ｍ、1β−Ｈ）、5.31（2H、ｍ、
22−Ｈおよび23−Ｈ）および5.52（1H、ｍ、６−
Ｈ）。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−25−ヒドロ
キシ−24−ホモコレスタ−５，７，22−トリエン
(10) 四塩化炭素（３ml）中の５−エン(8)（51mg、
0.0992ミリモル）Ｎ−ブロモスクシンイミド（21
mg、0.118ミリモルの混合溶液）をアルゴン気下
で20分間還流処理した。その混合物を０℃まで冷
却した後、沈殿物をろ別した。ろ液は40℃以下で
残留物が得られるまで濃縮した。それをTHF（５
ml）中で触媒量の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムを用い室温で50分間処理した。次にその混
合物をフツ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
THF（3.5ml、3.5ミリモル）の溶液を用い室温で
30分間処理した。通常の仕上げ（酢酸エチル）に
より粗生成物を得て、それを分取薄層クロマトグ
ラフイー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１ ５回
展開）にかけた。Rf値0.48のバンド部分をかき取
り、酢酸エチルを用い溶離させた。溶媒の除去に
より５，７−ジエン(10)（12.5mg、24％）を得た。
UVλ^EtOH _nax：293、282および271。 1α，25−ジヒドロキシ−22E−デヒドロ−24−
ホモビタミンD₃(11) ５，７−ジエン（10）（7.3mg、0.0143ミリモ
ル）のベンゼン（90ml）、エタノール（40ml）溶
液へ０℃においてアルゴン気下でビコールフイル
ターを通した中圧水銀ランプ光を５分間照射し
た。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、そ
れを分取薄層クロマトグラフイー（ヘキサン−酢
酸エチル、４：１ ５回展開）にかけた。Rf値
0.38のバンド部分をかき取り、酢酸エチルを用い
溶離させた。溶媒除去によりビタミンD₃ジアセ
テート（1.8mg、25％）を得た。Rf値0.43のバン
ド部分をかき取り、酢酸エチルを用い溶離させ
た。溶媒除去により５，７−ジエン（10）（2.1
mg、29％）を回収した。 ビタミンD₃ジアセテート（1.8mg、2.15マイク
ロモル）のTHF（４ml）溶液を５％KOH／
MeOH（１ml）により室温で20分間処理した。通
常の仕上げ（酢酸エチル）により粗生成物を得
て、それを分取薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン−酢酸エチル、１：２、３回展開）にかけた。
Rf値0.43のバンドをかき取り、酢酸エチルを用い
溶離させた。溶媒の除去によりビタミンD₃の類
似体（11）（1.4mg、90％）を得た。製品の純度は
高性能液体クロマトグラフイー（島津LC−3A、
カラム、ゾルバツクスZIL正常相、内径4.6mm×
1.5cm、溶媒、MeOH−CH₂Cl₂、１：49、流速３
ml／min、保持時間11.5分）により100％である
ことを確認した。ビタミンD₃類似体（11）のス
ペクトルデータは次のとおりであつた。
UVλ^EtOH _nax：265nｍ、λ^EtOH _nax：228nｍ、MS ｍ／ｚ
：
428（M⁺）、410、392（ベースピーク）、347、287、
269、251、152、134、12359、¹H−NMR（360M
Hz）δ：0.55（3H、ｓ、18−H₃）、1.02（3H、ｄ、
Ｊ＝6.6Hz、21−H₃）、1.22（6H、ｓ、26−H₃およ
び27−H₃）、2.32（1H、dd、Ｊ＝13.2および6.7
Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.0および3.0Hz）、2.83
（1H、dd、Ｊ＝12.0および3.0Hz）、4.23（1H、ｍ、
W_1/2）＝18.4Hz、3α−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、W_1/2＝
16.9Hz、1β−Ｈ）、5.00（1H、bs、W_1/2＝3.2Hz、
19−Ｈ）、5.30（1H、dd、Ｊ＝15.0および7.1Hz、
22−Ｈまたは23−Ｈ）、5.33（1H、bs、W_1/2＝3.2
Hz、19−Ｈ）、5.37（1H、dd、Ｊ＝15.0および5.8
Hz、22−Ｈまたは23−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝
11.0Hz、７−Ｈ）、6.32（1H、ｄ、Ｊ＝11.0Hz、６
−Ｈ）。 1α，3β−ジアセトキシ−24−ホモコレスト−
５−エン−25−オール(12) 酢酸エチル（２ml）中の５，22−ジエン（９）
（40mg、0.0778ミリモル）と10％Pd−Ｃ（４mg）の
混合物を室温において水素気下で３時間撹拌し
た。Pd触媒をろ別し、ろ液を残留物が得られる
まで濃縮し、それをシリカゲル（５ｇ）のカラム
にかけた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用
いる溶離により５−エン（12）（37mg、92％）を
油として得た。 ¹H−NMRδ：0.66（3H、ｓ、18−H₃）、1.08
（3H、ｓ、19−H₃）、1.20（6H、ｓ、26−H₃およ
び27−H₃）、2.02（3H、ｓ、アセチル）、2.05
（3H、ｓ、アセチル）、4.97（1H、ｍ、3α−Ｈ）、
5.07（1H、ｍ、1β−Ｈ）、5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）。 1α，3β−ジアセトキシ−24−ホモコレスタ−
５，７−ジエン−25−オール(13) ５−エン（12）（19mg、0.037ミリモル）を
（10）で述べたのと同様にして５，７−ジエン
（13）（5.8mg、31％）に変換した。UVλ^EtOH _nax：293
、
282、271nｍ 1α，25−ジヒドロキシ−24−ホモ
ビタミンD₃(14) ５，７−ジエン（13）（5.8mg、0.0113ミリモ
ル）を（11）で述べたのと同様にしてビタミン
D₃類似体（14）（890μｇ、19％）に変換した。上
述のHPLC条件下における（14）の保持時間は
11.0分であつた。 VUλ^EtOH _nax：265nｍ、λ^EtOH _nax：228nｍ。 MSm／z430（M⁺）、412、394（ベースピーク）、
376、287、269、251、152、134、59。 もし所望ならば、本発明の化合物は適当な溶
媒、例えば当業者に周知のヘキサン、エーテル
類、アルコール類、またはそれらの混合物を用い
る結晶化による結晶形として容易に得ることがで
きる。 生物学的活性 1α，25−（OH）₂−24−ホモ−D₃化合物のカル
シウム流動化活性度 骨のカルシウム流動化活性度は投与した化合物
に対応する血清のカルシウム含有量の増加を測定
することにより評価した。雄の乳離れしたラツト
（ホルツマン社、ウイスコンシン州マジソン）に
低カルシウムビタミンＤ欠乏飼料（スダら、ジヤ
ーナル・オブ・ニユートリエント、100、1049−
1050、1970）および水を随意に３週間投与した。
その後ラツトはそれぞれ５〜６匹からなる３つの
群に分け、95％エタノール0.05mlに溶解した１，
25−（OH）₂D₃または試験化合物を与えた。コン
トロールとした群のラツトには同様に0.05mlエタ
ノールビヒクルを与えた。投与後18時間たつてか
らラツトを殺し、その血液を集め、遠心分離によ
り血清を得た。原子吸光分光計403型（パーキン
エルマー社、コネチカツト州ノルウオーク）によ
り0.1％塩化ランタンの存在下の血清のカルシウ
ム濃度を測定した。 得られた結果を次表に示す。 【表】 ＊ 有意差のある平均値からの標準偏差
a)からb)およびc)からd) p＜0.001
上記のデータから、ビタミンＤ欠乏動物のビタ
ミンＤ応答系において、本発明の化合物は、22−
デヒドロ誘導体の場合投与量は非常に高いけれど
も、ビタミンの循環ホルモン形である1α，25−
ヒドロキシビタミンD₃と同様の活性を示すと結
論づけることができる。 本発明の化合物は無菌非経口溶液として注射ま
たは静脈注射に、または経口投与形として消火器
管に、または坐薬または経皮薬として容易に投与
することができる。１日あたりの投与量は維持投
与量として約0.1μｇから約0.5μｇが適当であるビ
タミンＤ様の活性特性に対応する生理学上のカル
シウム平衡を得るには約0.1μｇから約2.5μｇが有
効である。化合物の投与形態はこの技術分野で周
知の無毒性で医薬的に許容される担体と組合わせ
て調製することができる。そのような担体として
は固体でも液体でもよく、例えばコーンスター
チ、乳糖、しよ糖、落花生油、ごま油および水な
どがある。本発明の化合物の投与形として固体の
担体を使用する場合は錠剤、カプセル、粉体また
はドロツプとすることができよう。液体の担体を
使用する場合は軟質ゼラチンカプセル、シロツプ
または懸濁液、乳液または溶液を投与形とするこ
とができる。また、投与形には保恒剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤などの佐剤を含
有することができる。また、その他の治療上有効
な物質を含有することができる。 投与量範囲は受容者に投与すべき特定の量とし
て決められるけれども処置すべきそれぞれの病
状、想定される結果、受容者の肉体サイズおよび
それら医薬品の治療用途において当業者に周知の
その他の因子に依存すると理解すべきである。