JPH0570367A - パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】パラチロイドホルモン類を有効成分とする経鼻
投与用乳剤において、吸収性が良好でかつ安定性の高い
製剤を提供することを目的とする。 【構成】パラチロイドホルモン類を有効成分とし、少な
くとも吸収促進剤として下記一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
15の整数を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素数
が５〜11のアルキル基を示す。)で表されるアザシクロ
アルカン誘導体、グリチルリチン酸またはその無毒性塩
および適宜な水を含有することを特徴とするパラチロイ
ドホルモン類含有経鼻投与用乳剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はパラチロイドホルモン
（Parathyroid Hormone; PTH）類を有効成分とする経鼻
投与用乳剤に係わり、特に乳剤の安定性に優れかつ鼻腔
内に噴霧投与することにより安全でしかも効率よくＰＴ
Ｈ類が吸収されるように改良した上記経鼻投与用乳剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性ペプチド類は将来の薬物治療薬
として、最も急速な進歩を遂げる分野の１つになりつつ
ある。しかしながら、ペプチド薬物の現行の投与経路は
ほとんど注射剤に限られており、特に慢性疾患治療にお
いて病院への通院の煩わしさと注射部位の疼痛および苦
痛を軽減させるためにも、より簡便であり自己投与可能
な投与剤が所望されている。

【０００３】最近注射に代わる投与経路として、直腸、
鼻腔、口腔などの粘膜吸収が研究されてきた。薬物単独
ではほとんど吸収されないペプチド類も界面活性作用を
有する物質の添加により、吸収促進されることが分か
り、多くの吸収促進剤が見いだされてきた。例えば生理
活性ペプチド類の鼻腔内投与に関する報告として、吸収
促進剤としてグリコデオキシコール酸ナトリウムなどの
界面活性剤を用いたインシュリンの水溶液の経鼻投与法
が知られている（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82,
No. 21, 7419-7423, (1985)）。またコール酸、デオキ
シコール酸、タウロコール酸などの胆汁酸を用いたポリ
ペプチド類の経鼻投与法が知られている（特開昭63- 29
32号公報）。さらに生理活性ペプチド類と水吸収性でか
つ水難溶性の基剤からなる粉末経鼻投与剤も知られてい
る（特開昭60- 224616号公報）。しかしこれらを応用し
た製剤は、吸収性あるいは局所刺激性の点で十分とは言
えず、いまだ実用化されるに至っていない。

【０００４】一方、生理活性ペプチド類の中で、ＰＴＨ
類は血清カルシウム上昇作用を有するペプチドホルモン
として一般に知られており、副甲状腺機能低下症の診断
などに用いられている。しかしながら、ＰＴＨ類は親水
性が高くまた分子量が大きな（約 4,000から10,000）ペ
プチドであり消化管からの吸収は極めて困難である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところで、特開昭62−
238261号公報にはアザシクロアルカン誘導体が優れた吸
収促進作用をもつことが記載されている。該誘導体は、
上記した従来の経鼻投与剤に用いた吸収促進剤とは物性
を異にし、非常に強力な吸収促進作用を有することが明
らかになった。したがってこれを吸収促進剤として用い
てＰＴＨ類経鼻投与剤を製剤化したが、アザシクロアル
カン誘導体は油状物質であって、エマルション化する必
要があり、そのエマルション化に必要な乳化剤が従来の
ものでは不充分で満足できるものが得られなかった。ま
た近年少なくとも水と油とを均一にした液剤である乳化
に関する数多くの研究がなされ、多数の乳化剤が開発さ
れ、また乳化技術の進歩もめざましく、非常に安定なエ
マルションが広く利用されてきているが、その多くは、
ポリオキシエチレン鎖を含有する非イオン性界面活性
剤、あるいはイオン性界面活性剤が乳化剤として利用さ
れ、人体に対する安全性に懸念がもたれているものが多
い。さらに、静脈注射用脂肪乳剤等に汎用されている乳
化剤として卵黄レシチン、大豆レシチンがあるが、これ
らは室温における安定性が悪く、均一性にも多くの問題
点がある。

【０００６】本発明は上記問題点に対処してなされたも
ので、ＰＴＨ類の経鼻投与剤において吸収促進剤として
アザシクロアルカン誘導体を使用した場合の安定性のよ
いエマルション製剤を提供することを目的とするもので
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは上
記エマルション製剤に適した乳化剤を研究した結果、可
溶化力の弱いと思われていたグリチルリチン酸またはそ
の無毒性塩が意外にもＨＣＯ−60，ツィーン80のような
非イオン性界面活性剤よりも強力で、吸収促進剤として
アザシクロアルカン誘導体を使用したＰＴＨ類経鼻投与
剤のエマルション化に極めてよく適し、安定で均一微細
な粒子のエマルションが得られることを見出し、ＰＴＨ
類の良好な吸収性を示す経鼻投与用乳剤を得るに至っ
た。

【０００８】すなわち本発明は、ＰＴＨ類を有効成分と
し、少なくとも吸収促進剤として下記一般式〔１〕

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整
数、ｎは１〜15の整数を示す。但しｎが１〜３の場合に
はＲは炭素数が５〜11のアルキル基を示す。)で表され
るアザシクロアルカン誘導体、グリチルリチン酸または
その無毒性塩および適宜な水を含有することを特徴とす
るＰＴＨ類含有経鼻投与用乳剤に関する。

【００１１】まず本発明の有効成分であるＰＴＨ類とは
血清カルシウム上昇作用を有する分子量約 4,000〜10,0
00のペプチド類であって、34〜84個のアミノ酸配列を有
し、天然型ＰＴＨまたはその類似体が知られている。例
えばヒト−ＰＴＨ（ｈ−ＰＴＨ）（１−８４）［Bioche
mistry 17, 5723 (1978)］、ｈ−ＰＴＨ（１−３８）
［特開昭57-81448号公報］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）
［Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 355, 415 (197
4) ］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂ ［特開昭58-9605
2号公報］、［Ｎｌｅ^8,18］ｈ−ＰＴＨ（１−３４）、
［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｈ−ＰＴＨ（１−３４）［特
開昭55-113753 号公報］、［Ｎｌｅ^8,18］ｈ−ＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ₂ ［特開昭61-24598号公報］、［Ｎｌ
ｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂ ［特
開昭60-34996号公報］、ラット−ＰＴＨ（１−８４）
［J. Biol. Chem., 259(5), 3320 (1984) ］、ラット−
ＰＴＨ（１−３４）［Endocrinol., 117(3), 1230 (198
5)］、ウシ−ＰＴＨ（１−８４）［Am. J. Med., 50,63
9, (1971) ］、ウシＰＴＨ（１−３４）、ウシ−ＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ₂ ［Pthobiology annual 11, 53 (198
1)］等が挙げられ、好適には分子量約 4,400の34個のア
ミノ酸配列を有するｈ−ＰＴＨ（１−３４）である。本
発明のＰＴＨ類含有経鼻投与用乳剤中のＰＴＨ類濃度は
通常製剤１ml当り10〜10,000単位であり、より好ましく
は 100〜 1,000単位である。

【００１２】本発明において吸収促進剤として使用され
るアザシクロアルカン誘導体は油状物質であって、前記
一般式〔１〕で示されるものであり、特開昭62−238261
号公報に記載されている。一般式〔１〕のＲについてさ
らに具体的に説明すると、アルキル基とはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコシル等の直鎖状および分枝状アルキル基である。そ
のうち最も好適な吸収促進剤は、一般式〔１〕における
Ｒが炭素数10の直鎖状アルキル基、ｍが３、ｎが２で表
わされる１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オン（油状物）である。本発明における
上記アザシクロアルカン誘導体の添加量は、製剤中0.01
％〜10％（Ｗ／Ｖ）濃度であり、さらに好ましくは 0.1
％〜５％（Ｗ／Ｖ）濃度である。

【００１３】さらに本発明で用いられるグリチルリチン
酸またはその無毒性塩は天然の甘草から抽出される成分
として知られ、化粧品また甘味剤として食品添加物に幅
広く用いられている。

【００１４】グリチルリチン酸またはその無毒性塩とし
ては、例えばグリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカ
リウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチル
リチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム
などがそれぞれ挙げられ、特にグリチルリチン酸ジカリ
ウムが好適である。上記グリチルリチン酸またはその無
毒性塩の添加量は、製剤中 0.1％以上であればよく、通
常製剤中 0.1％〜５％（Ｗ／Ｖ）濃度であり、さらに好
ましくは 0.5％〜２％（Ｗ／Ｖ）濃度である。

【００１５】本発明における適宜な水の量とは、前記の
本発明の有効成分であるＰＴＨ類、吸収促進剤のアザシ
クロアルカン誘導体および乳化剤のグリチルリチン酸ま
たはその無毒性塩が、それぞれ前記した濃度となるよう
にしたときの、残量として適宜な量である。

【００１６】経鼻投与製剤は一般に噴霧あるいは点鼻に
適するように水性液であることが便利である。本発明の
乳剤は、少なくとも上記の油状物質であるアザシクロア
ルカン誘導体とグリチルリチン酸またはその無毒性塩と
が前記した製剤濃度となるように適宜な量の水を用いて
調製すればよく、本発明にいう乳剤とは、上記の油状物
であるアザシクロアルカン誘導対と水とによって得られ
る微視的にエマルションを形成したものであって、肉眼
的に乳白色および無色透明の均一な場合の液体を意味す
る。またそのpHは５から７であり、また生理食塩水に対
する浸透圧比は１付近に調整されるのが好ましい。pH５
〜７に調整あるいは維持するためにpH調整剤として水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、塩酸、硫酸あるいは適当な緩衝剤、例
えば酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸緩衝液等を加えるこ
とができる。また乳剤の浸透圧比を１付近に調整するた
めに等張化剤としてグリセリンが好ましく、その他塩化
ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖等
必要に応じて添加することができる。

【００１７】経鼻投与乳剤には防腐剤を添加してもよ
く、治療学上許容され得る防腐剤が一般に用いられる。
例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウ
ム、フェノール、チメロサール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。防腐剤の適切な濃度は、選択され
た防腐剤の種類によって多少の差があるが、一般に0.02
％〜２％（Ｗ／Ｖ）である。

【００１８】経鼻投与乳剤の製造法としては自体公知の
手段にしたがって任意の順序で各成分を混合して乳化す
ることにより製造することができる。本発明乳剤を製造
するためには、例えばグリチルリチン酸ジカリウム、ｈ
−ＰＴＨ（１−３４）および本発明に係る上記添加物に
適宜な量の注射用蒸留水を加え加温、攪拌しながら溶解
した後、水酸化ナトリウムまたは塩酸等のpH調整剤を加
えて所定のpHに調整する。そして吸収促進剤であるアザ
シクロアルカン誘導体を加えた後、乳化機を用いて通常
の方法により乳化することができる。例えばバイオミキ
サー（日本精機製作所）を用いて10,000〜20,000rpm 、
10分間攪拌することにより均一分散した0.1〜 0.3μｍ
の微細な粒径を持つエマルションを得ることができる。
さらに超音波乳化機、コロイドミル等を用いて製造する
ことができる。またｈ−ＰＴＨ（１−３４）は乳剤を調
製した後、加え溶解して得てもよい。そこで乳化して得
られた均一なｈ−ＰＴＨ（１−３４）含有エマルション
製剤は例えば0.22μｍのメンブランフィルターにより無
菌濾過され、例えばバイアル瓶に充填して製品にするか
または適宜凍結乾燥製剤として調製してもよい。

【００１９】本発明の乳剤の投与量は、投与目的により
種々異なるが、例えば人において定量噴霧器（0.05〜
0.1ml／ストローク）を用いて、１〜２日１〜３回を片
方ないし両鼻孔に噴霧することにより確実に投与するこ
とができる。

【００２０】本発明のＰＴＨ類含有経鼻投与用乳剤は通
常スプレー噴霧装置によって霧状となして鼻腔内に投与
し、全身作用を目的とする。また本発明の製剤は鼻粘膜
の広範囲に付着させることにより確実に粘膜を透過して
全身にＰＴＨ類を分布させることができる。したがって
本発明のＰＴＨ類含有経鼻投与用乳剤はＰＴＨ類の投与
対象疾患のある患者に対して注射投与による疼痛と苦痛
等の問題点がなく且つ自己投与が可能である。

【００２１】

【実施例】以下に実験例、実施例を示して、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

【００２２】実験例１． 乳剤の安定性 (1) 実験方法 アザシクロアルカン誘導体中の１−［２−（デシルチ
オ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを選んで以
下の３種類の乳化剤を用いて乳化力および乳剤の安定性
を調べた。 グリチルリチン酸ジカリウム（丸善化成） ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ） ツィーン８０（日光ケミカルズ） 各試験管（10ml）に１−［２−（デシルチオ）エチル］
アザシクロベンタン−２−オンを 0.1ｇ採り、あらかじ
め 0.1〜 5.0％（Ｗ／Ｖ）を溶解した３種の水溶液また
は無添加溶液を各々 5.0ml入れ、バイオミキサー( 日本
精機製作所）により 15,000rpmで１分間攪拌して乳剤溶
液を調製した。調製直後および室温３日間静置後の分散
等の状況を観察した。また調製直後の濁度を 650nmにお
ける吸光度により測定して乳化力の指標にした。

【００２３】(2) 実験結果 結果を表１〜３に示した。表から明らかなように本発明
のグリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合は 0.1〜５
％において少なくとも良好な乳化を示し、４〜５％にお
いては完全溶解している状態である。またコントロール
としてグリチルリチン酸ジカリウム無添加の場合調製後
ただちに二相に分離した。さらに室温３日後の乳剤の安
定性を観察した結果、低濃度のＨＣＯ−60、ツィーン80
で調製した乳剤において二相分離が観察された。一方乳
化力の指標である濁度はＨＣＯ−60、ツィーン80に比較
して同一濃度ではいずれもグリチルリチン酸ジカリウム
の方が低く乳化力が強いことを示している。それらの結
果よりグリチルリチン酸ジカリウムは医薬品の添加物と
して多く汎用されている乳化剤であるＨＣＯ−60および
ツィーン80に比較して乳化力および乳剤の安定性に著し
く優れていることが分かった。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】実験例２． アザシクロアルカン誘導体添
加濃度に及ぼす乳剤の安定性 (1) 実験方法 あらかじめ蒸留水に溶解した１％（Ｗ／Ｖ）グリチルリ
チン酸ジカリウム溶液５mlを８本の10ml試験管に各々分
注し、アザシクロアルカン誘導体中の１−［２−（デシ
ルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを選ん
で０〜10％濃度になるように加えた後、バイオミキサー
（日本精機製作所）により（ 15,000rpm）１分間攪拌し
て乳剤を調製して直後および室温３日および７日静置後
の分散等の状況を観察した。

【００２８】(2) 実験結果 結果を表４に示した。表から明らかなように本発明の１
％グリチルリチン酸ジカリウムに対して、アザシクロア
ルカン誘導体中の１−［２−（デシルチオ）エチル］ア
ザシクロペンタン−２−オンを0.01〜10％濃度範囲にお
いて少なくとも良好な乳化を示しまた安定な乳剤を得る
ことができた。

【００２９】

【表４】

【００３０】実験例３． ラットにおける吸収実験 (1) 経鼻投与用ＰＴＨ類含有組成物の調製 (a) 製剤Ａ 本発明のＰＴＨ類含有経鼻用乳剤を以下の調製により得
た。あらかじめ80℃蒸留水にパラオキシ安息香酸メチル
およびパラオキシ安息香酸プロピルを溶解して調製した
パラベン溶液80mlに、グリセリン 2.2ｇ、グリチルリチ
ン酸ジカリウム１ｇを加え攪拌溶解した後、１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
を１ｇ添加し、１Ｎ水酸化ナトリウムにて pH5.5に調整
して全量を上記パラベン溶液にて 100mlにしてから、バ
イオミキサー（日本精機製作所：ＡＢＭ型）を用いて 1
5,000rpm、３分間攪拌乳化して乳剤を得た。さらにｈ−
ＰＴＨ（１−３４）（比活性3,300 単位／mg※；酢酸テ
リパラチド；東洋醸造社製） 0.607mgを上記で得られた
乳剤10mlに溶解して、以下の組成を含む組成物を得た。 経鼻投与用乳剤１ml当り ｈ−ＰＴＨ（１−３４） 200単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 10mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.2mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.3mg 水酸化ナトリウム 適量 pH5.5に調整 注射用蒸留水 全量 １mlとした。

【００３１】※ＰＴＨ活性測定法を以下に説明する。 （ア）ＰＴＨレセプターの調製 ＳＤ系雄ラット（体重 200〜 250ｇ）を断頭、放血し、
開腹後、腎を摘出し、その表面被膜を取り除き、腎皮質
部分を切り取り、氷冷する。以下の操作はできるだけ低
温（０−４℃）下で行う。上記の腎皮質部分を0.25Ｍシ
ュクロースおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ含有10ｍＭトリス塩
酸塩緩衝液（pH 7.5）（以下Ａ液と称す）中に浸し、テ
フロンペッスルを用いたガラス外套管で腎皮質をその湿
重（ｇ）の３倍容量（ml）のＡ液を加えてホモゲナイズ
する。このホモジネートを 150×Ｇ、10分間遠心分離
し、その上清をさらに2200×Ｇ、15分間遠心分離する。
上清を捨て、沈殿物の上層の乳濁色の部分をＡ液に懸濁
し、この懸濁液を 25000×Ｇ、15分間遠心分離により洗
浄し、再び懸濁して容器に分注し、−70℃で凍結して−
20℃で保存する。

【００３２】（イ）ＰＴＨとＰＴＨレセプターの反応 被検品を２μｇ／mlと10μｇ／mlの濃度になるようにＡ
ＴＰ−Ｍｇ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ₂ 10ｍＭ、ＫＣｌ 60ｍ
Ｍ、ＧＴＰ 20μＭ、イソブチルメチルキサンチン １
ｍＭ、クレアチンホスフェート ８ｍＭおよび牛血清ア
ルブミン（ＢＳＡ） 0.2％含有 100ｍＭトリス塩酸塩緩
衝液（pH 7.5）（以下Ｂ液と称す）に溶かし、これを酢
酸テリパラチド標準品＊についても行う。

【００３３】これら４つの溶液を50μｌずつガラス試験
管に分注し、各々８本ずつ用意する。試料は氷水中に保
ち、ＡＴＰなど他の物質の分解を抑える。−20℃に保存
したＰＴＨレセプター調製品を室温で解凍し、Ａ液にあ
らかじめ溶かしておいたクレアチンキナーゼを加え、さ
らにＡ液でクレアチンキナーゼ 0.1mg／ml、ＰＴＨレセ
プター調製品蛋白量 1.4mg／mlになるように調製し、氷
冷中で保つ。上記の分注された試料溶液を37℃の恒温槽
に数分間つけた後に、上記のＰＴＨレセプタークレアチ
ンキナーゼ液を50μｌずつ加え、37℃で10分間インキュ
ベートする。次いで、 0.1Ｍ酢酸緩衝液（pH 4.0） 100
μｌを加え、直ちに氷水中につけた後、速やかに試験管
を沸騰水で１分間熱し、反応を停止させる。

【００３４】（ウ）生成Ｃ−ＡＴＰの測定 上記の反応停止試料を蒸留水で10〜30倍に希釈し、2000
×Ｇ、15分間の遠心分離により除蛋白を行う。その上清
のＣ−ＡＴＰ量をＲＩＡキット（ヤマサ醤油社製）で測
定する。

【００３５】（エ）ＰＴＨ力値の測定 Ｃ−ＡＴＰの測定値をＰＭ／mg ＰＴＨレセプター蛋白
／分の単位に換算し、これを反応の値とし、標準品によ
って得られた値に大して被検品を平行線検定２×２点法
を用いて検定する。

【００３６】＊）酢酸テリパラチドの活性は、酢酸テリ
パラチド標準品を基準にしてラット腎皮質細胞膜を用い
る生物学的測定法により測定し、酢酸テリパラチド単位
で表示される。酢酸テリパラチド単位とは、上記に示し
た測定法によりウシ副甲状腺ホルモン（１−８４）の標
準品（ＷＨＯより提供された 200国際単位／アンプル；
ＷＨＯ ６７／３４２）をもとにして酢酸テリパラチド
標準品の相対活性をもとめたところ3300単位／mgであっ
たことより、この酢酸テリパラチド標準品を3300酢酸テ
リパラチド単位／mgとして表したものである。

【００３７】(b) 対照製剤Ｂ 本発明と比較するため、１−［２−（デシルチオ）エチ
ル］アザシクロペンタン−２−オンを含有しないＰＴＨ
類含有経鼻用比較液剤を以下の調製により得た。あらか
じめ80℃蒸留水に溶解して調製したパラベン溶液80ml
に、グリセリン 2.2ｇ、グリチルリチン酸ジカリウム１
ｇを加え攪拌溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウムにてpH
5.5に調整した後、全量をパラベン溶液にて100ml にし
た。

【００３８】またさらにｈ−ＰＴＨ（１−３４）（比活
性3,300 単位／mg） 0.607mgを上記で得られた乳剤10ml
に溶解して、以下の組成を含む組成物を得た。 経鼻投与用乳剤１ml当り ｈ−ＰＴＨ（１−３４） 200単位 グリチルリン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.2mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.3mg 水酸化ナトリウム 適量 pH5.5に調整 注射用蒸留水 全量 １mlとした。

【００３９】(2) ラットにおけるｈ−ＰＴＨ（１−３
４）製剤の経鼻投与実験 17時間絶食させた体重 200〜 250ｇのウィスター系雄性
ラットを一群３匹として実験に供した。実験投与20分前
にペントバルビタール（50mg／kg）を腹腔内投与して麻
酔したのち、平井らの方法（Int. J. Pharm. 9. 165
（1981））にしたがってまず頚部を切開し、気管にポリ
エチレンチューブを挿入し、切開部を接着剤にて閉じて
おき、マイクロシリンジを用いて外鼻孔よりｈ−ＰＴＨ
（１−３４）20単位／0.1ml ／kgを投与し、ただちに、
外鼻孔を接着剤にて閉じた。

【００４０】採血は投与前５分と投与後５、10、20、3
0、45分および１時間、 1.5時間、２時間毎に経時的に
大腿静脈より0.25mlずつ採血し、15,000rpm ，５分間遠
心分離後、その血漿を測定を行うまで−30℃に凍結保存
した。血漿中のｈ−ＰＴＨ（１−３４）濃度測定はＩＮ
Ｓ−ＰＴＨキット（ニコルス社製）を用いたＲＩＡ（２
抗体法）にて行った。

【００４１】(3) 実験結果 図１に上記製剤Ａおよび対照製剤Ｂの経鼻投与（20単位
／kg）後の、血中ｈ−ＰＴＨ（１−３４）濃度を示し
た。なお比較のため、筋肉内投与（10単位／kg）後の血
中ｈ−ＰＴＨ（１−３４）濃度も示した。本発明で得ら
れた１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペン
タン−２−オン １％を含む製剤は、対照製剤Ｂに比較
して明らかにｈ−ＰＴＨ（１−３４）の吸収が優れ、筋
肉内注射における血中濃度−時間面積（ＡＵＣ）に比較
して37％の吸収率を示した。このように、本発明におけ
るｈ−ＰＴＨ（１−３４）経鼻吸収性は、対照製剤Ｂに
比較して著しく改善されたものであることが明らかであ
り、さらにその生物学的利用率が優れていることから筋
肉投与に代わる有用な製剤である。

【００４２】なお、図１において、 (ア)は、対照として
ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（10Ｕ／kg）を筋肉内投与した
ときの結果を示したものであり、 (イ)は、実験例３の
(a)で得られた製剤Ａを経鼻投与した結果を示したもの
であり、 (ウ)は、実験例３の (b)で得られた対照製剤Ｂ
を経鼻投与した結果を示したものである。

【００４３】本発明の経鼻投与用ＰＴＨ類乳剤の好まし
い実施例を示すと以下のとおりである。 実施例１ 経鼻投与用乳剤１ml当り ｈ−ＰＴＨ（１−３４） 200単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ ５mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.2mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.3mg 水酸化ナトリウム 適量 pH5.5に調整 注射用蒸留水 全量 １mlとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。また得られた
乳剤を0.22μｍのメンブランフィルターで濾過して経鼻
投与用バイアルに無菌的に充填することにより最終製剤
を得た。

【００４４】実施例２ 経鼻投与用乳剤１ml当り ｈ−ＰＴＨ（１−３４） 200単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 10mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量 pH5.5に調整 注射用蒸留水 全量 １mlとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。また得られた
乳剤を0.22μｍのメンブランフィルターで濾過して経鼻
投与用バイアルに無菌的に充填することにより最終製剤
を得た。

【００４５】実施例３ 経鼻投与用乳剤１ml当り ｈ−ＰＴＨ（１−３４） 100単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 10mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリン酸ジカリウム 10mg グリセリン 21mg パラオキシ安息香酸メチル 1.2mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.3mg 水酸化ナトリウム 適量 pH5.5に調整 注射用蒸留水 全量 １mlとした。 上記の組成を有する濃度に調製して得た。また得られた
乳剤を0.22μｍのメンブランフィルターで濾過して経鼻
投与用バイアルに無菌的に充填することにより最終製剤
を得た。

【００４６】

【発明の効果】本発明のＰＴＨ類含有経鼻投与用乳剤
は、吸収促進剤としてアザシクロアルカン誘導体を用い
たことにより吸収性が良好となり、さらにその際グリチ
ルリチン酸またはその無毒性塩を添加することにより均
一かつ安定な乳剤を得ることができた。また得られた乳
剤は従来の経鼻投与剤に比べて鼻粘膜に対して障害性が
少なく、かつ鼻粘膜からの吸収性に優れ、良好な生体内
利用率を示した。したがって本発明により、ＰＴＨ類の
経鼻投与用乳剤の実用化が可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明製剤および対照製剤の経鼻投与後および
筋肉注剤投与後のラットにおける血漿中の平均ｈ−ＰＴ
Ｈ（１−３４）濃度の経時変化を示したものである。

フロントページの続き (72)発明者 榊原 秀夫 静岡県三島市中273番地の12 (72)発明者 斉田 勝 佐賀県三養基郡基山町小倉855番地の75 (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町786番地の１ (72)発明者 真子 孝文 佐賀県三養基郡中原町大字原古賀592番地 の７

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 パラチロイドホルモン類を有効成分と
   し、少なくとも吸収促進剤として下記一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
   15の整数を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素数
   が５〜11のアルキル基を示す。)で表されるアザシクロ
   アルカン誘導体、グリチルリチン酸またはその無毒性塩
   および適宜な水を含有することを特徴とするパラチロイ
   ドホルモン類含有経鼻投与用乳剤。
2. 【請求項２】 一般式〔１〕におけるＲが炭素数10の直
   鎖状アルキル基であり、ｍが３、ｎが２である１−［２
   −（デシルチオ）エチル］アザシクロペタン−２−オン
   である請求項１記載の乳剤。
3. 【請求項３】 パラチロイドホルモン類の含有量が、乳
   剤１ml当り10〜10,000単位である請求項１記載の乳剤。
4. 【請求項４】 グリチルリチン酸またはその無毒性塩の
   含有量が、乳剤に対して 0.1〜５％（Ｗ／Ｖ）である請
   求項１記載の乳剤。
5. 【請求項５】 アザシクロアルカン誘導体の含有量が、
   乳剤に対して0.01〜10％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載
   の乳剤。
6. 【請求項６】 ヒトパラチロイドホルモン（１−３
   ４）、グリチルリチン酸またはその無毒性塩および１−
   ［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペタン−２−
   オンを含有してなる請求項１記載の乳剤。