JPH078806B2 - カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 - Google Patents

カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤

Info

Publication number
JPH078806B2
JPH078806B2 JP2215044A JP21504490A JPH078806B2 JP H078806 B2 JPH078806 B2 JP H078806B2 JP 2215044 A JP2215044 A JP 2215044A JP 21504490 A JP21504490 A JP 21504490A JP H078806 B2 JPH078806 B2 JP H078806B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
emulsion
calcitonin
elcatonin
units
nasal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2215044A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0499729A (ja
Inventor
仲行 山本
道彦 杉本
秀夫 榊原
勝 斉田
雄治 下園
孝文 真子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to JP2215044A priority Critical patent/JPH078806B2/ja
Priority to US07/734,637 priority patent/US5281580A/en
Priority to IE261491A priority patent/IE65630B1/en
Priority to CA002047903A priority patent/CA2047903C/en
Priority to NZ239166A priority patent/NZ239166A/xx
Priority to DE91402231T priority patent/DE69100436T2/de
Priority to DK91402231.4T priority patent/DK0471618T3/da
Priority to EP91402231A priority patent/EP0471618B1/en
Priority to ES91402231T priority patent/ES2060329T3/es
Priority to AT91402231T priority patent/ATE95063T1/de
Priority to KR1019910014060A priority patent/KR950000770B1/ko
Priority to AU82445/91A priority patent/AU629758B2/en
Priority to PT98692A priority patent/PT98692B/pt
Publication of JPH0499729A publication Critical patent/JPH0499729A/ja
Publication of JPH078806B2 publication Critical patent/JPH078806B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルシトニン類を有効成分とする経鼻投与用乳
剤に係わり、特に乳剤の安定性に優れかつ鼻腔内に噴霧
投与することにより安全でしかも効率よくカルシトニン
が吸収されるように改良した上記経鼻投与用乳剤に関す
る。
〔従来の技術〕
生理活性ペプチド類は将来の薬物治療薬として、最も急
速な進歩を遂げる分野の１つになりつつある。しかしな
がら、ペプチド薬物の現行の投与経路は殆ど注射剤に限
られており、特に慢性疾患治療において病院への通院の
煩わしさと注射部位での疼痛および苦痛を軽減させるた
めにも、より簡便であり自己投与可能な投与製剤が所望
されている。
最近注射に代わる投与経路として、直腸、鼻腔、口腔な
どの粘膜吸収が研究されてきた。薬物単独ではほとんど
吸収されないペプチド類も界面活性作用を有する物質の
添加により、吸収促進されることが分かり、多くの吸収
促進剤が見いだされてきた。また現在治療薬として用い
られている生理活性ペプチド類の中でカルシトニンは、
血清カルシウム・リン酸低下作用および骨吸収抑制作
用、抗潰瘍作用を有するペプチドホルモンとして一般に
知られており、臨床的には各種高カルシウム血症および
骨ページェット病、骨粗鬆症に対する治療薬として使用
されている。しかしながらカルシトニンは親水性が高く
また分子量が大きな（約3,400程度）ペプチドであり、
消化管からの吸収は極めて困難であることが知られてい
る。そこで経鼻投与剤として鼻粘膜から吸収促進剤を用
いて吸収させることが試みられ、吸収促進剤として界面
活性剤または胆汁酸塩類等を用いた経鼻投与剤が報告さ
れている。例えば界面活性剤の使用例として特開昭59-8
9619号公報、特開昭59-130820号公報が開示されてい
る。更にDelivery System for Peptide Drugs,Plenum P
ress,（1986）,p233〜242において、H.Hansonらはサケ
カルシトニンを用いて、カルシトン単独では吸収されに
くいため、界面活性剤、胆汁酸を添加することにより吸
収促進されることを報告している。
しかし、これらを応用した製剤は吸収性あるいは局所刺
激性の点で十分とは言えず、いまだに実用化されるに至
っていない。そこで安全性の高い吸収促進効果を持つ吸
収促進剤が所望されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
ところで、特開昭62-238261号公報にはアザシクロアル
カン誘導体が優れた吸収促進作用をもつことが記載され
ている。該誘導体は、上記した従来の経鼻投与剤に用い
た吸収促進剤とは物性を異にし、非常に強力な吸収促進
作用を有することが明らかになった。したがってこれを
吸収促進剤として用いてカルシトニン経鼻投与剤を製剤
化したが、そのエマルション化に必要な乳化剤が従来の
ものでは不充分で満足できるものが得られなかった。ま
た近年少なくとも水と油とを均一にした液剤である乳化
に関する数多くの研究がなされ、多数の乳化剤が開発さ
れ、また乳化技術の進歩もめざましく、非常に安定なエ
マルションが広く利用されてきているが、その多くは、
ポリオキシエチレン鎖を含有する非イオン性界面活性
剤、あるいはイオン性界面活性剤が乳化剤として利用さ
れ、人体に対する安全性に懸念がもたれているものが多
い。更に、静脈注射用脂肪乳剤等に汎用されている乳化
剤として卵黄レシチン、大豆レシチンがあるが、これら
は室温における安定性が悪く、均一性にも多くの問題点
がある。
本発明は上記問題点に対処してなされたもので、カルシ
トニン類の経鼻投与剤において吸収促進剤としてアザシ
クロアルカン誘導体を使用した場合の安定性のよいエマ
ルション製剤を提供することを目的とするものである。
〔課題を解決するための手段および作用〕
本発明者らは上記エマルション製剤に適した乳化剤を研
究した結果、可溶化力の弱いと思われていたグリチルリ
チン酸またはその無毒性塩が意外にもHCO-60,ツィーン8
0のような非イオン性界面活性剤よりも強力で、吸収促
進剤としてアザシクロアルカン誘導体を使用したカルシ
トニン経鼻投与剤のエマルション化に極めてよく適し、
安定で均一微細な粒子のエマルションが得られることを
見出した。
すなわち本発明は、カルシトニン類を有効成分とし、少
なくとも吸収促進剤として下記一般式〔１〕 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
15の整数を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素数
が５〜11のアルキル基を示す。） で表されるアザシクロアルカン誘導体、グリチルリチン
酸またはその無毒性塩および適宜な水を含有することを
特徴とするカルシトニン類含有経鼻投与用乳剤に関す
る。
本発明の有効成分であるカルシトニンは、血清カルシウ
ム・リン酸低下作用および骨吸収抑制作用、抗潰瘍作用
を有するペプチドホルモンとして一般に知られている。
臨床的には各種高カルシウム血症および骨ページェット
病、骨粗鬆症に対する治療薬として使用されている。カ
ルシトニン類には天然型または合成による誘導体が知ら
れており、天然型カルシトニンの例としてはウナギカル
シトニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ニワトリカルシトニン等が挙げられ、ま
た合成カルシトニンとしては［ASU1-7］ウナギカルシト
ニン（WHO一般名：エルカトニン）、［ASU1-7］ニワト
リカルシトニン、［ASU1-7］サケカルシトニンまたは
［ASU1-7］ヒトカルシトニン等が挙げられる。特にエル
カトニンは本発明で用いる最も好適なカルシトニンであ
る。さらに、上記以外のカルシトニン様ペプチドで血清
カルシウム低下作用を有するペプチドであれば本発明に
使用できる。
カルシトニン含有経鼻投与用乳剤中のカルシトニン濃度
は通常製剤1ml当たり10〜10,000国際単位であり、より
好ましくは100〜1,000国際単位である。
本発明において吸収促進剤として使用されるアザシクロ
アルカン誘導体は油状物質であって、上記一般式〔１〕
に該当するものであり、特開昭62-238261号公報に記載
されている。一般式〔１〕のＲについて更に具体的に説
明すると、アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の直鎖状
および分枝状アルキル基である。そのうち最も好適な吸
収促進剤は一般式〔１〕におけるＲが炭素数10のアルキ
ル基、ｍが３、ｎが２で表わされる１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（油状
物）である。
本発明における上記アザシクロアルカン誘導体の添加量
は、製剤中0.01％〜10％（W/V）濃度であり、さらに好
ましくは0.1％〜５％（W/V）濃度である。
更に本発明で用いられるグリチルリチン酸またはその無
毒性塩は天然の甘草から抽出される成分として知られ、
化粧品また甘味剤として食品添加物に幅広く用いられて
いる。
グリチルリチン酸またはその無毒性塩としては、例えば
グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリ
チルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二ナ
トリウム、グリチルリチン酸三ナトリウムなどがそれぞ
れ挙げられる。上記グリチルリチン酸またはその無毒性
塩の添加量は、製剤中0.1％以上であればよく、通常製
剤中0.1％〜５％（W/V）濃度であり、さらに好ましくは
0.5％〜２％（W/V）濃度である。
経鼻投与製剤は一般に噴霧あるいは点鼻に適するように
水性液であることが便利である。本発明の乳剤は、少な
くとも上記の油状物質であるアザシクロアルカン誘導体
とグリチルリチン酸またはその無毒性塩とが前記した製
剤濃度となるように適宜な量の水を用いて調製すればよ
く、またそのpHが５から７であり、また生理食塩水に対
する浸透圧比が１付近に調整されるのが好ましい。pH5
〜７に調整あるいは維持するためにpH調整剤として水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、塩酸、硫酸あるいは適当な緩衝剤、例
えば酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸緩衝液等を加えるこ
とができる。また乳剤の浸透圧比を１付近に調整するた
めに等張化剤としてグリセリンが好ましく、その他塩化
ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖
等必要に応じて添加することができる。
経鼻投与乳剤には防腐剤を添加してもよく、治療学上許
容され得る防腐剤が一般に用いられる。例えばパラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェニルエ
チルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、塩化セチルピリジニウム、フェノール、メチロ
サール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。防
腐剤の適切な濃度は、選択された防腐剤によって多少の
差があるが、一般に0.02％〜２％（W/V）である。
経鼻投与乳剤の製造法としては自体公知の手段に従って
任意の順序で各成分を混合して乳化することにより製造
することができる。本発明乳剤を製造するためには、例
えばグリチルリチン酸ジカリウム、カルシトニンおよび
本発明に係る上記添加物に適宜な量の注射用蒸留水を加
え加温、攪拌しながら溶解した後、水酸化ナトリウムま
たは塩酸等のpH調整剤を加えて所定のpHに調整する。そ
して吸収促進剤であるアザシクロアルカン誘導体を加え
た後、乳化機を用いて通常の方法により乳化することが
できる。例えばバイオミキサー（日本精機製作所）を用
いて10,000rpm、10分間攪拌することにより均一分散し
た0.1〜0.3μｍの微細な粒径を持つエマルションを得る
ことができる。さらに超音波乳化機、コロイドミル等を
用いて製造することができる。またカルシトニンは乳剤
を調製した後、加え溶解して得てもよい。そこで乳化し
て得られた均一なカルシトニン含有エマルション製剤は
例えば0.22μｍのメンブランフィルターにより無菌濾過
され、例えばバイアル瓶に充填して適宜必要に応じて凍
結乾燥して製品にすることができる。
本発明の乳剤の投与量は、投与目的により種々異なる
が、例えば人において定量噴霧器（0.05〜0.1ml/ストロ
ーク）を用いて片方ないし両鼻孔に各１回づつ１日１〜
３回噴霧することにより確実に投与することができる。
本発明のカルシトニン含有経鼻投与用乳剤は通常スプレ
ー噴霧装置によって霧状となして鼻腔内に投与し、全身
作用を目的とする。また本発明の製剤は鼻粘膜の広範囲
に付着させることにより確実に粘膜を透過して全身にカ
ルシトニンを分布させることができる。したがって本発
明のカルシトニン含有経鼻投与用乳剤はカルシトニンの
投与対象疾患のある患者に対して注射投与による疼痛と
苦痛等の問題点がなく且つ自己投与が可能である。
〔実施例〕
以下に実験例、実施例を示して、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実験例１ 乳剤の安定性 《実験方法》 アザシクロアルカン誘導体中の１−［２−（デシルチ
オ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを選んで以
下の３種類の乳化剤を用いて乳化力および乳剤の安定性
を調べた。
グリチルリチン酸ジカリウム（丸善化成） HCO-60（日光ケミカルズ） ツィーン80（日光ケミカルズ） 各試験管（10ml）に１−［２−（デシルチオ）エチル］
アザシクロペンタン−２−オンを0.1g採り、予め0.1〜
5.0％（W/V）を溶解した上記〜の３種の水溶液また
は無添加溶液を各々5.0ml入れ、バイオミキサー（日本
精機製作所）により15,000rpmで１分間攪拌して乳剤溶
液を調製した。調製直後および室温３日間静置後の分散
等の状況を観察した。また調製直後の濁度を650nmにお
ける吸光度により測定して乳化力の指標にした。
《実験結果》 結果を第１〜３表に示した。表から明らかなように本発
明のグリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合は0.1〜
５％において少なくとも良好な乳化を示し、４〜５％に
おいては完全溶解している状態である。またコントロー
ルとしてグリチルリチン酸ジカリウム無添加の場合調製
後ただちに二相に分離した。更に室温３日後の乳剤の安
定性を観察した結果、低濃度のHCO-60、ツィーン80で調
製した乳剤において二相分離が観察された。一方乳化力
の指標である濁度はHCO-60、ツィーン80に比較して同一
濃度ではいずれもグリチルリチン酸ジカリウムの方が低
く乳化力が強いことを示している。それらの結果よりグ
リチルリチン酸ジカリウムは医薬品の添加物として多く
汎用されている乳化剤であるHCO-60およびツィーン80に
比較して乳化力および乳剤の安定性に著しく優れている
ことが分かった。
実験例2. アザシクロアルカン誘導体添加濃度に及ぼす乳剤の安定
性 《実験方法》 あらかじめ蒸留水に溶解した１％（W/V）グリチルリチ
ン酸ジカリウム溶液5mlを８本の10ml試験管に各々分注
し、アザシクロアルカン誘導体中の１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを選んで
０〜10％濃度になるように加えた後、バイオミキサー
（日本精機製作所）により（15,000rpm）１分間攪拌し
て乳剤を調製して直後および室温３日及び７日静置後の
分散等の状況を観察した。
《実験結果》 結果を第４表に示した。表から明らかなように本発明の
１％グリチルリチン酸ジカリウムに対して、アザシクロ
アルカン誘導体中の１−［２−（デシルチオ）エチル］
アザシクロペンタン−２−オンを0.01〜10％濃度範囲に
おいて少なくとも良好な乳化を示しまた安定な乳剤を得
ることができた。
さらにカルシトニン含有経鼻投与乳剤を調製して、その
安定性を比較検討した。
実験例３ カルシトニン含有経鼻投与乳剤の熱安定性 本発明の組成物 乳剤1ml当たりの成分 エルカトニン 400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オン 20mg グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量 pH6 注射用蒸留水 全量 1mlとする 対照ａ） 乳剤1ml当たりの成分 エルカトニン 400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オン 20mg HCO-60 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量 pH6 注射用蒸留水 全量 1mlとする 対照ｂ） 乳剤1ml当たりの成分 エルカトニン 400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オン 20mg ツィーン80 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量 pH6 注射用蒸留水 全量 1mlとする 上記組成の乳剤の組成物を調製して50℃の苛酷試験を行
って乳剤の外観を調べ、またエルカトニン含量をHPLC法
により定量した。結果を第５表に示す。表から明らかな
ように、対照a,bは50℃の苛酷試験において経時的に二
相に分離したのに対して、本発明乳剤は３ヵ月まで安定
に乳化状態を維持した、更に本発明品はエルカトニンが
対照a,bに比較して極めて良好に保持されていることが
明らかである。
実験例４ ビーグル犬における吸収実験 （１）経鼻投与用エルカトニン含有組成物の調製 対照製剤Ａ パラベン溶液：あらかじめ注射用蒸留水2000ml中にパラ
オキシ安息香酸メチル2.4gとパラオキシ安息香酸プロピ
ル600mgを加え80℃に加温して攪拌溶解させたパラベン
溶液を調製した。
500mlビーカーにパラベン溶液100mlを入れ、40℃に温度
調整してグリセリン4.4gとグリチルリチン酸ジカリウム
（丸善化成）2gを加え均一に溶解したのを確認し、1N水
酸化ナトリウムにてpH6.0に調整した後、全量をパラベ
ン溶液にて200mlにしてからエルカトニン16mg（比活性
5,446単位/mg）を加えて低速攪拌溶解した後、得られた
溶液を無菌濾過（0.22μｍのメンブランフィルター）
し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用3mlバイアルに
無菌的に充填して最終製剤を得た。この組成物は、エル
カトニン400単位/mlを含有し、アダプターを一押しする
ことにより40単位を正確に投与することが出来る。
製剤Ｂ 500mlビーカーに上記で得られたパラベン溶液100mlを入
れ、40℃に温度調整してグリセリン4.4gとグリチルリチ
ン酸ジカリウム（丸善化成）2.0gを加え均一に溶解した
のを確認し、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシ
クロペンタン−２−オンを2.0g添加し1N水酸化ナトリウ
ムにてpH6.0に調整した後、全量を上記で得られたパラ
ベン溶液にて200mlにしてから、バイオミキサー（日本
精機製作所:ABM型）ジェネレーターシャフト（BM-4）を
用いて10,000rpm,5分間攪拌乳化して乳剤を得た。更に
エルカトニン16mg（比活性5,446単位/mg）を加えて低速
攪拌溶解した後、得られた乳剤溶液を無菌濾過（0.22μ
ｍのメンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカル
スプレー適用3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤
を得た。この組成物は、エルカトニン400単位/mlを含有
し、アダプターを一押しすることにより40単位を正確に
投与することが出来る。
製剤Ｃ １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オンを4.0g添加して以下製剤Ｂと同様な方法によ
り製造してエルカトニン400単位/mlを含有する経鼻投与
製剤を調製した。
製剤Ｄ １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オンを6.0g添加して以下製剤Ｂと同様な方法によ
り製造してエルカトニン400単位/mlを含有する経鼻投与
製剤を調製した。
製剤Ｅ １−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オンを10.0g添加して以下製剤Ｂと同様な方法に
より製造してエルカトニン400単位/mlを含有する経鼻投
与製剤を調製した。
（２）本発明乳剤の平均粒子径と粒度分布 レーザー粒径解析システム:LPA-3000/3100大塚電子
（株）を用いて製剤Ｃの平均粒子径と粒度分布を調べた
（第１図に示す）。
（３）ビーグル犬の経鼻投与実験 体重10kg前後の雄性ビーグル犬を一群４匹一晩絶食させ
た後、無麻酔条件下実験に供した。経鼻投与の方法は経
鼻投与用定量スプレーの噴霧ノズル（自作）を犬の鼻腔
内に挿入して両鼻にそれぞれ0.1ml噴霧投与した。また
対照としてエルカトニン注射剤である市販のエルシトニ
ン注（40単位）を筋注（大腿部）した。採血は投与前及
び投与後5,10,20,30,45,60,120分の間隔に前腕伏在静脈
よりヘパリン加シリンジを用いて各2.5mlづつ採血し
た。採血後、10分間、遠心分離（3,000rpm）し、上澄の
血漿を取り測定を行うまで−30℃に凍結保存した。エル
カトニンの血中濃度はラジオイムノアッセイにより測定
した。検出限界は25pg/mlである。
（４）実験結果 本発明乳剤の平均粒子径と粒度分布 第１図には本発明の代表例として製剤Ｃの粒度分布チャ
ートを示したもので、その平均粒子径は192.3nmであっ
た。したがって、当該乳剤は、安定性および経鼻吸収性
から考察して、経鼻投与用乳剤として理想的な粒子径及
び粒度分布であることが分かった。さらに本発明の製剤
Ｂ、Ｄ、Ｅも同様に理想的な粒子径および粒度分布を示
すものであった。なお、対照製剤Ａは溶液状であった。
ビーグル犬の経鼻投与実験 第２図は、カルシトニン類としてエルカトニンを用いた
本発明の乳剤を経鼻投与したときの、エルカトニンの吸
収を血漿中のエルカトニン濃度で示したもので、筋肉注
投与と比較して示してある。図中破線が筋肉内投与を示
す。アザシクロアルカン誘導体である１−［２−（デシ
ルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを添加
していない対照製剤Ａを経鼻投与した結果、血中エルカ
トニン濃度はすべて検出限界以下であった。一方１−
［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２
−オンを１〜５％含有する製剤B,C,D,Eは極めて良好な
吸収を示した。このように、本発明の乳剤におけるエル
カトニン径鼻吸収性は、対照製剤Ａに比較して著しく改
善されたものであることが明らかであり、さらにその生
物学的利用率が優れていることから筋肉投与に代る有用
な製剤である。
なお、 …○…は対照としてエルカトニン（40U/頭）を筋肉内投
与したときの結果を示したものであり、 −□−は実験例４ので得られた対照製剤Ａ（０％）を
経鼻投与した結果を示したものであり、 −△−は実験例４ので得られた製剤Ｂ（１％）を経鼻
投与した結果を示したものであり、 −◇−は実験例４ので得られた製剤Ｃ（２％）を経鼻
投与した結果を示したものであり、 −＋−は実験例４ので得られた製剤Ｅ（５％）を経鼻
投与した結果を示したものである。
本発明の経鼻投与用カルシトニン乳剤の好ましい実施例
を示すと以下の通りである。
実施例１ 経鼻投与用乳剤1ml当たり、 エルカトニン 各100,200,400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 10mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤溶液を無菌濾過（0.22μｍのメンブラ
ンフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用
3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。この
組成物は、エルカトニン100〜400単位/mlを含有し、ア
ダプターを一押しすることにより10〜40単位を正確に投
与することができる。
実施例２ 経鼻投与用乳剤1ml当たり、 エルカトニン 各200,400,800単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 10mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg 塩化ナトリウム 8.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤溶液を無菌濾過（0.22μｍのメンブラ
ンフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用
3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。この
組成物は、エルカトニン200〜800単位/mlを含有し、ア
ダプターを一押しすることにより20〜80単位を正確に投
与することができる。
実施例３ 経鼻投与用乳剤1ml当たり、 エルカトニン 各100,200,400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 20mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸モノアンモニウム 10mg 塩化ナトリウム 8.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤溶液を無菌濾過（0.22μｍのメンブラ
ンフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用
3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。この
組成物は、エルカトニン100〜400単位/mlを含有し、ア
ダプターを一押しすることにより10〜40単位を正確に投
与することができる。
実施例４ 経鼻投与用乳剤1ml当たり、 サケカルシトニン 各100,200,400単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH5に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られた乳剤溶液を無菌濾過（0.22μｍのメンブラ
ンフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用
3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。この
組成物は、サケカルシトニン100〜400単位/mlを含有
し、アダプターを一押しすることにより10〜40単位を正
確に投与することができる。
実施例５ 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 1,000単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプ
レー適用3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得
た。この組成物は、エルカトニン1,000単位/mlを含有
し、アダプターを一押しすることにより100単位を正確
に投与することができる。
実施例６ 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 500単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプ
レー適用3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得
た。この組成物は、エルカトニン500単位/mlを含有し、
アダプターを一押しすることにより50単位を正確に投与
することができる。
実施例７ 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 2,000単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリシン 21.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプ
レー適用3mlバイアルに無菌的に充填して凍結乾燥する
ことにより最終製剤を得た。本製剤は、用時、蒸留水を
加えることにより均一なエマルションに戻り、この組成
物はエルカトニン2,000単位/mlを含有し、アダプターを
一押しすることにより200単位を正確に投与することが
できる。
実施例８ 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 1,000単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用エアーレススプ
レーに無菌的に充填して最終製剤を得た。この組成物
は、エルカトニン1,000単位/mlを含有し、アダプターを
一押しすることにより100単位を正確に投与することが
できる。
実施例９ 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 1,000単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22.0mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプ
レー適用3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得
た。この組成物は、エルカトニン1,000単位/mlを含有
し、アダプターを一押しすることにより100単位を正確
に投与することができる。
実施例10 経鼻投与製剤1ml当たり、 エルカトニン 2,000単位 １−［２−（デシルチオ）エチル］ 5mg アザシクロペンタン−２−オン グリチルリチン酸ジカリウム 10mg グリセリン 22.0mg パラオキシ安息香酸メチル 1.0mg 水酸化ナトリウム 適量pH6に調整 注射用蒸留水 全量1mlとした。
上記の組成を有する濃度に調製して得た。
また得られたエマルション溶液を無菌濾過（0.22μｍの
メンブランフィルター）し、鼻内投薬用メカニカルスプ
レー適用3mlバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得
た。この組成物は、エルカトニン2,000単位/mlを含有
し、アダプターを一押しすることにより200単位を正確
に投与することができる。
〔発明の効果〕
本発明のカルシトニン類含有経鼻投与用乳剤は吸収促進
剤としてアザシクロアルカン誘導体をグリチルリチン酸
またはその無毒性塩を添加することにより均一かつ安定
な乳剤を得ることができる。また得られた乳剤は従来の
経鼻投与剤に比べて鼻粘膜に対して障害性が少なく、か
つ鼻粘膜からの吸収性に優れ、良好な生体内利用性を示
した。したがって本発明により、カルシトニン類の経鼻
投与用乳剤の実用化が可能となった。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明により調製された製剤Ｃの平均粒子径お
よび粒度分布を示したものである。 第２図は一群４匹のビーグル犬における経鼻投与後の血
漿中の平均エルカトニン濃度の経時変化を示したもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下園 雄治 佐賀県鳥栖市田代大官町786―１ (72)発明者 真子 孝文 佐賀県三養基郡中原町大字原古賀592―７ (56)参考文献 特開 平２−96533（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−238261（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カルシトニン類を有効成分とし、少なくと
    も吸収促進剤として下記一般式〔１〕 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
    15の整数を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素数
    が５〜11のアルキル基を示す。） で表されるアザシクロアルカン誘導体、グリチルリチン
    酸またはその無毒性塩および適宜な水を含有することを
    特徴とするカルシトニン類含有経鼻投与用乳剤。
  2. 【請求項２】一般式〔１〕におけるＲが炭素数10のアル
    キル基であり、ｍが３、ｎが２である１−［２−（デシ
    ルチオ）エチル］アザシクロペタン−２−オンである請
    求項（１）記載の乳剤。
  3. 【請求項３】カルシトニン類の含有量が、乳剤1ml当り1
    0〜10000国際単位である請求項（１）記載の乳剤。
  4. 【請求項４】グリチルリチン酸またはその無毒性塩が乳
    剤に対して0.1〜５％（W/V）である請求項（１）記載の
    乳剤。
  5. 【請求項５】アザシクロアルカン誘導体が乳剤に対して
    0.01〜10％（W/V）である請求項（１）記載の乳剤。
  6. 【請求項６】エルカトニン、グリチルリチン酸またはそ
    の無毒性塩および１−［２−（デシルチオ）エチル］ア
    ザシクロペンタン−２−オンを含有してなる請求項
    （１）記載の乳剤。
JP2215044A 1990-08-16 1990-08-16 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 Expired - Fee Related JPH078806B2 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2215044A JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1990-08-16 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
US07/734,637 US5281580A (en) 1990-08-16 1991-07-23 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
IE261491A IE65630B1 (en) 1990-08-16 1991-07-24 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
CA002047903A CA2047903C (en) 1990-08-16 1991-07-25 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
NZ239166A NZ239166A (en) 1990-08-16 1991-07-29 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
DE91402231T DE69100436T2 (de) 1990-08-16 1991-08-12 Kalzitonin enthaltende Emulsion zur nasalen Verabreichung.
DK91402231.4T DK0471618T3 (da) 1990-08-16 1991-08-12 Calcitonin-holdig emulsion til nasal administrering
EP91402231A EP0471618B1 (en) 1990-08-16 1991-08-12 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
ES91402231T ES2060329T3 (es) 1990-08-16 1991-08-12 Emulsion que contiene calcitonina, para administracion nasal.
AT91402231T ATE95063T1 (de) 1990-08-16 1991-08-12 Kalzitonin enthaltende emulsion zur nasalen verabreichung.
KR1019910014060A KR950000770B1 (ko) 1990-08-16 1991-08-14 경비(輕鼻) 투여용 칼시토닌 함유유제
AU82445/91A AU629758B2 (en) 1990-08-16 1991-08-15 Calcitonin-containing emulsion for nasal administration
PT98692A PT98692B (pt) 1990-08-16 1991-08-16 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo emulsoes de calcitonina para administracao por via nasal

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2215044A JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1990-08-16 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0499729A JPH0499729A (ja) 1992-03-31
JPH078806B2 true JPH078806B2 (ja) 1995-02-01

Family

ID=16665828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2215044A Expired - Fee Related JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1990-08-16 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5281580A (ja)
EP (1) EP0471618B1 (ja)
JP (1) JPH078806B2 (ja)
KR (1) KR950000770B1 (ja)
AT (1) ATE95063T1 (ja)
AU (1) AU629758B2 (ja)
CA (1) CA2047903C (ja)
DE (1) DE69100436T2 (ja)
DK (1) DK0471618T3 (ja)
ES (1) ES2060329T3 (ja)
IE (1) IE65630B1 (ja)
NZ (1) NZ239166A (ja)
PT (1) PT98692B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038644A1 (fr) 2006-09-27 2008-04-03 Asahi Kasei Pharma Corporation AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3090353B2 (ja) * 1991-09-17 2000-09-18 旭化成工業株式会社 パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤
IT1251685B (it) * 1991-10-11 1995-05-19 Isf Spa Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
CA2160681A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 Masao Takahashi Microemulsion preparation containing a slightly absorbable substance
EP0726075A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-14 Therapicon Srl Pharmaceutical non-inorganic saline solutions for endonasal administration
DE29723959U1 (de) * 1997-07-22 1999-07-22 Zellner, Gerhard, Dr., 83435 Bad Reichenhall Nasenspray-Flüssigkeit
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
JP2000247911A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸用吸収促進剤
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AU783952B2 (en) 2000-02-04 2006-01-05 Unigene Laboratories, Inc. Nasal calcitonin formulations
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
WO2004084859A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
CN101829319A (zh) 2003-12-08 2010-09-15 Cpex药品公司 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法
GB2423711B (en) * 2005-10-24 2007-02-14 Fortune Apex Dev Ltd Method for preparing a pharmaceutical composition with enhanced mucoadhesion
WO2008007214A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Avestha Gengraine Technologies Pvt. Ltd. Glycyrrhiza glabra plant extracts for treating osteoporosis and the extraction process thereof
KR101686271B1 (ko) 2009-11-18 2016-12-13 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인간 변형성 슬관절증의 예방제 및/또는 치료제 및/또는 악화 억제제
US20190210394A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Beatrice A. Darby Reading staff book system

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2212062A (en) * 1938-04-16 1940-08-20 Harry O Duerr Waste destructor and garbage reclamation unit
GB2127689B (en) * 1982-10-05 1986-07-09 Sandoz Ltd Calcitonin inhalation compositions
AU572815B2 (en) * 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
US4690852A (en) * 1985-06-11 1987-09-01 Paul Gach Foil for stained glass assembly
EP0234745B1 (en) * 1986-01-29 1991-06-12 Dyson Refractories Limited Catalysts
JPH0643390B2 (ja) * 1986-04-08 1994-06-08 久光製薬株式会社 アザシクロアルカン誘導体
ES2061688T3 (es) * 1987-11-13 1994-12-16 Smithkline Beecham Farma Composiciones farmaceuticas que comprenden una calcitonina y un glicirricinato como mejorador de la absorcion.
US5026825A (en) * 1988-09-08 1991-06-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Intranasal calcitonin formulations
JPH0669956B2 (ja) * 1988-09-30 1994-09-07 旭化成工業株式会社 ポリペプタイド類の吸着防止剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038644A1 (fr) 2006-09-27 2008-04-03 Asahi Kasei Pharma Corporation AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque

Also Published As

Publication number Publication date
KR950000770B1 (ko) 1995-02-02
DE69100436D1 (de) 1993-11-04
DE69100436T2 (de) 1994-01-20
IE912614A1 (en) 1992-02-26
JPH0499729A (ja) 1992-03-31
NZ239166A (en) 1992-11-25
CA2047903C (en) 1995-12-05
ES2060329T3 (es) 1994-11-16
PT98692A (pt) 1992-07-31
AU629758B2 (en) 1992-10-08
CA2047903A1 (en) 1992-02-17
KR920003991A (ko) 1992-03-27
IE65630B1 (en) 1995-11-01
PT98692B (pt) 1999-01-29
AU8244591A (en) 1992-02-20
DK0471618T3 (da) 1993-11-29
ATE95063T1 (de) 1993-10-15
EP0471618A1 (en) 1992-02-19
EP0471618B1 (en) 1993-09-29
US5281580A (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH078806B2 (ja) カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
EP0183527B1 (en) Absorbable calcitonin medicament
JP2645427B2 (ja) 混合ミセル溶液
KR100372673B1 (ko) 인슐린의흡입용치료제제
EP0524587B1 (en) Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM
JP3090353B2 (ja) パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤
EP1025859B1 (en) Powdery pernasal compositions
KR100217258B1 (ko) 경비조성물
ES2450423T3 (es) Composición farmacéutica que comprende propofol
WO1997006813A1 (en) Mucosal preparation containing physiologically active peptide
JP2003525891A (ja) 口腔及び経肺投与用薬学的組成物
JPS61194034A (ja) 経鼻投与用粉末状組成物
CA2315782A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising micelles comprising lipophilic glucocorticosteroid and only one surfactant
JPH0228121A (ja) 経粘膜吸収促進剤及びこれを用いた経鼻投与剤
CN114681435A (zh) 吸入用药物组合物
JPS58189118A (ja) 経鼻投与製剤
JP2987883B2 (ja) Ｆｒ１１５２２４物質の非経口投与用製剤
JPS6339822A (ja) カルシトニン経鼻剤
JP3470131B2 (ja) 持効性点鼻剤
JPS63303931A (ja) 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
JPH01308235A (ja) ヒト成長ホルモン経鼻剤
JPS61126034A (ja) アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤
JPS63316737A (ja) 経鼻投与用医薬組成物
JP2810730B2 (ja) モチリン製剤
JPS6310735A (ja) カルシトニン経鼻剤

Legal Events

Date Code Title Description
S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees