JPH0573752B2 - - Google Patents

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JPH0573752B2
JPH0573752B2 JP88266878A JP26687888A JPH0573752B2 JP H0573752 B2 JPH0573752 B2 JP H0573752B2 JP 88266878 A JP88266878 A JP 88266878A JP 26687888 A JP26687888 A JP 26687888A JP H0573752 B2 JPH0573752 B2 JP H0573752B2
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JP
Japan
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benzoxazine
dihydro
oxo
chloro
methyl
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JP88266878A
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Tetsuji Tawara
Takeshi Kawakita
Mitsuyoshi Yasumoto
Takemi Fukuda
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Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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Publication of JPH0573752B2 publication Critical patent/JPH0573752B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有し、医薬品として
有用である新規なベンズオキサジン化合物、その
光学異性体および医薬上許容される塩類に関す
る。 〔従来の技術〕 リチヤードソンらによりセロトニン（５−
HT）受容体サブタイプに関する分類が提唱され
（ネイチユア（Nature）第316巻、第126頁、1985
年）、ガツダムらにより1957年に命名された５−
HTM受容体は５−HT3として分類されている。
５−HT3受容体は知覚神経系、自律神経系など
に存在し、さらに中枢神経系にも分布をしている
ことが確認されている。この５−HT3受容体の
分布が明らかになるにつれて、その遮断薬の臨床
適用は末消から中枢まで広範囲にわたることが示
唆されている。 ドーパミン受容体遮断作用のほかに５−HT3
受容体遮断作用をも有するメトクロプラミドがシ
スプラチン等の制癌剤投与により誘発される吐き
気、嘔吐を抑制するために使用されているが、制
吐効果は充分ではなく、下痢や錐体外路系障害や
鎮静などの中枢性の副作用が発現することが知ら
れている。 ５−HT3受容体と嘔吐との関連性の研究によ
ると、制癌剤により誘発される嘔吐に対しては、
ドーパミン受容体遮断剤は無効であり、５−
HT3受容体遮断剤が有効であることが明らかに
された。 ５−HT3受容体を有する８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル・インド
ール−３−カルボキシレート（ICS 205−930）
または１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）メチル〕−4H−カルバゾール−４−オン
塩酸塩（GR 38032F）は化学療法剤により誘発
される嘔吐に有効であるが、頭痛、鎮静、口渇あ
るいは下剤などの副作用が見られると報告されて
いる（ザ・ランセツト（THE LANCET）1987
年６月27日、1470頁）。したがつて、副作用がな
い、５−HT3遮断作用を有する制吐剤の開発が
望まれている。 一方、西独公開特許第2509155号明細書には抗
不整脈作用を有する一群の１，４−ベンズオキサ
ジン類が開示されている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、５−HT3受容体遮断剤が抗嘔
吐作用のみならず、胃腸運動性亢進作用、鎮痛作
用、抗不安作用等の薬理活性を有することに着目
し、５−HT3受容体遮断作用を有する新規な化
合物を開発することを目的として、鋭意研究を重
ねてきた。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らの一連の研究の結果、ある種々のベ
ンズオキサジン化合物が上記目的に合致すること
を見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式
【化】 〔式中、R1，R2は同一または異なつて水素、
アルキルを、R3は水素、アルキル、フエニルア
ルキル、置換フエニルアルキルを、R4，R5は同
一または異なつて水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミ
ノ、水酸基、ニトロを、Ｘは酸素またはNHを、
R6は
【式】
【式】 （R7はアルキル、フエニルアルキル、置換フ
エニルアルキル、フエノキシアルキル、置換フエ
ノキシアルキルを、R8は水素、アルコキシを、
ｍは０または１を示す。） あるいは
【化】 （R9はアルキル、フエニルアルキル、置換フ
エニルアルキルを、ｍ，ｎは０、１を示す。）を
示す。〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その
光学異性体および医薬上許容される塩類に関す
る。 上記の定義をより一層詳しく説明すると、ハロ
ゲンとはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭素数
１〜８個のアルキルを、アルコキシとはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシなどの炭素数１〜８個のアルコキシ
を、アシルアミノとはアセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ
などの炭素数２〜５個のアルカノイルアミノを、
アルキルアミノとはモノまたはジ置換されてい
て、かつアルキル部が１〜８個の炭素数を有し、
たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘ
キシルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘキシルア
ミノ、ジオクチルアミノを示す。フエニルアルキ
ルの例としてはベンジル、１−または２−フエニ
ルエチル、３−フエニルプロピル、４−フエニル
ブチルが、フエノキシアルキルの例としてはフエ
ノキシメチル、２−フエノキシエチル、３−フエ
ノキシプロピル、４−フエノキシブチルがあげら
れる。 一般式（）の本発明化合物は、次の方法によ
り製造することができる。 (1) 一般式（）の化合物中、ｍが０の化合物
は、一般式
【化】 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるカルボン酸またはその反応性
誘導体と一般式 R6−XH （） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させることに
より製造される。 (a) 一般式（）の化合物が遊離のカルボン酸
である場合、反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン
（三塩化リン、オキシ塩化リンなど）、ジエチ
ルクロロホスフアイト、ｏ−フエニレンクロ
ロホスフアイト、エチルジクロロホスフアイ
トなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷
却中、室温下または加温下に行なわれる。な
お、化合物（）にあらかじめハロゲン化リ
ンを不活性溶媒中で作用させた後、化合物
（）と縮合させることもできる。たとえば、
ハロゲン化リンが三塩化リンである場合に
は、化合物（）にあらかじめ約1/2モルの
三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの三級塩基の存在下に冷却または室温下で
作用させた後、不活性溶媒中で化合物（）
と室温または加温下、好ましくは加熱還流下
に反応させる。 (b) 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体
として、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハ
ライドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却
下または室温下で行なわれるか、または水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リの存在下、水中で冷却下あるいは室温下に
行なわれる。 (c) 化合物（）の反応性誘導体として対称型
酸無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、
アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リ
ン酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物などの
混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶
媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下、冷却下、室温または加温下に行なわれ
る。 (d) 化合物（）の反応性誘導体として酸イミ
ダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメチル
ピラゾリドなどの活性アミドを用いる場合、
反応は不活性溶媒中で室温または加温下に行
なわれる。 (e) 式（）の化合物中、ＸがNHである化合
物は、さらに化合物（）の反応性誘導体と
してメチルエステル、エチルエステル、ｐ−
ニトロフエニルエステル、ｐ−クロロフエニ
ルエステルなどのエステルと反応させること
もでき、その反応は不活性溶媒（化合物
（）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせること
ができる）中、室温または加温下に、好まし
くは加熱還流下に行なわれる。 前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド、ジエチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒であ
り、化合物（）が反応性誘導体である場合、
その種類により適当に選択される。 一般式（）の化合物は、たとえば以下の反応
経路に従つて製造することができる。
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】 （上記経路において、R3 aはR3から水素を除い
た基に、R10はエステル残基を、Ｙは塩素、臭
素、ヨウ素、メチンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の
記号は前記と同義である。） すなわち、化合物(1)を硝酸−硫酸の混液でニト
ロ化して化合物(2)が得られる。化合物(2)を還元
剤、たとえば硫酸第一鉄で還元すると、還元と同
時に閉環して一般式（）の化合物において、
R3が水素を示す化合物（ａ）が得られる。化
合物（ａ）をエステル化して得られる化合物(3)
をアルカリ金属、たとえばカリウム・第三級ブト
キシドの存在下、R3 a−Ｙと反応させて化合物(4)
が得られる。化合物(4)をアルカリで加水分解して
化合物（ｂ）を製造することができる。 中間体(3)の化合物は、以下の反応に従つても製
造することができる。
【化】
【化】 （上記経路において、R11はエステル残基を示
し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（1′）を硝酸−硫酸の混液でニトロ化し
て得られる化合物（2′）を中性条件下、鉄等の還
元剤で還元すると、還元と同時に閉環して化合物
(3)が得られる。
【化】
【化】
【化】
〔作用〕
本発明の化合物は、胃の運動性亢進作用、抗嘔
吐活性および／または５−HT3受容体遮断活性
を有し、消化不良、遅延性胃内容排出、消化性潰
瘍などの消化器系諸疾患の予防、治療などおよ
び／または片頭痛、群発性頭痛、不整脈、または
シスプラチンなどの制癌剤投与により誘発される
嘔吐、放射線治療により誘発される悪心もしくは
嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系の
障害などの治療に有用である。 〔実施例〕 以下、参考例および実施例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 参考例 １ ２−（２−カルボキシ−４−クロロフエノキシ）
プロピオン酸220ｇを濃硫酸550mlに溶解した溶液
に発煙硝酸44mlおよび濃硫酸44mlの混液を反応温
度を10℃以下に保つて攪拌下に滴下する。滴下終
了後、10℃以下で３時間攪拌し、氷水10に注
ぎ、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を水
２で４回洗い、乾燥すると、２−（２−カルボ
キシ−４−クロロ−６−ニトロフエノキシ）プロ
ピオン酸190ｇを得る。融点190℃ 参考例 ２ 硫酸第一鉄・７水和物960ｇを熱水２に溶解
した溶液に、２−（２−カルボキシ−４−クロロ
−６−ニトロフエノキシ）プロピオン酸130ｇ、
濃アンモニア水200mlおよび水480mlの溶液を攪拌
下に加える。30分攪拌後、濃アンモニア水480ml
を２回に分けて加えると、反応液は発熱するが、
そのまま１時間攪拌を続ける。反応液をセライト
層を通して減圧濾過し、熱水２で２回洗う。濾
液を冷却し、濃塩酸で酸性にする。析出する結晶
を水洗し、乾燥すると、６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボン酸100ｇを得
る。融点319〜320℃（分解） 参考例 ３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸10ｇ、メタノール150mlおよび濃
硫酸５mlの混合物を40時間攪拌下還流する。反応
液を冷却して析出する結晶を濾取し、メタノール
で洗つて乾燥すると、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸メチル9.5ｇ
を得る。融点186〜189℃ 参考例 ４ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸メチル4.85ｇおよびメチルホルム
アミド30mlの溶液にカリウム・第三級ブトキシド
2.7ｇを加え、室温で30分間攪拌する。この溶液
にヨウ化メチル3.4ｇを含むジメチルホルムアミ
ド10mlの溶液を攪拌下に滴下する。そのまま反応
液を1.5時間攪拌後、水200mlを加えて、不溶物を
濾取し、水洗、乾燥すると、６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸メチル5.1ｇを得る。融点128〜130℃ 参考例 ５ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸メチル5.1ｇ、エタノール
20mgおよび４％水酸化カリウム水50mlの混合物を
５時間加熱還流する。反応液を冷却し、水350ml
を加えて濾過する。濾液を濃塩酸で酸性とし、析
出する結晶を濾取後、水洗し、乾燥する。エタノ
ールから再結晶すると、６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.28
ｇを得る。融点191〜193℃ 参考例 ６ ４−クロロ−２−メトキシカルボニルフエノキ
シ酢酸エチル620ｇおよび濃硫酸1600mlの溶液を
０℃以下に冷却し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）102ml
および濃硫酸102mlの混液を５℃以下で滴下する。
反応液を氷冷下３時間攪拌後、氷水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出する。２回水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去すると、残査は次第に
結晶化して、４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ル−６−ニトロフエノキシ酢酸エチル697ｇを得
る。融点68〜70℃ 0.78規定塩化アンモニウム水溶液100mlおよび
ジメチルホルムアミド50mlの溶液を85℃に加熱
し、攪拌下鉄粉40ｇを加え、続けて４−クロロ−
２−メトキシカルボニル−６−ニトロフエノキシ
酢酸エチル63.5ｇのジメチルホルムアミド150ml
溶液を15分間で加える。反応温度は95℃まで上昇
する。反応液を80〜90℃で１時間攪拌後、ジメチ
ルホルムアミド400mlを加えて熱時セライトを通
して吸引濾過する。母液を氷水２に注ぎ、析出
する結晶を濾取して、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸メチル43.6ｇを得る。融点
239〜241℃ 参考例 ７ ５−クロロサリチル酸メチル100ｇおよび濃硫
酸250mlの溶液を０℃以下に冷却し、発煙硝酸
（ｄ＝1.50）25mlおよび濃硫酸25mlの混液を５℃
以下で滴下する。反応液を氷冷下0.5時間攪拌後、
氷水に注ぎ、析出する結晶を濾取し、乾燥して、
５−クロロ−３−ニトロサリチル酸メチル122ｇ
を得る。融点108〜110℃ 0.78規定塩化アンモニウム水溶液100mlを85℃
に加熱し、攪拌下鉄粉33.4ｇを加え、続けて５−
クロロ−３−ニトロサリチル酸メチル49.1ｇのト
ルエン500ml溶液を30分間で加える。反応温度は
95℃まで上昇する。反応液を80〜90℃で１時間攪
拌後、熱時セライトを通して吸引濾過する。母液
を氷水１に注ぎトルエン層を分離し、水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残査をエタノールから再結晶して、３−アミノ−
５−クロロサリチル酸メチル25.4ｇを得る。融点
65〜67℃ ３−アミノ−５−クロロサリチル酸メチル8.9
ｇおよびトリエチルアミン9.8ｇのクロロホルム
200ml溶液に氷冷攪拌下２−ブロモ−２−メチル
プロピオニルブロマイド21ｇを滴下後、４時間攪
拌する。クロロホルム層を分離し水、希塩酸、
水、炭酸水素ナトリウム水、ついで水の順に洗い
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残査をメタノールに溶解する。この溶液に炭
酸ナトリウム水溶液を加え１時間攪拌後、希塩酸
で酸性にし酢酸エチルで抽出する。水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査
をイソプロピルエーテルから再結晶して、３−
（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）−
５−クロロサリチル酸メチル10.2ｇを得る。融点
124〜125℃ ３−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルア
ミノ）−５−クロロサリチル酸メチル7.0ｇ、炭酸
カリウム3.6ｇおよびジメチルホルムアミド70ml
の混合物を80℃で４時間攪拌する。冷後、反応液
を水に注ぎクロロホルムで抽出する。水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボン酸メチル4.2ｇを得る。融点178〜
179℃ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸メチル4.2ｇのジメチルホ
ルムアミド20ml溶液にカリウム第３級ブトキシ
2.27ｇを加えて室温で30分間攪拌する。この溶液
にヨウ化メチル2.95ｇのジメチルホルムアミド５
ml溶液を滴下し、2.5時間攪拌する。反応液に水
と酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残査にエタノール50mlおよび希水酸化ナトリウム
水溶液50mlを加えて室温で15時間攪拌する。反応
液に希塩酸を加えて析出する結晶を濾取し、乾燥
して６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸3.9ｇを得る。融
点235〜236℃ 参考例 ８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸60ｇおよび濃硫酸450mlの溶液を
０℃以下に冷却し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）11.6ml
および濃硫酸11.6mlの混液を５℃以下で滴下す
る。反応液を氷冷下2.5時間攪拌後、氷水に注ぎ
析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶し
て、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−７−ニトロ−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸を得る。融点257
℃（分解） 参考例 ９ ３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸85.45ｇおよび濃硫酸222mlの溶液を−８℃に冷
却し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）20.7mlおよび濃硫酸
20.7mlの混液を２℃以下で攪拌下に30分かけて滴
下する。さらに、2.5時間冷却下攪拌する。反応
液を氷水に攪拌しながら注ぎ、析出した結晶を濾
取し、水洗、乾燥して、３，４−ジヒドロ−４−
メチル−６−ニトロ−３−オキソ−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボン酸99ｇを得
る。融点256〜259℃（分解） 参考例 10 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸99ｇに塩化チオニル285mlを室温
で少しづづ加え、この混合物を約１時間加熱還流
する。反応液を減圧乾燥後、残査にベンゼン200
mlを加え、ベンゼンを減圧留去する。これにベン
ゼン200mlを加え結晶をよく解し、濾取し、ベン
ゼンで洗浄後乾燥して、３，４−ジヒドロ−４−
メチル−６−ニトロ−３−オキソ−2H−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸クロライド103ｇを
得る。 以下実施例と同様にして、６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸（融点324℃）、６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸（融点241〜243℃）、６−クロロ−４−
エチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸、６−クロロ−２−エチル−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点196
〜197℃）、４−ベンジル−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点
178〜179℃）、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点190〜
192℃）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−４−（２−フエニルエチル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸（融点149℃）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−（４−メチルベンジル）−３−
オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸（融点194〜195℃）、６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４−
（３−フエニルプロピル）−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸（融点126〜128℃）、
６−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融
点197〜198℃）、６−クロロ−４−（２，４−ジク
ロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点202
〜204℃）、６−クロロ−４−（３−トリフルオロ
メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボン酸（融点144〜147℃）、３，４
−ジヒドロ−４，６−ジメチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸（融点192〜194℃）、３，４−ジヒドロ−６−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボン酸、７−アミノ−６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸〔融点
250℃（分解）〕、６，７−ジクロロ−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボン酸、６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸〔融点
303〜305℃（分解）〕、６−クロロ−２−エチル−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点277〜
279℃）および６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−2H
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
（融点196〜197℃）が得られる。 実施例 １ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸4.6ｇのテトラヒドロフラン50ml溶液を０℃以
下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５mlを加え
る。さらに、クロロ炭酸エチル2.5ｇを加えて１
時間攪拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌ
クリジン3.0ｇを加えて３時間攪拌後、重曹水、
酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残査をエタノール−水から再結晶後、エタノール
性塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩を得る。融点227〜229℃ 実施例 ２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸4.8ｇのテトラヒドロフラン100ml
溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミ
ン５mlを加える。さらに、クロロ炭酸エチル2.5
ｇを加えて室温で１時間攪拌を続ける。この反応
液に３−アミノキヌクリジン3.0ｇを加えて４時
間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を
分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残査をエタノール性塩酸で処
理して塩酸塩とし、エタノール−水から再結晶す
ると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩を得る。融点325〜328℃（分解） 実施例 ３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸4.8ｇのテトラヒドロフラン100ml
およびジメチルホルムアミド10ml溶液を０℃以下
に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５mlを加え
る。さらに、クロロ炭酸エチル2.5ｇを加えて室
温で45時間攪拌を続ける。この反応液に３−アミ
ノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン3.0ｇを加えて４時間攪拌後、重曹水、酢
酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残
査をエタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エ
タノール−水から再結晶すると、６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−メチ
ル−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点325〜
328℃（分解） 実施例 ４ ６−クロロ−エチル−３，４−ジヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボン酸4.2ｇのテトラヒドロフ
ラン100ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリ
エチルアミン５mlを加える。さらに、クロロ炭酸
エチル2.0ｇを加えて室温で30分間攪拌を続ける。
この反応に３−アミノキヌクリジン3.0ｇを加え
て５時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有
機層に分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残査をエタノール性塩
酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢酸エチ
ルから再結晶すると、６−クロロ−４−エチル−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得
る。融点249〜252℃ 実施例 ５ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.28ｇのテトラヒドロフラ
ン50ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチ
ルアミン４mlを加える。さらに、クロロ炭酸エチ
ル2.0ｇを加えて室温で30分間攪拌を続ける。こ
の反応液に３−アミノキヌクリジン3.0ｇを加え
て室温で５時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加
えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査をエタノー
ル性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢
酸エチルから再結晶すると、６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得
る。融点286〜289℃ 実施例 ６ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸4.56ｇのテトラヒドロフラン100mlおよびジメ
チルホルムアミド10ml溶液を０℃以下に冷却し、
攪拌下トリエチルアミン2.2mlを加える。さらに、
クロロ炭酸エチル2.3ｇを加えて５℃以下で１時
間攪拌を続ける。この反応液に４−アミノ−１−
（２−フエニルエチル）ピペリジン4.2ｇを加えて
４時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機
層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチル−エタ
ノールから再結晶すると、６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−〔１−（２−フエニル
エチル）−４−ピペリジル〕−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミドを得る。融点
233〜235℃ 実施例 ７ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸2.3ｇのテトラヒドロフラン100ml溶液を０℃以
下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン２mlを加え
る。さらに、クロロ炭酸エチル1.1ｇを加えて室
温で３時間攪拌を続ける。この反応液に４−アミ
ノ−１−（３−フエノキシプロピル）ピペリジン
2.5ｇを加えて８時間攪拌後、濾取してテトラヒ
ドロフラン、水で洗う。得られる結晶をメタノー
ル100mlに懸濁して、10％塩酸10mlおよび水30ml
を加えて攪拌する。結晶を濾取すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−〔１−
（３−フエノキシプロピル）−４−ピペリジル〕−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩を得る。融点290〜300℃（分解） 実施例 ８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸4.5ｇのテトラヒドロフラン100mlおよびジメチ
ルホルムアミド10ml溶液を０℃以下に冷却し、攪
拌下トリエチルアミン2.5mlを加える。さらに、
クロロ炭酸エチル2.4ｇを加えて５℃以下で１時
間攪拌を続ける。この反応液に４−アミノ−１−
ベンジルピペリジン3.6ｇを加えて４時間攪拌後、
重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残査をエタノール−酢酸エチルから再結
晶すると、Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミドを得る。融点203〜206℃ 実施例 ９ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.18ｇのテトラヒドロフラ
ン50ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチ
ルアミン1.6mlを加える。さらに、クロロ炭酸イ
ソブチル2.2ｇを加えて室温で45分間攪拌を続け
る。この反応液に３−アミノ−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン2.25ｇを加えて４
時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有
機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルクロ
マトグフイー（クロロホルム−メタノール（50：
１））で精製後、エタノール性塩酸で処理して塩
酸塩とし、エタノールから再結晶すると、６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−
２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩
を得る。融点273℃（分解） 実施例 10 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.0ｇのテトラヒドロフラ
ン80ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチ
ルモルホリン3.17ｇを加える。さらに、クロロ炭
酸イソブチル2.35ｇを加えて同温で45分間攪拌を
続ける。この反応液に４−アミノ−１−ベンジル
ピペリジン3.28ｇを加えて４時間攪拌後、重曹
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去し、残査をエタノールから再結晶し、エタノー
ル性塩酸で処理するとＮ−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩
を得る。融点214℃（分解） 実施例 11 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.0ｇのテトラヒドロフラ
ン80ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチ
ルモルホリン3.17ｇを加える。さらに、クロロ炭
酸イソブチル2.35ｇを加えて同温で45分間攪拌を
続ける。この反応液に４−アミノ−１−（２−フ
エニルエチル）ピペリジン3.52ｇを加えて２時間
攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を分
離する。有機層に希塩酸を加えて析出する結晶を
濾取し、エタノールから再結晶すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−
オキソ−Ｎ−〔１−（２−フエニルエチル）−４−
ピペリジル〕−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド・塩酸塩・１水和物を得る。
融点257〜259℃（分解） 実施例 12 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.0ｇのテトラヒドロフラ
ン80ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチ
ルモルホリン3.17ｇを加える。さらに、クロロ炭
酸イソブチル2.35ｇを加えて同温で45分間攪拌を
続ける。この反応液に３−アミノ−１−ベンジル
ピペリジン3.28ｇを加えて４時間攪拌後、重曹
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去し、残査をエタノールから再結晶後、エタノー
ル性塩酸で処理すると、Ｎ−（１−ベンジル−３
−ピペリジル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物を得る。融点174〜176℃（分解） 実施例 13 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸4.0ｇのテトラヒドロフラ
ン80ml溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチ
ルモルホリン3.17ｇを加える。さらに、クロロ炭
酸イソブチル2.35ｇを加えて同温で45分間攪拌を
続ける。この反応液に３−アミノ−１−（３−フ
エニルプロピル）ピペリジン3.77ｇを加えて３時
間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を
分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残査をエタノールから再結晶
し、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オ
キソ−〔１−（３−フエニルプロピル）−４−ピペ
リジル〕−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点174〜176℃
（分解） 実施例 14 ６−クロロ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸クロリド5.2ｇを３
−アミノキヌクリジン2.43ｇおよびＮ−メチルモ
ルホリン2.5ｇのクロロホルム50ml溶液に冷却攪
拌下加え、同温で２時間攪拌を続ける。反応液を
水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残査をエタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、エタノール性塩
酸で処理すると、６−クロロ−２−エチル−３，
４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。
融点295℃（分解） 実施例 15 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸クロリド6.2ｇを３−アミノキヌ
クリジン3.0ｇおよびＮ−メチルモルホリン3.0ｇ
のクロロホルム60ml溶液に冷却攪拌下加え、同温
で２時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残査をエタノール−イソプロピルエーテ
ルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理すると、
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩を得る。融点281℃（分解） 実施例 16 ４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸クロリド3.25ｇの
クロロホルム20ml溶液を３−アミノキヌクリジン
1.09ｇおよびＮ−メチルモルホリン0.9ｇのクロ
ロホルム20ml溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温
で４時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残査をエタノール−イソプロピルエーテ
ルから再結晶し、エタノール性塩酸で処理する
と、４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点267〜270
℃（分解） 実施例 17 ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボン酸クロリド4.0ｇのクロロホ
ルム20ml溶液を３−アミノキヌクリジン1.6ｇお
よびＮ−メチルモルホリン1.35ｇのクロロホルム
25ml溶液に冷却攪拌下加え、さらに、同室温で３
時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残査をエタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶すると、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ
−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キ
ヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミドを得る。融点287〜288℃ 実施例 18 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−４−（２−フエニルエチル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロ
リド3.45ｇのクロロホルム20ml溶液を３−アミノ
キヌクリジン1.2ｇおよびトリエチルアミン1.2ｇ
のクロロホルム50ml溶液に冷却攪拌下加え、さら
に室温で４時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹
水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去し、残査をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶し、エタノール性塩酸で処理
すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−４−（２−フエニルエチル）−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・1/
２水和物を得る。融点207℃（分解） 実施例 19 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸クロリド2.5ｇのクロロホルム10
ml溶液を４−アミノ−１−〔３−（４−フルオロフ
エノキシ）プロピル〕−３−メチキシピペリジン
1.2ｇおよびトリエチルアミン1.2ｇのクロロホル
ム50ml溶液に冷却攪拌下加え、さらに、室温で４
時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルクロマトグラフイー（クロ
ロホルム）で精製し、エタノールから再結晶し、
エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−Ｎ
−〔１−〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピ
ル〕−３−メトキシ−４−ピペリジル〕−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩・1/2水和物を得る。融点230℃（分解） 実施例 20 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−（４−メ
トキシベンジル）−２−メチル−３−オキソ−2H
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸ク
ロリド5.0ｇのクロロホルム20ml溶液を３−アミ
ノキヌクリジン1.66ｇおよびＮ−メチルモルホリ
ン1.4ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却下に加え、
同温で２時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹
水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去し、残査をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶後、フマール酸で処理し、つ
いでメタノール−イソプロピルエーテルから再結
晶すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・フマー
ル酸塩を得る。融点205℃（分解） 実施例 21 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
４−（４−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロ
リド4.2ｇのクロロホルム25ml溶液を３−アミノ
キヌクリジン1.39ｇおよびＮ−メチルモルホリン
1.2ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却攪拌下に加
え、同温で２時間攪拌を続ける。反応液を水、重
曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残査をエタノール−イソプロピ
ルエーテルから再結晶後、フマール酸で処理し、
ついでエタノールから再結晶すると、６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（４−メ
チルベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド・1/2フマール酸塩を得る。融点
156℃（分解） 実施例 22 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−（３−フエニルプロピル）−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロリド
4.5ｇのクロロホルム20ml溶液を３−アミノキヌ
クリジニル1.50ｇおよびＮ−メチルモルホリン
1.3ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却攪拌下に加
え、同温で４時間攪拌を続ける。反応液を水、重
曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残査にカラムクロマトグラフイ
ー（クロロホルム）で精製後、エタノール性塩酸
で処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２−メチル−３−オキソ−４−（３−フエニルプ
ロピル）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩・1/2水和物を得る。融点274〜277℃（分解） 実施例 23 ６−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸クロリド5.0ｇのクロロホルム20ml溶液を３−
アミノキヌクリジニル1.80ｇおよびＮ−メチルモ
ルホリン1.5ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却攪
拌下に加え、同温で４時間攪拌を続ける。反応液
を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム）で精製後、エタノー
ル性塩酸で処理すると、６−クロロ−４−（４−
フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩・１水和物を得る。融点117〜119
℃（分解） 実施例 24 ６−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンジル）
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸クロリド3.8ｇのクロロホルム20ml溶液を３−
アミノキヌクリジン1.14ｇおよびＮ−メチルモル
ホリン1.0ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却攪拌
下に加え、同温で４時間攪拌を続ける。反応液を
水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム）で精製後、エタノール
性塩酸で処理すると、６−クロロ−４−（２，４
−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩・１水和物を得る。融点170〜
173℃（分解） 実施例 25 ６−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸クロリド4.5ｇのクロロホルム20ml溶
液を３−アミノキヌクリジン1.35ｇおよびＮ−メ
チルモルホリン1.14ｇのクロロホルム30ml溶液に
冷却攪拌下に加え、同温で４時間攪拌を続ける。
反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去後、残査をエタノー
ルから再結晶し、エタノール性塩酸で処理する
と、６−クロロ−４−（３−トリフルオロベンジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩
を得る。融点271〜274℃（分解） 実施例 26 ３，４−ジヒドロ−４，６−ジメチル−３−オ
キソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸クロリド4.72ｇのクロロホルム20ml溶液
を３−アミノキヌクリジニル2.56ｇおよびＮ−メ
チルモルホリン2.16ｇのクロロホルム40ml溶液に
冷却攪拌下に加え、同温で３時間攪拌を続ける。
反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査をカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム）で精製後、エ
タノール性塩酸で処理すると、３，４−ジヒドロ
−４，６−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キ
ヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点283
〜284℃（分解） 実施例 27 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸クロリド5.0ｇのクロロホルム70ml溶液を３−
アミノキヌクリジニル2.91ｇおよびＮ−メチルモ
ルホリン2.46ｇのクロロホルム30ml溶液に冷却攪
拌下に加え、同温で７時間攪拌を続ける。反応液
を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残査をカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム）で精製後、エタノー
ル性塩酸で処理すると、３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩を得る。融点271〜272℃（分
解） 実施例 28 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−２−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸クロリド5.8ｇを３−キヌクリジノ
ール2.39ｇおよびトリエチルアミン2.1ｇのクロ
ロホルム30ml溶液に冷却攪拌下に加え、同温で３
時間攪拌を続ける。反応液を水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査を
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）で精
製後、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸３−キヌクリジニル・塩酸塩を得る。融点
295℃（分解） 実施例 29 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４−
トリメチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボン酸3.5ｇおよびチオニ
ルクロリド５mlを1.5時間加熱還流後、過剰のチ
オニルクロリドを減圧留去し、さらにベンゼン50
mlを加えて減圧留去してチオニルクロリドを完全
に除く。残査をクロロホルム50mlに溶かした溶液
を３−アミノキヌクリジン・２塩酸塩2.6ｇおよ
びトリエチルアミン4.7ｇのクロロホルム50ml溶
液に氷冷攪拌下滴下する。反応液を室温で２時間
攪拌後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残査をエタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶後、エタノール性塩酸で
処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２，２，４−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点
260〜261℃ 実施例 30 (1) ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−７−ニトロ−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸8.6ｇおよび
チオニルクロリド20mlを1.5時間加熱還流後、
過剰のチオニルクロリドを減圧留去し、さらに
トルエン50mlを加えて減圧留去してチオニルク
ロリドを完全に除く。残査をメチレンクロリド
50mlに溶かした溶液を、３−アミノキヌクリジ
ニル4.1ｇおよびトリエチルアミン3.6ｇのメチ
レンクロリド100ml溶液に氷冷攪拌下滴下する。
反応液を室温で４時間攪拌後、水を加えて結晶
性の不溶物を濾取し、水洗し、乾燥する。この
結晶をエタノールから再結晶後、エタノール性
塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物を得る。融点310℃以上1 H−NMR（DMSO）：δ（ppm）−1.50−2.32およ
び2.80−4.40（各々ｍ），3.34（ｓ，3H），
4.94（ｓ，2H），7.56（ｓ，1H），9.52（ｄ，
1H），10.52（ｓ，1H） (2) ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド10.5ｇの濃硫酸50ml溶液を０℃以下に
冷却し、発煙硝酸（ｄ＝1.50）1.5mlおよび濃
硫酸1.5mlの混液を５℃以下で滴下する。反応
液を氷冷下1.5時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残査をエタノールか
ら再結晶後、エタノール性塩酸で処理すると、
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
７−ニトロ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩・1/2水和物を得る。
融点およびNMRスペクトルは上記(1)により合
成された化合物と同一である。 実施例 31 0.78規定塩化アンモニウム水溶液12mlおよびメ
チルホルムアミド５mlの溶液を85℃に加熱し、攪
拌下鉄粉4.8ｇを加え、続けて６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−３−オ
キソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド8.0ｇ
のジメチルホルムアミド40ml溶液を10分間で加え
る。反応液を80〜90℃で１時間攪拌後、熱時セラ
イトを通して吸引濾過する。溶媒を減圧留去し、
残査に冷水10mlを加えて濾取し、冷水で洗浄後、
エタノール−水から再結晶すると、７−アミノ−
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩を得る。融点320℃以上1 H−NMR（DMSO）：δ（ppm）＝1.40−2.30およ
び2.76−4.50（各々ｍ），3.22（ｓ，3H），
4.70（ｓ，2H），5.28（ｓ，2H），7.18（ｓ，
1H），8.74（ｄ，1H） 実施例 32 ７−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド7.3ｇを35％硫酸20mlに溶解し、15
℃以下で氷20ｇを加える。亜硝酸ナトリウム1.76
ｇを氷水20mlに溶かした溶液を攪拌下５℃以下で
滴下し、５分間同温で攪拌する。尿素少量を加え
て過剰の亜硝酸ナトリウムを分解後、このジアゾ
ニウム塩の溶液を濃塩酸40mlに溶かした塩化第一
銅4.4ｇの溶液に注意して加える。反応液を水浴
上で５分間加温後冷却する。析出した沈澱を濾取
し、水100mlに溶解後、水酸化ナトリウムでアル
カリ性にし、クロロホルムで抽出する。水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残査をエタノールから再結晶すると、６，７
−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得
る。融点290℃（分解） 実施例 33 ３−アミノキヌクリジン45.74ｇ、Ｎ−メチル
モルホリン38.51ｇおよびクロロホルム915mlの溶
液に氷冷攪拌下、３，４−ジヒドロ−４−メチル
−６−ニトロ−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸クロリド103ｇを
少量づつ加え、最後にクロロホルム100mlで洗い
込む。室温で約1.5時間攪拌後、一夜放置する。
反応液に水１および炭酸カリウム70ｇを加え、
不溶物を濾過して除去後、クロロホルム層を分離
する。２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを減圧留去後、残査をイソプロ
ピルアルコール約1.4に加熱溶解し、活性炭を
加えて濾過する。濾液を約800に減圧濃縮後、
冷却し析出する結晶を濾取する。イソプロピルア
ルコールで洗浄後乾燥して、３，４−ジヒドロ−
４−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド64.42ｇを得る。これ
をカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝10：１）で精製後、イソプロピルアル
コール、ついでエタノールから再結晶する。結晶
をエタノールに溶解し、エタノール性塩酸で酸性
にし濾取する。メタノールで再結晶すると、対応
の塩酸塩を得る。融点306〜307℃（分解） 実施例 34 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
14.21ｇおよびエタノール250mlの溶液にラネーニ
ツケルを入れオートクレーブ中、水素ガス60atm
を入れ80〜90℃に加熱攪拌し、冷却後、触媒を除
きエタノールを減圧留去して、６−アミノ−３，
４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド13.99ｇを得る。
これをエタノールに溶解後、活性炭を加え濾過す
る。濾液をエタノール性塩酸で酸性にし、析出す
る結晶を濾取する。エタノールで再結晶すると、
対応する２塩酸塩・1/2水和物を得る。融点270〜
271℃（分解） 実施例 35 ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
11.28ｇおよび35％硫酸34.2mlの溶液に氷水342ml
を加え氷冷下攪拌し、２〜４℃で亜硝酸ナトリウ
ム3.0ｇおよび水34mlの溶液を加え、尿素を微量
加え、ついで４℃以下で１時間攪拌する。この反
応液を硝酸銅３水和物128ｇおよび水1194mlに酸
化第一銅９ｇを氷冷下加えた溶液に10℃以下で５
分かけて滴下後、室温で１時間攪拌する。48％水
酸化ナトリウム水でPH約10とし、クロロホルム
800mlを加え攪拌後、セライト濾過する。濾液よ
りクロロホルム層が分離し、水洗後乾燥し、クロ
ロホルムを減圧留去する。残査をカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム：メタノール＝10：
１）により精製し、イソプロピルアルコールから
再結晶すると、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド0.86ｇを得る。融点250〜251℃ 実施例 36 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
６ｇおよびＤ−（−）−酒石酸2.7ｇをメタノール
100mlおよびエタノール100mlの混合液に溶解し、
放置する。析出する結晶を濾取し、メタノールか
ら再結晶をくり返すと、〔α〕25 D＝＋36.72°（ｃ＝
１、クロロホルム）のＲ−（＋）光学異性体（融
点177〜173℃）を得る。これをエタノール性塩酸
で酸性とし、析出する結晶を濾取し乾燥すると、
Ｒ−（＋）体の塩酸塩を得る。〔α〕25 D＝＋1.4°（ｃ
＝１、水）、融点309〜310℃（分解） 同様にして、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いてＳ−
（−）光学異性体を得る。〔α〕25.5 D＝−36.76°（ｃ
＝
１、クロロホルム）、融点176〜178℃。対応する
塩酸塩の〔α〕25.5 D＝−1.2°（ｃ＝１、水）、融点は
310〜312℃（分解）である。 実施例 37 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド5.0ｇのクロロホルム150ml溶液に氷冷攪拌
下メタクロロ過安息香酸3.7ｇを少量づづ加える。
0.5時間後、攪拌下にアンモニアガスを通じ、析
出する沈澱を濾去する。母液を減圧留去し、残査
をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶
すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４
−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド Ｎ−オキシドを得る。融点188〜
190℃（分解） 実施例 38 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
5.0ｇおよびクロロホルム100mlの溶液を−30℃に
冷却し、80％メタクロロ過安息香酸4.02ｇを加
え、約30分間−20℃から−25℃で攪拌する。反応
液を室温で20分間攪拌後、アンモニアガスを10〜
18℃で吹込み、析出する結晶を濾過する。濾液を
減圧濃縮し、残査をカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝10：１）にて精製
後、残査にアセトニトリルを加え、結晶を濾取す
る。アセトニトリルから再結晶すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド Ｎ−オキ
シド1/2水和物を得る。融点198〜200℃（分解） 実施例 39 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド4.8ｇのクロ
ロホルム150ml溶液に氷冷攪拌下メタクロロ過安
息香酸3.7ｇを少量づづ加える。0.5時間後、攪拌
下にアンモニアガスを通じ、析出する沈澱を濾去
する。母液を減圧留去し、残査をエタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド Ｎ−オキシドを得る。 実施例 40 ６−クロロ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド2.6ｇのクロロホルム100ml溶液に氷
冷攪拌下メタクロロ過安息香酸1.9ｇを少量づつ
加える。0.5時間後、攪拌下にアンモニアガスを
通じ、析出する沈澱を濾去する。母液を減圧留去
し、残査をエタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶すると、６−クロロ−２−エチル−３，
４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド Ｎ−オキシドを
得る。 実施例 41 Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド2.7ｇのクロロホルム150ml溶液
に氷冷攪拌下メタクロロ過安息香酸1.9ｇを少量
づつ加える。0.5時間後、攪拌下にアンモニアガ
スを通じ、析出する沈澱を濾去する。母液を減圧
留去し、残査をエタノール−イソプロピルエーテ
ルから再結晶すると、Ｎ−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミドＮ−オキ
シドを得る。 実施例 42 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミドの代わりに、４−ベンジル−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミドを使用し、実施
例37と同様に反応させて、４−ベンジル−６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド Ｎ−オ
キシドを得る。 上記と同様の方法により、次の化合物が製造さ
れる。 ◎ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キ
ヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メトキ
シ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド ◎ ５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２，２，４−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド ◎ ５−アセチルアミノ−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド ◎ ５−アセチルアミノ−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−４
−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−５−メチルアミノ−３−オキソ−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド ◎ ３，４−ジヒドロ−４−メチル−５−ジメチ
ルアミノ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−〔３−
（４−メトキシフエニル）プロピル〕−３−オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４
−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（４−キヌク
リジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−
ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸３−キヌクリジニル ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸−８メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イルエステ
ル ◎ ３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔１−（４−メチルベ
ンジル）−４−ピペリジル〕−３−オキソ−2H
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド ◎ ３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔１−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）−４−ピペリジル〕−３
−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２，
４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メトキ
シ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−｛１−
〔１−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）エチル〕−４ピペリジル｝−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド ◎ ４−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−2H−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−Ｎ−｛１−〔３−（４−エトキシ
カルボニルフエノキシ）プロピル〕−４−ピペ
リジル｝−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチ
ル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸９−メチル−９−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕ノン−３−イルエステル ◎ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−Ｎ−〔１−（４−ニトロベンジル）−４
−ピペリジル〕−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ Ｎ−〔１−（４−アミノベンジル）−４−ピペ
リジル〕−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，
４−ジメチル−３−オキソ−2H−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミドおよびこ
れらのＮ−オキシド体 製剤例 １ 実施例15の化合物 10.0mg 乳糖 30.0mg とうもろこしデンプン 19.8mg 結晶セルロース 28.0mg タルク 2.0mgステアリン酸マグネシウム 0.2mg 全 量 90.0mg 実施例15の化合物、乳糖、トウモロコシデンプ
ンおよび結晶セルロースを混合し、トウモロコシ
デンプンの一部を糊液として練合造粒し、50℃で
３時間乾燥する。 乾燥物を24メツシユの篩を通した後、タルクお
よびステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリ
ー式打錠機で直径6.0mmの杵を用いて１錠当たり
90mgの錠剤を製造する。次に、この錠剤にヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタン
をフイルムコーテイング基剤として、１錠当たり
５mgのコーテイングを施す。 製剤例 ２ 実施例15の化合物 5.0mg 塩化ナトリウム 18.0mg 注射用蒸留水 全量 2.0ml 塩化ナトリウムを約80部の注射用蒸留水に溶解
させ、ついで実施例15の化合物を加えて溶解後、
全量（100部）とする。メンブランフイルター
（0.2μｍ）を用い、濾過後２ml容のアンプルに充
填し、115℃、30分間滅菌して製造する。 〔発明の効果〕 薬理学的試験：フオンベゾルドーヤーリツシユ
反射（Von Bezold−Jarish reflex）に対す
る拮抗作用 Naunyn−Schmiedebergs Arch.Phatmacol.第
326巻、36頁（1984年）に記載のフオザード
（Fozard）の方法に従つて麻酔されたラツトにお
けるセロトニンより誘発されたフオンベゾルドー
ヤーリツシユ反射に対する拮抗作用を指標として
本発明の化合物の５−HT3受容体遮断作用を評
価した。 体重350〜450ｇの雄性ウイスターラツトをウレ
タン1.25ｇ／Kgの腹腔内投与により麻酔し、左外
頸静脈に静注用カニユーレ、左大腿動脈に血圧お
よび心拍数測定用カニユーレを挿入した。セロト
ニン20μｇ／Kgの静脈内投与により惹起される反
射性徐脈に対する本発明の化合物（静脈内投与、
５分前処置）の拮抗作用を調べ、その最小有効量
（MED）を求め、結果を第１表にまとめた。
【表】
【表】 実施例15の化合物をddY系雄性マウスに300
mg／Kg経口および100mg／Kg腹腔内投与して５日
間観察したところ、死亡例は観察されなかつた。 以上の薬理実験の結果を含む種々のデータか
ら、本発明化合物は５−HT3受容体に対し、す
ぐれた拮抗作用を示し、制吐剤などの医薬として
有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 〔式中、R1，R2は同一または異なつて水素、
    アルキルを、R3は水素、アルキル、フエニルア
    ルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニト
    ロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、
    アルコキシカルボニルから選ばれる１〜３個の置
    換基により置換されたフエニルアルキルを、R4，
    R5は同一または異なつて水素、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アミノ、アルカノイルアミ
    ノ、アルキルアミノ、水酸基、ニトロを、Ｘは酸
    素またはNHを、R6は【式】 【式】 （R7はアルキル、フエニルアルキル、ハロゲ
    ン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、ト
    リフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニルから選ばれる１〜３個の置換基により置換
    されたフエニルアルキル、フエノキシアルキル、
    ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミ
    ノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキ
    シカルボニルから選ばれる１〜３個の置換基によ
    り置換されたフエノキシアルキルを、R8は水素、
    アルコキシを、ｍは０、１を示す。） あるいは 【化】 （R9はアルキル、フエニルアルキル、ハロゲ
    ン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、ト
    リフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニルから選ばれる１〜３個の置換基により置換
    されたフエニルアルキルを、ｍ，ｎは０、１を示
    す。）を示す。〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その
    光学異性体および医薬上許容される塩類。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5122528A (en) * 1983-12-22 1992-06-16 Erbamont, Inc. Analgesic use of benzobicyclic carboxamides
US4933445A (en) * 1988-11-29 1990-06-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Heteroazabenzobicyclic carboxamide 5-HT3 antagonists
US5185333A (en) * 1989-07-03 1993-02-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzazine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
GB9120628D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolobenzoxazine derivatives and process for preparation thereof
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
CN1047076C (zh) * 1993-04-28 1999-12-08 吉富制药株式会社 稳定的注射剂及注射剂的稳定方法
GB9309716D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
JP3266998B2 (ja) * 1993-09-07 2002-03-18 三菱ウェルファーマ株式会社 １，４−ベンズオキサジン化合物の工業的な製造法
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
DE60218493D1 (de) * 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
JP2006516977A (ja) 2003-01-13 2006-07-13 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法
KR100879636B1 (ko) * 2007-08-22 2009-01-21 한국과학기술연구원 세로토닌 ５―ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 퀴나졸린유도체 함유 약제 조성물
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
CN101786963B (zh) * 2010-03-03 2013-05-08 山东众诚药业股份有限公司 阿扎司琼中间体的合成方法
CN102329313B (zh) * 2011-07-15 2012-09-26 海南灵康制药有限公司 一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法
CA2901743C (en) * 2013-02-19 2016-08-30 Roger Linington Benzothiomorpholine and benzomorpholine derivatives as biofilm inhibitors
CN103351386B (zh) * 2013-07-26 2016-05-18 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸阿扎司琼的合成方法
CN103467465B (zh) * 2013-09-02 2016-06-01 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种盐酸阿扎司琼的合成方法
CN104557907B (zh) * 2015-01-21 2016-06-01 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种盐酸阿扎司琼的制备方法
CN104557906A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种盐酸阿扎司琼的制备方法
CN107847489B (zh) * 2015-05-18 2021-09-17 森索睿翁公司 用于治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂
CN105001178B (zh) * 2015-06-29 2019-04-02 上海信谊万象药业股份有限公司 盐酸阿扎司琼中间体的合成方法
CA2996717A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
MX384045B (es) 2016-04-14 2025-03-14 Sensorion (+)-azasetrón para su uso en el tratamiento de trastornos del oído.
EA038516B1 (ru) 2016-07-19 2021-09-09 Сенсорьон Композиция для лечения заболеваний уха, содержащая (+)-азасетрон
CN110719778B (zh) 2017-04-24 2024-06-18 才思治疗公司 用于治疗抑郁的组合物和方法
US20220265668A1 (en) 2019-07-25 2022-08-25 Sensorion Treatment and/or prevention of lesions in the central auditory nervous system
CN119136809A (zh) 2022-03-16 2024-12-13 森索睿翁公司 阿扎司琼用于治疗突发性感音神经性听力损失
CN115160341B (zh) * 2022-07-18 2023-07-18 中国医学科学院医学实验动物研究所 苯并噁嗪类化合物及其药物用途
WO2026062170A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Sensorion Azasetron for the prevention of hearing loss in subjects receiving cisplatin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2509155A1 (de) * 1975-03-03 1976-09-09 Hoechst Ag 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
SE460359B (sv) * 1984-01-25 1989-10-02 Glaxo Group Ltd 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs

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Publication number Publication date
ATE102943T1 (de) 1994-04-15
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KR890006642A (ko) 1989-06-15
DE3888441T2 (de) 1994-10-20
US4892872A (en) 1990-01-09
EP0313393B1 (en) 1994-03-16
EP0313393A2 (en) 1989-04-26
KR910000439B1 (ko) 1991-01-25
HK1007143A1 (en) 1999-04-01
EP0313393A3 (en) 1991-02-06
CA1304082C (en) 1992-06-23
ES2061684T3 (es) 1994-12-16

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