JPH0575743B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜技術分野＞ 本発明は、１，４−ジヒドロキシピリジン誘導
体の製造法に関する。更に詳細には、本発明は、
強力な降圧作用、血管拡張作用等の薬理作用を有
し、かつその薬理作用が長時間持続するという特
徴を持つ、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製
造法に関する。 ＜従来技術＞ 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、多数の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体が知られている。例えば、４−
（２−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（以下ニフエニルジピンと略す）
が冠血管拡張作用などの強力な薬理活性を有する
ことが知られており（米国特許第3644627号明細
書参照）、又４−（３−ニトロフエニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸メチル−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル塩酸塩（以下ニカルジピ
ンと略す）が広く知られている（米国特許第
3985758号明細書参照）。 そして、上記の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の製造方法として、いわゆるmodified
Hantzsch反応が開示されている。 又、別の製造方法として１，４−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸又はその反応性誘導体とアルコー
ル類とを反応せしめて、１，４−ジヒドロピリジ
ンカルボン酸エステル誘導体を製造する方法が知
られている（例えばＴ，Shibanumaら：Chem.
Pharm.Bull.28，2809−2812（1980）参照）。 本発明者らは、１，４−ジヒドロピリジン誘導
体のうち、側鎖エステル残基が３−アミノエチル
基である場合について、、従来知られていない新
規な方法を見い出し、本発明に到達した。 ＜発明の目的＞ 本発明の他の目的は、強力な血圧降下作用、血
管拡張作用等の薬理活性を有する１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体の製造方法を提供することにあ
る。 更に詳しくは４位に置換フエニル基を有し、５
位にＮ−ジ置換アミノエチルエステル基を有する
１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加
塩を、緩和な反応条件下、簡便な操作で、且つ高
収率で得られる製造方法を提供することにある。 ＜発明の構成及び効果＞ 即ち本発明は、下記式［］

【化】 〔式中、R₁はアルキル基を表わし、Ｘ、Ｙ及
びＺは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又はニトロ基を表わす。 但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に水素原子を表わすこ
とはない。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジンカルボン
酸と、下記式［］、

【化】 〔式中、R₂はアルキル基、R₃はアルキル基又
は置換若しくは非置換のアラルキル基を表わし、
Ｌ は陰イオン残基を表わす。〕 で表わされるアジリジニウム塩とを反応させるこ
とを特徴とする下記式［］、

【化】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R₁，R₂及びR₃は前記式
［］及び［］の定義と同じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体を
製造する方法である。 本発明の製造法により提供される１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は、４位に置換フエニル基を
有し、５位にＮ−ジ置換アミノエチル基を有する
カルボン酸エステルという構造上の特徴を有す
る。 本発明によれば、上記式［］で表わされる
１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸において、
Ｘ、Ｙ、Ｚは同一若しくは異なつて水素原子；例
えばフツ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ト
ルフルオロメチル基；ニトロ基を表わし、これら
の置換基の種類と置換形式によつて本製造方法は
影響されない。 R₁はアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル等の低級アル
キル基が好ましい。 上記式［］で表わされる１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸は公知の方法で製製造すること
ができる。例えば、特開昭61−161263号公報にそ
の製造方法が開示されている。 上記式［］で表わされるアジリジニウム塩に
おいて、R₂はアルキル基であり、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル等のC₁〜C₄の低級アルキル基が挙げられる。 R₃は、アルキル基又は置換若しくは非置換の
アラルキル基を表わす。アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル等のC₁〜C₄の低級アルキル基が
挙げられる。置換若しくは非置換のアラルキル基
としては、例えば置換しくは非置換のベンジル
基、又は置換若しくは非置換のフエネチル基等を
挙げることができる。フエニル基上の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルキルオキシ基、アミノ基、ニトロ基、低級
アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。 Ｌ は、陰イオン残基を表わし、例えば塩素イ
オン、臭素イオン、沃素イオン等のハロゲンイオ
ン；メタンスルホネート（CH₃SO₃ ^-）、トリフル
オロメタンスルホネート（CF₃SO₃ ^-）、トルエン
スルホネート等のスルホネートイオン；過塩素酸
イオン（ClO₄ ^-）；フルオロボレートイオン
（BF₄ ^-）等を挙げることができる。 上記式［］で表わされるアジリジニウム塩は
公知の方法で製造することができる［例えば
Hetetocyclic compounds：vol.42，part1，
p168，Ed.dy A.Hassner，John Wilbey and
Sons（1983）参照］。 本発明によれば、上記式［］で表わされる
１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸と上記式
［］で表わされるアジリジニウム塩とを反応せ
しめることによつて上記式［］で表わされる
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造すること
ができる。 アジリジニウム塩は強い求核性試薬と反応して
開環反応生成物を与えることが知られている
［D.R.Crist and N.J.Leonard：Angew.Chem
Internat Edit.vol8，p962（1969）参照］が、カル
ボン酸と反応せしめてエステルを生成することは
知られていない。 驚くべきことに、本発明によれば、１，４−ジ
ヒドロピリジンカルボン酸（上記式［］）とア
ジリジニウム塩（上記式［］）とを反応せしめ
ると、三員環が開裂し、１，４−ジヒドロピリジ
ンカルボン酸のエステル（上記式［］）が緩和
な条件下で、しかも高収率で得られた。 アジリジニウム塩の開環する位置は、窒素原子
とそれに隣接する炭素原子の結合間である。 本発明の具体的実施態様は以下のとおりであ
る。 上記式［］で表わされる１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸（１当量）と上記式［］で表
わされるアジリジニウム塩（1.0ないし2.0当量）
とを塩基の存在下溶媒中で、通常の反応温度すな
わち−20℃ないし200℃、好ましくは−10℃ない
し150℃の範囲で通常の反応時間すなわち48時間
以内、多くは24時間程度反応させることによつて
実施することができる。該塩基としては例えばト
リエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、
ピリジン等のアミン類；苛性ソーダ、苛性カリ、
炭酸カリ等の無機アルカリ塩類；NaH、KH、
CaH₂等の水素化金属；ｎ−BuLi等のアルキル金
属等をアジリジニウム塩に対して１ないし２当量
の範囲内で好ましくは用いることができる。 ここで用いられる溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類；クロロホル
ム、メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等を好ましく用いることができ
る。 かかる反応を実施した後、目的物の単離・精製
は、通常の操作、例えば、抽出、再結晶、クロマ
トグラフイーなどによつて達成することができ
る。 本発明によつて製造される１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体又はその酸付加塩として次のように
例示することができる。 しかし、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 参考例 １ ＜１−ベンジル−１−メチルアジリジニウムパ
ークロレート＞ 無水クロロホルム（15ml）にチオニルクロリド
（1.66g）をとかし氷冷攪拌下２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール（1.60g）のク
ロロホルム（15ml）溶液を滴下した。室温にもど
し２時間攪拌後、更に４時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去し、残留物にトルエンを加
え減圧留去した。残留物をクロロホルムに溶か
し、アルミナカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムで溶出される画分を集めるとＮ−
（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミン
（1.23g）が得られた。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジル
アミン（183mg）を無水アセトン（２mg）に溶か
し、氷冷攪拌下AgClO₄（248mg）の無水アセトン
（２ml）溶液を滴下した。 ２時間攪拌下、生成した沈澱を瀘別し、濾液の
溶媒を留去し、残渣に無水ベンゼンを加え、析出
する結晶を濾取し、クロロホルム−アセトンより
再沈澱して濾取し、真空下乾燥し目的物（150mg）
を得た。 （物性値） NMR（Aceton−d₆）δppm： 2.70（s.3H）3.52（ｓ，4H），3.76（ｓ，2H），7.2
〜7.8（ｍ，5H） 実施例 １ ＜２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン
酸メチル２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル＞ 無水テトラヒドロフラン（TNF）（２ml）にア
ルゴン雰囲気下Ｏ℃でNaH（23mg）を加えた。氷
冷攪拌下、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−メ
トキシカルボニル−５−カルボン酸（332mg）の
無水TNF溶液（２ml）を加えた。 30分後、参考例１で得られた１−ベンジル−１
−メチルアジリジニウムパークロレート（271mg）
の無水ジメチルホルムアミド溶液（２ml）を加え
た。室温下１時間攪拌後、１夜加熱還流（浴温80
℃）した。 この反応混合物から減圧下に溶媒を留去し、残
留物に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（６：４）で溶出される画分を
集めると目的物が得られた。 （物性値） （塩酸塩） m.p. 168〜170℃（アセトン） NMR（DMSO−d₆）δppm： 2.21（ｓ，3H），2.36（ｓ，6H）2.66（ｔ，2H），
3.53（ｓ，2H），4.21（ｔ，2H），5.18（ｓ，1H），
6.1（brs，1H），7.2〜8.2（ｍ，9H） 実施例 ２ ＜２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸メチル−２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル＞ 実施例１と同様な方法により、２，６−ジメチ
ル−４−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−メトキシカルボ
ニル−５−カルボン酸と、１−ベンジル−１−メ
チルアジリジニウムパークロレートとを反応せし
めて目的物を得た。 （物性値） NMR（CDCl₃）δppm： 8.26〜7.72（ｍ，2H），7.12（ｓ，5H），6.87（dd，
1H，Ｊ＝９Hz），6.37（ｓ，1H），5.23（ｓ，
1H）4.06（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.53（ｓ，
3H），3.40（ｓ，2H），2.55（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），2.26（ｓ，6H），2.12（ｓ，3H） 実施例 ３ ＜２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−
フルオロフエニル）１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸メチル２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル＞ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−メトキシカルボニル−５−カルボン酸と、１
−ベンジル−１−メチルアジリジニウムパークロ
レートとを反応せしめて実施例１として目的物を
得た。 （物性値） NMR（CDCl₃）δppm： 2.15（ss，3H），2.26（ｓ，6H），2.60（ｔ，2H），
3.47（ｓ，2H），3.58（ｓ，3H），4.13（ｔ，2H），
5.24（ｓ，1H），5.99（brs，1H），6.85〜7.27
（ｍ，8H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］、 【化】 〔式中、R₁はアルキル基を表わし、Ｘ、Ｙ及
   びＺは同一若しくは異なつて、水素原子、ハロゲ
   ン原子、トリフルオロメチル基又はニトロ基を表
   わす。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に水素原子を表わ
   すことはない。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジンカルボン
   酸と、下記式［］、 【化】 〔式中、R₂はアルキル基、R₃はアルキル基又
   は置換若しくは非置換のアラルキル基を表わし、
   Ｌ は陰イオン残基を表わす。〕 で表わされるアジリジニウム塩とを反応させるこ
   とを特徴とする下記式［］、 【化】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R₁，R₂及びR₃は前記式
   ［］及び［］の定義と同じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体又
   はその酸付加塩の製造法。