JPH0575753B2 - - Google Patents
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- JPH0575753B2 JPH0575753B2 JP89106454A JP10645489A JPH0575753B2 JP H0575753 B2 JPH0575753 B2 JP H0575753B2 JP 89106454 A JP89106454 A JP 89106454A JP 10645489 A JP10645489 A JP 10645489A JP H0575753 B2 JPH0575753 B2 JP H0575753B2
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は顕著でしかも持続性のある血圧低下作
用、冠血流増加作用を有し、さらに血管平滑筋お
よびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を有する新規な
ベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しうる
塩に関する。 〔従来の技術〕 特開昭58−67683号明細書には、血圧降下活性
を有する６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（BRL−34915）が開示され、さらに、特開
昭63−170376号明細書、特開昭63−303977号明細
書および特開昭64−26578号明細書には、抗高血
圧作用、平滑筋弛緩作用などを有する４位置換の
改良された一群のベンゾピラン化合物が開示され
ている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、持続性のある血圧低下活性または冠
血流増加作用を示すベンゾピラン化合物を開発す
ることを目的とする。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、４位にＮ−アシル−Ｎ−ヒドロ
キシまたはアラルキルオキシ置換アミノ基を有す
る新規なベンゾピラン化合物が顕著でしかも接続
性のある血圧低下作用、冠血流増加作用を有し、
さらに血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩
作用を有することを見出し、本発明を完成するに
至つたものである。 すなわち、本発明は一般式（）
用、冠血流増加作用を有し、さらに血管平滑筋お
よびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を有する新規な
ベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しうる
塩に関する。 〔従来の技術〕 特開昭58−67683号明細書には、血圧降下活性
を有する６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（BRL−34915）が開示され、さらに、特開
昭63−170376号明細書、特開昭63−303977号明細
書および特開昭64−26578号明細書には、抗高血
圧作用、平滑筋弛緩作用などを有する４位置換の
改良された一群のベンゾピラン化合物が開示され
ている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、持続性のある血圧低下活性または冠
血流増加作用を示すベンゾピラン化合物を開発す
ることを目的とする。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、４位にＮ−アシル−Ｎ−ヒドロ
キシまたはアラルキルオキシ置換アミノ基を有す
る新規なベンゾピラン化合物が顕著でしかも接続
性のある血圧低下作用、冠血流増加作用を有し、
さらに血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩
作用を有することを見出し、本発明を完成するに
至つたものである。 すなわち、本発明は一般式（）
【式】
〔式中、Ａは−OR1（ここで、R1は水素、アラ
ルキルを示す。）を示し、R3は低級アルキルを示
す。〕により表わされるベンゾピラン化合物また
はその製薬上許容しうる塩に関する。 さらに好ましくは、（＋）−（3S，4R）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ルおよび（−）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールまたはそれらの
製薬上許容しうる塩に関する。 上記各記号の定義中、低級アルキルとは炭素数
１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであつ
てメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルなどを、アラルキルとはア
ルキル部が炭素数１〜４個のアルキルを有するア
ラルキルであつてベンジル、２−フエニルエチ
ル、３−フエニルプロピル、４−フエニルブチ
ル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−
ナフチルプロプル、４−ナフチルブチルまたは芳
香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているベンジル、２−フエニルエチル、
３−フエニルプロピル、４−フエニルブチル、ナ
フチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチ
ルプロピル、４−ナフチルブチルなどをそれぞれ
示す。 本発明の化合物は、たとえば、それ自体公知の
方法によつて合成することができる。 まず、一般式（）の化合物Ａが−OR1である
化合物の方法によつて合成することができる。 方法 １
ルキルを示す。）を示し、R3は低級アルキルを示
す。〕により表わされるベンゾピラン化合物また
はその製薬上許容しうる塩に関する。 さらに好ましくは、（＋）−（3S，4R）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ルおよび（−）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールまたはそれらの
製薬上許容しうる塩に関する。 上記各記号の定義中、低級アルキルとは炭素数
１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであつ
てメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシルなどを、アラルキルとはア
ルキル部が炭素数１〜４個のアルキルを有するア
ラルキルであつてベンジル、２−フエニルエチ
ル、３−フエニルプロピル、４−フエニルブチ
ル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−
ナフチルプロプル、４−ナフチルブチルまたは芳
香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているベンジル、２−フエニルエチル、
３−フエニルプロピル、４−フエニルブチル、ナ
フチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチ
ルプロピル、４−ナフチルブチルなどをそれぞれ
示す。 本発明の化合物は、たとえば、それ自体公知の
方法によつて合成することができる。 まず、一般式（）の化合物Ａが−OR1である
化合物の方法によつて合成することができる。 方法 １
本発明の化合物の血圧低下作用を以下の薬理実
験例により詳述する。 実験例 １：血圧低下作用 １群４匹の雄性自然発症性高血圧ラツト（20〜
24週令、体重350〜420ｇ）を用い、0.5％メチル
セルロース溶液に懸濁した被検化合物を経口投与
し、１、３、５、７、９および24時間後の血圧を
非観血式血圧測定装置（NARCO社、PE−300）
を用いたtail coff法により測定した。各時間にお
ける血圧低下値（mmHgを第１表に示した。
験例により詳述する。 実験例 １：血圧低下作用 １群４匹の雄性自然発症性高血圧ラツト（20〜
24週令、体重350〜420ｇ）を用い、0.5％メチル
セルロース溶液に懸濁した被検化合物を経口投与
し、１、３、５、７、９および24時間後の血圧を
非観血式血圧測定装置（NARCO社、PE−300）
を用いたtail coff法により測定した。各時間にお
ける血圧低下値（mmHgを第１表に示した。
【表】
実験例 ２
(1) 椎骨血流量に対する効果
雑種成犬をペントバルビタールナトリウム（25
mg／Kg）を静脈内投与することにより麻酔し、気
管内チユーブを挿入して人工呼吸（20ml／Kg、18
ストローク／分）を施した。椎骨血流量は、左頸
動脈から右椎骨動脈へ導いた灌流経路内で電磁流
量計により測定した。試験化合物は生理食塩水ま
たは溶媒（９％ジメチルスルホキシド、２％クレ
モフアー （シグマ社製）、塩酸、乳酸）により
溶解し、心房内動脈注射により投与した。結果は
パパベリン100μgを投与した時の血流増加量に要
する投与量をμgとして示した。 (2) 冠血流量に対する効果 雑種成犬を麻酔し、人工呼吸を施して、冠血流
量をカテーテルを用いた右大腿動脈から右頸動脈
を経て左冠動脈へ導いた灌流経路内で電磁流量計
により測定した。試験化合物は心房内動脈注射に
より投与した。結果はニフエジン1.5μgを投与し
た時の血流増加量に要する投与量をμgとして示
した。 結果を第２表に示す。
mg／Kg）を静脈内投与することにより麻酔し、気
管内チユーブを挿入して人工呼吸（20ml／Kg、18
ストローク／分）を施した。椎骨血流量は、左頸
動脈から右椎骨動脈へ導いた灌流経路内で電磁流
量計により測定した。試験化合物は生理食塩水ま
たは溶媒（９％ジメチルスルホキシド、２％クレ
モフアー （シグマ社製）、塩酸、乳酸）により
溶解し、心房内動脈注射により投与した。結果は
パパベリン100μgを投与した時の血流増加量に要
する投与量をμgとして示した。 (2) 冠血流量に対する効果 雑種成犬を麻酔し、人工呼吸を施して、冠血流
量をカテーテルを用いた右大腿動脈から右頸動脈
を経て左冠動脈へ導いた灌流経路内で電磁流量計
により測定した。試験化合物は心房内動脈注射に
より投与した。結果はニフエジン1.5μgを投与し
た時の血流増加量に要する投与量をμgとして示
した。 結果を第２表に示す。
以下、参考例および実施例により、本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。 参考例 １ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン6.9ｇおよびｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン・塩酸塩6.3ｇをエタノール30mlに溶かし、こ
れにトリエチルアミン6.7mlを加えて18時間還流
加熱する。反応後、減圧下に濃縮し、残渣に水お
よび酢酸エチルを加えて振盪し、有機層を２回食
塩水で洗い、濾過して減圧濃縮すると、油状物と
して粗製のトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル11.9ｇを得る。このものは、そのまま使用する
こともできるが、必要に応じて以下に示す方法に
より精製することができる。この粗製物5.0ｇを
シリカゲル（メルク60）165ｇを用い、溶出溶媒
（クロロホルム：酢酸エチル＝20：１）によりカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、目的の画分を
濃縮し、油状の精製物3.6ｇを得る。この一部を
エタノールに溶かし、少量の濃塩酸を加えて減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶すると塩酸
塩が白色結晶として得られる。融点177〜178℃
（分解） 実施例 １ 参考例１により得られた粗製物〔トランス−４
−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール〕11.6ｇをクロロホ
ルム50mlに溶かし、ピリジン13mlを加えて氷冷下
に撹拌しつつ、アセチルクロライド4.0mlを少し
づつ加え、添加後、混合物を氷冷下40分間撹拌す
る。減圧下に濃縮し、残査に水および酢酸エチル
を加えて振盪し分液して有機層を食塩水で洗い濃
縮する。結晶質の残査をエタノールから再結晶す
るとトランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール7.5ｇが白色結晶として得られる。
融点177.5〜179℃ 実施例 ２ 実施例１の化合物6.8ｇをエタノール150mlに溶
かし、10％パラジウム炭素1.8ｇを水10mlに懸濁
させて加え、浴温35℃の水浴上で、撹拌しながら
常圧水素化分解する。 原料の消失を薄層クロマトグラフイー上で確認
してパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮し
て、ガラス状の無定形固体としてトランス−４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得る。さ
ら、酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶の1/
６酢酸エチル溶媒和物5.1ｇが得られる。融点108
〜113℃（分解） 実施例 ３ 参考例１により得られた精製物670mgとプロピ
オニルクロライド0.73mlを実施例１と同様に反
応、処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝５：
１）に付した後、濃縮すると、トランス−４−
（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−プロピオニル）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール620
mgが得られる。融点142.5〜144.5℃ 実施例 ４ 実施例３の化合物720mgを用いて実施例２と同
様に反応、処理することによつて無定形粉末のト
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピオニル）アミノ−
２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール510mgが得られる。 NMR（d6−DMSO）δ：1.08（3H，ｔ），1.18
（3H，ｓ），1.44（3H，ｓ），2.55（2H，ｑ），
３，84（1H，ｑ），約5.45（2H，ｍ），6.89（1H，
ｄ），7.28（1H，ｓ），7.56（1H，ｄ），9.40（1H，
broad ｓ） 実施例 ５ (1) （−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−１−
ベンゾピラン2.0ｇ、ｏ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩1.6ｇをエタノール8.0mlに溶
かし、これにトリエチルアミン1.5mlを加えて、
28時間加熱 還流する。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を
加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄濾過し、濃縮すると、（＋）−（3S，4R）
−トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル3.5ｇが淡褐色粘稠油状物として得られる。 この化合物は精製することなく次の反応に使
用した。 (2) (1)で得られた（＋）−（3S，4R）−トランス−
４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール3.3ｇをク
ロロホルム30mlに溶かし、ピリジン2.3ｇ加え、
氷冷撹拌しながらアセチルクロライド1.1ｇを
滴下する。その後、室温で90分間撹拌し、混合
物を希塩酸、食塩水、水で順次洗浄し、乾燥す
る。溶媒を留去し、残査をエタノールで２回再
結晶すると、（＋）−（3S，4R）−トランス−４
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル2.0ｇ白色結晶として得られる。融点145〜
147℃、〔α〕24 D＝＋48.0°（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ６ 実施例５で得られた（＋）−（3S，4R）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル3.7ｇをエタノール30mlに加温しながら溶かし、
さらに、５％パラジウム炭素0.61ｇを加えて30〜
40℃に加温しながら水素ガスを通じて70分間水素
分解する。反応は薄層クロマトグラフイーで追跡
し、原料が消失したことを確認して終了した。反
応混合物からパラジウム炭素を濾別し、濾液を濃
縮して残査をヘキサン−酢酸エチルから２回再結
晶すると、（−）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール2.85ｇが白色微
粉末状晶として得られる。融点154〜157℃、〔α〕
23 D＝−75.6゜（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ７ (1) （＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１−
ベンゾピランとｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン・塩酸塩を実施例５(1)と同様に反応すること
によつて、（−）−（3R，4S）−トランス−４−
（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。 (2) 次いで、この化合物とアセチルクロライドを
実施例５(2)と同様に反応し、エタノールより再
結晶することによつて、（−）−（3R，4S）−ト
ランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオ
キシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−３−オールが得られる。融点147〜149℃ 〔α〕23 D＝−47.5゜（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ８ 実施例７で得られた（−）−（3R，4S）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ルを実施例６と同様な操作にて水素化分解し、ヘ
キサン−酢酸より再結晶することによつて、（＋）
−（3R，4S）−トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ヒドロキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オールが得られる。融点158〜161℃、
〔α〕23 D＝＋79.3゜（ｃ＝１，CHCl3） 製剤処方例 本発明の化合物0.25mgを含む錠剤を以下の組成
にて製造する。 実施例２の化合物 0.25mg 乳 糖 68.5mg トウモロコシデンプン 25.0mg 結晶セルロース 20.0mg ポリビニルピロリドン Ｋ−30 2.0mg タルク 4.0mgステアリン酸マグネシウム 0.25mg 120.0mg 実施例２の化合物を紛砕し、平均粒子径10μ以
下の微粉とする。該化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で充分
に混合した後、ポリビニルピロリドン糊液を加え
て練合する。練合物を50℃で熱風乾燥により水分
３〜４％とし、24メツシユで篩過した。ここに得
た練合粉体とタルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムとをよく混合した後、常法に従つて錠剤を調
製した。
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。 参考例 １ ６−シアノ−３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン6.9ｇおよびｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン・塩酸塩6.3ｇをエタノール30mlに溶かし、こ
れにトリエチルアミン6.7mlを加えて18時間還流
加熱する。反応後、減圧下に濃縮し、残渣に水お
よび酢酸エチルを加えて振盪し、有機層を２回食
塩水で洗い、濾過して減圧濃縮すると、油状物と
して粗製のトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル11.9ｇを得る。このものは、そのまま使用する
こともできるが、必要に応じて以下に示す方法に
より精製することができる。この粗製物5.0ｇを
シリカゲル（メルク60）165ｇを用い、溶出溶媒
（クロロホルム：酢酸エチル＝20：１）によりカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、目的の画分を
濃縮し、油状の精製物3.6ｇを得る。この一部を
エタノールに溶かし、少量の濃塩酸を加えて減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶すると塩酸
塩が白色結晶として得られる。融点177〜178℃
（分解） 実施例 １ 参考例１により得られた粗製物〔トランス−４
−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オール〕11.6ｇをクロロホ
ルム50mlに溶かし、ピリジン13mlを加えて氷冷下
に撹拌しつつ、アセチルクロライド4.0mlを少し
づつ加え、添加後、混合物を氷冷下40分間撹拌す
る。減圧下に濃縮し、残査に水および酢酸エチル
を加えて振盪し分液して有機層を食塩水で洗い濃
縮する。結晶質の残査をエタノールから再結晶す
るとトランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−３−オール7.5ｇが白色結晶として得られる。
融点177.5〜179℃ 実施例 ２ 実施例１の化合物6.8ｇをエタノール150mlに溶
かし、10％パラジウム炭素1.8ｇを水10mlに懸濁
させて加え、浴温35℃の水浴上で、撹拌しながら
常圧水素化分解する。 原料の消失を薄層クロマトグラフイー上で確認
してパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮し
て、ガラス状の無定形固体としてトランス−４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得る。さ
ら、酢酸エチルから再結晶すると、白色結晶の1/
６酢酸エチル溶媒和物5.1ｇが得られる。融点108
〜113℃（分解） 実施例 ３ 参考例１により得られた精製物670mgとプロピ
オニルクロライド0.73mlを実施例１と同様に反
応、処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝５：
１）に付した後、濃縮すると、トランス−４−
（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−プロピオニル）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール620
mgが得られる。融点142.5〜144.5℃ 実施例 ４ 実施例３の化合物720mgを用いて実施例２と同
様に反応、処理することによつて無定形粉末のト
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−
（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピオニル）アミノ−
２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３
−オール510mgが得られる。 NMR（d6−DMSO）δ：1.08（3H，ｔ），1.18
（3H，ｓ），1.44（3H，ｓ），2.55（2H，ｑ），
３，84（1H，ｑ），約5.45（2H，ｍ），6.89（1H，
ｄ），7.28（1H，ｓ），7.56（1H，ｄ），9.40（1H，
broad ｓ） 実施例 ５ (1) （−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−１−
ベンゾピラン2.0ｇ、ｏ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩1.6ｇをエタノール8.0mlに溶
かし、これにトリエチルアミン1.5mlを加えて、
28時間加熱 還流する。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を
加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄濾過し、濃縮すると、（＋）−（3S，4R）
−トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル3.5ｇが淡褐色粘稠油状物として得られる。 この化合物は精製することなく次の反応に使
用した。 (2) (1)で得られた（＋）−（3S，4R）−トランス−
４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−３−オール3.3ｇをク
ロロホルム30mlに溶かし、ピリジン2.3ｇ加え、
氷冷撹拌しながらアセチルクロライド1.1ｇを
滴下する。その後、室温で90分間撹拌し、混合
物を希塩酸、食塩水、水で順次洗浄し、乾燥す
る。溶媒を留去し、残査をエタノールで２回再
結晶すると、（＋）−（3S，4R）−トランス−４
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル2.0ｇ白色結晶として得られる。融点145〜
147℃、〔α〕24 D＝＋48.0°（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ６ 実施例５で得られた（＋）−（3S，4R）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ル3.7ｇをエタノール30mlに加温しながら溶かし、
さらに、５％パラジウム炭素0.61ｇを加えて30〜
40℃に加温しながら水素ガスを通じて70分間水素
分解する。反応は薄層クロマトグラフイーで追跡
し、原料が消失したことを確認して終了した。反
応混合物からパラジウム炭素を濾別し、濾液を濃
縮して残査をヘキサン−酢酸エチルから２回再結
晶すると、（−）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オール2.85ｇが白色微
粉末状晶として得られる。融点154〜157℃、〔α〕
23 D＝−75.6゜（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ７ (1) （＋）−６−シアノ−３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１−
ベンゾピランとｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン・塩酸塩を実施例５(1)と同様に反応すること
によつて、（−）−（3R，4S）−トランス−４−
（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−３−オールが得られる。 (2) 次いで、この化合物とアセチルクロライドを
実施例５(2)と同様に反応し、エタノールより再
結晶することによつて、（−）−（3R，4S）−ト
ランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオ
キシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−３−オールが得られる。融点147〜149℃ 〔α〕23 D＝−47.5゜（ｃ＝１，CHCl3） 実施例 ８ 実施例７で得られた（−）−（3R，4S）−トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オー
ルを実施例６と同様な操作にて水素化分解し、ヘ
キサン−酢酸より再結晶することによつて、（＋）
−（3R，4S）−トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ヒドロキシ）アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オールが得られる。融点158〜161℃、
〔α〕23 D＝＋79.3゜（ｃ＝１，CHCl3） 製剤処方例 本発明の化合物0.25mgを含む錠剤を以下の組成
にて製造する。 実施例２の化合物 0.25mg 乳 糖 68.5mg トウモロコシデンプン 25.0mg 結晶セルロース 20.0mg ポリビニルピロリドン Ｋ−30 2.0mg タルク 4.0mgステアリン酸マグネシウム 0.25mg 120.0mg 実施例２の化合物を紛砕し、平均粒子径10μ以
下の微粉とする。該化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で充分
に混合した後、ポリビニルピロリドン糊液を加え
て練合する。練合物を50℃で熱風乾燥により水分
３〜４％とし、24メツシユで篩過した。ここに得
た練合粉体とタルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムとをよく混合した後、常法に従つて錠剤を調
製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【式】 〔式中、Ａは−OR1（ここで、R1は水素、アラ
ルキルを示す。）を示し、R3は低級アルキルを示
す。〕 により表わされるベンゾピラン化合物またはその
製薬上許容しうる塩。 ２ （＋）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オールまたはその製薬
上許容しうる塩。 ３ （−）−（3S，4R）−トランス−４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オールまたはその製薬上許
容しうる塩。
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| US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| US5179118A (en) * | 1992-05-08 | 1993-01-12 | American Home Products Corporation | Indazolanonyl derivatives of benzopyrans |
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| AU679475B2 (en) * | 1992-12-11 | 1997-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5719155A (en) * | 1993-11-10 | 1998-02-17 | Japan Tobacco Inc. | Chroman derivative and pharmaceutical use thereof |
| WO1995034547A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Smithkline Beecham Plc | C-4 amide substituted compounds and their use as therapeutic agents |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
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| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| GB9822024D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DZ3083A1 (fr) * | 1999-02-19 | 2004-06-02 | Smithkline Beecham Corp | Composés nouveaux inhibiteurs de protéases, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les conentant. |
| AU2005316739A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| CA2599352A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Eli Lilly And Company | Novel lipoxygenase inhibitors |
| WO2009084034A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-09 | Glenmark Pharmaceuticals, S. A. | Chromane derivatives as trpv3 modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
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| IL86798A (en) * | 1987-06-23 | 1992-12-01 | Sanofi Sa | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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