JPH0576940B2 - - Google Patents
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- JPH0576940B2 JPH0576940B2 JP60501000A JP50100085A JPH0576940B2 JP H0576940 B2 JPH0576940 B2 JP H0576940B2 JP 60501000 A JP60501000 A JP 60501000A JP 50100085 A JP50100085 A JP 50100085A JP H0576940 B2 JPH0576940 B2 JP H0576940B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
-
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
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Description
技術分野
本発明はビタミンD3の新規な誘導体に関する
ものである。 さらに詳しくは、本発明は１，24−ジヒドロキ
シル化−Δ22−ビタミンD3化合物に関するもので
ある。 発明の背景 腸のカルシウム輸送、腸の燐酸塩輸送および骨
のカルシウム流通（mobilization）の刺激となる
ビタミンＤの活性ホルモン形が１，25−ジヒドロ
キシビタミンD3（１，25−（OH）2D3）であること
を発見されて以来、この化合物の類似体の化学合
成に対する関心が生物学的活性の高い類似体また
は特定の器官での作用を目的とした類似体という
いずれかの観点から相当に高まつてきた。現在ま
でに作り出された類似化合物のうちで最も効能高
いものは26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−１，25−ジヒドロキシビタミンD3（26，27−
F6−１，25−（OH）2D3）（米国特許第4358406号
明細書）および24，24−ジフルオロ−１，25−ジ
ヒドロキシビタミンD3（24，24−F2−１，25−
（OH）2D3）（米国特許第4201881号明細書）であ
る。これらの化合物は天然ホルモンの少なくとも
10倍の活性を有している。側鎖を変えたその他の
化合物のすべてはΔ22位に不飽和基と24S位にメ
チル基をそれぞれ１個有するエルゴステロール側
鎖を除いて生物学的活性は低いと考えられる。こ
の化合物はひなの腸のサイトゾルレセプター
（receptor）と結合した場合および哺乳類体内で
の生物学的活性は同等のようであるが、鳥類では
10分の１の活性になるようである。従つて、種々
の類似化合物を調製し、それらを別々に試験する
ことは興味のあることである。また、１，24−ジ
ヒドロキシビタミンD3（１，24−（OH）2D3）はひ
なの腸のレセプターと結合した場合の１，25−
（OH）2D3と同等の活性であるが、ある生体内で
は１，24R−（OH）2D3が１，25−（OH）2D3の僅
か10分の１の活性となり、１，24S−異性体が
１，24R−異性体より低活性であるという事実も
興味のあることである。 発明の開示 ２種の新規なビタミンＤ誘導体を調製した。こ
れらの化合物は１，24−ジヒドロキシビタミン
D3（１，24−（OH）2D3）の22，23−トランス異性
体であり、１個の２重結合が22位に挿入されてお
り、ヒドロキシル官能基が24位の炭素原子上のＳ
およびＲ位に置換されたものである。その化合物
はそれぞれ（22E，24S）−１，24−ジヒドロキシ
−Δ22−ビタミンD3および（22E，24R）−１，24
−ジヒドロキシ−Δ22−ビタミンD3、及びそれら
のアシル誘導体である。 両化合物はともにビタミンＤ様の活性を示す
が、２種のうちでは24−Ｓ化合物の方が活性が大
きく、事実上１，25−（OH）2D2に近い活性を示
す。 発明の最良の実施態様 本発明の化合物は以下に記載する同じ化合物を
同じ番号で識別した図式および説明に従つて合成
することができる。 以下の説明の中に示す物理化学的測定値は次の
如くして求めた。融点は熱ステージ顕微鏡により
測定し、未補正のままで示した。UVスペクトル
は島津UV−200ダブルビーム分光計を用いエタ
ノール溶液中で測定した。1H−NMRスペクトル
は日立Ｒ−24A分光計、JEOL PS−100分光計又
はJEOL FX−400分光計により求めた。NMRス
ペクトルはすべて内部基準としてテトラメチルシ
ランを有するDCDl3溶液中で求めた。質量スペク
トルは島津LKB 9000S分光計を用い70eVで求め
た。カラムクロマトグラフイーはシリカゲル（メ
ルク社、70−230メツシユ）を用いて行つた。分
取薄層クロマトグラフイーはシリカゲル（メル
ク、シリカゲル60F254）をプレコートしたプレー
ト上で行つた。常法による仕上げとは水による希
釈、有機溶剤による抽出、中性になるまでの洗
浄、硫酸マグネシウムを用いる乾燥、過および
減圧下での溶剤の除去等を指す。 【化】 【化】 合 成 22−ジヒドロキシ−23，24−ジノルコル−１，
４，６−トリエン−３−オン（２）。3β−アセト
キシジノルコレン酸（１）（7.0ｇ、18.04ミリモ
ル）のTHF（20ml）溶液中ヘリチウムアルミニウ
ムハイドライド（3.0ｇ、78.95ミリモル）を添加
した。この混合液を60℃で14時間撹拌した。この
反応混合物へ水と酢酸エチルを注意しながら添加
した。過後溶剤除去により残留物（5.2ｇ）が
得られた。この残留物をジオキサン（140ml）中
でジクロロジシアノベンゾキノン（11.7ｇ、
51.54ミリモル）により還流冷却器つきで14時間
処理した。反応混合物は室温まで冷却後過し、
液を蒸発させた残留物をアルミナカラム（200
ｇ）にかけた。ジクロロメタンを用いる溶離によ
つてトリエノン（trienone）（２）（2.8ｇ、47％）
を与えた。融点156−157°（エーテル精製）。UVエタ
ノール maxｎｍ（ε）：299（13000）、252（9200）、224
（12000）、1H−NMR（CDCl3）：0.80（3H、ｓ、18
−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.21
（3H、ｓ、19−H3）、3.10−3.80（3H、ｎ、22−
H2およびOH）、5.90−6.40（4H、ｍ、２−Ｈ、４
−Ｈ、６−Ｈ、および7H）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz、１−Ｈ）、MSｍ／ｚ：326（M+）、311、
308、293、267、112。 22−テトラヒドロピラニルオキシ−23，24−ジ
ノルコル−1α，2α−エポキシ−４，６−ジエン
−３−オン（３）。アルコール（２）（2.7ｇ、
8.28ミリモル）をジクロロメタン（50ml）中でジ
ヒドロピラン（1.5ml、16.42ミリモル）およびｐ
−トルエンスルホン酸（50mg）により室温で１時
間処理した。常法による仕上げ（酢酸エチル抽
出）により粗生成物が得られた。これをメチルア
ルコール（70ml）に溶解して30％のH2O2（4.8ml）
と10％のNaOHメチルアルコール溶液（0.74ml）
を添加して、この混合物を室温で14時間撹拌し
た。常法による仕上げ（酢酸エチル抽出）により
得られた粗生成物をシリカゲル（50ｇ）のカラム
にかけた。ベンゼン−酢酸エチル（100：１）に
よる溶離がエポキシド（３）（1.45ｇ、41％）を
与えた。融点113−115°（ヘキサン）。UVλエタノール maxｎｍ（ε）：290（22000）、1H−NMR（CDCl3）：
0.80（3H、ｓ、18−H3）、1.07（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、21−H3）、1.18（3H、ｓ、19−H3）、3.38
（1H、dd、Ｊ＝４および1.5Hz、１−Ｈ）、3.55
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、２−Ｈ）、3.30−4.10（4H、
ｍ、22−H2およびTHP）、4.50（1H、ｍ、
THP）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、４−Ｈ）、
6.02（2H、ｓ、６−Ｈおよび７−Ｈ）、MSｍ／
ｚ：342（M+−DHP）、324（M+−THPOH）、
309、283、85。 23，24−ジノルコル−５−エン−1α，3β，22
−トリオール−１，３−ジアセテート（４）。リ
チウム（3.25ｇ）を−78℃、アルゴン雰囲気中で
液体アンモニヤ（130ml）中へ少量ずつ30分かけ
て添加した。−78℃で１時間撹拌後、無水THF
（100ml）中のエポキシド（３）（1.33ｇ、3.12ミ
リモル）を−78℃で30分かけて滴下添加した。こ
の反応混合物へ無水NH4Cl（40ｇ）を−78℃で１
時間かけて少量ずつ添加した。1.5時間後、冷却
バスを取除き、アルゴンの泡立ちで大部分のアン
モニヤを除去した。常法による仕上げ（酢酸エチ
ルによる抽出）により粗生成物（1.23ｇ）を得
た。この粗生成物を室温で無水酢酸（３ml）とピ
リジン（４ml）で14時間処理した。常法による仕
上げ（酢酸エチルによる抽出）により粗生成物
（1.3ｇ）を得た。これをメタノール（４ml）と
THF（５ml）中へ入れ、2M−HClの２滴を加え
室温で２時間処理した。常法による仕上げ（エー
テル抽出）により粗生成物（1.1ｇ）をシリカゲ
ル（40ｇ）カラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチ
ル（10：１）による溶離が１，３−ジアセテート
（575mg、42％）を与えた。油状、1H−NMR
（CDCl3）：0.68（3H、ｓ、18−H3）1.07（3H、ｓ、
19−H3）、1.99（3H、ｓ、アセチル）、2.02（3H、
ｓ、アセチル）、3.02−3.72（2H、ｍ、22−H2）、
4.79（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１−Ｈ）、
5.46（1H、ｍ、６−Ｈ）、MSｍ／ｚ：372（M+−
CH3COOH）、313、312、297、279、253。 1α，3α−ジアセトキシ−23，24−ジノルコラ
ル−22−アール（５）。ジクロロメタン（20ml）
中の22−アルコール（４）（550mg、1.27ミリモ
ル）を室温でクロロクロム酸ピリジン（836mg、
3.85ミリモル）および酢酸ナトリウム（100mg）
を用いて１時間処理した。この反応混合物へエー
テル（100ml）を添加し、その混合物を短かいフ
ロリシル（Florisil）カラムを通して過した。
液を濃縮して得た残留物をシリカゲル（20ｇ）
のカラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル（20：
１）による溶離が22−アルデヒド（５）（448mg、
82％）を与えた。油状、1H−NMR（CDCl3）：0.70
（3H、ｓ、18−H3）、1.07（3H、ｓ、19−H3）、
1.09（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.99（3H、
ｓ、アセチル）、20.2（3H、ｓ、アセチル）、4.79
（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１−Ｈ）、
5.45（1H、ｍ、６−Ｈ）、9.45（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz、22−Ｈ）、MSｍ／ｚ：310（M+−２×
CH3COOH）、295、253。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−コルスタ−
５，22−ジエン−24−オン（６）。22−アルデヒ
ド（５）（420mg、0.977ミリモル）のジメチルス
ルホキシド（30ml）溶液中へイソブリルメチレン
トリフエニルホスホラン（2.03ｇ、5.87ミリモ
ル）を添加した。この混合物を95℃で72時間撹拌
した。常法による仕上げ（エーテル抽出）により
得た粗生成物をシリカゲルカラム（10ｇ）にかけ
た。ベンゼン−酢酸エチル（10：１）による溶離
がエノン（enone）（６）（392mg、81％）を与え
た。油状、1H−NMR（CDCl3）：0.71（3H、ｓ、18
−H3）、1.08（3H、ｓ、19−H3）、1.09（3H、ｄ、
Ｊ＝７Hz、21−H3、26−H3、および27−H3）、
1.99（3H、ｓ、アセチル）、2.02（3H、ｓ、アセチ
ル）、4.79（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１
−Ｈ）、5.45（1H、ｍ、６−Ｈ）、5.96（3H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、23−Ｈ）、6.65（1H、dd、Ｊ＝16およ
び18Hz、22−Ｈ）、MSｍ／ｚ：438（M+−
CH3COOH）、378（M+−２×CH3COOH）、363、
335、307、253、43。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，8α−
（３，５−ジオキソ−４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−ジエン
−24−オン（７）。エノン（６）（385mg、0.773ミ
リモル）の四塩化炭素（20ml）溶液中へブロモこ
はく酸イミド（193mg、1.4当量）を添加し、この
混合物をアルゴン雰囲気中で25分間還流冷却器つ
きで処理した。０℃まで冷却後、得られた沈殿物
を別した。液を40℃以下で濃縮して残留物を
得た。これをTHF（15ml）中で触媒量のテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム臭化物を加えて室温で50
分間処理した。その後、この反応混合物へテトラ
−ｎ−ブチル−アンモニウムフツ化物のTHF溶
液（3.5ml、3.5ミリモル）を添加し、この混合を
室温で30分間撹拌した。通常の仕上げ（酢酸エチ
ル抽出）により５，７−ジエン粗生成物（380ml）
を得た。これのクロロホルム（15ml）溶液を１−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン（95mg、0.54ミリモル）のクロロホルム
（10ml）溶液で室温において１時間処理した。減
圧下で溶媒を除去して得た残留物をシリカゲル
（10ｇ）カラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル
（５：１）による溶離によりトリアゾリンアダク
ト（７）（191mg、37％）を与えた。油状、1H−
NMR（CDCl3）：0.83（3H、ｓ、18−H3）、1.01
（3H、ｓ、10−H3）、1.08（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
21−H3、26−H3、および27−H3）、1.97（3H、
ｓ、アセチル）、1.98（3H、ｓ、アセチル）、5.03
（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.84（1H、ｍ、３−Ｈ）、
5.96（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、23−Ｈ）、6.28（1H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz、6Hまたは7H）、6.41（1H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz、６−Ｈまたは７−Ｈ）、6.65（1H、
dd、Ｊ＝16および８Hz、22−Ｈ）、7.20−7.60
（5H、ｍ、−ph）、MCｍ／ｚ：436（M+−
phC2N3O2−CH3COOH）、376（436−
CH3COOH）、333、305、251、43。 （22E，24R）−および（22E，24S）−1α，3β−
ジアセトキシ−5α，8α（３，５−ジオキソ−４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コレ
スタ−６，22−ジエン−24−オール（9aおよび
8a）。エノン(7)（150mg、0.224ミリモル）のTHF
（６ml）とメタノール（６ml）との溶液をホウ化
水素ナトリウム（17mg、0.448ミリモル）を用い
室温で10分間処理した。常法による仕上げ（エー
テル抽出）により得た粗生成物（150mg）を分取
TLC（ベンゼン−酢酸エチル＝３：１、７回展
開）にかけた。Rf値0.53のバンド部分をかきとり
酢酸エチルで溶離させた。溶剤を減圧下で除去す
ると極性の小さい（24S）−24−アルコール（8a）
（43.2mg、28.7％）を得た。融点：142−144℃
（エーテル−ヘキサン）、MSｍ／ｚ：438（M+−
phC2N3O2−CH3COOH）、420、378（438−
CH3COOH）、360、363、345、335、318、109、
43。Rf値0.50のバンド部分をかきとり酢酸エチル
で溶離すると極性の大きい（24R）−24−アルコ
ール（9a）（64.8mg、43.1％）を得た。融点：140
−142℃（エーテル−ヘキサン）。（9a）の質量ス
ペクトルは（8a）のそれと同じであつた。 （22E，24S）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，
8α−（３，５−ジオキソ−４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−
ジエン−24−オール（＋）−MTPAエステル
（8b）。24アルコール（8a）（8.3mg、0.0123ミリモ
ル）をピリジン（１ml）中で（＋）−MTPA−Cl
の３滴により室温で１時間処理した。常法による
仕上げ（酢酸エチル抽出）によりMTPAエステ
ル（8b）（10.4mg、95％）を得た。1H−NMR
（CDCl3、100MHz）：0.85（3H、ｓ、18−H3）、
0.88（3H、ｄ、７＝ＪHz、26−H3）、0.92（3H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、27−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−H3）、1.08（3H、ｓ、19−H3）、2.03
（3H、ｓ、アセチル）、2.06（3H、ｓ、アセチ
ル）、3.27（1H、ｍ）、3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、６−Ｈまたは７−Ｈ）、
6.41（1H.d、Ｊ＝８Hz、６−Ｈまたは７＝Ｈ）、
7.24−7.56（5H、ｍ、−ph）。 （22E，24R）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，
8α−（３，５−ドキソ−４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−ジエ
ン−24−オール24−（＋）−MTPAエステル
（9b）。24アルコール（9a）（7.9mg、0.0117ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にしてMTPAエ
ステル（9b）（9.3mg、89％）に変えた。1H−
NMR（CDCl3、100MHz）：0.83（3H、ｓ、18−
H3）、0.88（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3および27
−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.08
（3H、ｓ、19−H3）、2.03（3H、ｓ、アセチル）、
2.05（3H、ｓ、アセチル）、3.27（1H、ｍ）、3.54
（3H、ｓ、−OCＨ 3）、6.28（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
６−Ｈまたは７−Ｈ）、6.41（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
６−Ｈまたは７−Ｈ）、7.24−7.56（5H、ｍ、−
ph）。 （22E，24S）−6β−メトキシ−3α，５−シクロ
−5α−コレスタ−27−エン−24−オール24−
（＋）−MTPAエステル（14b）。既知の（24S）−
24−アルコール（14a）（10.1mg、0.0244ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にして（24S）−
MTPAエステル（14b）（8.2mg、54％）に変え
た。1H−NMR（CDCl3、100MHz）：0.72（3H、ｓ、
18−H3）、0.89（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3）、
0.93（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、27−H3）、1.02（3H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.04（3H、ｓ、19−
H3）、2.75（1H、ｍ、６−Ｈ）、3.33（3H、ｓ、−
ＣＨ 3）、3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3）。 （22E，24R）−6β−メトキシ−3α，５−シク
ロ−5α−コレスタ−22−エン−24−オール24−
（＋）−MTPAエステル（15b）。既知の（24R）−
24−アルコール（15a）（11.0mg、0.0266ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にして（24R）−
MTPAエステル（15b）（9.4mg、56％）に変え
た。1H−NMR（CDCl3、100MHz）：0.76（3H、ｓ、
18−H3）、0.88（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3およ
び27−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、
1.05（3H、ｓ、19−H3）、2.77（1H、ｍ、６−
Ｈ）、3.36（3H、ｓ、−OCＨ 3）、3.57（3H、ｓ、−
OCＨ 3）。 （22E，24R）−コレスタ−５，７，22−トリエ
ン−1α，3β，24−トリオール（10）。トリアゾリ
ン付加体（9a）（15.0mg、0.0223ミリモル）を
THF（５ml）中でリチウムアルミニウムハイドラ
イド（５mg、0.132ミリモル）により還流冷却器
つきで２時間処理した。この反応混合物へ水を加
えて過した。液は減圧下で残留物が得られる
まで濃縮し、その残留物を分取TLC（ベンゼン−
酢酸エチル、１：１：、３回展開）にかけた。
Rf値0.35のバンド部分をかき取り、酢酸エチルに
より溶離させた。溶剤除去が５，７−ジエン
（10）（3.3mg、36％）を与えた。UVλエタノール max：294、282、272、MSｍ／ｚ：414（M+）、
396、381、378、363、353、335、317、287、269、
251、127、109。 （22E，24S）−コレスタ−５，７，22−トリエ
ン−1α，3β，24−トリオール（11）。トリアゾリ
ン付加体（8a）（16.5mg、0.0245ミリモル）を
（10）で述べたのと同様にして５，７−ジエン
（11）（3.5mg、35％）に変えた。（11）のUVおよ
びMSスペクトルは（10）のそれと同じであつ
た。 （22E，24R）−1α，24−ジヒドロキシ−Δ22−
ビタミンD3（12）。（24R）−５，７−ジエン（10）
（3.3mg、7.97モル）のベンゼン（90ml）、エタノ
ール（40ml）溶液をアルゴン雰囲気中で氷冷却し
ながら中圧水銀ランプ光をビコール（Vycor）フ
イルターを通して2.5分間照射した。その後、こ
の反応混合物をアルゴン雰囲気中で１時間還流冷
却器つきで処理した。減圧下での溶剤除去が与え
た粗生成物を分取TLC（ベンゼン−酢酸エチル、
１：１、３回展開）にかけた。Rf値0.40のバンド
部分をかき取り、酢酸エチルによつて溶離させ
た。減圧下での溶剤除去がビタミンD3類似物
（12）（0.59mg、18％）を与えた。これはさらに溶
離剤として２％のメタノールを含むジクロロメタ
ンを２ml／minの流出速度で流す高性能液体クロ
マトグラフイー（HPLC）にかけゾルバツクス−
シル（Zorbax−SIL）カラム（4.6mm×15cm）上
で精製した。（12）の保持時間は5.2分であつた。
UVエタノール max265mm、λエタノール min228mm、MS
ｍ／ｚ：414（M+−）、396、378、363、360、345、
335、317、287、269、251、249、152、135、134、
109。1H−NMR（CDCl3、400.5MHz）：0.57（3H、
ｓ、18−H3）、0.87（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、26−
H3）、0.92（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、27−H3）、1.04
（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、21−H3）、2.32（1H、dd、
Ｊ＝13.7および6.6Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.4
および3.4Hz）、2.83（1H、dd、Ｊ＝12.6および4.0
Hz）、4.23（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、１
−Ｈ）、5.00（1H、bs、W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、
5.33（1H、bs、W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、5.39（1H、
dd、Ｊ＝1.52および7.1Hz、22−Ｈ）、5.51（1H、
dd、Ｊ＝15.2および8.3Hz、23−Ｈ）、6.01（1H、
ｄ、Ｊ＝11.4Hz、６−Ｈ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝
11.4Hz、７−Ｈ）。 （22E，24S）−1α，24−ジヒドロキシ−Δ22−
ビタミンD3（13）。（24S）−５，７−ジエン（11）
（3.5mg、8.45モル）を（12）で述べたと同様にし
てビタミンD3形（13）（0.56mg、16％）に変形し
た。上述のHPLCの条件下の（13）の保持時間は
4.7分であつた。（13）のUVおよびMSのスペク
トルは（12）のそれと同じであつた。1H−NMR
（CDCl3、400.5MHz）：0.57（3H、ｓ、18−H3）、
0.87（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、26−H3）、0.92（3H、
ｄ、Ｊ＝6.7Hz、27−H3）、1.05（3H、ｄ、Ｊ＝6.6
Hz、21−H3）、2.32（1H、dd、Ｊ＝13.7および6.6
Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.4および3.4Hz）、2.83
（1H、dd、Ｊ＝12.6および4.0Hz）、4.23（1H、ｍ、
３−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.00（1H、bs、
W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、5.33（1H、bs、W1お2＝
4.3Hz、19−Ｈ）、5.37（1H、dd、Ｊ＝15.4および
7.5Hz、22−Ｈ）、5.46（1H、dd、Ｊ＝15.4および
8.3Hz、23−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz、６
−Ｈ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz、７−Ｈ）。 24−アルコール8aおよび9aのＣ−24位におけ
る原子団配置を明確にするため、それぞれを
（＋）−MTPAエステル8bおよび9bに変えた。8b
および9bの1H−NMRを既知の（24S）−24−ア
ルコール14aとその（24R）−異性体15aからそれ
ぞれ誘導した（＋）−MTPAエステル14bおよび
15bのそれと比較した。8b、9b、14bおよび15bの
メチル基の1H−NMRデータを表１に示す。 表２に示すように、（24R）−ビタミンD3類似体
12および既知の（24S）−異性体13のＣ−22およ
びＣ−23の陽子の1H−NMRデータはそれぞれ既
知の（24R）−アリルアルコール15aおよびその
（24S）−異性体14aのそれらとよく一致した。こ
れら1H−NMRのデータ（表１および表２記載）
は合成ビタミンD3類似体12および13の指定を確
証した。 【表】 【表】 生物学的活性 本発明の化合物の生物学的活性は以下に示すよ
うな周知の方法に従つて測定した。 ラツト 乳離した雄のラツトをホルツマン（ウイスコン
シン州マジソン）から購入し、タナカとデルカの
報告（Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA（1974）71、
1040）と同じ低燐酸塩（0.1％）、高カルシウム
（1.2％）ビタミンＤ欠乏食餌（表３）またはスダ
らの報告（J.Nutrition（1970）100、1049）と同
じ低カルシウム（0.02％）、適量燐酸塩（0.3％）
ビタミンＤ欠乏食餌（表４）のどちらかをそれぞ
れ３週間与えた。 血清カルシウムおよび無機燐酸塩の定量 血清カルシウムは0.1％塩化ランタン中に希釈
した試料を用い、原子吸光光度計法により定量し
た。使用した装置はパーキンエルマー（Perkin
−Elmer）原子吸光光度計403型である。血清無
機燐酸塩はチエンらの方法（Anal.Chem.（1956）
28、1756）により定量した。 骨灰分の測定 骨灰分の測定は大腿骨について行つた。結合組
織を除去した大腿骨はソツクスレー抽出装置を用
い、100％エタノールで24時間、続いて100％ジメ
チルエーテルで24時間抽出した。この脂肪分除去
骨は24時間乾燥後、650°のマツフル炉で24時間か
けて灰化した。 腸内カルシウム輸送活性の測定 腸内カルシウム輸送はマーチンとデルカの報告
（Am.J.Physiol.（1969）216、1351）による裏がえ
し十二指腸のう（everted duodenal sac）法を
用いて測定した。 各化合物によるひなの腸内サイトゾルレセプター
蛋白質からの１，25−（OH）2−〔26，27−3H〕D3
の置換 ひなの腸内レセプターからの１，25−（OH）2
−〔26，27−3H〕D3の置換はシエパードらの方法
（Biochem.J.（1979）182、55−69）に従つて定量
した。 以上の測定により得られた結果は第１図および
表３および表４に示す。 【表】 乳離れした雄ラツトに３週間くる病的
（rachitogenic）食餌を与え、その後、95％エタ
ノール／プロピレングリコール（５／95）の0.1
ml混合液に溶解したそれぞれの化合物を毎日
32.5ρモル／日の割合で７日間与えた。コントロ
ールグループのラツトにはビヒクルのみを与え
た。各グループには６−７匹のラツトが含まれて
いた。 ＊平均値の標準偏差 有意差：(b)から(a) ρ＜0.001 (c) ρ＜0.025 (d) ρ＜0.005 (f)および(g)から(e) ρ＜0.001 (g)から(f) ρ＜0.05 【表】 乳離れした雄ラツトに低カルシウム−ビタミン
Ｄ欠乏食餌を３週間与え、その後、95％エタノー
ル／プロピレングリコール（５／95）の0.1ml混
合液に溶解したそれぞれの化合物を毎日32.5ρモ
ル／日の割合で７日間与えた。コントロールグル
ープのラツトにはビヒクルのみを与えた。各グル
ープには７匹のラツトが含まれていた。 ＊平均値の標準偏差 有意差：(b)および(d)から(a) ρ＜0.001 (c)から(a) ρ＜0.005 (c)および(d)から(b) ρ＜0.001 (f)から(e) ρ＜0.005 第１図は２種の合成１，24−（OH）2D3異性体
のひなラツト腸内レセプターから放射性ラベルを
つけた１，25−（OH）2D3を置換する能力を示す。
その結果は24S−異性体のレセプターからラベル
をつけた１，25−（OH）2D3を置換する能力がラ
ベルをつけない１，25−（OH）2D3のそれと同等
に強いことを表わしている。24R−異性体の活性
は１，25−（OH）2D3またはＳ−異性体の約10分
の１であることが証明された。低カルシウムビタ
ミンＤ欠乏食餌におけるラツトの腸内カルシウム
輸送の刺激において、その能力は両異性体とも
１，25−（OH）2D3に等しくないが、両異性体と
も有効な活性を有することは明らかである（表
４）。このことはひなの腸内レセプターについて
得られたＳ−異性体のレセプターから放射性ラベ
ルをつけた１，25−（OH）2D3を置換する能力が
１，25−（OH）2D3のそれと同等であるという結
果と対照的である。どちらの異性体も投与した量
では低カルシウム食餌でのラツトの血清カルシウ
ム増量によつて表わされる骨のカルシウム流通応
答を誘引することはできなかつた。（表４）。これ
とは対照的に、１，24−（OH）2D3はこの投与量
でこの応答を最小限度まで刺激した。 表３は異性体のくる病ラツトの大腿骨のミネラ
ル化能力を示している。１，25−（OH）2D3を用
いた食餌は７日間で十分くる病大腿骨をミネラル
化することができた。これに反して、Ｒ−異性体
はこの投与量レベルでは骨を有意な程度ミネラル
化しなかつたが、24S−化合物は、１，25−
（OH）2D3よりも低活性ではあるが明らかに有効
な能力を示していた。 低燐酸塩食餌での動物の血清無機燐酸塩濃度の
上昇は骨のミネラル化の臨界的な応答である。３
種の形のビタミンＤはすべて血清無機燐酸塩レベ
ルを刺激したことは明らかであるが、どちらの異
性体もこの能力で１，25−（OH）2D3と等しくは
なかつた（表３）。 本発明の化合物の生物化学的活性測定結果はこ
れら化合物のビタミンＤ様の活性が必要とされる
生理学的な事態での用途を指示している。事実、
１，24S−異性体の方は骨の流通とは反対に腸お
よび骨のミネラル化での選択的な効果が整然とし
ているような用途が見出されるビタミンＤの非常
に強力な１−ヒドロキシル化形とみなすことがで
きる。また、１，24R−異性体は腸内カルシウム
輸送及び血清無機燐酸塩濃度の上昇を選択的に刺
激するビタミンＤの１−ヒドロキシル化形とみな
すことができる。 本発明の化合物、またはそれらの他のビタミン
Ｄ誘導体または治療薬との組合わせは注射または
静脈用の無菌消化管外溶液、または経口投与形式
の消化管用、または皮膚用、または座薬用として
容易に使用することができる。本発明を実用する
には本発明の化合物それ自体または他のビタミン
Ｄ誘導体との組合わせにおける１日当り約0.5μｇ
から約25μｇの量が一般に有効であるが、組合わ
せた場合の各化合物の割合は目標とする病気の状
態および所望とする骨のミネラル化および／また
は骨の流通の程度に応じる。使用される化合物の
実際的な量は臨界的ではないけれども、すべての
場合、骨のミネラル化を誘引するのに十分な化合
物を使用すべきである。化合物単独、または骨の
流通を誘引するビタミンＤ誘導体との組合わせに
おける化合物約25μｇ／日以上の投与は所望の結
果を達成するには一般に不必要であり、経済的に
健全な使用法ではないであろう。実際上は、ある
病状に対する治療的な処置が所望の目的である場
合には多い投与量が用いられ、他方予防のために
は一般に少い投与量が用いられ、ある与えられた
ケースに投与される量は、当業者周知のように、
投与する化合物、処置すべき病気、患者の状態お
よびその他薬品の活性または患者の応答を変える
かも知れない薬学的関連事実などに応じて調整さ
れるであろうことを理解すべきである。 化合物の投与形態は、当業者周知のように、毒
性がなく薬学的に許容される担体と組合わせて調
整することができる。そのような担体は固体、液
体のどちらでもよく、例えば、コーンスターチ、
乳糖、しよ糖、ピーナツツ油、オリーブ油および
プロピレングリコールなどがある。もし固体の担
体が使用されるならば、化合物の投与形態はタブ
レツト、カプセル、粉末、トローチまたは錠剤と
なろう。もし液体の担体が使用されるならば、柔
かいゼラチンカプセルまたはシロツプまたは懸濁
液、乳濁液または溶液が投与形態となろう。ま
た、投与形態には防腐剤、安定剤、湿潤剤、また
は乳化剤、溶解助剤などの佐薬が含まれることも
あろう。また、その他の治療学的に有効な物質が
含まれることがあろう。 化合物12および13で述べたようにあるアシル化
物は生体内でヒドロキシ誘導体への変換が達成さ
れ医薬品として許容されるので、化合物10、11、
12および13が下記式に包含されるものであつても
よい。 【式】および 【式】 ここに、R1及びR2は、R1が水素でありR2が水
酸基であるか、又はR1が水酸基でありR2が水素
であり、R3およびR4はおのおの水素または１な
いし４個の炭素原子を有するアシル基である 前記アシル誘導体は、それ自体よく知られてい
る方法によつて得ることができ、例えば前記遊離
ヒドロキシ誘導体（12、13）を１ないし４個の炭
素原子を有する塩化アシル又は酸無水物試薬と反
応させることによつて得ることができる。 また、もし所望ならば、本発明の化合物は、例
えばメタノール−エーテル、メタノール−ヘキサ
ンの如き適切な溶剤または溶剤系に溶解し、蒸発
または他の周知の手段により溶剤を除去すること
によつて結晶形として得られることもあろう。
ものである。 さらに詳しくは、本発明は１，24−ジヒドロキ
シル化−Δ22−ビタミンD3化合物に関するもので
ある。 発明の背景 腸のカルシウム輸送、腸の燐酸塩輸送および骨
のカルシウム流通（mobilization）の刺激となる
ビタミンＤの活性ホルモン形が１，25−ジヒドロ
キシビタミンD3（１，25−（OH）2D3）であること
を発見されて以来、この化合物の類似体の化学合
成に対する関心が生物学的活性の高い類似体また
は特定の器官での作用を目的とした類似体という
いずれかの観点から相当に高まつてきた。現在ま
でに作り出された類似化合物のうちで最も効能高
いものは26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−１，25−ジヒドロキシビタミンD3（26，27−
F6−１，25−（OH）2D3）（米国特許第4358406号
明細書）および24，24−ジフルオロ−１，25−ジ
ヒドロキシビタミンD3（24，24−F2−１，25−
（OH）2D3）（米国特許第4201881号明細書）であ
る。これらの化合物は天然ホルモンの少なくとも
10倍の活性を有している。側鎖を変えたその他の
化合物のすべてはΔ22位に不飽和基と24S位にメ
チル基をそれぞれ１個有するエルゴステロール側
鎖を除いて生物学的活性は低いと考えられる。こ
の化合物はひなの腸のサイトゾルレセプター
（receptor）と結合した場合および哺乳類体内で
の生物学的活性は同等のようであるが、鳥類では
10分の１の活性になるようである。従つて、種々
の類似化合物を調製し、それらを別々に試験する
ことは興味のあることである。また、１，24−ジ
ヒドロキシビタミンD3（１，24−（OH）2D3）はひ
なの腸のレセプターと結合した場合の１，25−
（OH）2D3と同等の活性であるが、ある生体内で
は１，24R−（OH）2D3が１，25−（OH）2D3の僅
か10分の１の活性となり、１，24S−異性体が
１，24R−異性体より低活性であるという事実も
興味のあることである。 発明の開示 ２種の新規なビタミンＤ誘導体を調製した。こ
れらの化合物は１，24−ジヒドロキシビタミン
D3（１，24−（OH）2D3）の22，23−トランス異性
体であり、１個の２重結合が22位に挿入されてお
り、ヒドロキシル官能基が24位の炭素原子上のＳ
およびＲ位に置換されたものである。その化合物
はそれぞれ（22E，24S）−１，24−ジヒドロキシ
−Δ22−ビタミンD3および（22E，24R）−１，24
−ジヒドロキシ−Δ22−ビタミンD3、及びそれら
のアシル誘導体である。 両化合物はともにビタミンＤ様の活性を示す
が、２種のうちでは24−Ｓ化合物の方が活性が大
きく、事実上１，25−（OH）2D2に近い活性を示
す。 発明の最良の実施態様 本発明の化合物は以下に記載する同じ化合物を
同じ番号で識別した図式および説明に従つて合成
することができる。 以下の説明の中に示す物理化学的測定値は次の
如くして求めた。融点は熱ステージ顕微鏡により
測定し、未補正のままで示した。UVスペクトル
は島津UV−200ダブルビーム分光計を用いエタ
ノール溶液中で測定した。1H−NMRスペクトル
は日立Ｒ−24A分光計、JEOL PS−100分光計又
はJEOL FX−400分光計により求めた。NMRス
ペクトルはすべて内部基準としてテトラメチルシ
ランを有するDCDl3溶液中で求めた。質量スペク
トルは島津LKB 9000S分光計を用い70eVで求め
た。カラムクロマトグラフイーはシリカゲル（メ
ルク社、70−230メツシユ）を用いて行つた。分
取薄層クロマトグラフイーはシリカゲル（メル
ク、シリカゲル60F254）をプレコートしたプレー
ト上で行つた。常法による仕上げとは水による希
釈、有機溶剤による抽出、中性になるまでの洗
浄、硫酸マグネシウムを用いる乾燥、過および
減圧下での溶剤の除去等を指す。 【化】 【化】 合 成 22−ジヒドロキシ−23，24−ジノルコル−１，
４，６−トリエン−３−オン（２）。3β−アセト
キシジノルコレン酸（１）（7.0ｇ、18.04ミリモ
ル）のTHF（20ml）溶液中ヘリチウムアルミニウ
ムハイドライド（3.0ｇ、78.95ミリモル）を添加
した。この混合液を60℃で14時間撹拌した。この
反応混合物へ水と酢酸エチルを注意しながら添加
した。過後溶剤除去により残留物（5.2ｇ）が
得られた。この残留物をジオキサン（140ml）中
でジクロロジシアノベンゾキノン（11.7ｇ、
51.54ミリモル）により還流冷却器つきで14時間
処理した。反応混合物は室温まで冷却後過し、
液を蒸発させた残留物をアルミナカラム（200
ｇ）にかけた。ジクロロメタンを用いる溶離によ
つてトリエノン（trienone）（２）（2.8ｇ、47％）
を与えた。融点156−157°（エーテル精製）。UVエタ
ノール maxｎｍ（ε）：299（13000）、252（9200）、224
（12000）、1H−NMR（CDCl3）：0.80（3H、ｓ、18
−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.21
（3H、ｓ、19−H3）、3.10−3.80（3H、ｎ、22−
H2およびOH）、5.90−6.40（4H、ｍ、２−Ｈ、４
−Ｈ、６−Ｈ、および7H）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz、１−Ｈ）、MSｍ／ｚ：326（M+）、311、
308、293、267、112。 22−テトラヒドロピラニルオキシ−23，24−ジ
ノルコル−1α，2α−エポキシ−４，６−ジエン
−３−オン（３）。アルコール（２）（2.7ｇ、
8.28ミリモル）をジクロロメタン（50ml）中でジ
ヒドロピラン（1.5ml、16.42ミリモル）およびｐ
−トルエンスルホン酸（50mg）により室温で１時
間処理した。常法による仕上げ（酢酸エチル抽
出）により粗生成物が得られた。これをメチルア
ルコール（70ml）に溶解して30％のH2O2（4.8ml）
と10％のNaOHメチルアルコール溶液（0.74ml）
を添加して、この混合物を室温で14時間撹拌し
た。常法による仕上げ（酢酸エチル抽出）により
得られた粗生成物をシリカゲル（50ｇ）のカラム
にかけた。ベンゼン−酢酸エチル（100：１）に
よる溶離がエポキシド（３）（1.45ｇ、41％）を
与えた。融点113−115°（ヘキサン）。UVλエタノール maxｎｍ（ε）：290（22000）、1H−NMR（CDCl3）：
0.80（3H、ｓ、18−H3）、1.07（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、21−H3）、1.18（3H、ｓ、19−H3）、3.38
（1H、dd、Ｊ＝４および1.5Hz、１−Ｈ）、3.55
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、２−Ｈ）、3.30−4.10（4H、
ｍ、22−H2およびTHP）、4.50（1H、ｍ、
THP）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz、４−Ｈ）、
6.02（2H、ｓ、６−Ｈおよび７−Ｈ）、MSｍ／
ｚ：342（M+−DHP）、324（M+−THPOH）、
309、283、85。 23，24−ジノルコル−５−エン−1α，3β，22
−トリオール−１，３−ジアセテート（４）。リ
チウム（3.25ｇ）を−78℃、アルゴン雰囲気中で
液体アンモニヤ（130ml）中へ少量ずつ30分かけ
て添加した。−78℃で１時間撹拌後、無水THF
（100ml）中のエポキシド（３）（1.33ｇ、3.12ミ
リモル）を−78℃で30分かけて滴下添加した。こ
の反応混合物へ無水NH4Cl（40ｇ）を−78℃で１
時間かけて少量ずつ添加した。1.5時間後、冷却
バスを取除き、アルゴンの泡立ちで大部分のアン
モニヤを除去した。常法による仕上げ（酢酸エチ
ルによる抽出）により粗生成物（1.23ｇ）を得
た。この粗生成物を室温で無水酢酸（３ml）とピ
リジン（４ml）で14時間処理した。常法による仕
上げ（酢酸エチルによる抽出）により粗生成物
（1.3ｇ）を得た。これをメタノール（４ml）と
THF（５ml）中へ入れ、2M−HClの２滴を加え
室温で２時間処理した。常法による仕上げ（エー
テル抽出）により粗生成物（1.1ｇ）をシリカゲ
ル（40ｇ）カラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチ
ル（10：１）による溶離が１，３−ジアセテート
（575mg、42％）を与えた。油状、1H−NMR
（CDCl3）：0.68（3H、ｓ、18−H3）1.07（3H、ｓ、
19−H3）、1.99（3H、ｓ、アセチル）、2.02（3H、
ｓ、アセチル）、3.02−3.72（2H、ｍ、22−H2）、
4.79（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１−Ｈ）、
5.46（1H、ｍ、６−Ｈ）、MSｍ／ｚ：372（M+−
CH3COOH）、313、312、297、279、253。 1α，3α−ジアセトキシ−23，24−ジノルコラ
ル−22−アール（５）。ジクロロメタン（20ml）
中の22−アルコール（４）（550mg、1.27ミリモ
ル）を室温でクロロクロム酸ピリジン（836mg、
3.85ミリモル）および酢酸ナトリウム（100mg）
を用いて１時間処理した。この反応混合物へエー
テル（100ml）を添加し、その混合物を短かいフ
ロリシル（Florisil）カラムを通して過した。
液を濃縮して得た残留物をシリカゲル（20ｇ）
のカラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル（20：
１）による溶離が22−アルデヒド（５）（448mg、
82％）を与えた。油状、1H−NMR（CDCl3）：0.70
（3H、ｓ、18−H3）、1.07（3H、ｓ、19−H3）、
1.09（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.99（3H、
ｓ、アセチル）、20.2（3H、ｓ、アセチル）、4.79
（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１−Ｈ）、
5.45（1H、ｍ、６−Ｈ）、9.45（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz、22−Ｈ）、MSｍ／ｚ：310（M+−２×
CH3COOH）、295、253。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−コルスタ−
５，22−ジエン−24−オン（６）。22−アルデヒ
ド（５）（420mg、0.977ミリモル）のジメチルス
ルホキシド（30ml）溶液中へイソブリルメチレン
トリフエニルホスホラン（2.03ｇ、5.87ミリモ
ル）を添加した。この混合物を95℃で72時間撹拌
した。常法による仕上げ（エーテル抽出）により
得た粗生成物をシリカゲルカラム（10ｇ）にかけ
た。ベンゼン−酢酸エチル（10：１）による溶離
がエノン（enone）（６）（392mg、81％）を与え
た。油状、1H−NMR（CDCl3）：0.71（3H、ｓ、18
−H3）、1.08（3H、ｓ、19−H3）、1.09（3H、ｄ、
Ｊ＝７Hz、21−H3、26−H3、および27−H3）、
1.99（3H、ｓ、アセチル）、2.02（3H、ｓ、アセチ
ル）、4.79（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.98（1H、ｍ、１
−Ｈ）、5.45（1H、ｍ、６−Ｈ）、5.96（3H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、23−Ｈ）、6.65（1H、dd、Ｊ＝16およ
び18Hz、22−Ｈ）、MSｍ／ｚ：438（M+−
CH3COOH）、378（M+−２×CH3COOH）、363、
335、307、253、43。 （22E）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，8α−
（３，５−ジオキソ−４−フエニル−１，２，４
−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−ジエン
−24−オン（７）。エノン（６）（385mg、0.773ミ
リモル）の四塩化炭素（20ml）溶液中へブロモこ
はく酸イミド（193mg、1.4当量）を添加し、この
混合物をアルゴン雰囲気中で25分間還流冷却器つ
きで処理した。０℃まで冷却後、得られた沈殿物
を別した。液を40℃以下で濃縮して残留物を
得た。これをTHF（15ml）中で触媒量のテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム臭化物を加えて室温で50
分間処理した。その後、この反応混合物へテトラ
−ｎ−ブチル−アンモニウムフツ化物のTHF溶
液（3.5ml、3.5ミリモル）を添加し、この混合を
室温で30分間撹拌した。通常の仕上げ（酢酸エチ
ル抽出）により５，７−ジエン粗生成物（380ml）
を得た。これのクロロホルム（15ml）溶液を１−
フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−
ジオン（95mg、0.54ミリモル）のクロロホルム
（10ml）溶液で室温において１時間処理した。減
圧下で溶媒を除去して得た残留物をシリカゲル
（10ｇ）カラムにかけた。ベンゼン−酢酸エチル
（５：１）による溶離によりトリアゾリンアダク
ト（７）（191mg、37％）を与えた。油状、1H−
NMR（CDCl3）：0.83（3H、ｓ、18−H3）、1.01
（3H、ｓ、10−H3）、1.08（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
21−H3、26−H3、および27−H3）、1.97（3H、
ｓ、アセチル）、1.98（3H、ｓ、アセチル）、5.03
（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.84（1H、ｍ、３−Ｈ）、
5.96（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、23−Ｈ）、6.28（1H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz、6Hまたは7H）、6.41（1H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz、６−Ｈまたは７−Ｈ）、6.65（1H、
dd、Ｊ＝16および８Hz、22−Ｈ）、7.20−7.60
（5H、ｍ、−ph）、MCｍ／ｚ：436（M+−
phC2N3O2−CH3COOH）、376（436−
CH3COOH）、333、305、251、43。 （22E，24R）−および（22E，24S）−1α，3β−
ジアセトキシ−5α，8α（３，５−ジオキソ−４−
フエニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コレ
スタ−６，22−ジエン−24−オール（9aおよび
8a）。エノン(7)（150mg、0.224ミリモル）のTHF
（６ml）とメタノール（６ml）との溶液をホウ化
水素ナトリウム（17mg、0.448ミリモル）を用い
室温で10分間処理した。常法による仕上げ（エー
テル抽出）により得た粗生成物（150mg）を分取
TLC（ベンゼン−酢酸エチル＝３：１、７回展
開）にかけた。Rf値0.53のバンド部分をかきとり
酢酸エチルで溶離させた。溶剤を減圧下で除去す
ると極性の小さい（24S）−24−アルコール（8a）
（43.2mg、28.7％）を得た。融点：142−144℃
（エーテル−ヘキサン）、MSｍ／ｚ：438（M+−
phC2N3O2−CH3COOH）、420、378（438−
CH3COOH）、360、363、345、335、318、109、
43。Rf値0.50のバンド部分をかきとり酢酸エチル
で溶離すると極性の大きい（24R）−24−アルコ
ール（9a）（64.8mg、43.1％）を得た。融点：140
−142℃（エーテル−ヘキサン）。（9a）の質量ス
ペクトルは（8a）のそれと同じであつた。 （22E，24S）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，
8α−（３，５−ジオキソ−４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−
ジエン−24−オール（＋）−MTPAエステル
（8b）。24アルコール（8a）（8.3mg、0.0123ミリモ
ル）をピリジン（１ml）中で（＋）−MTPA−Cl
の３滴により室温で１時間処理した。常法による
仕上げ（酢酸エチル抽出）によりMTPAエステ
ル（8b）（10.4mg、95％）を得た。1H−NMR
（CDCl3、100MHz）：0.85（3H、ｓ、18−H3）、
0.88（3H、ｄ、７＝ＪHz、26−H3）、0.92（3H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、27−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、21−H3）、1.08（3H、ｓ、19−H3）、2.03
（3H、ｓ、アセチル）、2.06（3H、ｓ、アセチ
ル）、3.27（1H、ｍ）、3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3）、
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、６−Ｈまたは７−Ｈ）、
6.41（1H.d、Ｊ＝８Hz、６−Ｈまたは７＝Ｈ）、
7.24−7.56（5H、ｍ、−ph）。 （22E，24R）−1α，3β−ジアセトキシ−5α，
8α−（３，５−ドキソ−４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリジノ）−コレスタ−６，22−ジエ
ン−24−オール24−（＋）−MTPAエステル
（9b）。24アルコール（9a）（7.9mg、0.0117ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にしてMTPAエ
ステル（9b）（9.3mg、89％）に変えた。1H−
NMR（CDCl3、100MHz）：0.83（3H、ｓ、18−
H3）、0.88（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3および27
−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.08
（3H、ｓ、19−H3）、2.03（3H、ｓ、アセチル）、
2.05（3H、ｓ、アセチル）、3.27（1H、ｍ）、3.54
（3H、ｓ、−OCＨ 3）、6.28（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
６−Ｈまたは７−Ｈ）、6.41（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
６−Ｈまたは７−Ｈ）、7.24−7.56（5H、ｍ、−
ph）。 （22E，24S）−6β−メトキシ−3α，５−シクロ
−5α−コレスタ−27−エン−24−オール24−
（＋）−MTPAエステル（14b）。既知の（24S）−
24−アルコール（14a）（10.1mg、0.0244ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にして（24S）−
MTPAエステル（14b）（8.2mg、54％）に変え
た。1H−NMR（CDCl3、100MHz）：0.72（3H、ｓ、
18−H3）、0.89（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3）、
0.93（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、27−H3）、1.02（3H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、1.04（3H、ｓ、19−
H3）、2.75（1H、ｍ、６−Ｈ）、3.33（3H、ｓ、−
ＣＨ 3）、3.54（3H、ｓ、−OCＨ 3）。 （22E，24R）−6β−メトキシ−3α，５−シク
ロ−5α−コレスタ−22−エン−24−オール24−
（＋）−MTPAエステル（15b）。既知の（24R）−
24−アルコール（15a）（11.0mg、0.0266ミリモ
ル）を（8b）で述べたのと同様にして（24R）−
MTPAエステル（15b）（9.4mg、56％）に変え
た。1H−NMR（CDCl3、100MHz）：0.76（3H、ｓ、
18−H3）、0.88（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、26−H3およ
び27−H3）、1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、21−H3）、
1.05（3H、ｓ、19−H3）、2.77（1H、ｍ、６−
Ｈ）、3.36（3H、ｓ、−OCＨ 3）、3.57（3H、ｓ、−
OCＨ 3）。 （22E，24R）−コレスタ−５，７，22−トリエ
ン−1α，3β，24−トリオール（10）。トリアゾリ
ン付加体（9a）（15.0mg、0.0223ミリモル）を
THF（５ml）中でリチウムアルミニウムハイドラ
イド（５mg、0.132ミリモル）により還流冷却器
つきで２時間処理した。この反応混合物へ水を加
えて過した。液は減圧下で残留物が得られる
まで濃縮し、その残留物を分取TLC（ベンゼン−
酢酸エチル、１：１：、３回展開）にかけた。
Rf値0.35のバンド部分をかき取り、酢酸エチルに
より溶離させた。溶剤除去が５，７−ジエン
（10）（3.3mg、36％）を与えた。UVλエタノール max：294、282、272、MSｍ／ｚ：414（M+）、
396、381、378、363、353、335、317、287、269、
251、127、109。 （22E，24S）−コレスタ−５，７，22−トリエ
ン−1α，3β，24−トリオール（11）。トリアゾリ
ン付加体（8a）（16.5mg、0.0245ミリモル）を
（10）で述べたのと同様にして５，７−ジエン
（11）（3.5mg、35％）に変えた。（11）のUVおよ
びMSスペクトルは（10）のそれと同じであつ
た。 （22E，24R）−1α，24−ジヒドロキシ−Δ22−
ビタミンD3（12）。（24R）−５，７−ジエン（10）
（3.3mg、7.97モル）のベンゼン（90ml）、エタノ
ール（40ml）溶液をアルゴン雰囲気中で氷冷却し
ながら中圧水銀ランプ光をビコール（Vycor）フ
イルターを通して2.5分間照射した。その後、こ
の反応混合物をアルゴン雰囲気中で１時間還流冷
却器つきで処理した。減圧下での溶剤除去が与え
た粗生成物を分取TLC（ベンゼン−酢酸エチル、
１：１、３回展開）にかけた。Rf値0.40のバンド
部分をかき取り、酢酸エチルによつて溶離させ
た。減圧下での溶剤除去がビタミンD3類似物
（12）（0.59mg、18％）を与えた。これはさらに溶
離剤として２％のメタノールを含むジクロロメタ
ンを２ml／minの流出速度で流す高性能液体クロ
マトグラフイー（HPLC）にかけゾルバツクス−
シル（Zorbax−SIL）カラム（4.6mm×15cm）上
で精製した。（12）の保持時間は5.2分であつた。
UVエタノール max265mm、λエタノール min228mm、MS
ｍ／ｚ：414（M+−）、396、378、363、360、345、
335、317、287、269、251、249、152、135、134、
109。1H−NMR（CDCl3、400.5MHz）：0.57（3H、
ｓ、18−H3）、0.87（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、26−
H3）、0.92（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、27−H3）、1.04
（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、21−H3）、2.32（1H、dd、
Ｊ＝13.7および6.6Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.4
および3.4Hz）、2.83（1H、dd、Ｊ＝12.6および4.0
Hz）、4.23（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、１
−Ｈ）、5.00（1H、bs、W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、
5.33（1H、bs、W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、5.39（1H、
dd、Ｊ＝1.52および7.1Hz、22−Ｈ）、5.51（1H、
dd、Ｊ＝15.2および8.3Hz、23−Ｈ）、6.01（1H、
ｄ、Ｊ＝11.4Hz、６−Ｈ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝
11.4Hz、７−Ｈ）。 （22E，24S）−1α，24−ジヒドロキシ−Δ22−
ビタミンD3（13）。（24S）−５，７−ジエン（11）
（3.5mg、8.45モル）を（12）で述べたと同様にし
てビタミンD3形（13）（0.56mg、16％）に変形し
た。上述のHPLCの条件下の（13）の保持時間は
4.7分であつた。（13）のUVおよびMSのスペク
トルは（12）のそれと同じであつた。1H−NMR
（CDCl3、400.5MHz）：0.57（3H、ｓ、18−H3）、
0.87（3H、ｄ、Ｊ＝6.7Hz、26−H3）、0.92（3H、
ｄ、Ｊ＝6.7Hz、27−H3）、1.05（3H、ｄ、Ｊ＝6.6
Hz、21−H3）、2.32（1H、dd、Ｊ＝13.7および6.6
Hz）、2.60（1H、dd、Ｊ＝13.4および3.4Hz）、2.83
（1H、dd、Ｊ＝12.6および4.0Hz）、4.23（1H、ｍ、
３−Ｈ）、4.43（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.00（1H、bs、
W1/2＝4.3Hz、19−Ｈ）、5.33（1H、bs、W1お2＝
4.3Hz、19−Ｈ）、5.37（1H、dd、Ｊ＝15.4および
7.5Hz、22−Ｈ）、5.46（1H、dd、Ｊ＝15.4および
8.3Hz、23−Ｈ）、6.01（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz、６
−Ｈ）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz、７−Ｈ）。 24−アルコール8aおよび9aのＣ−24位におけ
る原子団配置を明確にするため、それぞれを
（＋）−MTPAエステル8bおよび9bに変えた。8b
および9bの1H−NMRを既知の（24S）−24−ア
ルコール14aとその（24R）−異性体15aからそれ
ぞれ誘導した（＋）−MTPAエステル14bおよび
15bのそれと比較した。8b、9b、14bおよび15bの
メチル基の1H−NMRデータを表１に示す。 表２に示すように、（24R）−ビタミンD3類似体
12および既知の（24S）−異性体13のＣ−22およ
びＣ−23の陽子の1H−NMRデータはそれぞれ既
知の（24R）−アリルアルコール15aおよびその
（24S）−異性体14aのそれらとよく一致した。こ
れら1H−NMRのデータ（表１および表２記載）
は合成ビタミンD3類似体12および13の指定を確
証した。 【表】 【表】 生物学的活性 本発明の化合物の生物学的活性は以下に示すよ
うな周知の方法に従つて測定した。 ラツト 乳離した雄のラツトをホルツマン（ウイスコン
シン州マジソン）から購入し、タナカとデルカの
報告（Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA（1974）71、
1040）と同じ低燐酸塩（0.1％）、高カルシウム
（1.2％）ビタミンＤ欠乏食餌（表３）またはスダ
らの報告（J.Nutrition（1970）100、1049）と同
じ低カルシウム（0.02％）、適量燐酸塩（0.3％）
ビタミンＤ欠乏食餌（表４）のどちらかをそれぞ
れ３週間与えた。 血清カルシウムおよび無機燐酸塩の定量 血清カルシウムは0.1％塩化ランタン中に希釈
した試料を用い、原子吸光光度計法により定量し
た。使用した装置はパーキンエルマー（Perkin
−Elmer）原子吸光光度計403型である。血清無
機燐酸塩はチエンらの方法（Anal.Chem.（1956）
28、1756）により定量した。 骨灰分の測定 骨灰分の測定は大腿骨について行つた。結合組
織を除去した大腿骨はソツクスレー抽出装置を用
い、100％エタノールで24時間、続いて100％ジメ
チルエーテルで24時間抽出した。この脂肪分除去
骨は24時間乾燥後、650°のマツフル炉で24時間か
けて灰化した。 腸内カルシウム輸送活性の測定 腸内カルシウム輸送はマーチンとデルカの報告
（Am.J.Physiol.（1969）216、1351）による裏がえ
し十二指腸のう（everted duodenal sac）法を
用いて測定した。 各化合物によるひなの腸内サイトゾルレセプター
蛋白質からの１，25−（OH）2−〔26，27−3H〕D3
の置換 ひなの腸内レセプターからの１，25−（OH）2
−〔26，27−3H〕D3の置換はシエパードらの方法
（Biochem.J.（1979）182、55−69）に従つて定量
した。 以上の測定により得られた結果は第１図および
表３および表４に示す。 【表】 乳離れした雄ラツトに３週間くる病的
（rachitogenic）食餌を与え、その後、95％エタ
ノール／プロピレングリコール（５／95）の0.1
ml混合液に溶解したそれぞれの化合物を毎日
32.5ρモル／日の割合で７日間与えた。コントロ
ールグループのラツトにはビヒクルのみを与え
た。各グループには６−７匹のラツトが含まれて
いた。 ＊平均値の標準偏差 有意差：(b)から(a) ρ＜0.001 (c) ρ＜0.025 (d) ρ＜0.005 (f)および(g)から(e) ρ＜0.001 (g)から(f) ρ＜0.05 【表】 乳離れした雄ラツトに低カルシウム−ビタミン
Ｄ欠乏食餌を３週間与え、その後、95％エタノー
ル／プロピレングリコール（５／95）の0.1ml混
合液に溶解したそれぞれの化合物を毎日32.5ρモ
ル／日の割合で７日間与えた。コントロールグル
ープのラツトにはビヒクルのみを与えた。各グル
ープには７匹のラツトが含まれていた。 ＊平均値の標準偏差 有意差：(b)および(d)から(a) ρ＜0.001 (c)から(a) ρ＜0.005 (c)および(d)から(b) ρ＜0.001 (f)から(e) ρ＜0.005 第１図は２種の合成１，24−（OH）2D3異性体
のひなラツト腸内レセプターから放射性ラベルを
つけた１，25−（OH）2D3を置換する能力を示す。
その結果は24S−異性体のレセプターからラベル
をつけた１，25−（OH）2D3を置換する能力がラ
ベルをつけない１，25−（OH）2D3のそれと同等
に強いことを表わしている。24R−異性体の活性
は１，25−（OH）2D3またはＳ−異性体の約10分
の１であることが証明された。低カルシウムビタ
ミンＤ欠乏食餌におけるラツトの腸内カルシウム
輸送の刺激において、その能力は両異性体とも
１，25−（OH）2D3に等しくないが、両異性体と
も有効な活性を有することは明らかである（表
４）。このことはひなの腸内レセプターについて
得られたＳ−異性体のレセプターから放射性ラベ
ルをつけた１，25−（OH）2D3を置換する能力が
１，25−（OH）2D3のそれと同等であるという結
果と対照的である。どちらの異性体も投与した量
では低カルシウム食餌でのラツトの血清カルシウ
ム増量によつて表わされる骨のカルシウム流通応
答を誘引することはできなかつた。（表４）。これ
とは対照的に、１，24−（OH）2D3はこの投与量
でこの応答を最小限度まで刺激した。 表３は異性体のくる病ラツトの大腿骨のミネラ
ル化能力を示している。１，25−（OH）2D3を用
いた食餌は７日間で十分くる病大腿骨をミネラル
化することができた。これに反して、Ｒ−異性体
はこの投与量レベルでは骨を有意な程度ミネラル
化しなかつたが、24S−化合物は、１，25−
（OH）2D3よりも低活性ではあるが明らかに有効
な能力を示していた。 低燐酸塩食餌での動物の血清無機燐酸塩濃度の
上昇は骨のミネラル化の臨界的な応答である。３
種の形のビタミンＤはすべて血清無機燐酸塩レベ
ルを刺激したことは明らかであるが、どちらの異
性体もこの能力で１，25−（OH）2D3と等しくは
なかつた（表３）。 本発明の化合物の生物化学的活性測定結果はこ
れら化合物のビタミンＤ様の活性が必要とされる
生理学的な事態での用途を指示している。事実、
１，24S−異性体の方は骨の流通とは反対に腸お
よび骨のミネラル化での選択的な効果が整然とし
ているような用途が見出されるビタミンＤの非常
に強力な１−ヒドロキシル化形とみなすことがで
きる。また、１，24R−異性体は腸内カルシウム
輸送及び血清無機燐酸塩濃度の上昇を選択的に刺
激するビタミンＤの１−ヒドロキシル化形とみな
すことができる。 本発明の化合物、またはそれらの他のビタミン
Ｄ誘導体または治療薬との組合わせは注射または
静脈用の無菌消化管外溶液、または経口投与形式
の消化管用、または皮膚用、または座薬用として
容易に使用することができる。本発明を実用する
には本発明の化合物それ自体または他のビタミン
Ｄ誘導体との組合わせにおける１日当り約0.5μｇ
から約25μｇの量が一般に有効であるが、組合わ
せた場合の各化合物の割合は目標とする病気の状
態および所望とする骨のミネラル化および／また
は骨の流通の程度に応じる。使用される化合物の
実際的な量は臨界的ではないけれども、すべての
場合、骨のミネラル化を誘引するのに十分な化合
物を使用すべきである。化合物単独、または骨の
流通を誘引するビタミンＤ誘導体との組合わせに
おける化合物約25μｇ／日以上の投与は所望の結
果を達成するには一般に不必要であり、経済的に
健全な使用法ではないであろう。実際上は、ある
病状に対する治療的な処置が所望の目的である場
合には多い投与量が用いられ、他方予防のために
は一般に少い投与量が用いられ、ある与えられた
ケースに投与される量は、当業者周知のように、
投与する化合物、処置すべき病気、患者の状態お
よびその他薬品の活性または患者の応答を変える
かも知れない薬学的関連事実などに応じて調整さ
れるであろうことを理解すべきである。 化合物の投与形態は、当業者周知のように、毒
性がなく薬学的に許容される担体と組合わせて調
整することができる。そのような担体は固体、液
体のどちらでもよく、例えば、コーンスターチ、
乳糖、しよ糖、ピーナツツ油、オリーブ油および
プロピレングリコールなどがある。もし固体の担
体が使用されるならば、化合物の投与形態はタブ
レツト、カプセル、粉末、トローチまたは錠剤と
なろう。もし液体の担体が使用されるならば、柔
かいゼラチンカプセルまたはシロツプまたは懸濁
液、乳濁液または溶液が投与形態となろう。ま
た、投与形態には防腐剤、安定剤、湿潤剤、また
は乳化剤、溶解助剤などの佐薬が含まれることも
あろう。また、その他の治療学的に有効な物質が
含まれることがあろう。 化合物12および13で述べたようにあるアシル化
物は生体内でヒドロキシ誘導体への変換が達成さ
れ医薬品として許容されるので、化合物10、11、
12および13が下記式に包含されるものであつても
よい。 【式】および 【式】 ここに、R1及びR2は、R1が水素でありR2が水
酸基であるか、又はR1が水酸基でありR2が水素
であり、R3およびR4はおのおの水素または１な
いし４個の炭素原子を有するアシル基である 前記アシル誘導体は、それ自体よく知られてい
る方法によつて得ることができ、例えば前記遊離
ヒドロキシ誘導体（12、13）を１ないし４個の炭
素原子を有する塩化アシル又は酸無水物試薬と反
応させることによつて得ることができる。 また、もし所望ならば、本発明の化合物は、例
えばメタノール−エーテル、メタノール−ヘキサ
ンの如き適切な溶剤または溶剤系に溶解し、蒸発
または他の周知の手段により溶剤を除去すること
によつて結晶形として得られることもあろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （式中R1およびR2は、R1が水素でありR2が水酸
基であるか、又はR1が水酸基でありR2が水素で
あり、R3およびR4はおのおの水素または１ない
し４個の炭素原子を有するアシル基である）で示
される化合物。 ２ （22E，24R）−１，24−ジヒドロキシ−Δ22
−ビタミンD3である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ 結晶形である特許請求の範囲第２記載の化合
物。 ４ （22E，24S）−１，24−ジヒドロキシ−Δ22
−ビタミンD3である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５ 結晶形である特許請求の範囲第４項記載の化
合物。
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