JPH0576945B2 - - Google Patents
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- JPH0576945B2 JPH0576945B2 JP63022675A JP2267588A JPH0576945B2 JP H0576945 B2 JPH0576945 B2 JP H0576945B2 JP 63022675 A JP63022675 A JP 63022675A JP 2267588 A JP2267588 A JP 2267588A JP H0576945 B2 JPH0576945 B2 JP H0576945B2
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- Japan
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- sodium salt
- thenoyl
- oxindole
- carboxamide
- chloro
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明は、鎮痛剤又は抗炎消剤の薬剤の処方に
有用な性質をもつ５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドの新規結晶無水ナトリウム塩に関する。 ［従来の技術］ カデイン（Kadin）は米国特許4556672で、以
下の分子式をもつ。
有用な性質をもつ５−クロロ−３−（２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドの新規結晶無水ナトリウム塩に関する。 ［従来の技術］ カデイン（Kadin）は米国特許4556672で、以
下の分子式をもつ。
【化】
上述の５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド（あるい
は薬剤として許容しうるその塩）が特に、鎮痛剤
又は抗炎消剤として利用するのに好ましい化合物
であることを開示している。この開示においては
分子式（）の化合物のナトリウム塩は、別に半
水和物あるいは水和物として単離されている。一
水和物はさらに乾燥することにより無水物が得ら
れた。 ［発明が解決すべき課題］ 我々は、今、いくつかの水和物が（例えば、非
晶質や、針状晶のような）、一般に各種の形態を
とる混合物として生成することを決定した。これ
らの各種の水和物は一般に、流状で静電的な性質
をもつており、このことが処方を困難なものにし
ている。我々は、また、単に温度をあげたり、又
は減圧下で乾燥することにより得られた無水物
は、非晶質で、吸湿性のあることを決定した。従
つて、これらの困難を克服するナトリウム塩の結
晶形を見出すことが切に望まれていたのである。 ［課題を解決するための手段］ 現在我々は、貴重な、かつ、不明確な性質をも
つ、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドナトリウム塩
の無水結晶形を見出している。こうして、この塩
はカプセルのような剤形で、容易に取り扱われ、
処方されるのである。このものは、吸湿性もな
く、相対湿度90％となる投薬形においてさえ、安
定である。錠剤に固めても、このものは水和物よ
りもすみやかに溶解する。 この有用な結晶塩は、一般に、ここで参考文献
としている、上述のカデインの開示に従つて、鎮
痛剤として処方され用いられている。 驚くべきことに、このものは、ナトリウム塩の
水和物を、単に室温でアセトニトリルと攪拌する
だけで製造される。こうした変換は、この温度で
は他のいかなる溶媒で観察されることもないが、
トルエン中で還流すると、やや効率は悪いが変換
はおこる。 いつたん発見がなされるや、本発明はすぐに応
用された。この工程では、分子式（）をもつ化
合物のナトリウム塩をまず初めに優先的に単離
し、これを次に単にアセトニトリル中、攪拌する
ことにより、この有用な無水で、しかも吸湿性を
もたない、結晶ナトリウム塩が得られる。このア
セトニトリル中で変換を行う際の温度は、きわど
いものではなく、室温で、簡便に行われ、加熱し
たり、冷却したりする燃料消費を省くことができ
る。この変換は、別法として、はるかに効率は悪
いが、トルエン中、トルエンの還流温度で、デイ
ーン・スタークのトラツプにより、水を共沸混合
物として取り除くことに行うことができる。より
低い沸点をもつベンゼンをこの工程に用いると、
一般に、非晶質の無水物を生成してしまい、はる
かに非効率的であることから、アセトニトリル以
外の溶媒の場合には、無水結晶の形式に、高温を
用いることが重要であると、信じられている。こ
の結晶塩は、以下に記すような特別な物理的性状
によつて特徴づけられる。このものは、先に引用
したカデインにより開示されるように、一般に処
方され、用いられている。この塩を含有する、特
別な、安定かつ臨床的に有用なカプセルの処方に
ついては以下に例示する。 ［実施例］ 以下に記す実施例は、本発明を明解なものとす
るために記されたものであり、本発明を限定する
意図で記されたものではなく、その範囲と精神の
中で、多くの変法が可能である。 製造例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの水和ナトリ
ウム塩 標題の水和物は、カデイン、米国特許4556672
の実施例10に従つて調製する。別法として、５−
クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド（上述Kadinの実施例
８、51.2ｇ、0.16mol）を40℃で、CH3CN400ml
中に懸濁する。同時に、NaHCO3（14.1ｇ、
0.168mol）をH2O200mlに溶解し、40℃まで加熱
した。加熱水溶液を温いCH3CN懸濁液に20分に
わたつて添加すると、この間、わずかに泡立つの
が観察される。その結果得られた溶液を40℃で攪
拌し、５ｇの漂白炭（活性炭？）で処理し、さら
に25℃で30分攪拌し、CH3CN：H2O（１：１）
溶液50mlで過し、洗浄する。液と洗液をあわ
せたものを、減圧下で水浴濃縮し、アセトニトリ
ルが200mlの水で置換され最終容積が約500mlにな
るようにし、25℃まで冷却し、最初の結晶を過
により回収する。この固体を50mlの水で洗浄す
る。母液と洗液をあわせたものを400mlまで濃縮
すると２番晶が生成する。空気中で乾燥させた
後、１番晶の重量は35.76ｇ（6.4％含水）、２番
晶は16.77ｇ（6.2％含水）で、H2Oの重量を補正
すると90％の収率である。一水和物として算出し
た含水率は5.0％である。これら２つの結晶の差
動走査熱量測定は、（約110、150、237および255
の）４つの吸熱点を示した。 実施例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナ
トリウム塩 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの水和ナトリウ
ム塩（52.5ｇ、製造例１の別法に従つて調製した
もの）を室温で、CH3CN52.5ml中、攪拌する。
標題の生成物は過し、50mlのCH3CNで洗浄す
ることにより回収され、55℃で減圧下乾燥すると
46.7ｇ（95％）の標題の生成物を与えた；偏光顕
微鏡下で結晶を認め、50〜300℃の範囲の差動走
査熱量測定計で１つのシヤープな吸熱点を255±
２℃に示した。 元素分析、C14H8ClN2O3SNaに対する 計算値；Ｃ、49.06；Ｈ、2.35；Ｎ、8.18；Ｓ、
9.35；Cl、10.34；硫化物、20.72；
H2O、０；100℃で真空中乾燥するこ
とによる減少、０ 測定値；Ｃ、48.85；Ｈ、2.39；Ｎ、8.22；Ｓ、
9.54；Cl、10.43；硫化物、20.58；
H2O、0.07；真空中100℃で乾燥する
ことによる減少、0.07。 水和物ときわめて対照的な点は、水和物が橙色
であるのに対し、この無水ナトリウム塩は黄色で
あることである。 水和物（製造例１）と、この無水ナトリウム塩
のサンプルを細い粒子の大きさまで砕き、直径1/
２インチ、最終圧2000ｂで錠剤に固めた。どち
らの場合も、パンチを取り除き、型板の端をパラ
フイルムで覆い、既知表面積をもつ１つの平板表
面からの溶解速度を試験できるようにした。圧縮
した薬剤を含む型板を、2.5cmのヘら（paddle）
のついたUSP溶解フラスコの底に、露出した薬
物の表面の上になるようにのせる。25℃で、
H2O中およびPH9.0の0.05Mホウ酸バツフアー中
での、固有の溶解速度は（これは、経口投与の形
態をとる薬剤の効力の重要な要因になりうるもの
である）、無水物の方が水和物よりも約３倍速か
つた。 無水物は、再び水和物を形成する傾向を少しし
か示さなかつた。以下で用いるような、カプセル
の好ましい製造法である、水で湿らせた顆粒にお
いてさえ、水和物は形成されなかつた（黄色から
橙色への色調の変化が認められなかつた）。 実施例 ２ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの無水ナトリ
ウム塩を含む経口投与カプセル剤形 以下の成分を混合し、水875mlで湿潤顆粒とし、
最終的にカール フイツシヤー法による含水量５
％になるように乾燥する。 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド
600.00ｇ（561.52ｇA*） 微結晶セルロース（Avicel PH101） 885.75ｇ 水和コーン・スターチ 236.25ｇ ポビドン（Povidone）（PVC−30） 105.00ｇ （A*とは遊離酸として等価の活量をさしている） 乾燥した、湿潤顆粒末を次にさらに以下のもの
と混合する。 ソジウム・スターチ・グリコレート（Explotab）
210.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 42.00ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 21.00ｇ 100mg．Ａを含むソフト・ゼラチン・カプセル
は伝統的なカプセル製造機で、最終混合物の375
mgを充てんして用い、調製する。 これらのカプセルは、犬に経口投与したとき、
きわめてよい生物学的利用性を示し、溶液を経口
投与したときと比較して、血中値で89％も高い生
物学的利用性を示した。
オキシインドール−１−カルボキサミド（あるい
は薬剤として許容しうるその塩）が特に、鎮痛剤
又は抗炎消剤として利用するのに好ましい化合物
であることを開示している。この開示においては
分子式（）の化合物のナトリウム塩は、別に半
水和物あるいは水和物として単離されている。一
水和物はさらに乾燥することにより無水物が得ら
れた。 ［発明が解決すべき課題］ 我々は、今、いくつかの水和物が（例えば、非
晶質や、針状晶のような）、一般に各種の形態を
とる混合物として生成することを決定した。これ
らの各種の水和物は一般に、流状で静電的な性質
をもつており、このことが処方を困難なものにし
ている。我々は、また、単に温度をあげたり、又
は減圧下で乾燥することにより得られた無水物
は、非晶質で、吸湿性のあることを決定した。従
つて、これらの困難を克服するナトリウム塩の結
晶形を見出すことが切に望まれていたのである。 ［課題を解決するための手段］ 現在我々は、貴重な、かつ、不明確な性質をも
つ、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドナトリウム塩
の無水結晶形を見出している。こうして、この塩
はカプセルのような剤形で、容易に取り扱われ、
処方されるのである。このものは、吸湿性もな
く、相対湿度90％となる投薬形においてさえ、安
定である。錠剤に固めても、このものは水和物よ
りもすみやかに溶解する。 この有用な結晶塩は、一般に、ここで参考文献
としている、上述のカデインの開示に従つて、鎮
痛剤として処方され用いられている。 驚くべきことに、このものは、ナトリウム塩の
水和物を、単に室温でアセトニトリルと攪拌する
だけで製造される。こうした変換は、この温度で
は他のいかなる溶媒で観察されることもないが、
トルエン中で還流すると、やや効率は悪いが変換
はおこる。 いつたん発見がなされるや、本発明はすぐに応
用された。この工程では、分子式（）をもつ化
合物のナトリウム塩をまず初めに優先的に単離
し、これを次に単にアセトニトリル中、攪拌する
ことにより、この有用な無水で、しかも吸湿性を
もたない、結晶ナトリウム塩が得られる。このア
セトニトリル中で変換を行う際の温度は、きわど
いものではなく、室温で、簡便に行われ、加熱し
たり、冷却したりする燃料消費を省くことができ
る。この変換は、別法として、はるかに効率は悪
いが、トルエン中、トルエンの還流温度で、デイ
ーン・スタークのトラツプにより、水を共沸混合
物として取り除くことに行うことができる。より
低い沸点をもつベンゼンをこの工程に用いると、
一般に、非晶質の無水物を生成してしまい、はる
かに非効率的であることから、アセトニトリル以
外の溶媒の場合には、無水結晶の形式に、高温を
用いることが重要であると、信じられている。こ
の結晶塩は、以下に記すような特別な物理的性状
によつて特徴づけられる。このものは、先に引用
したカデインにより開示されるように、一般に処
方され、用いられている。この塩を含有する、特
別な、安定かつ臨床的に有用なカプセルの処方に
ついては以下に例示する。 ［実施例］ 以下に記す実施例は、本発明を明解なものとす
るために記されたものであり、本発明を限定する
意図で記されたものではなく、その範囲と精神の
中で、多くの変法が可能である。 製造例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの水和ナトリ
ウム塩 標題の水和物は、カデイン、米国特許4556672
の実施例10に従つて調製する。別法として、５−
クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド（上述Kadinの実施例
８、51.2ｇ、0.16mol）を40℃で、CH3CN400ml
中に懸濁する。同時に、NaHCO3（14.1ｇ、
0.168mol）をH2O200mlに溶解し、40℃まで加熱
した。加熱水溶液を温いCH3CN懸濁液に20分に
わたつて添加すると、この間、わずかに泡立つの
が観察される。その結果得られた溶液を40℃で攪
拌し、５ｇの漂白炭（活性炭？）で処理し、さら
に25℃で30分攪拌し、CH3CN：H2O（１：１）
溶液50mlで過し、洗浄する。液と洗液をあわ
せたものを、減圧下で水浴濃縮し、アセトニトリ
ルが200mlの水で置換され最終容積が約500mlにな
るようにし、25℃まで冷却し、最初の結晶を過
により回収する。この固体を50mlの水で洗浄す
る。母液と洗液をあわせたものを400mlまで濃縮
すると２番晶が生成する。空気中で乾燥させた
後、１番晶の重量は35.76ｇ（6.4％含水）、２番
晶は16.77ｇ（6.2％含水）で、H2Oの重量を補正
すると90％の収率である。一水和物として算出し
た含水率は5.0％である。これら２つの結晶の差
動走査熱量測定は、（約110、150、237および255
の）４つの吸熱点を示した。 実施例 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナ
トリウム塩 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの水和ナトリウ
ム塩（52.5ｇ、製造例１の別法に従つて調製した
もの）を室温で、CH3CN52.5ml中、攪拌する。
標題の生成物は過し、50mlのCH3CNで洗浄す
ることにより回収され、55℃で減圧下乾燥すると
46.7ｇ（95％）の標題の生成物を与えた；偏光顕
微鏡下で結晶を認め、50〜300℃の範囲の差動走
査熱量測定計で１つのシヤープな吸熱点を255±
２℃に示した。 元素分析、C14H8ClN2O3SNaに対する 計算値；Ｃ、49.06；Ｈ、2.35；Ｎ、8.18；Ｓ、
9.35；Cl、10.34；硫化物、20.72；
H2O、０；100℃で真空中乾燥するこ
とによる減少、０ 測定値；Ｃ、48.85；Ｈ、2.39；Ｎ、8.22；Ｓ、
9.54；Cl、10.43；硫化物、20.58；
H2O、0.07；真空中100℃で乾燥する
ことによる減少、0.07。 水和物ときわめて対照的な点は、水和物が橙色
であるのに対し、この無水ナトリウム塩は黄色で
あることである。 水和物（製造例１）と、この無水ナトリウム塩
のサンプルを細い粒子の大きさまで砕き、直径1/
２インチ、最終圧2000ｂで錠剤に固めた。どち
らの場合も、パンチを取り除き、型板の端をパラ
フイルムで覆い、既知表面積をもつ１つの平板表
面からの溶解速度を試験できるようにした。圧縮
した薬剤を含む型板を、2.5cmのヘら（paddle）
のついたUSP溶解フラスコの底に、露出した薬
物の表面の上になるようにのせる。25℃で、
H2O中およびPH9.0の0.05Mホウ酸バツフアー中
での、固有の溶解速度は（これは、経口投与の形
態をとる薬剤の効力の重要な要因になりうるもの
である）、無水物の方が水和物よりも約３倍速か
つた。 無水物は、再び水和物を形成する傾向を少しし
か示さなかつた。以下で用いるような、カプセル
の好ましい製造法である、水で湿らせた顆粒にお
いてさえ、水和物は形成されなかつた（黄色から
橙色への色調の変化が認められなかつた）。 実施例 ２ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドの無水ナトリ
ウム塩を含む経口投与カプセル剤形 以下の成分を混合し、水875mlで湿潤顆粒とし、
最終的にカール フイツシヤー法による含水量５
％になるように乾燥する。 ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド
600.00ｇ（561.52ｇA*） 微結晶セルロース（Avicel PH101） 885.75ｇ 水和コーン・スターチ 236.25ｇ ポビドン（Povidone）（PVC−30） 105.00ｇ （A*とは遊離酸として等価の活量をさしている） 乾燥した、湿潤顆粒末を次にさらに以下のもの
と混合する。 ソジウム・スターチ・グリコレート（Explotab）
210.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 42.00ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 21.00ｇ 100mg．Ａを含むソフト・ゼラチン・カプセル
は伝統的なカプセル製造機で、最終混合物の375
mgを充てんして用い、調製する。 これらのカプセルは、犬に経口投与したとき、
きわめてよい生物学的利用性を示し、溶液を経口
投与したときと比較して、血中値で89％も高い生
物学的利用性を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナ
トリウム塩。 ２ ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドナトリウム塩
の水和物をアセトニトリルと攪拌することからな
る、５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナ
トリウム塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/000201 WO1988005656A1 (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| WO87/00201 | 1987-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63201184A JPS63201184A (ja) | 1988-08-19 |
| JPH0576945B2 true JPH0576945B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=22202263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63022675A Granted JPS63201184A (ja) | 1987-02-02 | 1988-02-02 | ５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドの無水結晶ナトリウム塩およびその製法 |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036099A (ja) |
| EP (1) | EP0277738B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63201184A (ja) |
| KR (1) | KR900001422B1 (ja) |
| CN (1) | CN1022324C (ja) |
| AP (1) | AP52A (ja) |
| AR (1) | AR243182A1 (ja) |
| AT (1) | ATE73800T1 (ja) |
| AU (1) | AU587736B2 (ja) |
| BG (1) | BG51042A3 (ja) |
| CA (1) | CA1335590C (ja) |
| CS (2) | CS265250B2 (ja) |
| CY (1) | CY1775A (ja) |
| DD (1) | DD267490A5 (ja) |
| DE (1) | DE3869149D1 (ja) |
| DK (1) | DK44888A (ja) |
| EC (1) | ECSP941082A (ja) |
| ES (1) | ES2032955T3 (ja) |
| FI (1) | FI89598C (ja) |
| GR (1) | GR3004200T3 (ja) |
| HK (1) | HK132695A (ja) |
| IE (1) | IE60000B1 (ja) |
| IL (1) | IL85277A (ja) |
| IN (1) | IN171799B (ja) |
| IS (1) | IS1533B (ja) |
| LV (1) | LV10252B (ja) |
| MA (1) | MA21171A1 (ja) |
| MY (1) | MY102737A (ja) |
| NO (1) | NO170581C (ja) |
| NZ (1) | NZ223373A (ja) |
| OA (1) | OA08710A (ja) |
| PH (1) | PH26545A (ja) |
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| PT (1) | PT86675B (ja) |
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| UA (1) | UA25898A1 (ja) |
| WO (1) | WO1988005656A1 (ja) |
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