JPH04193828A - 肝障害改善治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、肝障害改善治療剤に関する。

［従来の技術］ 最近、ウィルス感染、過度の飲酒や疲労等に起因する肝
障害が増加しつつあり、肝臓病は２］世紀の国民病とも
言われている。

現在まで、肝障害に対し有効な化合物は極めてわずかし
か知られておらず、臨床的に使用されているものはマロ
チラートのほか数種にとどまっている。しかも、これら
の医薬品は、ＧＰＴ値改善には有効ではあっても、ＧＯ
Ｔ値の改善作用は弱く、十分に満足のいくものではなか
った。

本発明者らは先に、生薬である五味子から分離取得した
、次の式 で表されるゴミジンＡが、肝障害患者のＧＰＴおよびＧ
ＯＴ値をすみやかに改善し、肝障害改善剤として極めて
有用であることを見出し、現在その開発に努めている。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、上記ゴミジンＡは天然からの抽出物であるため
、その製造工程が煩雑で収率が悪く、更に、原料自身の
生産量も限られているため、医薬品として開発するうえ
で経済性の面で問題があった。

したがって、ゴミジンＡまたはこれと同等の薬効を持つ
化合物を提供することが求められている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、多くの化合物についてその薬理作用を検
討していたところ、次の一般式（式中、ＲハＣＨ２ＣＯ
ＯＣＨ３または−ａＳａ−＋３を示す） て表されるメチレンジオキシアニリン誘導体は、低毒性
でかつ極めて強い肝障害改善作用を有することを見出し
、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、上記式（Ｉ）で表されるメチレン
ジオキシアニリン誘導体を有効成分として含有する肝障
害改善剤を提供するものである。

本発明の肝障害改善治療剤の有効成分であるメチレンジ
オキシアニリン誘導体（Ｉ）は既に公知の化合物であり
、例えばＲが ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３Ｔ　アル化合物ハｔ　テｃ：、Ｄ、
Ｓ。

カバニュースキー（Ｄ、Ｓ、Ｋａｖａｎｅｗｓｋｙ、　
Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　３３．１４５９．　（１９９０）　）や、
Ｊ、ガリンらる化合物は、Ｙ、サイガら（Ｙ、Ｓａｉｇ
ａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３５．３２
８４（１９８７）や、上記Ｊ、ガリンらが報告している
化合物である。

そして、これら化合物は、当該文献等に記載の方法によ
り容易に合成することができる。

また、このメチレンジオキシアニリン誘導体（Ｉ）は必
要に応じてその無機酸塩または有機酸塩等とすることが
できる。この無機酸塩または有機酸塩としては、薬学的
に許容される塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸およびマレ
イン酸、フマル酸等の有機酸の塩が挙げられる。

本発明の肝障害改善治療剤は、常法に従い、メチレンジ
オキシアニリン誘導体（Ｉ）またはその無機酸塩もしく
は有機酸塩を公知の医薬用担体を用いて製剤化すること
により製造される。

本発明の肝障害改善剤の投与形態については、特に制限
はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液
剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非経口剤のいず
れによっても投与することができる。

医薬用担体は、上記の投与形態及び剤型に応じて選択す
ることができるが、経口剤の場合は、例えばデンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース
、コーンスターチ、無機塩等が利用される。また、経口
剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を
配合することができる。　これらの具体例としては、以
下に示すものが挙げられる。

（結合剤） デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

（崩壊剤） デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

（界面活性剤） ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８００（滑沢剤） タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

（流動性促進剤） 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム　、ゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、経口用の液剤として、懸濁液、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤とすることができ、これらの
各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合しても良い。

更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有効成分を希釈
剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液
、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えるこ
とにより調製される。

斜上の如くして得られる本発明の肝障害改善治療剤は、
投与経路、疾患の程度、被投与者の年齢等によって異な
るが、一般には大人１日当たりメチレンジオキシアニリ
ン誘導体（Ｉ）として５〜５００ｍｇ程度となる量を１
〜３回に分けて投与すれば良い。

［発明の効果コ 本発明の３．４−メチレンジオキシアニリン誘導体（Ｉ
）は、容易に化学合成により得られ、下記実施例に示す
ように、例えばＧ○ＴおよびＧＰＴ値を低下させる等、
極めて優れた肝障害改善作用を有し、かつその毒性が低
いので、急性および慢性肝炎等の肝疾患患者の肝障害改
善治療剤剤として有利に利用することができるものであ
る。

［実施例］ 次に実施例、合成例および製剤例を挙げ本発明を更に詳
しく説明するが、本発明はなんらこれら実施例等に制限
されるものではない。

合成例　Ｉ Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）ジチオカルバミン酸メチルの合 成： ３．４−メチレンジオキシアニリン７、ＯｇをＴＨＦｌ
ｏｏｍｌに溶解し、トリエチルアミン５．７ｇおよび二
硫化炭素５．８ｇを加え、１時間室温下撹拌した。次い
で、よう化メチル１０．８ｇを加え、−夜撹拌を続けた
。

水処理後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒留去後、赤褐色の結晶８．３ｇを得
た。酢酸エチルで再結晶し、無色の結晶としてＮ−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）ジチオカルバミン酸
メチル７．２ｇを得た。

融　　点；　１１４〜１１５℃ 工Ｒ（ＫＢｒ）ｖ、ｎｍｗｃｍ−’； ３１５２．３０３６，２９８４，２９０４゜１５２４．
１５０２，１４．８４，１４２８゜１３７４．１３３４
，１３　１４，１２４２゜１１９４．１０９８，１０２
６．　　９７２゜９５６、　　９２６．　　８７２．　
　８０８゜６５４、　　６　２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｚ）　　δｐｐｍ　（ＣＤＣ１
３）　　；２．６２９　　（ｓ、３Ｈ）、６．０１４　
　（ｓ。

２Ｈ）、６．８１０　　（ｂｓ、２Ｈ）。

６．９０　　（ｂｓ、ＬＨ）、９．０　　（ｂｓ、ＬＨ
） ＭＳ　　［ＥＩ］　　； ２２７　　（Ｍｊ）、１８１，１８０，１７９゜合成例
２ ２−　［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ア
ミノ］酢酸メチルの合 成： ３．４−メチレンジオキシアニリン３０．７ｇを乾燥テ
トラヒドロフラン３００ｍ１に溶かし、水冷下、水素化
ナトリウム（油中、６０％）１０．７ｇを加え、アルゴ
ン気流下、室温で２日間攪拌した。反応溶液をエーテル
で抽出し、得られた有機層を水洗し、飽和食塩水で振盪
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して赤褐
色粗結晶を得た。

粗結晶は活性炭（溶媒；メタノール）で脱色後、メタノ
ールで再結晶して灰色結晶の２−［Ｎ−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）アミノコ酢酸メチル２８．０ｇ
を得た。

融　点；　１０５．０〜１０６゜０°ＣＩＲ（ＫＢｒ）
　シ、、、、Ｘａｍ−’　；３４０４．１７３０，１４
４６，１３４６゜１２２２．１０３６゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｚ）δｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）
　；３．７７　（ｓ、３Ｈ）、３．８５　（ｓ、２Ｈ）
４．０８　（ｂ、ＩＨ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）６．０
３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、６．２
５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４１ｌ− Ｈｚ）、６．６６　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
） ＭＳ　　［ＥＩ］　　； ２０９（Ｍ＋）、１５０ 実施例　１ 肝障害改善作用： 四塩化炭素肝障害ラットに対するメチレンジオキシアニ
リン誘導体（Ｉ）の肝障害改善作用を血清トランスアミ
ナーゼ増大の抑制を指標に調べた。すなわち、まず、Ｓ
Ｄ系雌雄性ラット７週齢；日本チャールズリバー）を２
４時間絶食後、被験薬を１００　　ｍｇ／ｋｇ経口投与
した。その３０分後口塩化炭素液（オリーブ油で４倍希
釈）を４　ｍ　ｌ　／　ｋｇ腹腔内投与した。絶食を更
に２４時間続けた後、ベンドパルビタールのナトリウム
塩１　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇで麻酔した。腹下大動脈より
採血後、肝臓を摘出し、湿重量を測定した。

また、採血した血液より得た血清中のＧＯＴおよびＧＰ
Ｔは、東芝自動化学分析装置ＴＢＡ−３８０にて測定し
た（濃いものは蒸留水にて希釈し、測定した） この結果を第１表に示す。

（結果） 第１表 オキシフェニル）ジチオ力　　　　１０２７　　　　　
２３０レンジオキシフエニル）ア　　　　１４００　　
　　　３１０（注）対Ｒ１は、四塩化炭素無投与群、対
照２は四塩化炭素のみ投与した群である。

実施例２ 急　性　毒　性： ＩＣＲ系雄性ラットを用い、経口法により急性毒性を試
験した。この結果、Ｎ−（３゜４・−メチレンジオキシ
フェニル）ジチオカルバミン酸メチルおよび２−　［Ｎ
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノコ酢酸
メチルのいずれのＬＤ５ｏも２０００　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇ以上であった。

実施例３ ゛　変異原性試験： サルモネラＴＡ９８およびＴＡｌｏｏの２種の菌株を使
用し、アメス（Ａｍｅｓ）法により変異源性を調べた。

この結果、変異源性は認められなかった。

製剤例　１ 錠　　　　　剤　： （処方） ■コーンスターチ　　　　　　　４４ｇ■結晶セルロー
ス　　　　　　　４０ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■合成例１て得られた化合物　
　Ｌｏｇ計　　　１００ｇ （製法） 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、合成例１て得られた化合物２０ｍｇ
が含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて
服用する。

製剤例２ 錠　　　　　剤　： （処方） ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■合成例２て得られた化合物　　Ｌｏｇ計　　　１００
ｇ （製法） 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、合成例２で得られた化合物２０ｍｇ
が含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて
服用する。

製剤例３ 錠　　　　剤　： （処方） ■結晶セルロース　　　　　　３４．５ｇ■　１０％ヒ
ドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　　５０ｇ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　　０．５　ｇ■合成例１
で得られた化合物　　１０ｇ計　　　１００ｇ （製法） 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、合成例１で得られた化合物２０ｍｇ
が含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて
服用する。

製剤例４ 顆　　粒　　剤　： （処方） ■コーンスターチ　　　　　　　８４ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■合成例２で得
られた化合物　　１０ｇ計　　　１００ｇ （製法） 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、合成例２で得られた化合物１００
ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回に
わけて服用する。

製剤例５ 顆　　粒　　剤　： （処方） ■結晶セルロース　　　　　　　５５ｇ■　１０％ヒド
ロキシプロピル セルロースエタノール溶液　３５ｇ ■合成例１で得られた化合物　　１０ｇ計　　　１００
ｇ （製法） 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、合成例１で得られた化合物１００
ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回に
わけて服用する。

製剤例６ カプセル剤： （処方） ■コーンスターチ　　　　　　８９．５ｇ■軽質無水ケ
イ酸　　　　　　０．５ｇ■合成例２で得られた化合物
　　１０ｇ計　　　１００ｇ （製法） 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、合成例２で得られた化
合＠　２０　ｍ　ｇが含有されており、成人１日３〜１
０カプセルを数回にわけて服用する。

製剤例７ 注　　射　　剤　： （処方） ■注射用蒸留水　　　　　　　８９．５ｇ■大豆油　　
　　　　　　　　　　５ｇ　　　　’■大豆リン脂質　
　　　　　　　２．５ｇ■グリセリン　　　　　　　　
　２ｇ ■合成例１で得た化合物　　　　　１ｇ全量　１００ｇ （製法） 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

以　　　　上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３または▲数式、
   化学式、表等があります▼を示す） で表されるメチレンジオキシアニリン誘導 体を有効成分として含有する肝障害改善治 療剤。