JPH0578377A - ラパマイシンのシリルエーテル類 - Google Patents

ラパマイシンのシリルエーテル類

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JPH0578377A
JPH0578377A JP4067035A JP6703592A JPH0578377A JP H0578377 A JPH0578377 A JP H0578377A JP 4067035 A JP4067035 A JP 4067035A JP 6703592 A JP6703592 A JP 6703592A JP H0578377 A JPH0578377 A JP H0578377A
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ether
dimethylsilyl
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Amedeo A Failli
アメデオ・アルツロ・フエイリー
Robert J Steffan
ロバート・ジヨン・ステフアン
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰
瘍剤として有用なラパマイシン誘導体の提供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は−ＳiＲ3Ｒ4Ｒ5；Ｒ2は水素または−Ｓi
Ｒ3Ｒ4Ｒ5；およびＲ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立し
て、アルキル、アルケニル、アラルキル、トリフェニル
メチルまたはフェニルを意味する］で示される化合物で
あって、その免疫抑制活性により、移植拒絶反応、宿主
対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症疾患の治療に有用で
あり、その抗潰瘍活性により、充実性腫瘍の治療に有用
であり、およびその抗真菌活性により真菌感染症の治療
に有用である。本発明はまた、ラパマイシン ４２−Ｏ
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］エー
テルを用い、３１−置換ラパマイシン誘導体を製造する
方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はラパマイシン（rapamyci
n）のシリルエーテル類および移植拒絶反応、宿主対移
植片疾患（host vs. graft disease）、自己免疫疾患、
炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染症の治療における
該化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓtreptomyces hygroscopicus）によって産
生される大環状トリエン抗生物質である［シー・ベジナ
（Ｃ．Ｖezina）ら、ジェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａn
tibiot．）２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セ
ガル（Ｓ．Ｎ．Ｓehgal）ら、ジェイ・アンチバイオ
ト，２８，７２７（１９７５）；エッチ・エイ・ベーカ
ー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）ら、ジェイ・アンチバイオト，３
１．５３９（１９７８）；米国特許第３９２９９９２号
および米国特許第３９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することがわかった。アール・マーテル（Ｒ．Ｍar
tel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐ
harmacol．）５５，４８（１９７７）］は、ラパマイシ
ンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性脳脊髄
炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのアジュバ
ント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩｇＥ様抗体
形成を効果的に抑制すると開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されている。さらに、
シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子
も免疫抑制剤として効果的であり、したがって移植拒絶
反応を予防するのに有用であると示されている［ＦＡＳ
ＥＢ３，３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３，５２５
６（１９８９）；およびアール・ワイ・カルネ（Ｒ．
Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌancet）１１８３（１
９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化２】 ［式中、Ｒ1は−ＳiＲ3Ｒ4Ｒ5；Ｒ2は水素または−Ｓi
Ｒ3Ｒ4Ｒ5；およびＲ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立し
て、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルケニ
ル、炭素数７〜１０のアラルキル、トリフェニルメチル
またはフェニルを意味する］で示される構造を有する免
疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰瘍剤として有
用なラパマイシン誘導体を提供する。
【０００７】これらの化合物のうち、好ましいものは、
Ｒ2が水素である化合物；Ｒ2が水素で、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5が炭素数１〜８のアルキルである化合物；および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が炭素数１〜８のアルキルである化
合物である。
【０００８】４２−位にてシリル化されている本発明の
化合物は、イミダゾールのような塩基の存在下、ほぼ等
モル量のラパマイシンと適宜置換されたシリルハライド
を反応させることにより製造することができる［イー・
ジェイ・コリー（Ｅ．Ｊ．Ｃorey）、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａm．
Ｃhem．Ｓoc．）９４，６１９０（１９７２）参照］。
【０００９】多官能性の大環状環においては、官能基の
反応性は容易に予測できないため、ラパマイシンの１４
−および３１−位での他のヒドロキシル基の存在下、４
２−位を選択的にシリル化しうることは驚くべきことで
あった［アール・ビー・ウッドワード（Ｒ．Ｂ．Ｗoodw
ard）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティー，１０３，３２１５（１９８１）］。
【００１０】３１−および４２−位の両方にてシリル化
された化合物は、イミダゾールのよな適当な塩基の存在
下、ラパマイシンを過剰のシリル化剤と反応させること
により製造することができる。
【００１１】本発明の化合物の製造に用いるシリル化剤
は、商業上入手可能であるか、または文献記載の方法に
より製造することができる。
【００１２】免疫抑制活性は、リンパ球増殖を測定する
ためのイン・ビトロ標準薬理試験方法にて評価した（Ｌ
ＡＦ）。
【００１３】代表的化合物の免疫抑制作用のイン・ビト
ロ測定法としてコミトゲン誘発の胸腺細胞増殖方法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２時間
培養し、最後の６時間はトリチウムチミジンを適用す
る。細胞を種々の濃度のラパマイシン、シクロスポリン
Ａまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。細胞
を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ球増
殖の抑制を、非薬剤処理対照からの１分間当たりの総数
における％変化として検定する。結果をＩＣ50として表
す。
【００１４】次の表に、ＬＡＦ標準試験方法における本
発明の代表的化合物の結果を要約する。
【表１】 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） 実施例１ ４５．８ ラパマイシン ３．２
【００１５】本発明の代表的化合物についてのこの標準
薬理試験方法の結果は、本発明の化合物が免疫抑制剤と
して有用であることを示す。
【００１６】本発明の代表的化合物の抗真菌活性を、抑
制を測定するためのプレート試験方法を用い、５菌株の
カンジダ・アルビカンスについて測定した。以下に、用
いる典型的な方法を示す。試験すべき化合物を、滅菌乾
燥した１／４”プレートディスク上に置いて乾燥させ
た。寒天プレートに真菌を接種し、固形化させた。含浸
させたディスクを該接種寒天表面に置き、個々の培養に
必要な時間インキュベートした。次の表は、抗真菌活性
に関する標準薬理試験方法にて得られた結果を示し、増
殖を抑制するためのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）にて表す。
【００１７】
【表２】 カンジダ・アルビカンスの菌株 化合物 ATCC 10231 ATCC 38246 ATCC 38247 ATCC 38248 3669 実施例１ ０.２ ＞０.４ ０.２ ＞０.４ ＞０.４ ラパマイシン ０.００３ ０.０２５ ０.００３ ０.００６ ０.０２５
【００１８】本発明の代表的化合物についてのこの標準
薬理試験方法の結果は、本発明の化合物が抗真菌剤とし
て有用であることを示している。
【００１９】本発明の化合物は、ラパマイシンと構造的
に類似しており、ラパマイシンと同様の活性プロフィル
を有しているため、本発明の化合物もまた抗腫瘍活性を
有すると考えられる。
【００２０】これらの標準薬理試験方法の結果に基づい
て、本発明の化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚
移植等の移植拒絶反応；狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、重症性筋無力症、多発性硬化症等の自己免疫疾
患；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾
患、眼ブドウ膜炎等の炎症疾患；充実性腫瘍および真菌
感染症の治療に有用である。
【００２１】さらに、本発明は、ラパマイシンの３１−
置換誘導体を選択的に製造するにおいて、実施例１の化
合物を用いる方法を提供する。この方法を以下に記載す
る。
【００２２】ラパマイシンを１当量の塩化tert−ブチル
ジメチルシリルと反応させると、４２−位が選択的にシ
リル化され、したがって、その後、適当な求電子試薬と
反応しうる３１−位が残ったままである。例えば、求電
子剤として無水酢酸を用いると、対応する４２−シリル
化、３１−アセチル−ラパマイシンが形成される。つい
で、該４２−位を、酢酸のような緩和な条件下にて脱保
護し、３１−位で置換されたラパマイシン誘導体を得る
ことができる。
【００２３】すなわち、本発明の方法は、ラパマイシン
を単に求電子剤と反応させた場合に、３１−、４２−、
および３１，４２−置換ラパマイシンの混合物から３１
−誘導体をクロマトグラフィー分離に付す操作を省略す
る、ラパマイシンの３１−置換誘導体を選択的に製造す
る一般的方法を提供する。
【００２４】代表的化合物であるラパマイシン−３１−
アセテートもまた前記方法により製造され、それは前記
のＬＡＦ標準薬理試験方法におけるその活性により、免
疫抑制剤として有用である。ＬＡＦ法における該化合物
のＩＣ50は５６．５ｎＭであり、それに対してラパマイ
シンは、ラパマイシン−３１−アセテートと同時に評価
した場合、７．８ｎＭのＩＣ50を有した。該化合物は構
造的にラパマイシンに類似し、ＬＡＦ法にてラパマイシ
ンと同様の活性プロフィールを有するため、抗潰瘍およ
び抗真菌活性を有すると考えられる。その中間体である
ラパマイシン４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］エーテル−３１−アセテートもまた、
前記と同一の活性プロフィールを有すると考えられる。
【００２５】本発明の化合物はそのままで、または医薬
担体と組み合わせてそれを必要とする哺乳動物に投与し
てもよい。該医薬担体は固体または液体のいずれであっ
てもよい。
【００２６】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤として作用しうる１以上の物質を包含
し、さらにはカプセル化物質とすることもできる。粉末
の場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性成分
と混合したものである。錠剤の場合、活性成分を適当な
割合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の
形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ま
しくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固体
担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００２７】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用
いられる。活性成分は水、有機溶媒、その混合物または
医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担
体に溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投
与用の液体担体の適当な例は、水（前記添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチル
セルロースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコ
ール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む）およびその誘導体、および油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとす
ることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌
液体形組成物にて有用である。加圧組成物用の液体担体
は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴
射剤とすることができる。
【００２８】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射を介し
て利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投
与することもできる。該化合物は、液体または固体組成
物形のいずれにおいても経口投与することができる。
【００２９】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量
に細分割し、単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装した粉末、バイアル、アンプル、予め充填した
シリンジまたは液体含有サシェー剤とすることができ
る。単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのも
のであってもよく、あるいはパッケージ形における適当
数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療におい
て用いられる投与量は、客観的に顧問医により決定され
なければならない。
【００３０】加えて、本発明の化合物は、０．１〜０．
５％、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許
容されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまた
はローションとして用いてもよく、それを菌感染領域に
投与することができる。
【００３１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例１ ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］エーテル 塩化tert-ブチルジメチルシリル０．８ｇ（５．４ミリ
モル）を、窒素下に保持した乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中、ラ
パマイシン５ｇ（５．４ミリモル）とイミダゾール１．
１ｇ（１６．２ミリモル）の溶液に一度に加えた。室温
にて７２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、１
５分間撹拌した。沈殿固体を収集し、水で洗浄し、真空
乾燥して標記化合物５．５ｇを得た。
【００３２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ０．０（ｍ，６Ｈ，ＳiＣＨ3）、０．８６９
（ｓ，９Ｈ，tert-Ｂu）、１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
Ｃ＝Ｃ）、１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、３．
１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3Ｏ）、３．３９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：１０２８（Ｍ）−，
５９０，４３５ 元素分析 ：Ｃ57Ｈ93ＮＯ13Ｓiとして 計算値（％）：Ｃ，６６．５７；Ｈ，９．１１；Ｎ，
１．３６ 測定値（％）：Ｃ，６６．０６；Ｈ，９．２３；Ｎ，
１．２５
【００３３】以下の代表的化合物は、実施例１の標記化
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当な塩化シリルとから製造することができる。 ラパマイシン ４２−Ｏ−トリメチルシリルエーテル ラパマイシン ４２−Ｏ−トリフェニルシリルエーテル ラパマイシン ４２−Ｏ−トリイソプロピルシリルエー
テル ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジフェニルシリルエーテル ラパマイシン ４２−Ｏ−トリ−（フェニルメチル）シ
リルエーテル ラパマイシン ４２−Ｏ−（トリフェニルメチル）ジメ
チルシリルエーテル ラパマイシン ４２−Ｏ−フェニルジメチルシリルエー
テル ラパマイシン ４２−Ｏ−アリルジメチルシリルエーテ
ル ラパマイシン ４２−Ｏ−オクチルジメチルシリルエー
テル
【００３４】実施例２ ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］エーテル−３１−アセテート 無水条件下、無水酢酸０．０９１ｍｌ（０．９７ミリモ
ル）を、乾燥ジクロロメタン２０ｍｌ中、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．２４ｇ，２ミリモル）
含有のラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］エーテル１．０ｇ（０．９７
ミリモル）の撹拌溶液に一度に添加した。該溶液を室温
にて一夜撹拌し、ついでシリカゲルのプラグ１５ｇ上に
注いだ。該ゲルを微量のメタノールを含有する付加ジク
ロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させ、黄
色泡沫として粗生成物１．１ｇを得る。該物質をＨＰＬ
Ｃ［シリカゲル８μ、ダイナマックス（Ｄynamax）６０
Ａ、４１ｍｍ×２５０ｍｍカラム、ヘキサン−酢酸エチ
ル３：７〜１：１、流速３０ｍｌ／分、２８０ｎｍでの
ＵＶディテクター］に付して精製し、白色固体として純
粋な生成物０．２５ｇ（２４％）を得る。
【００３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ０．０４（ｍ，６Ｈ，ＳiＣＨ3）、０．８６１
（ｓ，９Ｈ，tert-Ｂu）、１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
Ｃ＝Ｃ）、１．７３８および１．７４１（２ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）、
３．１２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．３１（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．３９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：２１２．
４、２１１、２０７．９、２０６．７６、１９６．１
３、１９２．９２、１６９．３８、１６９．２７、１６
９．１７、１６６．５５、１６５．８３、９８．４７ ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：１０７０（Ｍ）− 元素分析 ：Ｃ59Ｈ95ＮＯ14Ｓiとして 計算値（％）：Ｃ，６６．１９；Ｈ，８．９６；Ｎ，
１．３１ 測定値（％）：Ｃ，６５．８３；Ｈ，８．９１；Ｎ，
１．３５
【００３６】実施例３ ラパマイシン ３１−アセテート 酢酸／水／ＴＨＦ（３：１：１，ｖ／ｖ／ｖ）１．０ｍ
ｌ中、ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］エーテル−３１−アセテート０．１２５ｇ（０．１
２ミリモル）の溶液を室温にて１８時間撹拌した。該反
応混合物を水で希釈して撹拌した。沈殿固体を収集し、
水で洗浄し、真空乾燥した。該粗製物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ メルク−６０（Ｍerck−６
０）上、ジクロロメタン−メタノール２５：１で溶出）
に付して精製し、白色固体として純粋な生成物０．０４
５ｇ（３９％）を得た。
【００３７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．７
４６および１．７４８（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、
２．０１８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3）、３．１２５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3Ｏ）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：９５６（Ｍ）−
【００３８】実施例４ ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］エーテル 過剰の塩化tert-ブチルジメチルシリル０．６６ｇ
（４．４ミリモル）を、窒素下に保持した乾燥ＤＭＦ３
ｍｌ中、ラパマイシン１．０ｇ（１．１ミリモル）とイ
ミダゾール１．０ｇ（１５ミリモル）の溶液に一度に加
えた。室温にて４８時間撹拌した後、反応混合物を水１
００ｍｌで希釈し、さらに１５分間撹拌した。沈殿固体
を収集し、水で洗浄し、真空乾燥した。この物質１．５
ｇ（灰白色固体）をさらにフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ メルク−６０，ヘキサン−酢酸エチル１：
１で溶出）に付して精製し、白色固体としての標記化合
物０．１３ｇ（１０％）を得た。
【００３９】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ０．１４（ｍ，６Ｈ，ＳiＣＨ3）、０．９２６
（ｓ，９Ｈ，tert-Ｂu）、１．７２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3Ｃ＝Ｃ）、１．８１２および１．８１４（２ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、３．２０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3Ｏ）、３．３４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．４７９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：１１４１（Ｍ）− 元素分析 ：Ｃ63Ｈ107ＮＯ13Ｓi2＋２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．２０；Ｈ，９．４９；Ｎ，
１．１９ 測定値（％）：Ｃ，６４．２５；Ｈ，９．５６；Ｎ，
１．０７
【００４０】以下の代表的化合物は、実施例４の標記化
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当な塩化シリルとから製造することができる。 ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−トリフェニルシ
リルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−トリイソプロピ
ルシリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジフェニルシリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−トリ−（フェニ
ルメチル）シリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−（トリフェニル
メチル）ジメチルシリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−フェニルジメチ
ルシリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−アリルジメチル
シリルエーテル ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−オクチルジメチ
ルシリルエーテル
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制剤、抗炎症
剤、抗潰瘍剤および抗真菌剤として有用なラパマイシン
誘導体を得ることができる。さらには、３１−、４２
−、および３１，４２−置換ラパマイシンの混合物から
３１−誘導体を得るに、クロマトグラフィー操作に付す
ことなく、選択的に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＤＺ (72)発明者 ロバート・ジヨン・ステフアン アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ ンゴーン、ウエートシーフ・レイン263番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は−ＳiＲ3Ｒ4Ｒ5；Ｒ2は水素または−Ｓi
    Ｒ3Ｒ4Ｒ5；およびＲ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立し
    て、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルケニ
    ル、炭素数７〜１０のアラルキル、トリフェニルメチル
    またはフェニルを意味する］で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が水素である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素、およびＲ3、Ｒ4およびＲ5が
    炭素数１〜８のアルキルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が炭素数１〜８のア
    ルキルである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−
    ジメチルエチル）ジメチルシリル］エーテルである請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ラパマイシン ３１，４２−ビス−Ｏ−
    ［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］エーテ
    ルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−
    ジメチルエチル）ジメチルシリル］エーテルを求電子試
    薬と反応させ、ラパマイシンの３１−アルコールが求電
    子剤と反応し、４２−位が４２−Ｏ−［（１，１−ジメ
    チルエチル）ジメチルシリル］エーテルとして保護され
    ている中間体を得、その後、４２−シリルエーテルを開
    裂して３１−置換ラパマイシン誘導体を得ることからな
    る、３１−置換ラパマイシン誘導体の製造におけるラパ
    マイシン ４２−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
    メチルシリル］エーテルの使用方法。
  8. 【請求項８】 ラパマイシンを塩化tert−ブチルジメチ
    ルシリルと反応させ、４２−アルコールがシリルエーテ
    ルとして保護された付加物を得、該付加物の３１−位で
    のアルコールを求電子試薬と反応させ、４２−Ｏ−
    ［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］エーテ
    ルを除去することからなる３１−置換ラパマイシン誘導
    体の製造方法。
  9. 【請求項９】 ラパマイシン ４２−Ｏ−［（１，１−
    ジメチルエチル）ジメチルシリル］エーテル−３１−ア
    セテート。
  10. 【請求項１０】 ラパマイシン−３１−アセテート。
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