JPS611670A - Ｎ−ベンゾイル−ｎ’−ピリミジニルオキシ フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木発萌は、新規なＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニル
オキシ７−二ルウレア系化蕃物及びそれらを含有する抗
癌剤に−しＪ詳しくは一般式（Ｉ）； （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
リフルオロメチル基であり、Ｙは水素原子、／％ロデン
原子又はトリフルオロメチル基であり、□Ｚは水素原子
又は）１０プレ原子”であり、Ｚカリ）ロゲン原子あ場
合、Ｘ及びＹの少くとも１つがトリフルオロメチル基で
ある）で表わされるＮ−□ベンゾイルーＮ′−ピリミジ
ニルオキシフェニルウレア系化合物及びそれらの少くと
も一種を有効成分として含有する抗癌剤に関する。

前記一般式ＣＩ）で表わされるベンゾイルウレア系化合
物は、例えば次の様な方法で製造できる。

（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。）−１−記
反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ビリノン、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。

に記反応で使用される溶媒としては、トルエン、キシレ
ン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル、ジオキサンなど
が挙げられる。

また、−に記各反応で用いられる原料のアニリン系化合
物或はフェニルイソシアネート系化合物は、例えば次の
様な方法で製造される。

［Ｃ］ （式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは前述
の通りである。） 使用するアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが
挙げられ、溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン
、メチルイソブチルケトンなどのケトン類などが挙げら
れる。また、この縮合反応を窒素ガスの存在下で行なう
ことは、望ましい方法である。

［Ｄ］ （式中、Ｙ及びＺは前述の通りである。）使用する溶媒
としては、ホスゲンに不活性なものであって、例エバト
ルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル、
ジオキサンなどが挙げられる。

次に、本発明化合物の具体的合成例を下記する。

合成例Ｉ　　Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’　−
Ｃ３−）リフルオロメチル−４−（５−ヨード−２−ピ
リミジニルオキシ）フェニル〕ウレアの合成 （１）　フラスコに２−クロロ−５−ヨードピリミジン
１．９６ｇ、２〜トリフルオロメチルフエノールＬ５　
ａｇ及び炭酸カリウム２．２５ｇのジメチルスルホキシ
ド２０随ρ溶液を入れ、１００°Ｃで１．５時間攪拌後
、反応混合物を水中に投入した。耐酸エチルで抽出し、
水洗して無水毛硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、
シリカゾルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
２−（２−）リフルオロメチルフェノキシ）−５−ヨー
ドピリミジン２．７ｇを得た。

（２）　フラスコに、前記工程（１）で得た置換ピリミ
ジン２．６７、を入れ、濃硫酸９ｍρで溶力化、室温で
６０％硝酸０．６１ｍＱと濃硫酸２−の混合溶液を徐々
に１時間にわたって滴下した。反応終了後、反応混合物
を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出し、水洗して無水
で硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ニ
トロ−２−トリ７ルオロメチルフエノキシ ２、０ｇを得た。

（３）　フラスコに、前記工程（２）で得た置換ピリミ
ジン２、０ｇを氷酢酸２０−に溶解した溶液を入れ、１
００℃に加熱し、還元鉄１．３７ｇを徐々に加え、１０
分間還流後、室温に冷却した。反応混合物を濾過後、水
中に投入し、塩化メチレンで抽出し、水洗して、無水モ
硝で乾燥した後、塩化メチレンを留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、融点１１５〜
１１７°Ｃの４−（５−ヨード−２−ピリミジニルオキ
シ）−３−）リフルオロメチルアニリンＬ２　３ｇを得
た。

（４）　フラスコに、前記工程（３）で得た置換アニリ
ン１、２　３ｇをジオキサン１０ｍｆｆに溶解した溶液
を入れ、これに、２−二トローペンゾイルイソシアネー
）　０．８　５Ｆｉをジオキサン５ｍｆｆに溶解した溶
液を、攪拌下５分間にわたって滴下した後、常温で１３
．５時間反応させた。

反応終了後、生成物を熱湯中に投入し、沈澱物を濾過、
酢酸エチルで洗浄及び乾燥して、融点２１１〜２１４°
Ｃの目的物０．６ｇを得た。

合成例２　　Ｎ−（２−二トロベンゾイル）−Ｎ’−［
３−クロロ−４−（２−ピリミジニルオキシ）フよニル
〕ウレアの合成 （１）　　７ラスコに、２−クロロピリミジン４ｇ、２
−クロロ−４−アミノフェノール６ｇ及び炭酸カリウム
９．６ｇをジメチルスルホキシド３０−に溶解した溶液
を入れて、９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応
混合物を水中に投入し酢酸エチル抽出し、水洗して無水
壬硝で乾燥した後、酢酸エチルを留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、融点１５９〜
１７１℃の３−クロロ−４−（２−ピリミジニルオキシ
）アニリン１，０２゜を得た。

（２）　フラスコに１、前記工程（１）で得た置換アニ
リン１．０ｇをジオキサン８１に溶解した溶液を入れ、
これに、２−ニトロベンゾイルイソシアネー）　１．６
ｇをジオキサン８−に溶解した溶液を、攪拌下５分間に
わたって滴下した後、常温で１７時間反応させた。反応
終了後、生成物を熱湯中に投入し、沈澱物を濾過、熱湯
、アセトン及び酢酸エチルで洗浄及び乾燥して、融点２
１８〜２２４℃の目的物１．４ｓｇを得た。

前記製造法或は合成例１〜２に準じて合成した本発明化
合物の代表例を下記する。

化合物Ｎｏ、Ｉ　　Ｎ−（２−＝トロベンゾイル）−Ｎ
’−［３−クロロ−４−（２−ピリミジニルオキシ）７
エ二ル〕ウレア　　融点２１８〜２２４℃ 化合物Ｎｏ、２　　Ｎ−（２−りａロベンゾイル）−Ｎ
’　−（４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル〕フ
レア融点２０７〜２０９℃ 化合物ＮＯ，３Ｎ−（２−りｒｙａベンゾイル）−Ｎ’
−（３−クロロ−４−（２−ピリミジニルオキシ）フェ
ニル〕ウレア　　融点２１７〜２２０℃ 化合物Ｎｏ、４　１’１（２−＝トロベンゾイル）−Ｎ
’　−（４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル〕ウ
レア融点２３８〜２４１℃ 化合物Ｎｏ、５　　Ｎ−（２−）リフルオロメチルベン
ゾイル）−Ｎ’−［３−クロロ−４−（５−ヨード−２
−ピリミジニルオキシ）フェニル〕ウレア 融点２１０〜２１１．５℃ 化合物Ｎｏ、６　　Ｎ−（２−＝トロベンゾイル）−Ｎ
’　−（３−）リフルオロメチル−４−（５−ヨード−
２−ピリミジニルオキシ）フェニル〕ウレア 融点２１１〜２１４℃ 次に、本発明に係るベンゾイルウレア系化合物の抗癌活
性、急性毒性、投与量及び投与方法について記載する。

（１）抗癌活性 試験例 ＣＤ　Ｆ　＋　ｖ　ウＸ　ニ、ｐ−３８８白血病細胞を
ｌＸｌ０６ケ／マウスの割合で腹腔内移植し、供試薬剤
を移植後、１日目と４日目の２回に亘って腹腔内へ投与
した。３０日間マウスの生死を観察し、生理食塩水を投
与した対照群のマウスの生存日数を１００として、各処
理区の延命率（％）を求め、その結果を第−表に示す。

なお、薬剤は供試化合物に少量の界面活性剤（例えばＴ
ｗｅｅｒｒ　８０　）を添加した懸濁剤である。

第１表 （２）急性毒性 腹腔内投与によるＬＤ５ｏ値は、化合物Ｎｏ、１〜５の
いずれも１００ｍｇ／ｋｇ以上であった。また、化合物
Ｎｏ、６の　ＬＤ、。値は５０−１００ｍｇ／ｋｇであ
った。

（３）投与量及び投与法 本発明抗癌剤の投与量は、投与条件の違いにより一概に
規定できないが、、普通有効成分について、１日当り体
重ｋｇ当り約１〜約４００ｍｇ、好ましくは約１〜２０
０ＩＩ１ｇである。

薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至分割で投与し
てもよく、或は治療状態の緊急状態によって増減しても
よい。

また、薬剤投与は経口、静脈内、筋肉内、皮下径路など
の方法で行なうことができる。本発明抗癌剤は通常の医
薬の場合と同様に製剤され、例えば、活性成分と薬理上
許容される各種担体、例えば不活性希釈剤又は同化性食
用担体とから製剤され、これらを経口的に投与すること
が最も適当である。この場合、硬質又は軟質のゼラチン
カプセル中に封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、
或は油性懸濁液とすることもできる。

次に、本発明抗癌剤の製剤例を挙げる。

製剤例１ 前記化合物Ｎｏ、１の非結晶性粉末７０ｍｇを乳糖３０
ｍＦｉとよく混合し、カプセルにｉｏｏ＋ｎＢづつ充填
して経口用カプセル剤とした。

製剤例２ 前記化合物Ｎ０９３の非結晶性粉末８５重量部を、ブド
ウ糖１重量部、コーンスターチ１０重量部及び５％コー
ンスターチ糊液１．５重量部と均一に混合し、湿式法に
よって顆粒状としたのち、ステアリン酸マグネシウム１
重量部を加えて圧縮打錠し、経口用錠剤とした。

製剤例３ 前記化合物Ｎｏ、２の５ｇを、ジメチルアセトアミド５
ｍ（ｉに溶解したのち、ヤシ油２５ＩｌＩＱ、ベグ７−
ルＨＣ−１７＜東邦化学波）７ｇ及びＨＯ−１０Ｍ（東
邦化学波）６ｇを加えて乳剤とした。この乳剤に同量の
殺菌蒸溜水を加えて、２０〜３０秒間超音波処理をして
油性懸濁液とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
   リフルオロメチル基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原
   子又はトリフルオロメチル基であり、Ｚは水素原子又は
   ハロゲン原子であり、Ｚがハロゲン原子の場合、Ｘ及び
   Ｙの少くとも１つがトリフルオロメチル基である）で表
   わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフ
   エニルウレア系化合物。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
   リフルオロメチル基であり、Ｙは水素原子、ハロゲン原
   子又はトリフルオロメチル基であり、Ｚは水素原子又は
   ハロゲン原子であり、Ｚがハロゲン原子の場合、Ｘ及び
   Ｙの少くとも１つがトリフルオロメチル基である）で表
   わされるＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリミジニルオキシフ
   エニルウレア系化合物の少くとも一種を有効成分として
   含有する抗癌剤。