JPH0578559B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、
さらに詳しくは、一般式

〔式中、R¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基を；R²は水素原子を；およびTzはテトラゾリルペナム窒素保護基で保護されていてもよい５−テトラゾリル基をそれぞれ示す。〕

で表わされるペナム誘導体およびその塩に関す
る。 〔従来の技術〕 従来知られているペナム誘導体は比較的広範囲
な抗菌スペクトルを有しているが、耐性菌に対す
る効果が弱く必ずしも満足すべきものではない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 このような状況下において、広範囲な抗菌スペ
クトルを有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定
で、耐性菌に対しても強い抗菌活性を示すペナム
誘導体の開発が望まれていた。 〔問題点を解決する手段〕 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研
究を行つた結果、一般式〔〕で表わされるペナ
ム誘導体およびその塩が広範囲な抗菌スペクトル
を有し、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対し優れ
た抗菌活性を示し、かつβ−ラクタマーゼに対し
安定な性質を有すると同時に、低毒性であつて人
および動物の疾病に対し優れた治療効果を発揮す
ること並びに他のペナム誘導体へ導く中間体とし
ても有用であることを見出し、本発明を完成する
に至つた。 本発明の一般式〔〕で表わされるペナム誘導
体およびその塩はそのテトラゾリル基がペナム環
の２位に直接結合しているところに構造上の特徴
を有する。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本発明において特にことわらない限り、“低級
アルキル”とは、直鎖または分枝鎖状C_1〜5アルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソブチルなどを意味する。 R¹におけるアミノ保護基としては、後述する
アミノ保護基が挙げられ、またアシル基としては
ペニシリンおよびセフアロスポリン分野で通常使
用されているもの、たとえば、ホルミル、α−ア
ミノ−α−フエニルアセチル、α−フエニルアセ
チル、α−フエノキシアセチル、α−（２−チエ
ニル）アセチル、α−（３−ブロモフエニル）ア
セチル、α−カルボキシ−α−フエニルアセチ
ル、α−（１−テトラゾリル）アセチル、α−（５
−メトキシ−２−チエニル）アセチル、α−シア
ノメチルチオアセチル、α−（２−カルボキシエ
チル）チオアセチル、α−ブロモ−α−（２−チ
エニル）アセチル、α−スルフエニル−α−フエ
ニルアセチル、α−ヒドロキシ−α−フエニルア
セチル、α−ヒドロキシアセチル、α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
ニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）アセチル、α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボニルアミノ）−α−フエニルアセチル、α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボニルアミノ）−α−（３，４−ジアセトキシフ
エニル）アセチル、α−（４−オキソ−4H−チオ
ピラン−３−イルカルボキサミド）−α−フエニ
ルアセチルなどが挙げられる。これらのアシル基
がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル
基を有している場合、これらの基は後述する各保
護基で保護されていてもよい。アミノ基の保護基
としては、たとえば、ホルミル、tert.−ブトキシ
カルボニル、tert.−アミルオキシカルボニル、ト
リチル、トリメチルシリルなど、ヒドロキシル基
の保護基としては、たとえば、テトラヒドロピラ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシ
リルなど、カルボキシル基の保護基としては、た
とえば、低級アルキル；ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フエネチル、ベ
ンズヒドリル、３，４−ジメトキシベンジル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチル、３，５−ジ−
tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどのア
ルアルキル；フタリジル；２−ヨードエチル、
２，２，２−トリクロロエチルなどのハロ低級ア
ルキルなどが挙げられる。 Tzはテトラゾリルペナム窒素保護基で保護さ
れていてもよい５−テトラゾリル基を示すが、こ
こにおけるテトラゾリルペナム窒素保護基とは、
ペナム化合物の分野で知られたものが挙げられ、
たとえば、特開昭50−64295号に記載されたもの
が挙げられる。好ましいものとしては、２−（メ
トキシカルボニル）エチルなどのアルコキシカル
ボニルアルキル基、２，４−ジメトキシベンジル
などのアルアルキル基などが挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基または５−モノ
置換テトラゾリル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カ
ルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジンＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物におい
て好ましいものとしては一般式

【化】 〔式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有す
る。〕で表わされる立体配置を有する化合物およ
びその塩が挙げられる。 なお、一般式〔ａ〕において、５−テトラゾ
リル基には、つぎに示す互変異性体が存在し、本
発明はそれらのいずれをも包含する。

【化】 また、一般式〔〕の化合物およびその塩にお
いては、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、またすべて
の結晶形および水和物におよぶものである。 つぎに本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルート
に従つて製造することができる。

〔上記式中、R^1aはR¹で説明したと同様のアシル基を、R_1bはアミノ保護基を、R³はTzで説明したと同様のテトラゾリルペナム窒素保護基を示し、R²は前記したと同様の意味を有する。〕

R^1bにおけるアミノ保護基としては当該分野で
知られたもの（たとえば、特開昭51−54581号に
記載されているもの）、具体的には、２，２，２
−トリハロエトキシカルボニル基、置換されてい
てもよいトリチル基などが挙げられ、とりわけト
リチル基が好ましい。 (1) 環化 一般式〔〕または〔〕で表わされる化合
物にアジドイオン発生剤を反応させることによ
り一般式〔ｄ〕または〔ｅ〕で表わされる
化合物を得ることができる。ここで用いられる
アジドイオン発生剤としては、たとえば、トリ
メチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド
などのトリ低級アルキルシリルアジド；カリウ
ムアジド、ナトリウムアジド、トリブチルアン
モニウムアジド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリウム
アジド、Ｎ−メチルモルホリニウムアジド、ピ
リジニウムアジド、テトラメチルグアニジニウ
ムアジドなどのアジドの塩が挙げられ、特にト
リメチルシリルアジドが好ましい。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に不活性なものであれ
ば特に限定されないが、具体的には、塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭素；Ｎ−メチルピロリジン
などの双極性中性溶媒が挙げられる。アジドイ
オン発生剤の使用量は一般式〔〕または
〔〕で表わされる化合物に対して1.0〜1.1倍
モル程度である。この反応は10〜35℃で、30分
〜24時間実施すればよい。 (2) アミノ保護基の脱離およびテトラゾリルペナ
ム窒素保護基の脱離 一般式〔ｄ〕または〔ｅ〕で表わされる
化合物より、それぞれ一般式〔ｇ〕または
〔ｆ〕で表わされる化合物へ導くアミノ保護
基の脱離並びに一般式〔ｄ〕または〔ｃ〕
で表わされる化合物よりそれぞれ一般式〔
ｅ〕または〔ｂ〕で表わされる化合物へ導く
テトラゾリルペナム窒素保護基の脱離は、たと
えば、特開昭50−64295号に記載の条件または
それに準じた条件で実施される。 (3) アシル化 一般式〔ｆ〕または〔ｇ〕の化合物もし
くはそれらの塩あるいはそれらのアミノ基にお
ける反応性誘導体に、一般式〔〕のカルボン
酸またはその反応性誘導体を反応させれば、そ
れぞれ一般式〔ｂ〕または〔ｃ〕の化合物
もしくはそれらの塩に誘導することができる。 また、一般式〔ｆ〕または〔ｇ〕の化合
物もしくはそれらの塩のアミノ基における反応
性誘導体としては、たとえば、イソシアネー
ト、一般式〔ｆ〕または〔ｇ〕の化合物も
しくはそれらの塩とアルデヒド、ケトンなどの
カルボニル化合物との反応により生成するシツ
フの塩基（イミノ型もしくはそのエナミン型の
異性体）、一般式〔ｆ〕または〔ｇ〕の化
合物もしくはそれらの塩とビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセト
アミド、トリメチルシリルクロライドなどのシ
リル化合物、三塩化リン、

【式】

【式】

【式】 （CH₃CH₂O）₂PC1、（CH₃CH₂）₂PC1などのリン
化合物または（C₄H₉）₃SnClなどのスズ化合物
との反応により生成するシリル誘導体、リン誘
導体またはスズ誘導体などのアシル化反応にお
いて繁用されるものはすべて包含される。 一般式〔〕の化合物の反応性誘導体として
は、具体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、
混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステルな
らびに一般式〔〕の化合物のビルスマイヤー
試薬との反応性誘導体などが挙げられる。その
混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルな
どの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水
物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸などのハロゲ
ンで置換されていてもよい低級アルカン酸との
混合酸無水物などが用いられる。活性酸アミド
としては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリン、
Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイ
ルアミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−
アシル尿素、Ｎ−アシスルホンアミドなどが用
いられる。つぎに活性エステルとしては、たと
えば、シアノメチルエステル、置換フエニルエ
ステル、置換ベンジルエステル、置換チエニル
エステルなどが用いられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド
に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、アキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチルクロロホルメート、塩化オキサリ
ルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。 一般式〔〕の化合物を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。
このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なＮ，N′−ジ置換カルボジイミド、Ｎ，N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化
合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化
リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２
−ハロゲノピリジニウム塩（たとえば、２−ク
ロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フ
ルオロピリジニウムメチルアイオダイド）など
が好ましい。 このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、
塩基の存在下または不存在下で実施される。溶
媒としては、たとえば、クロロホルム、塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトン、水またはこれらの混
合物などが使用できる。ここで用いられる塩基
としては水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、
炭酸アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩
基またはトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジンなどの第３級アミンあるいはジシ
クロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどの第
２級アミンが挙げられる。 なお、一般式〔〕の化合物の使用量は、一
般式〔If〕または〔Ig〕の化合物に対し、通常
約1.0〜1.5倍モル程度である。この反応は、通
常−50〜40℃で、10分〜48時間実施すればよ
い。 以上のようにして得られた本発明の一般式
〔〕の化合物またはその塩は、常法によつて単
離することができる。 本発明における原料である一般式〔〕または
〔〕で表わされる化合物は、たとえば、以下の
製造ルートに従つて製造することができる。

〔上記式中、R⁴は水素原子、低級アルキル基またはｐ−ニトロベンジル基などのアルアルキル基を有し、R^1b、R²およびR³は前記したと同様の意味を有する。〕

(ア) 脱アシル化 一般式〔〕で表わされる化合物もしくはそ
の塩または一般式〔XI〕で表わされる化合物を
脱アシル化してそれぞれ一般式〔〕で表わさ
れる化合物もしくはその塩または一般式〔XII〕
で表わされる化合物を得るには、通常ペニシリ
ンおよびセフアロスポリン分野で用いられる脱
アシル化と同様の条件で実施され、たとえば、
ラキユエ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイバ
（Recl.Trav.Chim.Pays−Bas）第89巻、第
1081頁（1970年）または特公昭55−38954号な
どに記載の方法もしくはそれらに準じた方法に
よつて行うことができる。 (イ) アミノ基の保護 一般式〔〕で表わされる化合物もしくはそ
の塩または一般式〔XII〕で表わされる化合物の
６位アミノ基を保護してそれぞれ一般式〔〕
で表わされる化合物もしくはその塩または一般
式〔〕で表わされる化合物を得るには、通常
ペニシリンおよびセフアロスポリン分野で用い
られる反応と同様の条件で実施され、たとえ
ば、トリチル基を用いて保護する場合、ザ・ジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エテイー（The Journal of American
Chemical Society）第84巻、第2983頁（1962
年）などに記載の方法またはそれに準じた方法
によつて行うことができる。 (ウ) アミド化 一般式〔〕で表わされる化合物もしくはそ
の塩またはそれらのカルボキシル基における反
応性誘導体と、一般式〔〕で表わされる化合
物またはその塩を反応させ、一般式〔〕で表
わされる化合物またはその塩を得るには、当該
分野で用いられるアミド化と同様の条件で実施
され、たとえば、特開昭50−64295号などに記
載の方法またはそれに準じた方法によつて行う
ことができる。 (エ) イミノクロル化 一般式〔〕で表わされる化合物に塩基の存
在下で、ハロゲン化剤を反応させることによ
り、一般式〔〕で表わされる化合物を得るこ
とができる。ここで用いられるハロゲン化剤と
しては、たとえば、ホスゲン、トリクロロメチ
ルクロロホルメート、塩化チオニル、五塩化リ
ンなどが挙げられ、ホスゲンまたはトルクロロ
メチルクロロホルメートが特に好ましい。また
使用される塩基としては、たとえば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げら
れ、特にピリジンが好ましい。この反応を溶媒
中で行う場合、反応に不活性なものであれば特
に限定されないが、具体的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどが挙げられ、特に塩化
メチレンが好ましい。 ハロゲン化剤の使用量は一般式〔〕で表わ
される化合物に対して１〜３倍モル程度、塩基
の使用量はハロゲン化剤に対して1.0〜1.2倍モ
ル程度である。この反応は−20〜30℃、好まし
くは25℃で２〜５時間実施すればよい。 このようにして得られた一般式〔〕で表わ
される化合物は単離せずにつぎの反応に付すこ
とができる。 (オ) カルバミル化および脱水 一般式〔〕で表わされる化合物またはその
塩をカルバミル化して一般式〔〕で表わされ
る化合物を得、ついでこれを脱水反応に付して
一般式〔XI〕で表わされる化合物を得るには、
通常のカルバミル化および脱水反応を用いるこ
とができ、たとえば、ザ・ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（The
Journal of American Chemical Society）第
75巻、第3637頁（1953年）または特開昭51−
54581号などに記載の条件もしくはそれらに準
じた方法によつて行うことができる。 以上説明した各工程において得られる化合物ま
たはそれらの塩に異性体などが存在する場合、通
常の方法でそれぞれ単離および精製することがで
きる。 また、アシル化反応において、R^1aの基中に反
応に活性な基が存在するときは、反応に際し、通
常の保護基で任意に保護しておくこともでき、反
応後常法によりその保護基を脱離させることもで
きる。 一般式〔〕および〔〕で表わされる化合物
の原料である一般式〔〕で表わされる化合物ま
たはその塩は、リースント・アドバンシズ・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・ベーターラクタ
ム・アンチバイオテイツクス（ザ・ケミカル・ソ
サエテイ、バーリントンハウス）〔Recent
Advances in the Chemisty of β−lastam
Antibiotics（The Chemical Society、
Burlington House）〕第214〜230頁（1977年）に
記載の方法またはそれに準じた方法によつて製造
することができる。 〔発明の効果〕 つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理
作用の結果を示す。 (1) 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラピー
（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76
〜79頁（1981年）〕に従いペプトンブロス
（Peptone broth）（栄研化学社製）で37℃、20
時間培養した菌液を薬剤を含むハート インフ
ユージヨン アガー（Heart Infusion agar）
培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間
培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発
育が阻止された最小濃度をもつてMIC（μｇ／
ml）とした。ただし、接種菌量は10⁴個／プレ
ート（10⁶個／ml）とした。その結果を表−１
に示す。 試験化合物

【化】

【表】

〔実施例〕

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。 参考例 １ (1) （3S，5R，6R）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−６−フエニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン14.10ｇを塩化メチレン282ml
に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン12.16
mlを加え−60℃に冷却する。この中に、五塩化
リン9.99ｇを加え−40〜−30℃で１時間反応さ
せる。ついで、反応液を−50℃まで冷却し、無
水メタノール90mlを加え０℃まで昇温させ、30
分間反応させた後、水100mlを加え、同温度で
30分間撹拌する。析出晶を取し、塩化メチレ
ン42mlおよび水28mlで順次洗浄した後、乾燥さ
せれば、融点99〜100℃（分解）を示す（3S，
5R，6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタンの塩
酸塩10.10ｇ（収率87.8％）を得る。 (2) （3S，5R，6R）−６−アミノ−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タンの塩酸塩9.90ｇを酢酸エチル100mlおよび
水75mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでPH
7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、０℃に
冷却する。この中に、トリエチルアミン5.46ml
を加えた後、トリチルクロリド11.40ｇを加え、
０℃で３時間反応させる。ついで、反応液に水
50mlを加え、有機層を分取した後、飽和食塩水
40mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー［メルク
製シリカゲル60、No.7734、溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝100：１〜50：１（容量比）〕
で精製すれば、アモルフアス状の（3S，5R，
6R）−６−トリチルアミノ−３−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
10.40ｇ（収率67.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780、1740 NMR（CDCl₃）δ値：2.97〜3.37（2H、ｍ）、
3.92〜4.72（4H、ｍ）、5.13（2H、ｓ）、7.04〜
7.62（17H、ｍ）、8.14（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (3) （3S，5R，6R）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−
６−トリチルアミノ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン8.50ｇをテトラヒドロフラン
170mlに溶解させ、０℃に冷却し、この溶液に
硫化ナトリウム・９水和物2.90ｇを水52mlに溶
解させた溶液を加え、０℃で30分間反応させ
る。ついで、反応液を1N塩酸でPH7.0に調整
し、減圧下に溶媒を留去る。得られた残留物に
水170mlおよびジエチルエーテル43mlを加え、
水層を分取した後、酢酸エチル170mlを加え、
1N塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、
水50mlおよび飽和食塩水40mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去すれば、融点159〜165
℃（分解）を示す（3S，5R，6R）−３−カル
ボキシ−７−オキソ−４−チア−６−トリチル
アミノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
4.00ｇ（収率61.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780、1730 NMR（d₆−DMSO）δ値：2.75〜3.50（2H、
ｍ）、3.75〜4.65（4H、ｍ）、7.00〜7.60（15H、
ｍ） (4) （3S，5R，6R）−３−カルボキシ−７−オ
キソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン4.0ｇを塩化メチ
レン40mlに溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン
1.08mlを加え、−30〜−20℃に冷却する。この
溶液にクロル炭酸エチル0.93mlを加え、同温度
で１時間反応させる。ついで、β−アラニンメ
チルエステル1.10mlを加え０℃まで昇温させ、
１時間反応させた後、水20mlを加え、有機層を
分取る。さらに、有機層を水15mlおよび飽和食
塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥される。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー〔メルク製シリカゲル60、No.7734、溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝20：１〜10：１
（容量比）〕で精製すれば、（3S，5R，6R）−３
−〔Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）カル
バモイル〕−７−オキソ−４−チア−６−トリ
チルアミノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン4.0ｇ（収率83.5％）を得る。 融点：165〜166℃（再結溶媒：メタノール） IR（KBr）cm^-1：_NH3300ν_c=p1780、1740、1660 NMR（CDCl₃）δ値：2.47（2H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、2.90〜4.70（8H、ｍ）、3.68（3H、ｓ）、
6.84（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.10〜7.70（15H、
ｍ） 同様にして次の化合物を得る。 Γ（3S，5R，6R）−３−〔Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）カルバモイル〕−７−オキソ−
４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン（アモルフアス状） IR（KBr）cm^-1：ν_c=01770、1650 NMR（CDCl₃）δ値：3.00〜4.70（8H、ｍ）、
3.76（3H、ｓ）、3.79（3H、ｓ）、6.30〜7.65
（19H、ｍ） 参考例 ２ (1) （3R，5R，6R）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−６−フエニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン8.66ｇを塩化メチレン200mlに
溶解させ、−65℃に冷却する。これにＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン9.94mlおよび五塩化リン5.31
ｇを順次添加し、−60〜−50℃で１時間反応さ
せた後、無水メタノール48mlを加え、1.5時間
を要して室温まで昇温する。ついで、氷冷下で
反応液に水100mlを加え、10分間撹拌した後、
炭酸水素ナトリウムでPH7.0に調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水100mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液
に氷冷下、ピリジン1.59mlを加え、ついで、ト
リチルクロリド5.47ｇを10分間を要して分割添
加し、同温度で20分間撹拌する。反応液を水80
mlおよび飽和食塩水60mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝50：１〜30：１
（容量比）〕で精製すれば、アモルフアス状の
（3R，5R，6R）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−６
−トリチルアミノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン7.85ｇ（収率70.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=01780、1735 NMR（CDCl₃）δ値：2.86（1H、dd、Ｊ＝6.5
Hz、Ｊ＝13Hz）、3.33〜4.70（5H、ｍ）、5.20
（2H、ｓ）、7.00〜7.70（17H、ｍ）、8.09（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） (2) （3R，5R，6R）−３−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−
６−トリチルアミノ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン6.00ｇを70mlのテトラヒドロ
フランに溶解させ、水24mlを加える。これに硫
化ナトリウム・９水和物2.42ｇを水15mlに溶解
させた溶液を添加し、０〜５℃で１時間反応さ
せる。6N塩酸で反応液をPH7.0に調整し、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテ
ル50mlで洗浄した後、酢酸エチル100mlを加え
6N塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、
水40mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去すれば、アモルフアス状の
（3R，5R，6R）−３−カルボキシ−７−オキソ
−４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン3.20ｇ（収率90.2％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780、1735 NMR（CDCl₃）δ値：2.86（1H、dd、Ｊ＝6.5
Hz、Ｊ＝13Hz）、3.83〜4.83（5H、ｍ）、7.00
〜7.70（15H、ｍ） (3) （3R，5R，6R）−３−カルボキシ−７−オ
キソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン4.09ｇを50mlの塩
化メチレンに溶解させ、−20℃に冷却する。Ｎ
−メチルモルホリン1.15mlおよびクロル炭酸エ
チル1.09mlを加え、−15〜−10℃で1.5時間撹拌
した後、β−アラニンメチルエステル1.23mlを
添加し、同温度で30分間反応させる。反応液を
水30mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝５：１（容量
比）〕で精製すれば、（3R，5R，6R）−３−〔Ｎ
−（２−メトキシカルボニルエチル）カルバモ
イル〕−７−オキソ−４−チア−６−トリルア
ミノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン3.48
ｇ（収率71.0％）を結晶として得る。 融点：196〜197℃（分解）（再結溶媒：メタノ
ール） IR（KBr）cm^-1：ν_NH3330、ν_c=p1770、1730、
1660 NMR（CDCl₃）δ値：2.55（2H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、2.91（1H、dd、Ｊ＝6.5Hz、Ｊ＝13Hz）、
3.20〜4.70（7H、ｍ）、7.00〜7.70（16H、ｍ）、
3.69（3H、ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ（3R，5R，6R）−３−〔Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）カルバモイル〕−７−オキ
ソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン 融点：169〜170℃（再結溶媒：クロロホル
ム） IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1770、1660 NMR（CDCl₃）δ値：2.83（1H、dd、Ｊ＝6.5
Hz、Ｊ＝13Hz）、3.30〜4.67（7H、ｍ）、
3.70（3H、ｓ）、3.74（3H、ｓ）、6.25〜7.70
（19H、ｍ） 参考例 ３ (1) （3R，5R，6R）−３−カルボキシ−７−オ
キソ−６−フエニルアセタミド−４−チア−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン4.3ｇを塩化
メチレン60mlに懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリ
ン1.62mlを加え溶解させる。次いでこの溶液を
−30℃に冷却しクロル炭酸エチル1.40mlを加え
−10〜−15℃で1.5時間反応させたのち、4.37N
のアンモニアのエタノール溶液4.80mlを10分間
で滴下する。滴下後、−10〜−５℃で１時間、−
５〜０℃で30分間、０〜20℃で30分間反応させ
る。ついで、反応液に水15mlを加えたのち、
2N塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分取し、
飽和食塩水10mlで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlを加え30分間
撹拌した後、結晶を取すれば、融点159〜160
℃（分解）を示す（3R，5R，6R）−３−カル
バモイル−７−オキソ−６−（フエニルアセタ
ミド−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン2.5ｇ（収率58.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1770、1670、1640 NMR（d₆−DMSO）δ値：3.10（1H、dd、Ｊ＝
７Hz、Ｊ＝13Hz）、3.54（2H、ｓ）、3.92〜
4.40（2H、ｍ）、5.20〜5.60（2H、ｍ）、6.93〜
7.41（6H、ｍ）、7.71（1H、bs）、8.39（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) （3R，5R，6R）−３−カルバモイル−７−
オキソ−６−フエニルアセタミド−４−チア−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン2.85ｇを塩
化メチレン30mlに懸濁させ、ピリジン3.10mlを
加えたのち、氷冷下無水トリフルオロ酢酸2.70
mlを15分間を要して滴下する。滴下後、反応液
を室温まで昇温し、水15mlを加える。ついで有
機層を分取し飽和食塩水10mlで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10：１（容量比）〕
で精製すれば、油状の（3R，5R，6R）−３−
シアノ−７−オキソ−６−フエニルアセタミド
−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タン2.20ｇ（収率82.0％）を得る。 IR（ニート）cm^-1：ν_c≡_p2230、ν_c=p1780、1665 NMR（CDCl₃）δ値：3.00（1H、dd、Ｊ＝６
Hz、Ｊ＝13Hz）、3.58（2H、ｓ）、4.11（1H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.43（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、
5.29（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.54（1H、dd、Ｊ
＝４Hz、Ｊ＝８Hz）、6.81（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、7.27（5H、ｓ） (3) （3R，5R，6R）−３−シアノ−７−オキソ
−６−フエニルアセタミド−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン4.10ｇを塩化メチ
レン82mlに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン5.43mlを加え−60℃に冷却する。さらに五塩
化リン4.46ｇを加え、−60〜−50℃で１時間反
応させる。ついで、無水メタノール25mlを−50
℃で加え、０℃まで昇温させ、１時間反応させ
る。水20mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH
1.0に調整し、水層を分取する。さらに、有機
層に水5.0mlを加え水層を分取し、これを先の
水層と合し、これに塩化メチレン20mlを加え、
炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整する。有機
層を分取し、さらに、水層を塩化メチレン10ml
ずつで10回、抽出操作を繰り返す。抽出液と先
の有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテルを加え、結晶化させ
れば、融点117〜121℃（分解）を示す（3R，
5R，6R）−６−アミノ−３−シアノ−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン1.30ｇ（収率54％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_C≡_N2240、ν_c=p1755 (4) （3R，5R，6R）−６−アミノ−３−シアノ
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン1.30ｇを塩化メチレン26mlに
懸濁させ、０℃に冷却する。トリエチルアミン
1.18mlおよびトリチルクロリド2.34ｇを順次加
え、室温で30分間反応させる。反応液を、水13
mlおよび飽和食塩水13mlで順次洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼ
ン10mlを加え、結晶化させれば、融点198〜200
℃（分解）を示す（3R，5R，6R）−３−シア
ノ−７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミ
ノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン2.88ｇ
（収率91％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c≡_N2220、ν_c=O1770 実施例 １ （3S，5R，6R）−３−〔Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕−７−オキソ−
４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン5.20ｇを塩化メチレン52mlに
溶解させ、−５℃まで冷却し、ピリジン2.45mlお
よびトリクロロメチルクロロホルメート1.21mlを
加え、室温まで昇温し、４時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物
を塩化メチレン52mlに溶解させ、氷冷下、トリメ
チルシリルアジド1.43mlを加え、室温で１時間反
応させる。その後、水26mlを加え、1N塩酸でPH
2.5に調整し、有機層を分取し、さらに、有機層
を水20mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフイー〔メルク製シリカゲル
60、No.7734、溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
20：１〜15：１（容量比）〕で精製すれば、（3S，
5R，6R）−３−〔１−（２−メトキシカルボニル
エチル）テトラゾール−５−イル〕−７−オキソ
−４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン4.98ｇ（収率93.4％）を得
る。 融点：190℃（再結溶媒：メタノール） IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1775、1730 NMR（CDCl₃）δ値：2.84〜3.80（4H、ｍ）、3.64
（3H、ｓ）、4.20〜4.75（5H、ｍ）、4.95（1H、
ｔ、Ｊ＝８Hz）、7.05〜7.63（15H、ｍ） 同様にして次の化合物を得る。 Γ（3S，5R，6R）−３−〔１−（２，４−ジメト
キシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７
−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン 融点：178〜179℃（再結溶媒：酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1770 NMR（CDCl₃）δ値：3.00〜4.90（6H、ｍ）、
3.68（3H、ｓ）、3.77（3H、ｓ）、5.32（2H、
ｓ）、6.30〜7.70（18H、ｍ） 実施例 ２ （3S，5R，6R）−３−〔１−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕−４
−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン6.50ｇを塩化メチ
レン65mlに溶解させ、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン1.84mlを加え、室温
で一夜反応させる。ついで、反応液から減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に水200mlおよび
酢酸エチル100mlを加え、1N塩酸でPH8.0に調整
し、水層を分取する。さらに、水層に酢酸エチル
150mlを加え、1N塩酸でPH2.0に調整し、有機層
を分取する。有機層を水70mlおよび飽和食塩水50
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点130℃（分解）を示す（3S，5R，6R）−３−
（５−テトラゾリル）−７−オキソ−４−チア−６
−トリチルアミノ−１−アサビジクロ〔3.2.0〕
ヘプタン4.33ｇ（収率77.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780 NMR（d₆−DMSO）δ値：2.95〜3.70（2H、ｍ）、
4.18〜4.80（3H、ｍ）、5.16（Ｈ、ｔ、Ｊ＝８
Hz）、7.00〜7.65（15H、ｍ） 実施例 ３ （3S，5R，6R）−３−（５−テトラゾリル）−
７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アサビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン4.00ｇを酢酸エ
チル20mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物の酢酸エチル溶液（ｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物1.67ｇを酢酸エチル8.0mlに溶解
させて調製）を加え、室温で15分間撹拌した後、
ジエチルエーテル28mlを加え、さらに同温度で30
分間撹拌する。析出晶を取し、ジエチルエーテ
ル15mlで洗浄した後、結晶を水10mlおよび酢酸エ
チル５mlに溶解させ、炭酸水素ナトリウムでPH
4.0に調整し、氷冷下、30分間撹拌する。析出晶
を取し、水２mlおよびアセトン５mlで順次洗浄
した後、乾燥させれば、融点170〜175℃（分解）
を示す（3S，5R，6R）−６−アミノ−３−（５−
テトラゾリル）−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン1.05ｇ（56.1％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1785 NMR（D₂O−DMSO−NaHCO₃）δ値：3.16
（1H、dd、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝13Hz）、4.19（1H、
dd、Ｊ＝６Hz、Ｊ＝13Hz）、4.47（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz、5.01（1H、dd、Ｊ＝６Hz、Ｊ＝８Hz）、
5.31（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz） 実施例 ４ （3S，5R，6R）−６−アミノ−３−（５−テト
ラゾリル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン40mgをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド1.5mlに懸濁させ、トリエチルア
ミン0.026mlを加えた後、−10℃まで冷却する。一
方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フエニル酢酸60
mgを塩化メチレン2.0mlに懸濁させ、−20℃でＮ−
メチルモルホリン0.023mlおよびクロル炭酸エチ
ル0.018mlを加え、−30〜−20℃で１時間反応させ
る。−10〜−５℃でこの反応液を先に調整したＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中へ滴下する。滴
下終了後、同温度で１時間反応させた後、メタノ
ール1.0mlを加え、室温まで昇温させ、同温度で
30分間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に水5.0ml、酢酸エチル5.0ml
を加え、1N塩酸でPH2.0に調整し、有機層を分取
する。さらに水層を酢酸エチル３mlで３回抽出
し、抽出液の先の有機層と合わせ、これに水5.0
mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整す
る。水層を分取し、酢酸エチル10mlを加え、1N
塩酸でPH2.0に調整し、有機層を分取する。さら
に水層を酢酸エチル5.0mlで２回抽出し、抽出液
を先の有機層と合わせ、これを飽和食塩水５mlで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加え、結晶を取すれば、
（3S，5R，6R）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）フエニルアセタミド）−７−オキソ−７−チ
ア−３−（５−テトラゾリル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン50mg（収率49.9％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780、1720、1675 実施例 ５ （3R，5R，6R）−３−〔Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）カルボモイル〕−７−オキソ−
４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン3.60ｇを塩化メチレン50mlに
溶解させ、ピリジン2.08mlを加え−10℃に冷却す
る。トリクロロメチルクロホルメート0.84mlを５
mlの塩化メチレンで希釈し、これを−５℃以下で
滴下した後、室温まで昇温し、４時間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を50mlの
塩化メチレンに溶解させ、氷冷下2.31mlのトリメ
チルシリルアジドを加えた後、室温で１時間反応
させる。反応液に水20mlを加え、3N塩酸でPH2.5
に調整する。有機層を分取し、水20mlおよび飽和
食塩水30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シ
リカゲルＣ−200、溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝９：１〜７：１〜５：１（容量比）〕で精製
すれば、（3R，5R，6R）−３−〔１−（２−メトキ
シカルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕
−７−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン3.41ｇ（収率
92.6％）を結晶として得る。 融点：192℃（分解）（再結溶媒：メタノール） IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1770、1730 NMR（CDCl₃）δ値：2.80〜3.40（3H、ｍ）、3.59
（3H、ｓ）、4.00〜5.00（7H、ｍ）、7.00〜7.80
（15H、ｍ） 同様にして次の化合物を得る。 Γ（3R，5R，6R）−３−〔１−（２，４−ジメト
キシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７
−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780 NMR（CDCl₃）δ値：2.94（1H、dd、Ｊ＝6.5
Hz、Ｊ＝13Hz）、3.70（3H、ｓ）、3.74（3H、
ｓ）、3.50〜4.69（5H、ｍ）、5.29（2H、ｓ）、
6.25〜7.68（18H、ｍ） 実施例 ６ （3R，5R，6R）−３−〔１−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）テトラゾール−５−イル〕−７
−オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン2.50ｇを塩化メチ
レン30mlに溶解させ、１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン0.71mlを氷冷下加え
た後、室温１夜反応させる。反応液に水20mlを加
え、3N−塩酸でPH2.0に調整し、有機層を分取す
る。水層を20mlの塩化メチレンで２回抽出し有機
層を合し水50mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去すれば、（3R，5R，6R）−７−
オキソ−３−（５−テトラゾリル）−４−チア−６
−トリチルアミノ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン2.00ｇ（収率93.0％）を結晶として得
る。 融点：130℃（分解）（再結溶媒：塩化メチレン） IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1770 実施例 ７ （3R，5R，6R）−７−オキソ−３−（５−テト
ラゾリル）−４−チア−６−トリチルアミノ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン2.15ｇを酢酸エ
チル10mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物の酢酸エチル溶液（ｐ−トルエンスルホ
ン酸850mgを酢酸エチル５mlに溶解させて調製）
を加え室温で15分間反応させる。ジエチルエーテ
ル15mlを反応液に加え、同温度でさらに30分間撹
拌した後析出晶を取し、ジエチルエーテル10ml
で洗浄する。この結晶を水10mlに溶解させ、酢酸
エチル10mlを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH4.1に調整する。析出晶を取し、
さらに水５ml、メタノール３mlおよびジエチルエ
ーテル５mlで順次洗浄すれば、融点180〜183℃を
示す（3R，5R，6R）−６−アミノ−７−オキソ
−３−（５−テトラゾリル）−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン420mg（収率41.8％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780 NMR（D₂O−DMSO−NaHCO₃）δ値：3.31
（1H、dd、Ｊ＝６Hz、Ｊ＝13Hz）、3.87〜4.02
（2H、ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.24（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz） 実施例 ８ （3R，5R，6R）−６−アミノ−７−オキソ−
３−（５−テトラゾリル）−４−チア−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン100mgにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ml、メタノール1.5mlおよびト
リエチルアミン98μを順次加え溶解させた後、
−15℃に冷却する。一方、Ｄ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）フエニル酢酸150mgを塩化メチレン２mlに
懸濁させ、−20℃でＮ−メチルモルホリン54μ
およびクロル炭酸エチル47μを加え、−20〜−
15℃で１時間撹拌する。この反応液を先の溶液中
へ−15〜−10℃で滴下した後、反応液を30分間を
要して室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水10
mlを加え、1N塩酸でPH2.5に調整し、有機層を分
取する。この有機層に水10mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH6.5に調整し、水層を分
取する。これを凍結乾燥させ、（3R，5R，6R）−
６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フエニルアセタ
ミド〕−７−オキソ−３−（５−テトラゾリル）−
４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン
のナトリウム塩170mg（収率70.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_c=p1780、1720、1675 NMR（d₆−DMSO）δ値：1.08（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、2.80〜4.10（8H、ｍ）、5.00（1H、ｍ）、
5.32〜5.70（3H、ｍ）、7.10〜7.70（5H、ｍ） 同様にして表−２に示す化合物を得る。

【表】 たものである。
実施例 ９ （3R，5R，6R）−３−〔１−（２，４−ジメト
キシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７−
オキソ−４−チア−６−トリチルアミノ−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン1.00ｇを酢酸エチル
５mlに溶解させ、氷冷下で、ｐ−トリエンスルホ
ン酸・１水和物1.57ｇを加える。室温でさらに１
時間撹拌した後、ジエチルエーテル５mlを加え
る。析出晶を十分ほぐした後、過し、ジエチル
エーテル２mlで２回洗浄すれば、融点160〜165℃
（分解）を示す（3R，5R，6R）−３−〔１−（２，
４−ジメトキシベンジル）テトラゾール−５−イ
ル〕−７−オキソ−４−チア−６−アミノ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタンのｐ−トルエン
スプロン酸塩840mg（収率95.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：1765 NMR（d₆−DMSO）δ値：2.30（3H、ｓ）、3.34
（1H、dd、Ｊ＝６Hz、Ｊ＝13Hz）、3.78（6H、
ｓ）、3.60〜4.30（2H、ｍ）、4.88（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、5.33〜5.60（3H、ｍ）、6.43〜7.70
（7H、ｍ） 実施例 10 (1) （3R，5R，6R）−３−〔１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−
７−オキソ−４−チア−６−アミノ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタンのｐ−トルエンス
ルホン酸塩700mgを塩化メチレン15mlおよび水
10mlの混合溶媒に懸濁させ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH7.0に調整し、有機層を分取
する。有機層をさらに飽和食塩水５mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 (2) 一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ペピラジンカルボキサミド）フエニ
ル酢酸440mgを塩化メチレン4.5mlに懸濁させ、
−20℃でＮ−メチルモルホリン0.17mlおよびク
ロル炭酸エチル0.14mlを加え、−20〜−15℃で
１時間撹拌する。−15〜−10℃でこの反応液を
(1)の溶液中へ滴下した後、この混合液を30分間
を要して室温まで昇温する。ついで、水10mlを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0
に調整し、有機層を分取する。この有機層に水
10mlを加え、1N塩酸でPH2.5に調整し、有機層
を分取する。水10mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲル
Ｃ−200、溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
1.2（容量比）〕で精製すれば、（3R，5R，6R）
−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ペピラジンカルボキサミド）フエニル
アセタミド〕−３−〔１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）テトラゾール−５−イル〕−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン650mg（収率74.8％）を得る。 融点：172〜175℃（分解）（再結溶媒：塩化メ
チレン） IR（KBr）cm^-1：1785、1720、1685 NMR（CDCl₃）δ値：1.15（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、2.90〜4.10（8H、ｍ）、3.78（3H、ｓ）、
3.80（3H、ｓ）、4.85（1H、ｍ）、5.25〜5.80
（5H、ｍ）、6.30〜7.60（8H、ｍ）、8.77（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.95（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 11 （3R，5R，6R）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ペピラジンカルボキサ
ミド）フエニルアセタミド〕−３−〔１−（２，４
−ジメトキシベンジル）テトラゾール−５−イ
ル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン500mgを、あらかじめ1N塩酸お
よび1M酢酸ナトリウムにてPH3.0に調整した緩衝
溶液１mlとアセトニトリル９mlの混合溶媒に溶解
させる。室温で硝酸セリウム（IV）アンモニウ
ム1.24ｇを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
0.7〜1.0に調整し、10分間反応させる。ついで、
酢酸エチル30mlおよび水15mlを順次加え、1N塩
酸でPH2.0に調整し、有機層を分取する。さらに
水層を酢酸エチル５mlで２回抽出し、抽出液を先
の有機層と合し、これに水10mlを加え、炭酸水素
ナトリウムでPH7.5に調整する。水層を分取し、
酢酸エチル10mlを加え、1N塩酸でPH2.0に調整
し、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチ
ル５mlで２回抽出し、抽出液を先の有機層と合
し、これを飽和食塩水10mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル２ml
を加え、結晶化させた後、取すれば、（3R，
5R，6R）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ペピラジンカルボキサミド）フ
エニルアセタミド〕−７−オキソ−３−（５−テト
ラゾリル）−４−チア−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン97mg（収率25％）を得る。 この化合物を等量の重炭酸水素ナトリウムを含
む水に溶解させ、凍結乾燥すれば、（3R，5R，
6R）−６−〔Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ペピラジンカルボキサミド）フエニル
アセタミド〕−７−オキソ−３−（５−テトラゾリ
ル）−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タンのナトリウム塩を得る。 なお、この化合物の物性（IR値）は、実施例
８で得られたものと一致した。 実施例 12 （3R，5R，6R）−３−シアノ−７−オキソ−
４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプタン1.0ｇをクロロホルム20mlに
溶解させ、Ｎ−メチルピペリジン塩酸塩0.65ｇ、
Ｎ−メチルピペリジン0.90mlおよびナトリウムア
ジド0.31ｇを順次添加し、30分間加熱還流する。
ついで、室温まで冷却した後、反後液に水10mlを
加え、1N塩酸でPH1.0に調整し、有機層を分取す
る。さらに、有機層を水10mlおよび飽和食塩水５
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、（3R，
5R，6R）−７−オキソ−３−（５−テトラゾリ
ル）−４−チア−６−トリチルアミノ−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン1.0ｇ（収率91％）を
結晶として得る。 この化合物の物性値（融点、IR）は、実施例
６で得られた化合物と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 「式中、R¹は、水素原子、アミノ保護基または
   アシル基を；R²は、水素原子を；およびTzは、
   テトラゾリルペナム窒素保護基で保護されていて
   もよい５−テトラゾリル基を、それぞれ示す。」 で表わされるペナム誘導体およびその塩。