JPH0584295B2 - - Google Patents
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- JPH0584295B2 JPH0584295B2 JP8659996A JP5999686A JPH0584295B2 JP H0584295 B2 JPH0584295 B2 JP H0584295B2 JP 8659996 A JP8659996 A JP 8659996A JP 5999686 A JP5999686 A JP 5999686A JP H0584295 B2 JPH0584295 B2 JP H0584295B2
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Description
【発明の詳細な説明】
〔目的〕
本願発明は、カルバサイクリン類又はその塩及
びこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。 カルバサイクリン類は、化学的に安定な化合物
で、優れた血小板凝集阻害作用等を有することが
よく知られており（例えば、特開昭54−95552号
公報、特開昭54−117450号公報等）、以下に示す
化合物は、血栓性疾患等の治療薬として現在開発
が進められている。 【式】 Ｒ＝−C5H11、
【式】 本願発明者は、カルバサイクリン類の薬理活性
の詳細について、長年に亘り鋭意検討を行つた結
果、上記のＲ基が特異の構造を有するカルバサイ
クリン類が優れた抗潰瘍作用を有することを見出
して、本願発明を完成するに至つた。 〔構成〕 本願発明の抗潰瘍剤の有効成分は、以下の一般
式（）を有するカルバサイクリン類及びその塩
である。 【化】 上記式中、R1は水素原子又は炭素数１乃至10
個のアルキル基を示し、R2は水素原子又はメチ
ル基を示し、R3は３−ブテニル基、５−メチル
−４−ヘキセニル基又は４−ペンテニル基を示
す。 炭素数１乃至10個のアルキル基として、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−
デシルのようなアルキル基をあげることができる
が、好適には、メチル基である。 化合物（）において、好適な化合物は、R1
が水素原子又はメチル基であり、R2が水素原子
又はメチル基であり、R3が３−ブテニル基、５
−メチル−４−ヘキセニル基又は４−ペンテニル
基である化合物をあげることができ、更に、好適
には、R1が水素原子であり、R2が水素原子又は
メチル基であり、R3が４−ペンテニル基である
化合物をあげることができる。又、R2がメチル
基である化合物は、作用の分離の点からも好まし
い。 本発明の前記一般式（）を有する化合物のう
ち、R1が水素原子である化合物は必要に応じ塩
の形にすることができる。このような塩の形とし
ては例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムのようなアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩；アンモニウム塩；テトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フエニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム
塩；メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニルエ
チルアミン、エチレンジアミンのような低級脂肪
族、低級脂環式及び低級芳香樹脂族アミンの塩；
ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジ
ン、ピリジン、１−メチルピペラジン、４−エチ
ルモルホリンのような複素環式アミン及びそれら
の低級アルキル誘導体の塩；モノエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、２−アミノ−１
−ブタノールのような親水性の基を含むアミンの
塩等をあげることができる。 又、化合物（）はα−、β−、γ−サイクロ
デキストリンのようなホスト化合物と包接化合物
を形成させ、使用することもできる。 なお、化合物（）は、多くの不斉炭素に基づ
く光学異性体及び二重結合に基ずく幾何異性体が
存在するが、一般式（）において、これらは単
一の式で示されている。好適には、以下の式で示
される立体構造を有する化合物をあげることがで
きる。 【式】 （式中、R1、R2及びR3は前述したものと同意義
を示し、▲印はβ配位を示し、〓印はα配位を示
す。） 本願発明の化合物（）は、以下に示す公知
（特許第1355602号）の方法と同様な方法で製造す
ることができる。 【化】 上記式中、R1、R2及びR3は前述したものと同
意義を示し、R4及びR5は、同一又は異なつて、
水酸基の保護基、例えば、テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
のような複素環基、メトキシメチル、ベンジルオ
キシメチルのような置換メチル基、ジメチル−ｔ
−ブチルシリルのようなシリル基を示し、Ｚはカ
ルボニル基の保護基、例えばエチレンジオキシ、
エチレンジチオのような炭素数１乃至４個のアル
キレンジオキシ若しくはジチオ基、ジメトキシ、
ジエトキシのようなジ−炭素数１乃至４個のアル
キルオキシ基を示す。 第１工程は一般式（）を有するエノン体を製
造する工程で、不活性溶剤中（例えば、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類）、一般式（）
を有するホルミル体に、一般式 【化】 （式中、R2及びR3は前述したものと同意義を示
し、R6は炭素数１乃至４個のアルキル基を示
す。） を有する化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムのようなアルカリ金属化
合物）と処理して得られる一般式 【化】 （式中、R2、R3及びR6は前述したものと同意義
を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。） を有するアニオンを、室温付近で、１時間乃至３
時間反応させることによつて達成される。 第２工程は、一般式（）を有するケトン体を
製造する工程で、化合物（）のカルボニル基を
還元し、アルコール体を得、カルボニル基の保護
基Ｚ又は／及び水酸基の保護基R4を除去した後、
水酸基を保護することによつて達成される。 カルボニル基の還元は、化合物（）を不活性
溶剤中（例えば、メタノールのようなアルコール
類）、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメト
キシアルミニウムリチウムのような水素化金属化
合物）と、０℃乃至室温で30分間乃至３時間反応
させることによつて行われる。 カルボニル基の保護基Ｚの除去反応は、保護基
の種類によつて異なるが、保護基がジアルキルオ
キシ基、アルキレンジオキシ基の場合には、酸及
び水性溶剤、例えば、酢酸−水、希塩酸−含水ア
セトン、希塩酸−含水アセトニトリル、希硫酸−
含水アセトン、ボロントリフルオライド−エーテ
ル錯体−含水アセトンと室温付近で、１時間乃至
15時間処理することにより、又、保護基がアルキ
レンジチオの場合には、不活性溶剤中（例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル等のエ
ーテル類）、塩化第二水銀、酸化水銀等と上記同
様の条件で処理することにより除去される。 水酸基を保護する反応は、保護基の種類によつ
て異なるが、保護基が複素環基の場合には、不活
性溶剤中（例えば、メチレンクロリドのようなハ
ロゲン化炭化水素類）、酸（例えば、塩酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在
下、ジヒドロピラン、４−メトキシジヒドロピラ
ンのような複素環化合物と０℃乃至室温で、１時
間乃至３時間処理することによつて行われる。
又、保護基がシリル基の場合には、不活性溶剤中
（例えば、ベンゼンのような芳香族炭化水素類）、
有機アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミ
ン）の存在下、相当するハライドと、室温付近で
１時間乃至３時間反応させることによつて行われ
る。 第３工程は、一般式（）を有するカルバサイ
クリンを製造する工程で、不活性溶剤中（例え
ば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、
好適には、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン）
気流中、化合物（）を、一般式 （R7）3 Ｐ −CH2（−CH2）3――CO2R1 Ｘ （） （式中、R1は前述したものと同意義を示し、R7
は炭素数１乃至４個のアルキル基又はフエニルの
ようなアリール基を示し、Ｘはクロル、ブロムの
ようなハロゲン原子を示す。）を有する化合物を
塩基（例えば、水素化ナトリウムのような水素化
アルカリ金属、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、ナトリウムジメチルス
ルホキシドアニオンのようなアルカリ金属ジメチ
ルスルホキシドアニオン）と処理することにより
調製されるウイテイヒ試薬と、室温付近で、１時
間乃至24時間反応させることによつて行われる。 第４工程は、目的化合物（）を製造する工程
で、化合物（）に含まれる水酸基の保護基R4
及びR5を除去することによつて達成される。 除去反応は、保護基の種類によつて異なるが、
保護基が、複素環基又は置換メチル基である場合
には、不活性溶剤中（例えば、含水アセトン、含
水テトラヒドロフラン）、酸（例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
アースルホン酸のような有機酸、塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸）と、室温乃至100℃で30分間乃至５時
間処理することにより行われる。又、保護基がシ
リル基の場合には、水中、酸（例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸のような有機酸又は塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸）あるいは、塩酸（例えば、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ）と、室
温付近で、30分間乃至３時間処理することによつ
て行われる。又、不活性溶剤中（例えばエーテ
ル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イドのようなアンモニウム塩と処理しても、シリ
ル基は除去される。 又、化合物（）において、R1が水素原子で
ある化合物は、常法のエステル化反応、例えばジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのよ
うなジアゾアルカンによるエステル化反応又は、
メタノール−塩酸、エタノール−塩酸、ｎ−ペン
タノール−塩酸のようなアルコール−鉱酸による
エステル化反応によつて、R1がアルキル基であ
る化合物に変換でき、R1がアルキル基である化
合物は、常法の加水分解反応、例えば、水酸化ナ
トリウム−含水メタノールのようなアルカリ金属
水酸化物−水性溶剤による反応によつて、R1が
水素原子である化合物に変換することができる。
さらに、R1がアルキル基である化合物は、常法
のエステル交換、例えば塩基（例えば、炭酸カリ
ウム）の存在下、アルコール中で反応させ、R1
が他のアルキル基である化合物に変換することが
できる。 以上の各工程の反応終了後、各反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例
えば反応終了後、反応混合物を適宜中和又は酸性
とし、次いで適当な有機溶剤を加えて抽出を行な
い、抽出液を洗浄し乾燥した後、抽出液より溶剤
を留去することによつて得られる。 上記の各反応工程の目的化合物は必要ならば常
法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー、再結晶法などを用いて更に精製
することができる。このようにして得られる目的
化合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混
合物で得られる混合には、適当な合成段階におい
てこれらの異性体を分離及び分割することができ
る。 以下に、本願化合物の製造例を示す。 製造例 １ 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン及
びメチルエステル (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルノナ−１，８
−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シス
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム482mgをヘキサン
で洗滌後、無水テトラヒドロフラン100mlを加
え、氷冷下、ジメチル２−オキソ−３−メチル
−７−オクテニルホスホネート3.12ｇを加え40
分撹拌した。反応液を氷冷し、2β−ホルミル
−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
７，７−エチレンジオキシ−シス−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン2.69ｇのテトラヒドロフラン
溶液15mlを加え、２時間撹拌した。反応終了
後、飽和食塩水100mlを加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸ナト
リウムと共に乾燥し、溶剤を留去して得られた
残渣4.57ｇをアルミナ90ｇを用いたカラムクロ
マトグラフイーで精製すると、１％〜９％酢酸
エチル含有ヘキサン流出部より3.08ｇの油状の
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1626、1668、1692 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.07（3H、
ｄ）、3.89（4H、ｓ）、4.8−6.0（3H、ｍ）、6.0
−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.26ｇの塩化セリウム・７水和物をメタノー
ル25mlに溶かし、０〜５℃でエノン体（製造例
１(a)の化合物）3.05ｇのメタノール溶液23mlを
加えた。次にこの反応液に撹拌しながら０〜３
℃で水素化ホウ素ナトリウム470mgを加えた。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸ナトリウム
と共に乾燥し、溶媒を留去すると、3.01ｇの油
状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1640、3475 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.89（3H、
ｍ）、3.88（4H、ｓ）、4.67（1H、br.s）、4.8−
6.3（5H、ｍ） (c) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン及び
2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１，
８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オキソ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例１(b)の化合物2.97ｇ）
をテトラヒドロフラン６mlに溶解し、酢酸6.1
ml及び水11mlを加え45〜50℃で２時間30分撹拌
した。その間20mlの水を８回に分けて追加し
た。冷却した後、20％苛性ソーダ水を加え、中
和し、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌した後、硫
酸ナトリウムと共に乾燥し、溶媒を留去し得ら
れた残渣2.61ｇのシリカゲル78ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフイーで精製した。38〜44％酢
酸エチル含有ヘキサン流出部より591mgの油状
の目的化合物（3β−ヒドロキシ体）が得られ、
44％〜54％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
279mgの3β−ヒドロキシ体と3α−ヒドロキシ体
の混合物が得られ、さらに54〜95％酢酸エチル
含有ヘキサン流出部より937mgの油状の目的化
合物（3α−ヒドロキシ体）が得られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1738、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、3.95（2H、br.）、4.80−6.20（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1730、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｄ）、3.95（2H、br.）、4.8−6.2（5H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４−メチルノナ−１，８−ジエニル）〕−
3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジオール体（製造例１(c)の化合物、900mg）
をメチレンクロリド15mlに溶解し、ジヒドロピ
ラン0.85mlを加え次いで、氷冷下10mgのパラト
ルエンスルホン酸を加えた。１時間40分撹拌
後、飽和重曹水次いで飽和食塩水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
滌した後、硫酸ナトリムと共に乾燥した。溶媒
を留去すると1.49ｇの油状の粗目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1030、
1130、1640、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、4.70（2H、br.s）、5.9−6.2（5H、ｍ） (e) 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン
11，15−ジテトラヒドロピラニルエーテル及び
その5Z−異性体 55％水素化ナトリウム1.25ｇ及びジメチルス
ルホキシド（DMSO）80mlから調製したジム
シル ナトリウムのDMSO溶液に窒素雰囲気
下、20℃でトリフエニル４−カルボキシブチル
ホスホニウム ブロミド8.65ｇを加えた。20分
撹拌した後、ケトン体（製造例１(d)の化合物、
1.46ｇ）のDMSO溶液（25ml）を加え一夜放置
した。反応終了後、氷水30ml、シクロヘキサン
50ml次いで濃塩酸1.0mlを加え分液した。シク
ロヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗滌後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られ
た残渣2.62ｇをシリカゲル40ｇを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製した。13〜15％酢酸
エチル含有ヘキサン流出部より5Z−異性体345
mg、次いで15〜19％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より107mgの5Z異性体及び5E異性体（目的
化合物）の混合物が得られ、最後に20％〜55％
酢酸エチル含有ヘキサン流出部より804mgの油
状の目的化合物（5E異性体）が得られた。 5Z−異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：973、1640、
1708、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.60−6.20（8H、ｍ） 5E異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1： 974、1020、
1640、1708、1736 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.60−6.20（8H、ｍ） (f) 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン
及びメチルエステル ジピラニル体（製造例１(e)の化合物、750mg）
のアセトン溶液23mlに水10ml及びカンフアース
ルホン酸40mgを加え、約60℃で１時間30分加熱
撹拌した。反応終了後、水25mlを加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）した後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲル13ｇを用いたカラムクロマト
グラフイーで精製し、40％酢酸エチル含有ヘキ
サンから酢酸エチル流出部より338mgの油状の
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1708、
3340 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、3.3−4.1（2H、br.）、4.8−6.2（6H、ｍ） この化合物をジアゾメタンでエステル化する
ことにより、相当するメチルエステル体〔IR
スペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1735、3370〕を得た。 製造例 ２ 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイク
リン (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルオクタ−１，
７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シ
ス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム439mg、ジメチル
２−オキソ−３−メチル−６−オクテニルホス
ホネート2.95ｇ及び2β−ホルミル−3α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチ
レンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン2.60ｇを用い製造例１(a)と同様に反応、処
理すると3.23ｇの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1030、1120、
1622、1668、1694 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.10（3H、
ｄ）、3.92（4H、ｓ）、4.68（1H、ｍ）、4.8−
7.2（5H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ
−１，７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.53ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化
ホウ素ナトリウム507mg及びエノン体（製造
例２(a)の化合物、3.19ｇ）を用い製造例１(b)
と同様に反応、処理すると3.15ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1640、3480 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.70（1H、br.）、4.80−6.2（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−
１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン及び
2β−（3β−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−
１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例２(b)の化合物、3.12
ｇ）及び酢酸6.6mlを用い、製造例１(c)と同様
に反応、処理すると970mgの油状の3α−ヒドロ
キシ体及び535mgの油状の3β−ヒドロキシ体が
得られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1738、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.89（3H、
ｍ）、4.8−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1730、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、4.8−6.2（5H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４−メチルオクタ−１，７−ジエニル〕−
3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジオール体（製造例２(c)の3α−異性体、900
mg）及びジヒドロピラン0.89mlを用い、製造例
１(d)と同様に反応、処理すると1.51ｇの油状の
粗目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1020、
1032、1130、1640、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.5−6.2（7H、ｍ） (e) 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイ
クリン−11，15−ジテトラヒドロピラニルエー
テル 55％水素化ナトリウム1.39ｇ、DMSO64ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.35ｇ及びケトン体（製造例２
(d)の化合物、1.58ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様の反応、処理すると695mgの油状の目的化合
物及び370mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1640、
1708、1738 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.5−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1640、
1710、1740 (f) 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイ
クリン ジピラル体（製造例２(e)の化合物、665mg）
を用い、製造例１(f)と同様に反応、処理すると
345mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1708、3350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、3.3−4.1（2H、br）、4.8−6.2（6H、ｍ） 製造例 ３ 16，16−ジメチル−20−メチレン−カルバサイ
クリン及びメチルエステル (a) 2β−（３−オキソ−４，４−ジメチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム440mg、ジメチル
２−オキソ−３，３−ジメチル−７−オクテニ
ルホスホネート3.30ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.50ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.09ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：985、1030、
1625、1691 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.12（6H、
ｓ）、3.90（4H、ｓ）、4.5−4.8（1H、ｍ）、4.8
−6.1（3H、ｍ）、6.4−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノ
ナ−１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオ
キシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 2.66ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム350mg及びエノン体（製造例３
(a)の化合物、3.07ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.03ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1022、
1641、3490 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.85（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.91（4H、ｓ）、4.70
（1H、br.）、4.8−6.1（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノ
ナ−１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
及び2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
ノナ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−
７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン ヒドロキシ体（製造例３(b)の化合物、3.03
ｇ）及び酢酸30mlを用い製造例１(c)と同様に反
応、処理すると1.31ｇの油状の3α−ヒドロキシ
体及び760mgの油状の3β−ヒドロキシ体が得ら
れた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1642、
1740、3420 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.85（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.7−4.1（2H、ｍ）、4.8
−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1641、
1740、3420 (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，４−ジメチルノナ−１，８−ジエニ
ル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン ジオール体（製造例３(c)の3α−異性体、1.29
ｇ）及びジヒドロピラン1.15mlを用い製造例１
(d)と同様に反応、処理すると1.98ｇの油状の粗
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1022、1034、
1642、1742 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.68（2H、br.）、4.8−6.2（5H、
ｍ） (e) 16，16−ジメチル−20−メチレンカルバサイ
クリン−11，15−ジテトラヒドロ ピラニル
エーテル 55％水素化ナトリウム1.6ｇ、ジメチルスル
ホキシド100ml、トリフエニル４−カルボキシ
ブチルホスホニウム ブロミド10.12ｇ及びケ
トン体（製造例３(d)の化合物、1.97ｇ）を用い
製造例１(e)と同様に反応、処理すると1.06ｇの
油状の目的化合物及び0.6ｇのその5Z異性体が
得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1645、
1714、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.6−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1645、
1714、1741 (f) 16，16−ジメチル−20−メチレンカルバサイ
クリン及びメチルエステル ジピラニル体（製造例３(e)の化合物、1.05
ｇ）を酢酸21mlにとかし、水５mlを加え室温で
撹拌する。0.5時間及び１時間後、水各2.5mlを
加え更に14時間撹拌した。反応終了後、20％苛
性ソーダ水50mlを加え、飽和食塩水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
滌後、硫酸ナトリウムと共に乾燥した。溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、0.56ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1710、3380 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.4−4.0（2H、ｍ）、4.8
−6.2（6H、ｍ） この化合物をジアゾメタンでエステル化する
ことにより、相当するメチルエステル体〔IR
スペクトル（Liq）νnaxcm-1：973、1438、
1642、1742、3400〕を得た。 製造例 ４ 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカルバ
サイクリン (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルオクタ−１，
７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シ
ス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム430mg、ジメチル
２−オキソ−３，３−ジメチル−６−ヘプテニ
ルホスホネート2.90ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.60ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.20ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：985、1030、
1625、1690 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.12（6H、
ｓ）、3.94（4H、ｓ）、4.5−4.8（1H、ｍ）、4.8
−6.1（3H、ｍ）、6.4−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオ
クタ−１，７−ジエニル）−3α−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.52ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム508mg及びエノン体（製造例４
(a)の化合物、3.09ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.05ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1020、
1641、3490 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.84（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.91（4H、ｓ）、4.70
（1H、br.）、4.1−4.8（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオ
クタ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−
７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン及び2β−（3β−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ルオクタ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキ
シ−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン ヒドロキシ体（製造例４(b)の化合物、3.02
ｇ）及び酢酸6.6mlを用い製造例１(c)と同様に
反応、処理すると1.33ｇの油状の3α−ヒドロキ
シ体及び759mgの油状の3β−ヒドロキシ体が得
られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1641、
1740、3421 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.84（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.7−4.1（2H、ｍ）、4.8
−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1641、
1740、3420 (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，４−ジメチルオクタ−１，７−ジエ
ニル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン ジオール体（製造例４(c)の3α−異性体、880
mg）及びジヒドロピラン0.86mlを用い製造例１
(d)と同様に反応、処理すると1.32ｇの油状の粗
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1022、1034、
1642、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.67（2H、br.）、4.8−6.2（5H、
ｍ） (e) 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカル
バサイクリン−11，15−ジテトラヒドロピラニ
ル エーテル 55％水素化ナトリウム1.39ｇ、DMSO60ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.39ｇ及びケトン体（製造例４
(d)の化合物、1.31ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様に反応、処理すると659mgの油状の目的化合
物及び341mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1： 980、1644、
1713、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.6−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1644、
1713、1741 (f) 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカル
バサイクリン ジピラニル体（製造例４(e)の化合物、630mg）
を用い、製造例３(f)と同様に反応、処理すると
341mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：972、1640、
1710、3380 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.4−4.0（2H、ｍ）、4.8
−6.2（6H、ｍ） 製造例 ５ 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン−
デシルエステル メチルエステル体（実施例１(f)の後段の化合
物；200mg）をデシルアルコール２mlにとかし炭
酸カリウム100mgを加え、100℃で２時間加熱撹拌
した。冷却後、食塩水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムと
共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。30
−50％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より209mg
の油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：965、1170、
1378、1450、1640、1735 製造例 ６ 16−メチル−20−イソプロピルデンカルバサイ
クリン (a) 2β−（３−オキソ−４，９−ジメチルデカ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 65％油性水素化ナトリウム483mg、ジメチル
２−オキソ−３，８−ジメチル−７−ノネニル
ホスホネート3.48ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.69ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.36ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1030、1120、
1622、1665、1692 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.10（3H、
ｄ）、1.58（3H、ｓ）、1.67（3H、ｓ）、4.87
（4H、ｓ）、4.68（1H、ｍ）、5.1（1H、ｍ）、
6.0−6.9（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，９−ジメチルデ
カ−１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオ
キシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.35ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム485mg及びエノン体（製造例６
(a)の化合物、3.34ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.34ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
3475 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、3.88（1H、br.）、4.67（1H、br.）、5.15
（1H、ｍ）、5.58（2H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，９−ジメチルデ
カ−１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例６(b)の化合物、3.29
ｇ）及び酢酸8.3mlを用い、製造例１(c)と同様
に反応、処理すると950mgの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1738、3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.93（3H、
ｍ）、1.60（3H、ｓ）、1.68（3H、ｓ）、5.12
（1H、ｍ）、5.46（2H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，９−ジメチルデカ−１，８−ジエニ
ル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン ジオール体（製造例６(c)の化合物、910mg）
及びジヒドロピラン0.8mlを用い、製造例１(d)
と同様に反応、処理すると1.50ｇの油状の粗目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：966、1018、
1032、1740 (e) 16−メチル−20−イソプロピリデンカルバサ
イクリン11，15−ジテトラヒドロピラニルエー
テル 55％水素化ナトリウム1.45ｇ、DMSO64ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.3ｇ及びケトン体（製造例６
(d)の化合物、1.47ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様に反応、処理すると570mgの油状の目的化合
物及び334mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1710、
1740 5Z異性体 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1710、
1740 (e) 16−メチル−20−イソプロピリデンカルバサ
イクリン ジピラニル体（製造例６(e)の化合物、540mg）
を用い、製造例１(f)と同様に反応、処理すると
223mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1704、
3350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、1.60（3H、ｓ）、1.69（3H、ｓ）、3.80
（2H、br.）、4.8−5.6（4H、ｍ） 〔効果〕 本願発明の化合物（）は、毒性が弱く、優れ
た抗潰瘍作用を示す。以下に、従来、知られてい
るプロスタサイクリン類の比較において、本願化
合物の優位性を具体的に示す。 試験例 １ 抗アスピリン潰瘍活性 ブロデイー（Brodie）およびチエイス
（chase）の方法〔ガストロエンテロロジイー、
53巻、第604頁（1967年）：Gastroenterology、
53、604（1967）〕に従い抗潰瘍作用を測定した。
対照群及び供試化合物投与群ともに５匹のドンリ
ユー系雄性ラツト（体重170〜200ｇ）を使用し
た。ラツトを24時間絶食させ、一定濃度の供試化
合物を経口投与し、その15分後に、アスピリン
100mg／Kg（三晃製薬工業）を経口投与した。ア
スピリン投与４時間後に胃を摘出し、0.5％ホル
マリン10mlで膨張させた。潰瘍係数を一匹当り各
〓爛の面積の合計として求め、対照群の潰瘍係数
との比較により供試化合物投与群の抑制率を算出
した。 得られた結果を、10γ／Kg（ラツト体重）〜
300γ／Kgの供試化合物濃度における抑制率（％）
として表１に示した。 【表】 上記表１の結果から、製造例１、製造例３及び
製造例６の化合物は、30γ／Kgの濃度において、
比較化合物に比らべ、おおよそ３倍以上の抑制率
を有し、本願発明の化合物が、優れた抗潰瘍作用
を有することが分かる。 又、マウス５匹を用いて、製造例１の化合物を
各マウスに10mg／Kg（マウス体重）の濃度で静注
投与したところ、全く死亡例が見られなかつた。
この急性毒性試験結果から、本願発明の化合物
が、極めて毒性が弱い化合物であることが分か
る。 以上の薬理試験及び急性毒性試験の結果から明
らかなように本願発明の化合物（）及びその塩
は、潰瘍の治療及び予防薬として極めて有用であ
る。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投
与または静脈注射による非経口投与等をあげるこ
とができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よつて異なるが、通常は成人に対して１日約
0.001mg乃至1000mg、好適には１日約0.01mg乃至
100mgであり、１回または数回に分けて投与する
ことができる。 次に製剤例を具体的に説明する。 製剤例 １ カプセル剤 20mgの製造例１の化合物をエタノール20ｇに溶
解させ、乳糖100ｇとよく混合した。エタノール
を真空下に除去し、得られた乳糖混合物を100mg
の硬カプセルに充填し（約0.02％活性成分含有）、
カプセル剤を得ることができる。又、必要に応じ
て、少量のステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤
を使用することもできる。
びこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。 カルバサイクリン類は、化学的に安定な化合物
で、優れた血小板凝集阻害作用等を有することが
よく知られており（例えば、特開昭54−95552号
公報、特開昭54−117450号公報等）、以下に示す
化合物は、血栓性疾患等の治療薬として現在開発
が進められている。 【式】 Ｒ＝−C5H11、
【式】 本願発明者は、カルバサイクリン類の薬理活性
の詳細について、長年に亘り鋭意検討を行つた結
果、上記のＲ基が特異の構造を有するカルバサイ
クリン類が優れた抗潰瘍作用を有することを見出
して、本願発明を完成するに至つた。 〔構成〕 本願発明の抗潰瘍剤の有効成分は、以下の一般
式（）を有するカルバサイクリン類及びその塩
である。 【化】 上記式中、R1は水素原子又は炭素数１乃至10
個のアルキル基を示し、R2は水素原子又はメチ
ル基を示し、R3は３−ブテニル基、５−メチル
−４−ヘキセニル基又は４−ペンテニル基を示
す。 炭素数１乃至10個のアルキル基として、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−
デシルのようなアルキル基をあげることができる
が、好適には、メチル基である。 化合物（）において、好適な化合物は、R1
が水素原子又はメチル基であり、R2が水素原子
又はメチル基であり、R3が３−ブテニル基、５
−メチル−４−ヘキセニル基又は４−ペンテニル
基である化合物をあげることができ、更に、好適
には、R1が水素原子であり、R2が水素原子又は
メチル基であり、R3が４−ペンテニル基である
化合物をあげることができる。又、R2がメチル
基である化合物は、作用の分離の点からも好まし
い。 本発明の前記一般式（）を有する化合物のう
ち、R1が水素原子である化合物は必要に応じ塩
の形にすることができる。このような塩の形とし
ては例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムのようなアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩；アンモニウム塩；テトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フエニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム
塩；メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニルエ
チルアミン、エチレンジアミンのような低級脂肪
族、低級脂環式及び低級芳香樹脂族アミンの塩；
ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジ
ン、ピリジン、１−メチルピペラジン、４−エチ
ルモルホリンのような複素環式アミン及びそれら
の低級アルキル誘導体の塩；モノエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、２−アミノ−１
−ブタノールのような親水性の基を含むアミンの
塩等をあげることができる。 又、化合物（）はα−、β−、γ−サイクロ
デキストリンのようなホスト化合物と包接化合物
を形成させ、使用することもできる。 なお、化合物（）は、多くの不斉炭素に基づ
く光学異性体及び二重結合に基ずく幾何異性体が
存在するが、一般式（）において、これらは単
一の式で示されている。好適には、以下の式で示
される立体構造を有する化合物をあげることがで
きる。 【式】 （式中、R1、R2及びR3は前述したものと同意義
を示し、▲印はβ配位を示し、〓印はα配位を示
す。） 本願発明の化合物（）は、以下に示す公知
（特許第1355602号）の方法と同様な方法で製造す
ることができる。 【化】 上記式中、R1、R2及びR3は前述したものと同
意義を示し、R4及びR5は、同一又は異なつて、
水酸基の保護基、例えば、テトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
のような複素環基、メトキシメチル、ベンジルオ
キシメチルのような置換メチル基、ジメチル−ｔ
−ブチルシリルのようなシリル基を示し、Ｚはカ
ルボニル基の保護基、例えばエチレンジオキシ、
エチレンジチオのような炭素数１乃至４個のアル
キレンジオキシ若しくはジチオ基、ジメトキシ、
ジエトキシのようなジ−炭素数１乃至４個のアル
キルオキシ基を示す。 第１工程は一般式（）を有するエノン体を製
造する工程で、不活性溶剤中（例えば、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類）、一般式（）
を有するホルミル体に、一般式 【化】 （式中、R2及びR3は前述したものと同意義を示
し、R6は炭素数１乃至４個のアルキル基を示
す。） を有する化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムのようなアルカリ金属化
合物）と処理して得られる一般式 【化】 （式中、R2、R3及びR6は前述したものと同意義
を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。） を有するアニオンを、室温付近で、１時間乃至３
時間反応させることによつて達成される。 第２工程は、一般式（）を有するケトン体を
製造する工程で、化合物（）のカルボニル基を
還元し、アルコール体を得、カルボニル基の保護
基Ｚ又は／及び水酸基の保護基R4を除去した後、
水酸基を保護することによつて達成される。 カルボニル基の還元は、化合物（）を不活性
溶剤中（例えば、メタノールのようなアルコール
類）、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメト
キシアルミニウムリチウムのような水素化金属化
合物）と、０℃乃至室温で30分間乃至３時間反応
させることによつて行われる。 カルボニル基の保護基Ｚの除去反応は、保護基
の種類によつて異なるが、保護基がジアルキルオ
キシ基、アルキレンジオキシ基の場合には、酸及
び水性溶剤、例えば、酢酸−水、希塩酸−含水ア
セトン、希塩酸−含水アセトニトリル、希硫酸−
含水アセトン、ボロントリフルオライド−エーテ
ル錯体−含水アセトンと室温付近で、１時間乃至
15時間処理することにより、又、保護基がアルキ
レンジチオの場合には、不活性溶剤中（例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル等のエ
ーテル類）、塩化第二水銀、酸化水銀等と上記同
様の条件で処理することにより除去される。 水酸基を保護する反応は、保護基の種類によつ
て異なるが、保護基が複素環基の場合には、不活
性溶剤中（例えば、メチレンクロリドのようなハ
ロゲン化炭化水素類）、酸（例えば、塩酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在
下、ジヒドロピラン、４−メトキシジヒドロピラ
ンのような複素環化合物と０℃乃至室温で、１時
間乃至３時間処理することによつて行われる。
又、保護基がシリル基の場合には、不活性溶剤中
（例えば、ベンゼンのような芳香族炭化水素類）、
有機アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミ
ン）の存在下、相当するハライドと、室温付近で
１時間乃至３時間反応させることによつて行われ
る。 第３工程は、一般式（）を有するカルバサイ
クリンを製造する工程で、不活性溶剤中（例え
ば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、
好適には、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン）
気流中、化合物（）を、一般式 （R7）3 Ｐ −CH2（−CH2）3――CO2R1 Ｘ （） （式中、R1は前述したものと同意義を示し、R7
は炭素数１乃至４個のアルキル基又はフエニルの
ようなアリール基を示し、Ｘはクロル、ブロムの
ようなハロゲン原子を示す。）を有する化合物を
塩基（例えば、水素化ナトリウムのような水素化
アルカリ金属、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、ナトリウムジメチルス
ルホキシドアニオンのようなアルカリ金属ジメチ
ルスルホキシドアニオン）と処理することにより
調製されるウイテイヒ試薬と、室温付近で、１時
間乃至24時間反応させることによつて行われる。 第４工程は、目的化合物（）を製造する工程
で、化合物（）に含まれる水酸基の保護基R4
及びR5を除去することによつて達成される。 除去反応は、保護基の種類によつて異なるが、
保護基が、複素環基又は置換メチル基である場合
には、不活性溶剤中（例えば、含水アセトン、含
水テトラヒドロフラン）、酸（例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
アースルホン酸のような有機酸、塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸）と、室温乃至100℃で30分間乃至５時
間処理することにより行われる。又、保護基がシ
リル基の場合には、水中、酸（例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸のような有機酸又は塩酸、硫酸のよ
うな鉱酸）あるいは、塩酸（例えば、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ）と、室
温付近で、30分間乃至３時間処理することによつ
て行われる。又、不活性溶剤中（例えばエーテ
ル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イドのようなアンモニウム塩と処理しても、シリ
ル基は除去される。 又、化合物（）において、R1が水素原子で
ある化合物は、常法のエステル化反応、例えばジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのよ
うなジアゾアルカンによるエステル化反応又は、
メタノール−塩酸、エタノール−塩酸、ｎ−ペン
タノール−塩酸のようなアルコール−鉱酸による
エステル化反応によつて、R1がアルキル基であ
る化合物に変換でき、R1がアルキル基である化
合物は、常法の加水分解反応、例えば、水酸化ナ
トリウム−含水メタノールのようなアルカリ金属
水酸化物−水性溶剤による反応によつて、R1が
水素原子である化合物に変換することができる。
さらに、R1がアルキル基である化合物は、常法
のエステル交換、例えば塩基（例えば、炭酸カリ
ウム）の存在下、アルコール中で反応させ、R1
が他のアルキル基である化合物に変換することが
できる。 以上の各工程の反応終了後、各反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例
えば反応終了後、反応混合物を適宜中和又は酸性
とし、次いで適当な有機溶剤を加えて抽出を行な
い、抽出液を洗浄し乾燥した後、抽出液より溶剤
を留去することによつて得られる。 上記の各反応工程の目的化合物は必要ならば常
法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロ
マトグラフイー、再結晶法などを用いて更に精製
することができる。このようにして得られる目的
化合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混
合物で得られる混合には、適当な合成段階におい
てこれらの異性体を分離及び分割することができ
る。 以下に、本願化合物の製造例を示す。 製造例 １ 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン及
びメチルエステル (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルノナ−１，８
−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シス
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム482mgをヘキサン
で洗滌後、無水テトラヒドロフラン100mlを加
え、氷冷下、ジメチル２−オキソ−３−メチル
−７−オクテニルホスホネート3.12ｇを加え40
分撹拌した。反応液を氷冷し、2β−ホルミル
−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
７，７−エチレンジオキシ−シス−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン2.69ｇのテトラヒドロフラン
溶液15mlを加え、２時間撹拌した。反応終了
後、飽和食塩水100mlを加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸ナト
リウムと共に乾燥し、溶剤を留去して得られた
残渣4.57ｇをアルミナ90ｇを用いたカラムクロ
マトグラフイーで精製すると、１％〜９％酢酸
エチル含有ヘキサン流出部より3.08ｇの油状の
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1626、1668、1692 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.07（3H、
ｄ）、3.89（4H、ｓ）、4.8−6.0（3H、ｍ）、6.0
−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.26ｇの塩化セリウム・７水和物をメタノー
ル25mlに溶かし、０〜５℃でエノン体（製造例
１(a)の化合物）3.05ｇのメタノール溶液23mlを
加えた。次にこの反応液に撹拌しながら０〜３
℃で水素化ホウ素ナトリウム470mgを加えた。
反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸ナトリウム
と共に乾燥し、溶媒を留去すると、3.01ｇの油
状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1640、3475 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.89（3H、
ｍ）、3.88（4H、ｓ）、4.67（1H、br.s）、4.8−
6.3（5H、ｍ） (c) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン及び
2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１，
８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オキソ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例１(b)の化合物2.97ｇ）
をテトラヒドロフラン６mlに溶解し、酢酸6.1
ml及び水11mlを加え45〜50℃で２時間30分撹拌
した。その間20mlの水を８回に分けて追加し
た。冷却した後、20％苛性ソーダ水を加え、中
和し、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌した後、硫
酸ナトリウムと共に乾燥し、溶媒を留去し得ら
れた残渣2.61ｇのシリカゲル78ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフイーで精製した。38〜44％酢
酸エチル含有ヘキサン流出部より591mgの油状
の目的化合物（3β−ヒドロキシ体）が得られ、
44％〜54％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
279mgの3β−ヒドロキシ体と3α−ヒドロキシ体
の混合物が得られ、さらに54〜95％酢酸エチル
含有ヘキサン流出部より937mgの油状の目的化
合物（3α−ヒドロキシ体）が得られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1738、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、3.95（2H、br.）、4.80−6.20（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1730、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｄ）、3.95（2H、br.）、4.8−6.2（5H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４−メチルノナ−１，８−ジエニル）〕−
3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジオール体（製造例１(c)の化合物、900mg）
をメチレンクロリド15mlに溶解し、ジヒドロピ
ラン0.85mlを加え次いで、氷冷下10mgのパラト
ルエンスルホン酸を加えた。１時間40分撹拌
後、飽和重曹水次いで飽和食塩水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
滌した後、硫酸ナトリムと共に乾燥した。溶媒
を留去すると1.49ｇの油状の粗目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1030、
1130、1640、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、4.70（2H、br.s）、5.9−6.2（5H、ｍ） (e) 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン
11，15−ジテトラヒドロピラニルエーテル及び
その5Z−異性体 55％水素化ナトリウム1.25ｇ及びジメチルス
ルホキシド（DMSO）80mlから調製したジム
シル ナトリウムのDMSO溶液に窒素雰囲気
下、20℃でトリフエニル４−カルボキシブチル
ホスホニウム ブロミド8.65ｇを加えた。20分
撹拌した後、ケトン体（製造例１(d)の化合物、
1.46ｇ）のDMSO溶液（25ml）を加え一夜放置
した。反応終了後、氷水30ml、シクロヘキサン
50ml次いで濃塩酸1.0mlを加え分液した。シク
ロヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗滌後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られ
た残渣2.62ｇをシリカゲル40ｇを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製した。13〜15％酢酸
エチル含有ヘキサン流出部より5Z−異性体345
mg、次いで15〜19％酢酸エチル含有ヘキサン流
出部より107mgの5Z異性体及び5E異性体（目的
化合物）の混合物が得られ、最後に20％〜55％
酢酸エチル含有ヘキサン流出部より804mgの油
状の目的化合物（5E異性体）が得られた。 5Z−異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：973、1640、
1708、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.60−6.20（8H、ｍ） 5E異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1： 974、1020、
1640、1708、1736 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.60−6.20（8H、ｍ） (f) 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン
及びメチルエステル ジピラニル体（製造例１(e)の化合物、750mg）
のアセトン溶液23mlに水10ml及びカンフアース
ルホン酸40mgを加え、約60℃で１時間30分加熱
撹拌した。反応終了後、水25mlを加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）した後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲル13ｇを用いたカラムクロマト
グラフイーで精製し、40％酢酸エチル含有ヘキ
サンから酢酸エチル流出部より338mgの油状の
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1708、
3340 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｍ）、3.3−4.1（2H、br.）、4.8−6.2（6H、ｍ） この化合物をジアゾメタンでエステル化する
ことにより、相当するメチルエステル体〔IR
スペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1735、3370〕を得た。 製造例 ２ 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイク
リン (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルオクタ−１，
７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シ
ス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム439mg、ジメチル
２−オキソ−３−メチル−６−オクテニルホス
ホネート2.95ｇ及び2β−ホルミル−3α−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチ
レンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン2.60ｇを用い製造例１(a)と同様に反応、処
理すると3.23ｇの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1030、1120、
1622、1668、1694 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.10（3H、
ｄ）、3.92（4H、ｓ）、4.68（1H、ｍ）、4.8−
7.2（5H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ
−１，７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.53ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化
ホウ素ナトリウム507mg及びエノン体（製造
例２(a)の化合物、3.19ｇ）を用い製造例１(b)
と同様に反応、処理すると3.15ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
1640、3480 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.70（1H、br.）、4.80−6.2（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−
１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン及び
2β−（3β−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−
１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７−オ
キソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例２(b)の化合物、3.12
ｇ）及び酢酸6.6mlを用い、製造例１(c)と同様
に反応、処理すると970mgの油状の3α−ヒドロ
キシ体及び535mgの油状の3β−ヒドロキシ体が
得られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1738、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.89（3H、
ｍ）、4.8−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1640、1730、
3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、4.8−6.2（5H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４−メチルオクタ−１，７−ジエニル〕−
3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジオール体（製造例２(c)の3α−異性体、900
mg）及びジヒドロピラン0.89mlを用い、製造例
１(d)と同様に反応、処理すると1.51ｇの油状の
粗目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1020、
1032、1130、1640、1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.5−6.2（7H、ｍ） (e) 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイ
クリン−11，15−ジテトラヒドロピラニルエー
テル 55％水素化ナトリウム1.39ｇ、DMSO64ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.35ｇ及びケトン体（製造例２
(d)の化合物、1.58ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様の反応、処理すると695mgの油状の目的化合
物及び370mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1640、
1708、1738 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、4.5−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1640、
1710、1740 (f) 16−メチル−19，20−ジデヒドロカルバサイ
クリン ジピラル体（製造例２(e)の化合物、665mg）
を用い、製造例１(f)と同様に反応、処理すると
345mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1708、3350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、3.3−4.1（2H、br）、4.8−6.2（6H、ｍ） 製造例 ３ 16，16−ジメチル−20−メチレン−カルバサイ
クリン及びメチルエステル (a) 2β−（３−オキソ−４，４−ジメチルノナ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム440mg、ジメチル
２−オキソ−３，３−ジメチル−７−オクテニ
ルホスホネート3.30ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.50ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.09ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：985、1030、
1625、1691 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.12（6H、
ｓ）、3.90（4H、ｓ）、4.5−4.8（1H、ｍ）、4.8
−6.1（3H、ｍ）、6.4−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノ
ナ−１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオ
キシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 2.66ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム350mg及びエノン体（製造例３
(a)の化合物、3.07ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.03ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1022、
1641、3490 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.85（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.91（4H、ｓ）、4.70
（1H、br.）、4.8−6.1（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノ
ナ−１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
及び2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
ノナ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−
７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン ヒドロキシ体（製造例３(b)の化合物、3.03
ｇ）及び酢酸30mlを用い製造例１(c)と同様に反
応、処理すると1.31ｇの油状の3α−ヒドロキシ
体及び760mgの油状の3β−ヒドロキシ体が得ら
れた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1642、
1740、3420 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.85（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.7−4.1（2H、ｍ）、4.8
−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1641、
1740、3420 (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，４−ジメチルノナ−１，８−ジエニ
ル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン ジオール体（製造例３(c)の3α−異性体、1.29
ｇ）及びジヒドロピラン1.15mlを用い製造例１
(d)と同様に反応、処理すると1.98ｇの油状の粗
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1022、1034、
1642、1742 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.68（2H、br.）、4.8−6.2（5H、
ｍ） (e) 16，16−ジメチル−20−メチレンカルバサイ
クリン−11，15−ジテトラヒドロ ピラニル
エーテル 55％水素化ナトリウム1.6ｇ、ジメチルスル
ホキシド100ml、トリフエニル４−カルボキシ
ブチルホスホニウム ブロミド10.12ｇ及びケ
トン体（製造例３(d)の化合物、1.97ｇ）を用い
製造例１(e)と同様に反応、処理すると1.06ｇの
油状の目的化合物及び0.6ｇのその5Z異性体が
得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1645、
1714、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.6−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1645、
1714、1741 (f) 16，16−ジメチル−20−メチレンカルバサイ
クリン及びメチルエステル ジピラニル体（製造例３(e)の化合物、1.05
ｇ）を酢酸21mlにとかし、水５mlを加え室温で
撹拌する。0.5時間及び１時間後、水各2.5mlを
加え更に14時間撹拌した。反応終了後、20％苛
性ソーダ水50mlを加え、飽和食塩水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
滌後、硫酸ナトリウムと共に乾燥した。溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、0.56ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1640、
1710、3380 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.4−4.0（2H、ｍ）、4.8
−6.2（6H、ｍ） この化合物をジアゾメタンでエステル化する
ことにより、相当するメチルエステル体〔IR
スペクトル（Liq）νnaxcm-1：973、1438、
1642、1742、3400〕を得た。 製造例 ４ 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカルバ
サイクリン (a) 2β−（３−オキソ−４−メチルオクタ−１，
７−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ−シ
ス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 55％油性水素化ナトリウム430mg、ジメチル
２−オキソ−３，３−ジメチル−６−ヘプテニ
ルホスホネート2.90ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.60ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.20ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：985、1030、
1625、1690 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.12（6H、
ｓ）、3.94（4H、ｓ）、4.5−4.8（1H、ｍ）、4.8
−6.1（3H、ｍ）、6.4−7.1（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオ
クタ−１，７−ジエニル）−3α−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジ
オキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.52ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム508mg及びエノン体（製造例４
(a)の化合物、3.09ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.05ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1020、
1641、3490 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.84（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.91（4H、ｓ）、4.70
（1H、br.）、4.1−4.8（5H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，４−ジメチルオ
クタ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−
７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン及び2β−（3β−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ルオクタ−１，７−ジエニル）−3α−ヒドロキ
シ−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン ヒドロキシ体（製造例４(b)の化合物、3.02
ｇ）及び酢酸6.6mlを用い製造例１(c)と同様に
反応、処理すると1.33ｇの油状の3α−ヒドロキ
シ体及び759mgの油状の3β−ヒドロキシ体が得
られた。 3α−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：975、1641、
1740、3421 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.84（3H、
ｓ）、0.89（3H、ｓ）、3.7−4.1（2H、ｍ）、4.8
−6.2（5H、ｍ） 3β−ヒドロキシ体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：974、1641、
1740、3420 (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，４−ジメチルオクタ−１，７−ジエ
ニル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン ジオール体（製造例４(c)の3α−異性体、880
mg）及びジヒドロピラン0.86mlを用い製造例１
(d)と同様に反応、処理すると1.32ｇの油状の粗
目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1022、1034、
1642、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.67（2H、br.）、4.8−6.2（5H、
ｍ） (e) 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカル
バサイクリン−11，15−ジテトラヒドロピラニ
ル エーテル 55％水素化ナトリウム1.39ｇ、DMSO60ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.39ｇ及びケトン体（製造例４
(d)の化合物、1.31ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様に反応、処理すると659mgの油状の目的化合
物及び341mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1： 980、1644、
1713、1741 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.7−1.0
（6H、ｍ）、4.6−6.2（8H、ｍ） 5Z異性体： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：980、1644、
1713、1741 (f) 16，16−ジメチル−19，20−ジデヒドロカル
バサイクリン ジピラニル体（製造例４(e)の化合物、630mg）
を用い、製造例３(f)と同様に反応、処理すると
341mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：972、1640、
1710、3380 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.86（3H、
ｓ）、0.90（3H、ｓ）、3.4−4.0（2H、ｍ）、4.8
−6.2（6H、ｍ） 製造例 ５ 16−メチル−20−メチレンカルバサイクリン−
デシルエステル メチルエステル体（実施例１(f)の後段の化合
物；200mg）をデシルアルコール２mlにとかし炭
酸カリウム100mgを加え、100℃で２時間加熱撹拌
した。冷却後、食塩水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウムと
共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。30
−50％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より209mg
の油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：965、1170、
1378、1450、1640、1735 製造例 ６ 16−メチル−20−イソプロピルデンカルバサイ
クリン (a) 2β−（３−オキソ−４，９−ジメチルデカ−
１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 65％油性水素化ナトリウム483mg、ジメチル
２−オキソ−３，８−ジメチル−７−ノネニル
ホスホネート3.48ｇ及び2β−ホルミル−3α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−７，７−
エチレンジオキシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン2.69ｇを用い製造例１(a)と同様に反
応、処理すると3.36ｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1030、1120、
1622、1665、1692 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：1.10（3H、
ｄ）、1.58（3H、ｓ）、1.67（3H、ｓ）、4.87
（4H、ｓ）、4.68（1H、ｍ）、5.1（1H、ｍ）、
6.0−6.9（2H、ｍ） (b) 2β−（３−ヒドロキシ−４，９−ジメチルデ
カ−１，８−ジエニル）−3α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−７，７−エチレンジオ
キシ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 3.35ｇの塩化セリウム・７水和物、水素化ホ
ウ素ナトリウム485mg及びエノン体（製造例６
(a)の化合物、3.34ｇ）を用い製造例１(b)と同様
に反応、処理すると3.34ｇの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1120、
3475 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.90（3H、
ｍ）、3.88（1H、br.）、4.67（1H、br.）、5.15
（1H、ｍ）、5.58（2H、ｍ） (c) 2β−（3α−ヒドロキシ−４，９−ジメチルデ
カ−１，８−ジエニル）−3α−ヒドロキシ−７
−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ヒドロキシ体（製造例６(b)の化合物、3.29
ｇ）及び酢酸8.3mlを用い、製造例１(c)と同様
に反応、処理すると950mgの油状の目的化合物
が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1738、3400 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.93（3H、
ｍ）、1.60（3H、ｓ）、1.68（3H、ｓ）、5.12
（1H、ｍ）、5.46（2H、ｍ） (d) 2β−〔3α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４，９−ジメチルデカ−１，８−ジエニ
ル〕−3α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−７−オキソ−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン ジオール体（製造例６(c)の化合物、910mg）
及びジヒドロピラン0.8mlを用い、製造例１(d)
と同様に反応、処理すると1.50ｇの油状の粗目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：966、1018、
1032、1740 (e) 16−メチル−20−イソプロピリデンカルバサ
イクリン11，15−ジテトラヒドロピラニルエー
テル 55％水素化ナトリウム1.45ｇ、DMSO64ml、
トリフエニル−４−カルボキシブチルホスホニ
ウム ブロミド9.3ｇ及びケトン体（製造例６
(d)の化合物、1.47ｇ）を用い、製造例１(e)と同
様に反応、処理すると570mgの油状の目的化合
物及び334mgのその5Z異性体が得られた。 5E異性体（目的化合物）： IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1710、
1740 5Z異性体 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：1020、1710、
1740 (e) 16−メチル−20−イソプロピリデンカルバサ
イクリン ジピラニル体（製造例６(e)の化合物、540mg）
を用い、製造例１(f)と同様に反応、処理すると
223mgの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（Liq）νnaxcm-1：970、1704、
3350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.88（3H、
ｍ）、1.60（3H、ｓ）、1.69（3H、ｓ）、3.80
（2H、br.）、4.8−5.6（4H、ｍ） 〔効果〕 本願発明の化合物（）は、毒性が弱く、優れ
た抗潰瘍作用を示す。以下に、従来、知られてい
るプロスタサイクリン類の比較において、本願化
合物の優位性を具体的に示す。 試験例 １ 抗アスピリン潰瘍活性 ブロデイー（Brodie）およびチエイス
（chase）の方法〔ガストロエンテロロジイー、
53巻、第604頁（1967年）：Gastroenterology、
53、604（1967）〕に従い抗潰瘍作用を測定した。
対照群及び供試化合物投与群ともに５匹のドンリ
ユー系雄性ラツト（体重170〜200ｇ）を使用し
た。ラツトを24時間絶食させ、一定濃度の供試化
合物を経口投与し、その15分後に、アスピリン
100mg／Kg（三晃製薬工業）を経口投与した。ア
スピリン投与４時間後に胃を摘出し、0.5％ホル
マリン10mlで膨張させた。潰瘍係数を一匹当り各
〓爛の面積の合計として求め、対照群の潰瘍係数
との比較により供試化合物投与群の抑制率を算出
した。 得られた結果を、10γ／Kg（ラツト体重）〜
300γ／Kgの供試化合物濃度における抑制率（％）
として表１に示した。 【表】 上記表１の結果から、製造例１、製造例３及び
製造例６の化合物は、30γ／Kgの濃度において、
比較化合物に比らべ、おおよそ３倍以上の抑制率
を有し、本願発明の化合物が、優れた抗潰瘍作用
を有することが分かる。 又、マウス５匹を用いて、製造例１の化合物を
各マウスに10mg／Kg（マウス体重）の濃度で静注
投与したところ、全く死亡例が見られなかつた。
この急性毒性試験結果から、本願発明の化合物
が、極めて毒性が弱い化合物であることが分か
る。 以上の薬理試験及び急性毒性試験の結果から明
らかなように本願発明の化合物（）及びその塩
は、潰瘍の治療及び予防薬として極めて有用であ
る。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投
与または静脈注射による非経口投与等をあげるこ
とができる。その使用量は症状、年令、体重等に
よつて異なるが、通常は成人に対して１日約
0.001mg乃至1000mg、好適には１日約0.01mg乃至
100mgであり、１回または数回に分けて投与する
ことができる。 次に製剤例を具体的に説明する。 製剤例 １ カプセル剤 20mgの製造例１の化合物をエタノール20ｇに溶
解させ、乳糖100ｇとよく混合した。エタノール
を真空下に除去し、得られた乳糖混合物を100mg
の硬カプセルに充填し（約0.02％活性成分含有）、
カプセル剤を得ることができる。又、必要に応じ
て、少量のステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤
を使用することもできる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （式中、R1は水素原子又は炭素数１乃至10個の
アルキル基を示し、R2は水素原子又はメチル基
を示し、R3は３−ブテニル基、５−メチル−４
−ヘキセニル基又は４−ペンテニル基を示す。）
を有するカルバサイクリン類又はその塩。 ２ 一般式 【式】 （式中、R1は水素原子又はアルキル基を示し、
R2は水素原子又はメチル基を示し、R3は３−ブ
テニル基、５−メチル−４−ヘキセニル基又は４
−ペンテニル基を示す。）を有するカルバサイク
リン類又はその塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
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