JPH0584300B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0584300B2 JPH0584300B2 JP26648887A JP26648887A JPH0584300B2 JP H0584300 B2 JPH0584300 B2 JP H0584300B2 JP 26648887 A JP26648887 A JP 26648887A JP 26648887 A JP26648887 A JP 26648887A JP H0584300 B2 JPH0584300 B2 JP H0584300B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dimethoxystyryl
- reaction
- quinazolinone
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、新規なキナゾリノン化合物を中間体
とするＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−
アントラニル酸の新規な製造方法に関する。本発
明の目的は、アレルギーに起因する疾患の治療剤
として有用なＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモ
イル）−アントラニル酸およびその塩を工業的に、
かつ、高収率で製造することにある。 （従来の技術） Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アン
トラニル酸の製造方法は、すでに種々の方法によ
つて行なわれている。例えば、次のとおりであ
る。 (1) 特公昭56−40710号公報に記載されている方
法は、次式（）
とするＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−
アントラニル酸の新規な製造方法に関する。本発
明の目的は、アレルギーに起因する疾患の治療剤
として有用なＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモ
イル）−アントラニル酸およびその塩を工業的に、
かつ、高収率で製造することにある。 （従来の技術） Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アン
トラニル酸の製造方法は、すでに種々の方法によ
つて行なわれている。例えば、次のとおりであ
る。 (1) 特公昭56−40710号公報に記載されている方
法は、次式（）
【化】
で示される3′，4′−ジメトキシケイ皮酸の反応
性官能的誘導体と、次式（）
性官能的誘導体と、次式（）
【化】
で示されるアントラニル酸とを反応させること
からなる。 (2) 特公昭58−48545号公報に記載されている方
法は、前式（）で示される3′，4′−ジメトキ
シケイ皮酸と、一般式（）
からなる。 (2) 特公昭58−48545号公報に記載されている方
法は、前式（）で示される3′，4′−ジメトキ
シケイ皮酸と、一般式（）
【化】
（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
表わす。） で示されるアントラニル酸またはそのエステル
とを、縮合剤の存在下反応させ、所望に応じて
は、常法によりエステル基を加水分解すること
からなる。 (3) 特開昭57−38759号公報に記載されている方
法は、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と、次式（）
表わす。） で示されるアントラニル酸またはそのエステル
とを、縮合剤の存在下反応させ、所望に応じて
は、常法によりエステル基を加水分解すること
からなる。 (3) 特開昭57−38759号公報に記載されている方
法は、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と、次式（）
【化】
で示されるマロンアニル酸誘導体とを、塩基性
物質の存在下で反応させることからなる。 (4) 特公昭58−55138号公報に記載されている方
法は、次式（）
物質の存在下で反応させることからなる。 (4) 特公昭58−55138号公報に記載されている方
法は、次式（）
【化】
で示されるベンゾオキサジノン誘導体と、３，
４−ジメトキシベンズアルデヒドを脱水縮合剤
の存在下に反応させて、次式（）
４−ジメトキシベンズアルデヒドを脱水縮合剤
の存在下に反応させて、次式（）
【化】
で示されるアズラクトン誘導体を形成させ、次
いで、これを加水分解処理、開環することから
なる。 (5) 特公昭58−55139号公報に記載されている方
法は、3′，4′−ジメトキシケイ皮酸（）の反
応官能的誘導体と、次式（）
いで、これを加水分解処理、開環することから
なる。 (5) 特公昭58−55139号公報に記載されている方
法は、3′，4′−ジメトキシケイ皮酸（）の反
応官能的誘導体と、次式（）
【式】
で示されるアントラニルとを反応させて、前式
（）で示されるアズラクトン誘導体を形成さ
せ、次いで、これを加水分解処理して、開環す
ることからなる。 （発明が解決しようとする問題点） しかし、(1)および(5)の方法においては、副反応
が起こり、製品の純度の低下および製造中に発生
する有毒ガスの問題がある。また、(2)の方法で
は、原料となる3′，4′−ジメトキシケイ皮酸およ
び目的化合物であるＮ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸が酸性物質であるた
め、精製が困難である。(3)の方法では、原料であ
るマロンアントラニル誘導体（）が熱に対して
不安定であるため、その取り扱いに特別の注意を
必要とし、工業的実施プロセスとはいいがたい。
さらに、(4)の方法においては、ベンゾオキサジノ
ン（）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（）との脱水縮合剤によつて、中間化合物であ
るアズラクトン誘導体（）が製造されるが、反
応には脱水縮合剤が必要であり、副生物の生成が
認められるなど、経済的かつ工業的製造方法とし
ては満足できるものではない。 本発明は、従来技術の上述の諸問題を解決し、
工業的かつ経済的なＮ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸の製造方法を提供す
るものである。 （問題点を解決するための手段および作用） 上記の問題点を解決するため鋭意検討した結
果、一般式（）
（）で示されるアズラクトン誘導体を形成さ
せ、次いで、これを加水分解処理して、開環す
ることからなる。 （発明が解決しようとする問題点） しかし、(1)および(5)の方法においては、副反応
が起こり、製品の純度の低下および製造中に発生
する有毒ガスの問題がある。また、(2)の方法で
は、原料となる3′，4′−ジメトキシケイ皮酸およ
び目的化合物であるＮ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸が酸性物質であるた
め、精製が困難である。(3)の方法では、原料であ
るマロンアントラニル誘導体（）が熱に対して
不安定であるため、その取り扱いに特別の注意を
必要とし、工業的実施プロセスとはいいがたい。
さらに、(4)の方法においては、ベンゾオキサジノ
ン（）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（）との脱水縮合剤によつて、中間化合物であ
るアズラクトン誘導体（）が製造されるが、反
応には脱水縮合剤が必要であり、副生物の生成が
認められるなど、経済的かつ工業的製造方法とし
ては満足できるものではない。 本発明は、従来技術の上述の諸問題を解決し、
工業的かつ経済的なＮ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸の製造方法を提供す
るものである。 （問題点を解決するための手段および作用） 上記の問題点を解決するため鋭意検討した結
果、一般式（）
【化】
（式中、ＸはClまたはOCH3を表わし、ｎは０〜
３の整数を表わす。） で示される２−メチル−３−アリール−（3H）−
キナゾリノンを、次式（）
３の整数を表わす。） で示される２−メチル−３−アリール−（3H）−
キナゾリノンを、次式（）
【化】
で示される３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と脱水縮合することにより、一般式（）
と脱水縮合することにより、一般式（）
【化】
（式中、ＸはClまたはOCH3を表わし、ｎは０〜
３の整数を表わす。） で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
３−アリールキナゾリノンを形成させ、次いで、
これを塩基性水溶液の存在下、加水分解した後
に、さらに、そのまま酸を加え、加水分解するこ
とによる、次式（）
３の整数を表わす。） で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
３−アリールキナゾリノンを形成させ、次いで、
これを塩基性水溶液の存在下、加水分解した後
に、さらに、そのまま酸を加え、加水分解するこ
とによる、次式（）
【化】
で示されるＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイ
ル）−アントラニル酸の製造方法を見いだした。 上記式（）および（）において、ＸはClま
たはOCH3を表わし、ｎは０から３までの整数を
表わす。 この際、中間体として一般式（）の代わりに
一般式（XII）
ル）−アントラニル酸の製造方法を見いだした。 上記式（）および（）において、ＸはClま
たはOCH3を表わし、ｎは０から３までの整数を
表わす。 この際、中間体として一般式（）の代わりに
一般式（XII）
【化】
（式中、ＲはＨまたはアルキル基を表わす。）
で示される３位がＨまたはアルキル基で置換され
たキナゾリノン化合物を用いても反応は進行せ
ず、目的物質（）は得られない。しかし、本発
明者らは、３位の置換基がアリール基である場合
のみ目的物（）が高収率で得られることを発見
し、本発明を完成するに至つた。 本発明方法の出発原料である前記（）の２−
メチル−３−アリール−（3H）−キナゾリノンは、
次式（）
たキナゾリノン化合物を用いても反応は進行せ
ず、目的物質（）は得られない。しかし、本発
明者らは、３位の置換基がアリール基である場合
のみ目的物（）が高収率で得られることを発見
し、本発明を完成するに至つた。 本発明方法の出発原料である前記（）の２−
メチル−３−アリール−（3H）−キナゾリノンは、
次式（）
【化】
で示される無水イサト酸を、当量のアリールアミ
ンと加熱下に縮合し、一般式（）
ンと加熱下に縮合し、一般式（）
【化】
（式中、ＸはClまたはOCH3を表わし、ｎは０〜
３の整数を表わす。） で示されるアントラニルアニリド誘導体を得た
後、これを無水酢酸によりアセチル化し、次い
で、加熱下に分子内脱水縮合することにより、あ
るいは前式（）
３の整数を表わす。） で示されるアントラニルアニリド誘導体を得た
後、これを無水酢酸によりアセチル化し、次い
で、加熱下に分子内脱水縮合することにより、あ
るいは前式（）
【化】
で示されるベンゾオキサジノン誘導体を加熱下に
アリールアミンと脱水縮合することにより製造す
ることができる。 本発明方法の第一工程、すなわち、一般式
（）の２−メチル−３−アリール−（3H）−キナ
ゾリノンと、前記（）の３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒドと脱水縮合反応は、無溶媒あるい
は不活性溶媒中で、100〜250℃の間で、１〜10時
間、望ましくは１〜５時間反応させることにより
行なうことができる。また、この際、酸性触媒の
存在下、本反応を行なうと、反応時間が短縮で
き、かつ、収率を向上させることが可能である。
この時、用いることができる酸性触媒としては、
例えば、硫酸や塩酸のような鉱酸、無水リン酸や
ピロリン酸のようなリン酸類、特にパラトルエン
スルホン酸やメタンスルホン酸のようなスルホン
酸化合物を用いることが望ましい。この際用いら
れる酸性触媒の当量は、一般式（）に対して
0.01〜１倍当量、特に望ましくは0.01〜0.2倍当量
である。次に、本反応に用いられる不活性溶液と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クメンなどの芳香族系溶媒、あるいはTHF、
１，４−ジオキサン、ダイグライムなどのエーテ
ル系溶媒またはDMF、DMSOなどを挙げること
ができる。特に酸性触媒を用いる場合には、脱離
した水と共沸混合物を生じ、共沸留去後、水と分
離が可能な溶媒を用いることが望ましい。次に、
本発明方法の第二工程、すなわち、第一工程で得
られる前式（）で示される２−（3′，4′−ジメ
トキシスチリル）−３−アリールキナゾリノンの
加水分解反応に用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール系溶媒、１，２−ジメトキ
シエタン、THF、ジオキサン、ダイグライムな
どのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルのようなニトリル系溶媒、DAM、
DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、またはDMSOやスルホランなどのスルホキ
シド系溶媒などを挙げることができる。特に本発
明を好適に実施するためには、エタノールまたは
イソプロパノールなどを用いることが望ましい。
本反応に用いることができる塩基としては、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカ
リ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムを用いることが好ましい。 本反応に用いられる酸としては、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、過塩素酸などを挙げることがで
きる。特に塩酸を使用することが好ましい。 反応は２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３
−アリールキナゾリノン（）および塩基の水溶
液を溶媒に加え、１〜10時間、望ましくは３〜５
時間、50℃から還流温度、望ましくは還流下で反
応させる。塩基の量は、２−（3′，4′−ジメトキ
シスチリル）−３−アリールキナゾリノン（）
に対して１〜20倍モル、望ましくは10〜15倍モル
である。続いて、30〜50℃に冷却したその溶液に
酸を加え、１〜30分間望ましくは10〜15分間撹拌
することにより行なわれる。酸の量は、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−アリールキナゾ
リノン（）に対して２〜40倍モル、望ましくは
15〜20倍モルである。 目的のＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）
−アントラニル酸は酸性物質であり、公知の精製
操作により容易に単離することができる。 （発明の効果） 本発明は、次式（）
アリールアミンと脱水縮合することにより製造す
ることができる。 本発明方法の第一工程、すなわち、一般式
（）の２−メチル−３−アリール−（3H）−キナ
ゾリノンと、前記（）の３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒドと脱水縮合反応は、無溶媒あるい
は不活性溶媒中で、100〜250℃の間で、１〜10時
間、望ましくは１〜５時間反応させることにより
行なうことができる。また、この際、酸性触媒の
存在下、本反応を行なうと、反応時間が短縮で
き、かつ、収率を向上させることが可能である。
この時、用いることができる酸性触媒としては、
例えば、硫酸や塩酸のような鉱酸、無水リン酸や
ピロリン酸のようなリン酸類、特にパラトルエン
スルホン酸やメタンスルホン酸のようなスルホン
酸化合物を用いることが望ましい。この際用いら
れる酸性触媒の当量は、一般式（）に対して
0.01〜１倍当量、特に望ましくは0.01〜0.2倍当量
である。次に、本反応に用いられる不活性溶液と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クメンなどの芳香族系溶媒、あるいはTHF、
１，４−ジオキサン、ダイグライムなどのエーテ
ル系溶媒またはDMF、DMSOなどを挙げること
ができる。特に酸性触媒を用いる場合には、脱離
した水と共沸混合物を生じ、共沸留去後、水と分
離が可能な溶媒を用いることが望ましい。次に、
本発明方法の第二工程、すなわち、第一工程で得
られる前式（）で示される２−（3′，4′−ジメ
トキシスチリル）−３−アリールキナゾリノンの
加水分解反応に用いられる溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール系溶媒、１，２−ジメトキ
シエタン、THF、ジオキサン、ダイグライムな
どのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルのようなニトリル系溶媒、DAM、
DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、またはDMSOやスルホランなどのスルホキ
シド系溶媒などを挙げることができる。特に本発
明を好適に実施するためには、エタノールまたは
イソプロパノールなどを用いることが望ましい。
本反応に用いることができる塩基としては、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカ
リ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムを用いることが好ましい。 本反応に用いられる酸としては、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、過塩素酸などを挙げることがで
きる。特に塩酸を使用することが好ましい。 反応は２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３
−アリールキナゾリノン（）および塩基の水溶
液を溶媒に加え、１〜10時間、望ましくは３〜５
時間、50℃から還流温度、望ましくは還流下で反
応させる。塩基の量は、２−（3′，4′−ジメトキ
シスチリル）−３−アリールキナゾリノン（）
に対して１〜20倍モル、望ましくは10〜15倍モル
である。続いて、30〜50℃に冷却したその溶液に
酸を加え、１〜30分間望ましくは10〜15分間撹拌
することにより行なわれる。酸の量は、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−アリールキナゾ
リノン（）に対して２〜40倍モル、望ましくは
15〜20倍モルである。 目的のＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）
−アントラニル酸は酸性物質であり、公知の精製
操作により容易に単離することができる。 （発明の効果） 本発明は、次式（）
【化】
で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
キナゾリノンの３位に芳香族置換基を導入するこ
とにより、キナゾリノン環の安定性を消失させ、
これを加水分解し開環することにより、前式
（）で示されるアレルギーに起因する疾患の治
療剤として有用なＮ−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）アントラニル酸を製造することに成功した
新規な製法である。また、本発明方法の第一工程
によつて得られる（）の２−（3′，4′−ジメト
キシスチリル）−３−アリールキナゾリノンは、
一般式（）の２−メチル−３−アリール−
（3H）−キナゾリノンと前式（）の３，４−ジ
メトキシベンズアルデヒドから、副生物の生成も
なく定量的に得ることができるため、本発明は、
従来法での大気汚染や副成物の問題を解決する、
工業的かつ経済的プロセスであるといえる。 （実施例） 次に、実施例によつて本発明をさらに具体的に
説明するが、この実施例によつて本発明が限定さ
れるものではない。 なお、実施例中における生成物の融点は、いず
れも未補正である。 実施例 １ ２−メチル−３−フエニル−（3H）−キナゾリ
ノン2.37ｇ（10ｍmol）と３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍmol）を、190℃で
４時間撹拌した。反応液を冷却後、エタノールか
ら再結晶し、黄色針状結晶の２−（3′，4′−ジメ
トキシスチリル）−３−フエニルキナゾリノン3.7
ｇ（95％）を得た。 mp167〜168℃ NMR（CDCl3）：δ3.74（3H、ｓ） 3.81（3H、ｓ） 6.1〜8.5（14H、ｍ） IR（KBr）：1670cm-1νCO 1260cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H26N2O3 計算値Ｃ：74.98％ Ｈ：5.24％ Ｎ：7.29％ 実測値Ｃ：74.72％ Ｈ：5.09％ Ｎ：7.11％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−フエニルキナゾリノンの0.51ｇ（1.3
ｍmol）をエタノール30mlに溶解し、その溶液
に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶
液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40〜50℃
に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間
撹拌した。反応終了後、水30mlを添加し、クロロ
ホルム30mlで３回抽出した。さらに、そのクロロ
ホルム層を飽和炭素水素ナトリウム水溶液30ml
で、カルボン酸塩として抽出した。その水層を
1N−塩酸でPH２とし、析出した結晶を集して
Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アント
ラニル酸0.32ｇ（収率73％）を得た。 mp209〜210℃ NMR（d6−CDCl3）：δ3.87（3H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 6.0〜9.0（10H、ｍ） IR（KBr）：2900cm-1νCOOH 1670cm-1νCO 1255cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C18H17O5N 計算値Ｃ：66.05％ Ｈ：5.24％ Ｎ：4.28％ 実測値Ｃ：66.01％ Ｈ：5.19％ Ｎ：4.23％ 実施例 ２ ２−メチル−３−（ｐ−クロロフエニル）−
（3H）−キナゾリン2.71ｇ（10ｍmol）と３，４−
ジメトキシベンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍmol）
を、210℃で４時間還流撹拌した。反応液を冷却
後、イソプロパノールから再結し、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−クロロフエ
ニル）キナゾリノン3.43ｇ（82％）を得た。 mp200〜201℃ NMR（CDCl3）：δ3.69（3H、ｓ） 3.73（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1685cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H19N2O3Cl 計算値Ｃ：68.82％ Ｈ：4.57％ Ｎ：6.69％ Cl：8.53％ 実測値Ｃ：68.53％ Ｈ：4.29％ Ｎ：6.43％ Cl：8.75％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−（ｐ−クロロフエニル）キナゾリノン
の0.54ｇ（1.3ｍmol）をイソプロパノール30mlに
溶解し、その溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ
（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹
拌した。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々
に滴下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例
１と同様の後処理を行なうことにより、Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
0.50ｇ（88％）を得た。 実施例 ３ ２−メチル−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
（3H）−キナゾリノン2.66ｇ（10ｍmol）と３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍ
mol）を、200℃で４時間還流撹拌した。反応液
を冷却後、イソプロパノールから再結し、２−
（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−メト
キシフエニル）キナゾリノン3.60ｇ（87％）を得
た。 mp193〜194℃ NMR（CDCl3）：δ3.67（3H、ｓ） 3.70（3H、ｓ） 3.83（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1970cm-1νCO 1255cm-1νC−Ｏ−Ｃ 1265cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C25H22N2O4 計算値Ｃ：72.45％ Ｈ：5.35％ Ｎ：6.76％ 実測値Ｃ：72.29％ Ｈ：5.19％ Ｎ：6.70％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−（ｐ−メトキシフエニル）キナゾリノ
ンの0.54ｇ（1.3ｍmol）をイソプロパノール30ml
に溶解し、その溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ
（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹
拌した。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々
に滴下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例
１と同様の後処理を行なうことにより、Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
0.37ｇ（65％）を得た。 比較例 １ ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾリ
ノン0.40ｇ（1.3ｍmol）のエタノール30ml溶液
に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶
液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40〜50℃
に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間
撹拌した。反応終了後、実施例１と同様の後処理
を行なつたが、目的とするＮ−（3′，4′−ジメト
キシシンナモイル）−アントラニル酸は得られな
かつた。抽出クロロホルム層から溶媒留去した結
果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾ
リノン0.39ｇ（回収率97％）が得られた。 ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−キナゾリ
ノン mp269〜270℃ NMR（d6−CDCl3）：δ4.07（3H、ｓ） 4.10（3H、ｓ） 7.0〜8.7（9H、ｍ） IR（KBr）：3180cm-1νN−Ｈ 1670cm-1νC＝Ｏ 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C18H15N2O3 計算値Ｃ：70.13％ Ｈ：5.19％ Ｎ：9.09％ 実測値Ｃ：70.20％ Ｈ：5.21％ Ｎ：8.93％ 比較例 ２ ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン0.46ｇ（1.3ｍmol）のエタノー
ル30ml溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍ
mol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹拌し
た。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴
下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例１と
同様の後処理を行なつたが、目的とするＮ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
は得られなかつた。抽出クロロホルム層から溶媒
留去した結果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリ
ル）−３−イソプロピルキナゾリノン0.44ｇ（回
収率93％）が得られた。 ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン mp138〜140℃ NMR（CDCl3）：δ0.98（3H、ｔ） 1.70（2H、t.q） 3.83（3H、ｓ） 3.86（3H、ｓ） 4.29（3H、ｔ） 6.9〜8.2（9H、ｍ） IR（KBr）：2850cm-1ν−CH2− 1670cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C21H22N2O3 計算値Ｃ：71.98％ Ｈ：6.33％ Ｎ：8.00％ 実測値Ｃ：71.72％ Ｈ：6.17％ Ｎ：8.01％ 一般式（）で示される化合物の酸触媒を用い
た製造方法について、以下に一例を示す。 参考例 ２−メチル−３−（ｐ−クロロフエニル）−
（3H）−キナゾリノン2.71ｇ（10ｍmol）と３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド1.66ｇ（10ｍ
mol）およびパラトルエンスルホン酸・一水和物
0.19ｇ（１ｍmol）を、キシレン５mlに加え、キ
シレンと共沸留去することにより、２時間脱水縮
合反応を行なつた。反応液からキシレンを減圧留
去した後、エタノールから再結し、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−クロロフエ
ニル）キナゾリノン3.77ｇ（90％）を得た。 mp200〜201℃ NMR（CDCl3）：δ3.69（3H、ｓ） 3.73（3H、ｓ） 3.68（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1685cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H19N2O3Cl 計算値Ｃ：68.82 Ｈ：4.57 Ｎ：6.69 Cl：8.46 実測値Ｃ：68.53 Ｈ：4.29 Ｎ：6.43 Cl：8.75
キナゾリノンの３位に芳香族置換基を導入するこ
とにより、キナゾリノン環の安定性を消失させ、
これを加水分解し開環することにより、前式
（）で示されるアレルギーに起因する疾患の治
療剤として有用なＮ−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）アントラニル酸を製造することに成功した
新規な製法である。また、本発明方法の第一工程
によつて得られる（）の２−（3′，4′−ジメト
キシスチリル）−３−アリールキナゾリノンは、
一般式（）の２−メチル−３−アリール−
（3H）−キナゾリノンと前式（）の３，４−ジ
メトキシベンズアルデヒドから、副生物の生成も
なく定量的に得ることができるため、本発明は、
従来法での大気汚染や副成物の問題を解決する、
工業的かつ経済的プロセスであるといえる。 （実施例） 次に、実施例によつて本発明をさらに具体的に
説明するが、この実施例によつて本発明が限定さ
れるものではない。 なお、実施例中における生成物の融点は、いず
れも未補正である。 実施例 １ ２−メチル−３−フエニル−（3H）−キナゾリ
ノン2.37ｇ（10ｍmol）と３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍmol）を、190℃で
４時間撹拌した。反応液を冷却後、エタノールか
ら再結晶し、黄色針状結晶の２−（3′，4′−ジメ
トキシスチリル）−３−フエニルキナゾリノン3.7
ｇ（95％）を得た。 mp167〜168℃ NMR（CDCl3）：δ3.74（3H、ｓ） 3.81（3H、ｓ） 6.1〜8.5（14H、ｍ） IR（KBr）：1670cm-1νCO 1260cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H26N2O3 計算値Ｃ：74.98％ Ｈ：5.24％ Ｎ：7.29％ 実測値Ｃ：74.72％ Ｈ：5.09％ Ｎ：7.11％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−フエニルキナゾリノンの0.51ｇ（1.3
ｍmol）をエタノール30mlに溶解し、その溶液
に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶
液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40〜50℃
に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間
撹拌した。反応終了後、水30mlを添加し、クロロ
ホルム30mlで３回抽出した。さらに、そのクロロ
ホルム層を飽和炭素水素ナトリウム水溶液30ml
で、カルボン酸塩として抽出した。その水層を
1N−塩酸でPH２とし、析出した結晶を集して
Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）−アント
ラニル酸0.32ｇ（収率73％）を得た。 mp209〜210℃ NMR（d6−CDCl3）：δ3.87（3H、ｓ） 3.92（3H、ｓ） 6.0〜9.0（10H、ｍ） IR（KBr）：2900cm-1νCOOH 1670cm-1νCO 1255cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C18H17O5N 計算値Ｃ：66.05％ Ｈ：5.24％ Ｎ：4.28％ 実測値Ｃ：66.01％ Ｈ：5.19％ Ｎ：4.23％ 実施例 ２ ２−メチル−３−（ｐ−クロロフエニル）−
（3H）−キナゾリン2.71ｇ（10ｍmol）と３，４−
ジメトキシベンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍmol）
を、210℃で４時間還流撹拌した。反応液を冷却
後、イソプロパノールから再結し、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−クロロフエ
ニル）キナゾリノン3.43ｇ（82％）を得た。 mp200〜201℃ NMR（CDCl3）：δ3.69（3H、ｓ） 3.73（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1685cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H19N2O3Cl 計算値Ｃ：68.82％ Ｈ：4.57％ Ｎ：6.69％ Cl：8.53％ 実測値Ｃ：68.53％ Ｈ：4.29％ Ｎ：6.43％ Cl：8.75％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−（ｐ−クロロフエニル）キナゾリノン
の0.54ｇ（1.3ｍmol）をイソプロパノール30mlに
溶解し、その溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ
（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹
拌した。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々
に滴下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例
１と同様の後処理を行なうことにより、Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
0.50ｇ（88％）を得た。 実施例 ３ ２−メチル−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
（3H）−キナゾリノン2.66ｇ（10ｍmol）と３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド1.83ｇ（11ｍ
mol）を、200℃で４時間還流撹拌した。反応液
を冷却後、イソプロパノールから再結し、２−
（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−メト
キシフエニル）キナゾリノン3.60ｇ（87％）を得
た。 mp193〜194℃ NMR（CDCl3）：δ3.67（3H、ｓ） 3.70（3H、ｓ） 3.83（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1970cm-1νCO 1255cm-1νC−Ｏ−Ｃ 1265cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C25H22N2O4 計算値Ｃ：72.45％ Ｈ：5.35％ Ｎ：6.76％ 実測値Ｃ：72.29％ Ｈ：5.19％ Ｎ：6.70％ 次に、得られた２−（3′，4′−ジメトキシスチ
リル）−３−（ｐ−メトキシフエニル）キナゾリノ
ンの0.54ｇ（1.3ｍmol）をイソプロパノール30ml
に溶解し、その溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ
（17ｍmol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹
拌した。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々
に滴下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例
１と同様の後処理を行なうことにより、Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
0.37ｇ（65％）を得た。 比較例 １ ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾリ
ノン0.40ｇ（1.3ｍmol）のエタノール30ml溶液
に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍmol）の水溶
液1.3mlを加え、５時間還流撹拌した。40〜50℃
に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴下し、10分間
撹拌した。反応終了後、実施例１と同様の後処理
を行なつたが、目的とするＮ−（3′，4′−ジメト
キシシンナモイル）−アントラニル酸は得られな
かつた。抽出クロロホルム層から溶媒留去した結
果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）キナゾ
リノン0.39ｇ（回収率97％）が得られた。 ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−キナゾリ
ノン mp269〜270℃ NMR（d6−CDCl3）：δ4.07（3H、ｓ） 4.10（3H、ｓ） 7.0〜8.7（9H、ｍ） IR（KBr）：3180cm-1νN−Ｈ 1670cm-1νC＝Ｏ 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C18H15N2O3 計算値Ｃ：70.13％ Ｈ：5.19％ Ｎ：9.09％ 実測値Ｃ：70.20％ Ｈ：5.21％ Ｎ：8.93％ 比較例 ２ ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン0.46ｇ（1.3ｍmol）のエタノー
ル30ml溶液に、水酸化ナトリウム0.66ｇ（17ｍ
mol）の水溶液1.3mlを加え、５時間還流撹拌し
た。40〜50℃に冷却後、濃塩酸2.3mlを徐々に滴
下し、10分間撹拌した。反応終了後、実施例１と
同様の後処理を行なつたが、目的とするＮ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）−アントラニル酸
は得られなかつた。抽出クロロホルム層から溶媒
留去した結果、２−（3′，4′−ジメトキシスチリ
ル）−３−イソプロピルキナゾリノン0.44ｇ（回
収率93％）が得られた。 ２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−３−プロ
ピルキナゾリノン mp138〜140℃ NMR（CDCl3）：δ0.98（3H、ｔ） 1.70（2H、t.q） 3.83（3H、ｓ） 3.86（3H、ｓ） 4.29（3H、ｔ） 6.9〜8.2（9H、ｍ） IR（KBr）：2850cm-1ν−CH2− 1670cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C21H22N2O3 計算値Ｃ：71.98％ Ｈ：6.33％ Ｎ：8.00％ 実測値Ｃ：71.72％ Ｈ：6.17％ Ｎ：8.01％ 一般式（）で示される化合物の酸触媒を用い
た製造方法について、以下に一例を示す。 参考例 ２−メチル−３−（ｐ−クロロフエニル）−
（3H）−キナゾリノン2.71ｇ（10ｍmol）と３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド1.66ｇ（10ｍ
mol）およびパラトルエンスルホン酸・一水和物
0.19ｇ（１ｍmol）を、キシレン５mlに加え、キ
シレンと共沸留去することにより、２時間脱水縮
合反応を行なつた。反応液からキシレンを減圧留
去した後、エタノールから再結し、２−（3′，
4′−ジメトキシスチリル）−３−（ｐ−クロロフエ
ニル）キナゾリノン3.77ｇ（90％）を得た。 mp200〜201℃ NMR（CDCl3）：δ3.69（3H、ｓ） 3.73（3H、ｓ） 3.68（3H、ｓ） 6.0〜8.2（13H、ｍ） IR（KBr）：1685cm-1νCO 1270cm-1νC−Ｏ−Ｃ 元素分析値 C24H19N2O3Cl 計算値Ｃ：68.82 Ｈ：4.57 Ｎ：6.69 Cl：8.46 実測値Ｃ：68.53 Ｈ：4.29 Ｎ：6.43 Cl：8.75
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 （式中、ＸはClまたはOCH3を表わし、ｎは０〜
３の整数を表わす。） で示される２−メチル−３−アリール−（3H）−
キナゾリノンを、次式（） 【化】 で示される３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
と脱水縮合し、一般式（） 【化】 （式中、ＸはClまたはOCH3を表わし、ｎは０〜
３の整数を表わす。） で示される２−（3′，4′−ジメトキシスチリル）−
３−アリールキナゾリノンを形成させ、次いで、
これを塩基で加水分解した後、さらに酸で加水分
解することを特徴とする次式（） 【化】 で示されるＮ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイ
ル）−アントラニル酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26648887A JPH01110655A (ja) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | 新規キナゾリノン化合物を中間体とするｎ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26648887A JPH01110655A (ja) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | 新規キナゾリノン化合物を中間体とするｎ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110655A JPH01110655A (ja) | 1989-04-27 |
| JPH0584300B2 true JPH0584300B2 (ja) | 1993-12-01 |
Family
ID=17431627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26648887A Granted JPH01110655A (ja) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | 新規キナゾリノン化合物を中間体とするｎ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01110655A (ja) |
-
1987
- 1987-10-23 JP JP26648887A patent/JPH01110655A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01110655A (ja) | 1989-04-27 |
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